CZ312199A3 - Způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí - Google Patents

Způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí Download PDF

Info

Publication number
CZ312199A3
CZ312199A3 CZ19993121A CZ312199A CZ312199A3 CZ 312199 A3 CZ312199 A3 CZ 312199A3 CZ 19993121 A CZ19993121 A CZ 19993121A CZ 312199 A CZ312199 A CZ 312199A CZ 312199 A3 CZ312199 A3 CZ 312199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
compound
formula
trovafloxacin
mineral
Prior art date
Application number
CZ19993121A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Norris
Peter Robert Rose
Keith Michael Devries
Original Assignee
Pfizer Produsts Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Produsts Inc. filed Critical Pfizer Produsts Inc.
Priority to CZ19993121A priority Critical patent/CZ312199A3/cs
Publication of CZ312199A3 publication Critical patent/CZ312199A3/cs

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Trovafloxacinové kyselinové soli se připraví hydrolýzou iminových meziproduktů pomocí minerální kyseliny zahrnující, ale bez omezení, methansulfonovou kyselinu, ethansulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromvodíkovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu octovou a kyselinu maleinovou. Trovafloxacinové kyselinové soli jsou užitečné jako antibiotické prostředky.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy trovafloxacinových kyselinových solí. Tawftoccincxé k/selirxxé soli uchou týt zíáóny z hydrolýzy iminového meziproduktu za použití mírných podmínek.
Dosavadní stav techniky
Chinolonové a nafthyridonové karboxylové kyseliny, jejich zwitterionové soli a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli jsou užitečné jako antibakteriální prostředky a byly připraveny metodami popsanými v například US patentu č. 4 738 958 uděleném Matsumotovi a j., US patentu číslo 4 382 937 uděleném Matsumotovi a j., US patentu č. 4 382 892 uděleném Ilayakawovi a j., US patentu č. 4 571 396 uděleném Huttovi a j., US patentu č. 4 416 884 uděleném Ishikawaovi a j., US patentu č. 4 775 668 uděleném Jefsonovi a j.,
US patentu č. 5 164 402 uděleném Brightyovi a v britské patentové publikaci č. 2 191 776 pro Toyama Chemical Co.Ltd.
(leč ,5 oé,6oč)-7-( 6-Amino-3-azabicyklo [3,1, θ] hex3-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8nafthyridin-3-karboxylová kyselina, také známá jako trovafloxacin je jedním typem nafthyridonové karboxylové kyseliny,která má výhodné antibakteriální vlastnosti.
• · · · • · · • · * · · · · • · ···· ·· ·· ··
- 2 Jako trovafloxacin, trovafloxacinové kyselilnové soli mají také antibakteariální vlastnosti. Trovafloxacinové ky selinové soli jsou vodorozpustné předlékové formy trovafloxacinu. Trovafloxacinhydrochlorid byl dříve získáván sloučením ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo1,8-nafthyridin-3-karboxylatu
s [loč , 5 oC, 6 očj -6-terc.butoxykarboxylamino-3-azabicyklo [3,1,0] hexanem
a hydrolýzou výsledného produktu pomocí vodné chlorovodíkové kyseliny (US patent č. 5 164 402 udělený Brightymu, příkl.l2A).
Nověji byl získán trovafloxacinmethansulfonat sloučením ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro4-oxo-1,8-naf thyridin-3-karboxylatu s [l^ó/5 oC ,6 ] -6-terc. butoxykarbonylamino-3-azabicyklo[3,1,0]hexanem a hydrolýzou • · · • · · • · · ·
- 3 výsledného produktu methansulfonovou kyselinou (US patent číslo 5 763 454 udělený Handanyanovi a j.).
Zatímco výše uvedené postupy spolehlivě vytvářejí použitelná množství trovafloxacinových kyselinových solí, výše uvedené postupy také produkují molární ekvivalenty plynného isobutylenu jako vedlejšího produktu hydrolýzy terc.butoxykarbonylových chránících skupin. Isobutylen je vysoce hořlavý a má se zato, že má škodlivý účinek na atmosférickou ozonovou vrstvu. Tudíž je vysoce žádaný a výhodný postup pro získání trovafloxacinových kyselinových solí, který nevede k produkci hazardního plynného isobutylenu.
Citace nebo identifikace jakéhokoli odkazu v této části přihlášky vynálezu nelze vykládat jako souhlas, že takováto reference je dostupná jako dosavadní stav techniky vůči předložené přihlášce vynálezu.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu je vytvořen způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí vzorce IV
kde ZH je minerální kyselina, zahrnující
- 4 stupeň styku sloučeniny vzorce I
kde R je C^-Cg alkylová skupina, a benzylidenový kruh sloučeniny vzorce I je případně substituován alespoň jedním substituentem zahrnujícím fluor, chlor, brom, jod, C^-Cg alkyl nebo C^-Cg alkoxylovou skupinu, se směsí zahrnující minerální kyselinu ZH a vodu.
Vynález dále vytváří nové sloučeniny vzorce I. Sloučeniny vzorce I jsou užitečné jako meziprodukty pro syntézu trovafloxacinových kyselinových solí. Ve výhodném provedení vynálezu je sloučeninou vzorce I (loC / 5 oC , 6 <£ ) -7-( 6-benzylidenylamino-3-azabicyklo[3,1,Oj hex-3-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyriden-3-karboxylat
* · « • · · • » · ·
- 5 Havíc vynález vytváří způsob přípravy trovafloxacinové kyselinové soli vzorce IV zahrnující stupně (a) styk sloučeniny vzorce V v přítomnosti terciární aminové báze
kde R má výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce II
kde benzylidenový kruh sloučeniny vzorce II je případně substituován alespoň jedním substituentem zahrnujícím fluor, chlor, brom, jod, C^-Cg alkyl nebo C^-Cg alkoxylovou skupinu, čímž se získá sloučenina vzorce I a (b) styk sloučeniny vzorce I se směsí obsahující minerální kyselinu Zlí a vodu.
- 6 Vynález dále vytváří nové sloučeniny vzorce II užitečné jako meziprodukty pro syntézu sloučenin vzorce I a trovafloxacinových kyselinových solí. Ve výhodném provedení vynálezu je sloučenina vzorce II (loé , 5 </, 6 oč )-6-benzylidenylamino3-azabicyklo[3,1,O]hexan.
Ještě dále vynález vytváří způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí zahrnující stupně (a) styk za v podstatě bezvodých podmínek, sloučeniny vzorce I s minerální kyselinou ZH k získání sloučeniny vzorce III
kde R a Zlí jsou definovány dříve, a (b) styk sloučeniny vzorce III se směsí obsahující minerální kyselinu ZH a vodu.
• ·
- 7 Vynález ještě dále vytváří nové sloučeniny vzorce III, užitečné jako meziprodukty pro syntézu trovafloxainových kyselinových solí. Ve výhodném provedení vynálezu je sloučenina vzorce III methansulfonatová sůl ethylesteru trovafloxacinu.
methansulfonatová sůl ethylesteru trovafloxacinu.
Protože sloučeniny vzorců I a II jsou iminy, existují buči v syn nebo anti konfiguraci. Je třeba rozumět, ze vynález jak je nárokován zahrnuje bučí tuto určitou konfiguraci nebo jejich směsi.
Detailní popis vynálezu
Výraz alkyl jak je zde použit zahrnuje hydrokarbylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč. butyl atd.
Výraz aryl, jak je zde použit, zahrnuje aromatickou hydrokarbylovou skupinu jako je fenyl nebo naftyl, případně substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, kyan, nitro, trifluormethyl, (C^-Cg)alkoxy, (Cg-C^g)aryloxy, trifluormethoxy, difluormethoxy a (C^-Cg)alkyl.
• ·
- 8 • · · · » • ···· ··• · · • · · · · ·
Výraz vazební reakce jak je zde použit znamená reakci, která vede k tvorbě sloučeniny vzorce I pomocí reakce mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzorce V v přítomnosti terciární aminové báze.
Výraz hydrolýzní reakce jak je zde použit znamená reakci mezi sloučeninou vzorce I a směsí zahrnující minerální kyselinu a vodu.
Výraz iminotvorná reakce , jak je zde použit, znamená reakci (laC ,5 oC, 5 oC )-6-amino-3-azabicyklo[3,1,0]hexanu s případně substituovaný aldehydem 5 jak je znázorněno v schématu 1.
Výraz terciární aminová báze,jak je zde použit, znamená organickou sloučeninu, která má atom dusíku tvořící ,2 3 vazby, z nichž každá je sp nebo sp vazbou, pouze s atomy uhlíku.
Výraz trovafloxacinová kyselinová sůl , jak je zde použit, znamená sůl minerální kyseliny s trovafloxacinem.
Výraz v podstatě bezvodé podmínky, jak je zde použit, znamená reakční podmínky, ve kterých je voda přítomna v množství ne větším než asi 1 hmotnostní procento reakční směsi.
Sloučeniny vzorce II
Sloučeniny vzorce II mohou být získány podle schématu 1. Nitrocyklopropanací H-benzylmaleimidu (1) sa získá (loó,5<?6·, 5 06)-3-N-benzyl-S-nitro-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3,l,0]hexan (2). Redukce iminokarbonylové skupiny 2 pomocí NaBH^ v přítomnosti BF^-TMF vytváří (1 oC , 5 dC 15 oC) -3-N-benzyl-6-nitro-3-azabicyklo[3,1,o]hexan (3). Redukcí nitroskupiny 3 na aminoskupinu s průvodní hydrogenolýzou její N-benzylové skupiny, se dosáhne hydrogenací v přítomnosti 10%ního Pd na uhlíku, čímž se získá — 9 ~· (Ιού , 5 oC, δ oC) -G-amino-3-azabicyklo [3,1, oJ hexan ( 4) .
(leč , 5 oč , 6 oá )-6-amino-3-azabicyklo [3,1, θ] hexan se pak nechá zreagovat s případně substituovaným aldehydem 5 v iminotvorné reakci, čímž se získá sloučenina vzorce II, která nese iminochránicí skupinu na G-aminoskupině (lo£ ,5 oč,G oč )-G-amino-3azabicyklo[3,1,3 J hexanu.
Sloučeniny 1 až 4 mohou být získány pomocí metod popsaných v dále uvedené sekci 5 nebo mohou být získány metodami známými odborníkům v oboru. Sloučenina 3 může být získána metodou Braishe a j., Synlett 1103 (1996)Aldehyd 5 je případně substituován jedním nebo více substituenty zahrnujícími fluor, chlor, brom, jod, C^-C^. alkyl nebo C.-C,- alkoxylovou skupinu. Aldehydy 5 jsou komerčně dostupX o né nebo snadno syntetizovatelné prostředky známými odborníkům v oboru. Vhodné aldehydy 5 zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, benzaldehyd, 2-chlorbenzaldehyd, 3-chlorbenzaldehyd, 4-chlorbenzaldehyd, 2-brombenzaldehyd, 3-brombenzaldehyd, 4-brombenzaldehyd, 4-ethylbenzaldehyd, o-tolualdehyd, m-tolualdehyd, p-tolualdehyd a podobně. Výhodně je aldehydem 5 benzaldehyd.
• · • ·
- 10 Schéma 1
vzorec II • · • « a
- 11 Reakce, která vede k tvorbě sloučeniny vzorce II (iminotvorná reakce) se provádí stykem (1^,5</,5<Ζ)-5-ηπιίηο3-azabicyklo[3,1,O]hexanu 4 s aldehydem 5. Obecně je molární poměr (IcC , 5 06 ,6 </)-6-amino-3-azabicyklo [3,1, O] hexanu k aldehydu 5 v rozmezí asi 3:1 až asi 1:3, výhodně od asi 1,5:1 k asi 1:1,5 a nejvýhodněji od asi 1,1:1 do asi 1:1,1.
Iminotvorná reakce může být případně prováděna v přítomnosti organického inertního rozpouštědla. Vhodná organická rozpouštědla zahrnují, ale nejsou na ně omezena, diethylether, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, toluen, xyleny a jednoduché alkoholy, například methanol a isopropanol. Když se iminotvorná reakce provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, provádí se v asi l%ním až asi 95%ním obj/obj roztoku v inertním organickém rozpouštědle, výhodně asi 5%ním až asi 40%ním obj/obj roztoku v inertním organickém rozpouštědle. Výhodně se iminotvorná reakce provádí v nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla.
Iminotvorná reakce se výhodně provádí v přítomnosti terciární aminové báze, bez ohledu na to, zda se použije nebo nepoužije inertní organické rozpouštědlo. Bez vazby na jakoukoli příslušnou teorii se má zato, že terciární aminová báze působí zachycení jakýchkoli stopových množství kyseliny přítomných v reakčním prostředí, která mohou iniciovat rozklad, například hydrolýzu, sloučeniny vzorce II.
Vhodné teraciární aminové báze zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin, dimethylisopropylamin, methyldibutylamin, trifenylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 2,5-lutidin, 2,4,5-kollidin, Ν,Η,Ν'Ν'tetramethyl-1,8-naftalendiamin a podobně. Výhodně kde se použije terciární aminová báze, je terciární aminovou bází triethylamin .
» · · • · • ·
- 12 Když se použije terciární aminová báze, je výhodně přítomna v množství přebytku (1Z , 5 oC , 6 cL )-S-amino-3-azabicyklo [3,1, o] hexanu nebo aldehydu 5, podle toho, který je přítomen ve větším množství. Výhodněji je molární poměr terciární aminové báze k (1 oč , 5 Z , δ oó )-6-amino-3-azabicyklo |*3,1, O] hexanu nebo aldehydu 5, podle toho, který je přítomen ve větším množství, asi 10:1 až asi 2:1, nejvýhodněji od asi 5:1 do asi 2:1.
Iminotvorná reakce se provádí při teplotě kolem teploty místnosti do asi refluxní teploty inertního organického rozpouštědla nebo terciární aminové báze, která byla použita, výhodně při teplotě kolem teploty místnosti do asi 120 °C, výhodněji při teplotě od asi 45 C do asi 110 C a nejvýhodneji při teplotě asi 70 °C do asi 100 °C.
Když se iminotvorná reakce provádí v nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, ale v přítomnosti triethylaminové terciární aminové báze, iminotvorná reakce se provádí při asi refluxní teplotě triethylaminu.
Sloučeniny vzorce II získané z iminotvorné reakce mohou být vyčištěny z jejich reakční směsi pomocí standardních krystalizačních metod známým odborníkům v oboru nebo mohou být získány pouze koncentrací iminotvorné reakční směsi, případně za vakua k odstranění inertního organického rozpouštědla nebo teraciární aminové báze. Alternativně sloučeniny vzorce II mohou být vytvořeny in šitu, a použity bez čištění jako meziprodukty pro získání sloučenin vzorce I a trovafloxacinových kyselinových solí.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je aldehydem 5 benzaldehyd a sloučeninou vzorce II je (1°/ , 5 oč , S oč )-6-benzylidenylamino-3-azabicyklo[3,1,0J hexan.
» Μ
- 13 Sloučeniny vzorce I
Obecně se sloučeniny vzorce I získají kombinací bez preferovaného pořádku sloučeniny vzorce II, sloučeniny vzorce V a terciární aminové báze. Sloučeniny vzorce II mohou být získány postupy popsanými ve výše uvedené části. Sloučeniny vzorce V mohou být získány postupy z britské patentové publikace číslo GB 2 191 776.
Terciární aminová báze je taková jaká je popsána výše pro iminotvornou reakci. Výhodně má terciární aminová báze vzorec (R )(R )(R )R, přičemž každý R je nezávisle C^-Cgalkyl nebo (Cg-C^g)arylová skupina nebo je terciární aminová báze aromatickou sloučeninou mající endocyklický atom dusíku. Vhodné terciární aminové báze zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, triethylamin, N,R-diisopropylethylamin, dimethylisopropylamin, methyldibutylamin, trifenylamin, pyridin, 4dimethylaminopyridin, 2,6-lutidin, 2,4,6-kollidin, Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethyl-1,3-naftalendiamin a podobně. Výhodně je terciární aminovou bází triethylamin.
Molární poměr sloučeniny vzorce II ke sloučenině vzorce V je v rozmezí od asi 1,5:1 do asi 1:1,5 a výhodně od asi 1,3:1 do asi 1:1,3. Molární poměr terciární aminové báze ke sloučenině vzorce II nebo ke sloučenině vzorce V, podle toho, která se použije ve větším množství, je obecně od asi 10:1 do asi 1:1, výhodně od asi 6:1 do asi 1:1.
Bez vazby na jakoukoli příslušnou teorii se má zato, že použití terciární aminové báze podstatně zabraňuje tvorbě nežádoucích vedlejších produktů pocházejících z iminové hydrolýzy a následné reakci primární exocyklické aminové skupiny sloučeniny vzorce II s chlorovou skupinou na atomu uhlíku v poloze 7 sloučeniny vzorce V.
• « • * e
e * » · • · · » « · · • c ···· ·· ·· ·« ··
- 14 llavíc terciární aminová báze usnadňuje vazbotvorný proces mezi 7-atomem uhlíku sloučeniny vzorce V a cyklickým atomem dusíku sloučeniny vzorce II.
Jestliže terciární aminová báze dostatečně solubilizuje sloučeninu vzorce II a sloučeninu vzorce V, vazební reakce nemusí být prováděna v přítomnosti dalšího rozpouštědla. Avšak za jistých okolností může být požadováno, aby vazební reakce probíhala v přítomnosti vazebního reakčního rozpouštědla například pro lepší rozpouštění reagentů nebo pro řízení reakční exotermicity.
Vhodná rozpouštědla vazební reakce zahrnují (C^Cq)alkoholy jako je methanol, ethanol a isopropanol, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) a diethylether, polární aprotická rozpouštědla jako je dimethylsulfoxid, acetonitril, dimethylformamid a K-methylpyrrolidinon, a jejich směsi.
Sloučenina vzorce II a sloučenina vzorce V by měly být alespoň zčásti rozpustné ve zvoleném rozpouštědle vazební reakce, tedy to je dobře v rozsahu odborníka v oboru, aby vybral vhodné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, když je to potřebné.
Vazební rakce se výhodně provádí při teplotě asi SO °C nebo výše a po dobu v rozmezí od asi 1 hodiny do asi 48 hodin, výhodně pro dobu v rozmezí od asi 2 hodin do asi 24 hodin. Výhodněji se vazební reakce provádí při refluxní teplotě terciární aminové báze nebo příslušného použitého rozpouštědla a po dobu v rozmezí asi G hodin do asi 20 hodin.
Produkt vazeabní reakce, to je sloučenina vzorce I, může být vyčištěn rekrystalizací z běžných laboratorních rozpouštědel nebo jinými postupy známými odborníkům v oboru.
Když je sloučenina vzorce I nerozpustná v terciární aminové bázi nebo v rozpouštědla vazební reakce, pak může být sloučenina vzorce I izolována filtrací a případně rekrystalizována
- 15 z běžných laboratorních rozpouštědel nebo jejich směsí nebo může být sloučenina I vyčištěna pomocí jakéhokoli jiného postupu nebo postupů známých odborníkům v oboru.
Sloučenina vzorce II použitá ve vazební reakci může být bučí izolována a vyčištěna z iminotvorné reakce popsané výše nebo může být výhodně vytvořena a uvedena do styku se sloučeninou vzores V a terciární aminovou bází in šitu.
V tomto ohledu je sloučenina vzorce II vytvořena výše uvedenou iminotvornou reakcí a do iminotvorné reakční směsi se přidá sloučenina vzorce V. Jestliže se použije terciární aminová báze v iminotvorné reakci, přídavek další terciární aminové báze do vazební reakce je případný. Jestliže terciární aminová báze není přítomna v roztoku sloučeniny vzorce V, přidá se terciární aminová báze do vazební reakce bučí ve spojení s nebo před nebo následně po přídavku sloučeniny vzorce V.
Trovafloxacinové kyselinové soli
Trovafloxacinové kyselinové soli se získají stykem sloučeniny vzorce I se směsí obsahující minerální kyselinu a vodu (hydrolýzní reakce). Bez vazby na jakoukoli příslušnou teorii se má zato, že minerální kyselina odstraňuje imino chránící skupinu ze sloučeniny vzorce I a že směs obsahující minerální kyselinu a vodu hydrolýzuje esterovou skupinu na 3uhlíkovém atomu sloučeniny vzorce I, čímž se vytvoří trovafloxacin, který tvoří stabilní kyselinovou sůl s jedním ekvivalentem minerální kyseliny použité při hydrolýzní reakci.
Vhodné minerální kyseliny zahrnují, ale nejsou na nč omezeny, methansulfonovou kyselinu, ethansulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu octovou a kyselinu maleinovou a podobně. Je třeba rozumět, že trovafloxacinová kyselinová sůl získaná z hydrolýzní reakce je trovafloxacinová sůl příslušné tam použité minerální kyseliny.
• »
- 15 Obecně molární poměr minerální kyseliny ke sloučenině vzorce I je v rozmezí asi 10:1 až asi 1:1, výhodně od asi 5:1 do asi 2:1. Hmotnostní poměr vody k celkové hmotnosti sloučeniny vzorce I a minerální kyseliny je asi 10:1 do asi 2:1.
Případně může být přidáno vodorozpustné organické rozpouštědlo do hydrolýzní reakce, aby se pomohlo solubilizovat sloučeninu vzorce I. Takovéto vodorozpustné organické rozpouštědlo je výhodně nenukleofilní a netvoří derivát karboxylové kyseliny s esterovou skupinou sloučeniny vzorce I nebo s karboxylovou skupinou trovafloxacinové kyselinové skupiny na uhlíkovém atomu 3. Vodorozpustní organická rozpouštědla užitečná z tohoto pohledu zahrnují, ale nejsou na ně omezena, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, K-methylpyrrolidinon a podobně. Když se vodorozpustné organické rozpouštědlo použije v hydrolýzní reakci, je vodorozpustným organickým rozpouštědlem výhodně tetrahydrofuran.
Hydrolýzní reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi refluxní teploty vody nebo vodorozpustného organického rozpouštědla po dobu od asi 1 hodiny do asi 48 hodin. Výhodně se hyarolýzní reakce provádí při refluxní teplotě vody nebo vodorozpustného organického rozpouštědla po dobu od asi 12 hodin do asi 36 hodin.
Trovafloxacinové kyselinové soli mohou být izolovány z hydrolýzní reakce koncentrováním hydrolýzní reakční směsi na snížený objem, případně ochlazením výsledného koncentrátu a zfiltrováním sraženiny trovafloxacinové kyselinové soli. Hydrolýzní reakční směs může být předupravena odbarvovacím uhlíkem a zfiltrována před koncentrací. Navíc může být žádoucí manuální nebo mechanická granulace vyprodukované trovafloxacinové kyselinové soli před filtrací. Zfiltrovaný produkt
- trovafloxacinová kyselinová sůl - může být případně rekrystalizován pomocí běžných laboratorních rozpouštědel nebo vyčištěn pomocí jiných prostředků známých odborníkům v oboru.
• I»
- 17 Je třeba poukázat, že trovafloxacinové kyselinové soli mohou být také získány ze sloučeniny vzorce I dvoustupňovým postupera: v prvním stupni se iminochránicí skupina odstraní ze sloučeniny vzorce I bez hydrolýzy esterové skupiny na svém uhlíkovém atomu 3 a vytvoří se sloučenina vzorce III a v druhém stupni se esterová skupina na uhlíkovém atomu 3 vzorce III hydrolýzuje, čímž se získá trovafloxacinová kyselinová sůl. V souhlase s tím jsou sloučeniny vzorce III užitečné jako meziprodukty pro syntézu trovafloxacinových kyselinových solí, stejně jako jejich předléčivo.
Sloučeniny vzorce III se připraví stykem sloučeniny vzorce I s minerální kyselinou, případně v přítomnosti organického inertního rozpouštědla. Obecně je raolární poměr minerální kyseliny ke sloučenině vzorce I v rozmezí od asi 10:1 do asi 1:1, výhodně od asi 5:1 do asi 2:1. Inertní organické rozpouštědlo může být přidáno, aby pomohlo solubilizovat sloučeninu vzorce I. Když se přidává inertní organické rozpouštědlo, je inertním organickým rozpouštědlem výhodně tetrahydrofuran.
Je třeba vědět, že poněvadž sloučeniny vzorce III si podršují esterovou skupinu na uhlíkovém atomu v poloze 3, reakce použitá 3; vytvoření sloučenin vzorce III se provádí za v podstatě bezvodých podmínek tak, aby se vyloučila voda, ktorá může hydrolýzovat esterovou skupinu.
Realuce použitá 3·; získání sloučenin vzorce III se provádí při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 30 °C po dobu od asi 1 hodiny do asi 24 hodin. Výhodně se tato reakce provádí při teplotě asi 40 °C až asi 50 °C, po dobu od asi 5 hodin do asi 20 hodin.
Výsledná sloučenina vzorce III může být izolována ochlazením reakční směsi na teplotu místnoti nebo níže a filtrací sloučeniny vzorce III.
- 18 Když je třeba, aby sloučenina vzorce III byla izolována ve formě prášku, může být sloučenina vzorce III mechanicky neabo manuálně rozdrcena před filtrací. Jakmile je zfiltrována, sloučenina vzorce III může být rekrystalizována nebo vyčištěna za použití jiných prostředků známých odborníkům v oboru.
Jakmile je sloučenina vzorce III izolována, může být převedena na trovafloxacinovou kyselinovou sůl stykem sloučeniny vzorce III se směsí obsahující minerální kyselinu a vodu. Obecně molární poměr minerální kyseliny ke sloučenino vzorce III je v rozmezí od asi 5:1 do asi 1:1, výhodně od asi 3:1 do asi 1:1. Hmotnostní poměr vody k celkové hmotnosti sloučeniny vzorce I a minerální kyseliny je asi 10:1 až asi 2:1.
Případně může být přidáno vodorozpustné organické rozpouštědlo popsané výše, aby se pomohlo solubilizaci sloučeniny vzorce III. Když se použije vodorozpustné organické rozpouštědlo, je tímto rozpouštědlem výhodně tetrahydrofuran.
Přeměna sloučenu vzorce III na trovafloxacinové kyselinové soli se uskutečňuje při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi refluxní teploty vody nebo vodorozpustného organického rozpouštědla po dobu od asi 1 hodiny do asi 12 hodin. Výhodně se tato reakce provádí při teplotě od asi 50°C do asi 100 °C po dobu od asi 4 hodin do asi 8 hodin.
Takto získaná trovafloxacinová kyselinová sůl může být izolována postupy hydrolýzní reakce výše popsanými.
Trovafloxacinový obojetný ion
I když trovafloxacinové kyselinové né jako antibaktsriální prostředek, může být soli jsou užitcčžádoucí formulo• · · ·
- 19 vat trovafloxacinové kyselinové soli ve formě mající vyšší hmotnostní procentáž aktivní sloučeniny, to je v nepřítomnosti kyselinové soli. V takovém případě získané trovafloxacinové soli postupy zde popsanými mohou být upraveny nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (viz mezinárodní publikaci č. WO 97/07800, příklad IA) k vytvoření trovafloxacinového obojetného iontu (zwitterionu) majícího níže uvedenou strukturu.
trovafloxacinový zwitterion
Způsoby použití trovafloxacinových kyselinových solí
Trovafloxacinové kyselinové soli jsou užitečné pro léčení bakteriálních infekcí širokého spektra, zejména pro léčení infekcí způsobených grampozitivními bakteriálními kmeny .
Trovafloxacinové kyselinové soli mohou být podávány samotné, ale obecně budou podávány ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s ohledem na určený způsob podávání a standard ní farmaceutickou praxi. Například mohou být podávány orálně nebo ve formě tablet obsahujících takové excipienty jako je škrob nebo laktosa neabo v tobolkách bucl samotných nebo ve směsi s excipienty nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících chutové nebo barvicí prostředky.
• · ·
- 20 V případě zvířat mohou být výhodně obsaženy v jejich krmivu nebo ve vodě k pití v koncentraci 5 až 5000 ppm, výhodně 25 až 500 ppm.
Mohou být parenterálně injektovány, například intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat jiné rozpuštěné látky, například dostatečné množství soli nebo glukózy, aby byl přiraven isotonický roztok. V případě zvířat trovafloxacinové kyselinové soli mohou být podávány intramuskulárně nebo nuskulárně v dávkovačích hladinách asi 0,1 až 50 mg/kg/den, výhodně 0,2 až IC mg/kg/den podávaných v jedné denní dávce nebo až 3 rozdělených dávkách.
Trovafloxacinové kyselinové soli mohou být podávány lidem pro léčení bakteriálních nemocí bučí orálně nebo parenterálně a mohou být podávány orálně v dávkových množstvích asi 0,1 až 500 mg/kg/den, výhodně 0,5 až 50 mg/kg/den podávaných v jedné dávce nebo až ve třech rozdělených dávkách. Pro intramuskulární nebo intravenózní podávání jsou dávková množství asi 0,1 až 200 mg/kg/den, výhodně 0,5 až 50 mg/kg/den.
I když intramuskulární podávání může být v jednotlivé dávce nebo až ve třech rozdělených dávkách, intravenózní podávání může zahrnovat kontinuální kapání. Variace se nutně vyskytnou v závislosti na hmotnosti a stavu subjektu, který je léčen a na příslušném způsobu zvoleného podávání jak je známo odborníkům v oboru.
Antibakteriální aktivita trovafloxacinových kyselinových solí je ukázána zkoušením podle Steerovy replikátorové techniky, která je standardní při in vitro bakteriální zkušební metodě popsané Steersem a j., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
• « • · ·
- 21 Příklady provodění vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pro to, aby pomohly porozumět vynálezu a nejsou považovány za omezení popsaného a nárokovaného vynálezu.Tak variace vynálezu, které by byly v rozsahu variací dosavadního stavu techniky včetně substituce všech ekvivalentů nyní známých nebo později vyvinutých, se považují za spadající do rozsahu tohoto vynálezu.
Příklad 1 (lof ,5°< , 5<X. )-3-N-Benzyl-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3,1,0]hexan (2)
N-Benzylmaleimid (1) (500 g, 2,57 mol), 90%ní bromnitromethan (831g, 5,34 mol) práškovaná molekulární síta,
200 mesh (2020 g) a toluen (12 dm ) byly míchaný pod dusíkem při -10 °C. 1,2-Dimethyl-l,4,5,S-tetrahydropyrimidin (515 g, 5,49 mol) byl pomalu přidáván po dobu 3 hodin, přičemž se udržo vala reakční teplota pod -8 C během přídavku. Po dokončení přídavku byla reakční směs míchána po dobu 1,5 hodiny při 25 C, zfiltrována pod atmosférou dusíku v utěsněném tlakovém filtru k odstranění sít a výsledného dehtu a síta byla promyta toluenem (2 1).
Sloučené filtráty byly promyty 2N zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (.750 cm^, upraveny uhlíkem (50 g) při 70 °C, hodinu filtrovány, koncentrovány a triturovány 2-propanolem 3 (asi 4 dm ), čímž se získaly krystaly výše nadepsané sloučeniny (223 g, 34 %), t.t. 116-118 °C.
Nalezeno: C 58,2, H 4,1, N 11,3 ; H HO vyžaduje: C 58,5, H 4,1, N 11,4 %.
m/z 245 (M+), 200 (M+-NC>2, 100 %) , / H (300 MHz, CDC13)
7,3(m,5H,Ph), 4,54(s,2H,benzylový), 4,45(s,lH,6b),3,35(s,2H,3-kruh).
• · • ·
Příklad 2 (l<x ,5<x , 5°< )-3-lí-Benzyl-5-nitro-3-azabicyklo[3,l,0]hexan (3)
Tetrahydrofuran (350 cm ), tetrahydroborat sodný (14,1 g) a (loc,5<x,6oc)-3-N-benzyl-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabicyklo[3,l,0]hexan (2) (35,0 g), získaný výše byly míchány pod atmosférou dusíku po dobu 0,25 hodiny a pak zpracovány po kapkách s bortrifluoridovým THF komplexem obsahujícím 21,5 % (44,9 craX tak, aby exoterma byla řízena pod 40 °C.
Po dokončení přídavku byla reakční směs míchán po dobu 3 hodin při 40 °C, pomalu ochlazena vodou/THF 1:1 (70 cm°), aby se zabránilo příslišnému pěnění a míchána po dobu 0,5 hodiny při 50 °C, aby se zajistilo, še bylo dokončeno zchlazení nezreagovaného diboranu vytvořeného in sítu. Vytvořená zchlazenina poskytla suspenzi, která byla zfiltrována a promyta THF (140 cmO. Sloučený filtrát byl částečně koncentrován, zředěn
- „ , „ „ vodou (350 cm ) a dále koncentrován k odstraněni většiny THF a eaxtranován ethylacetátem (140 cm ).
Výsledný ethylacetatový roztok byl koncentrován, čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bezbarvý olej, (30,6 g, 97 %).
Elementární analýza získaná z její mesylatové soli, která byla připravena smícháním ekvivalentu (loř ,5<x,6oc)-3H-benzyl-6-nitro-3-azabicyklo[3,l,0]hexanu s ekvivalentem methansulfonové kyseliny v alkoholickém rozpouštědle a koncentrací výsledné směsi poskytla následující výsledky.
Nalezeno: C 49,3, II 6,0, N 9,1 s 10,2 C12H14N2°2*CH4°3S vYžadu3e: c 49'7 ' H 5,3, N 8'9 3 10,2. m/z 218 (M+),/h(300 MHz, CDC1q 7,3 (m,5H,Ph), 4,63 ( s, 1H, 6b),
3,6 ( s, 211 ,benzylový) ,3,14 (d, 2H, 5-kruh) , 2,51 (m, 2H, 3-kruh) .
- 23 Příklad 3 (1°< , 5« ,5« )-6-amino-3-azabicyklo[3,l,0]hexan (4) (1°<, 5<2< , 5®< ) -3-N-benzyl-6-nitro-3-azabicyklo [3,1,0} hexan (3) (25,2 g, 115,5 mmol), 10%ní Pd na uhlíku, 55%ní 3 3 obsah vody (10,0g), voda 125 cm a 2-propanol (250 cm ), byO ly hydrogenována v Parrově zařízení při 50 C 0,35 MPa, 24 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a výsledný filtrát byl koncentrován za vakua, čímž se získala výše nadepsaná sloučenina jako olej (10,4 g, 01,7 %), čistota GC 83%ní. Takto získaný materiál byl použitelný bez dalšího čištění. Čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití CHCI,, 55 %,
CHgOH 35 %, a koncentrovaného HH^OH 10 % poskytlo nadepsanou sloučeninu jako čirý olej.
m/z 96 (11+-2),^11(300 MHz, CD..OD), 4,86(s,NHs a I-leoH) , 2,97 (2H, d, J=ll,4 Hz), 2,77 (2H,dt,J=l,4 a 11,4 Hz), 2,06 (1H, t,J=2,2Hz), l,42(2H,td,J=l,4 a 2,2Hz), C(75,5 MHz,CD3OD),
48,9, 32,5, 27,5.
Příklad 4
Ethyl-(1«< ,5o< ,6o<· )-7-(6-benzylidenylamino-3-azabicyklo[3,1,θ]hex-3-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylat (l°r ,5« ,6ο< )-3-ll-Benzyl-6-nitro-3-azabicyklo [3,1,0] hexan (3) (30,9 g, 142 mmol) získaný výše, 2-propanol (310
3 , cm ), voda 30 cm a 10%ni palladium na uhlíku, 50%m obsah vody (12,3 g), byly hydrogenovány při 50 psi a 50 °C po dobu 18 až 24 hodin v Parrově třepačce. Pd katalyzátor byl odfilt.ro ván a výsledný bleděžlutý filtrát byl azeotropicky destilován při konstantním objemu k odstranění vody. Výsledný roztok byl zpracován s triethylaminem (46 g, 456 mmol) a zahřát k refluxu Po kapkách byl přidáván benzaldehyd (15,0 g, 141 mmol) po dobu 15 minut. Reakční směs byla zahřívána při refluxu po dobu • · • * · • · ·
- 24 4 hodin, čímž se vytvořil (l°č ,5« ,6«x)-6-benzylidenylamino3-azabicyklo[3,l,Q]hexan in šitu. Výsledný oranžový roztok byl ochlazen na 40 až 50 °C a byl přidán ethyl-7-chlor-l(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridhn3-karboxylová kyselina (42,45 g, 111 mmol), viz britská patentová publikace číslo GB 2 191 776) a triehtylamin (13,1 g,
130 mmol).
Výsledná suspenze byla zahřívána při refluxu po dobu 16 až 18 hodin, ochlazena na 20 °C a míchána po dobu 5 hodin. Suspenze byla zfiltrována a nadepsaná sloučenina byla izolována jako bílá tuhá látka (75,5%ní výtěžek) vztaženo na (lo< , 5oC , 6 ) -3-M-benzyl-6-nitro-2,4-dioxo-3-azabicyklo [3,1, o] hexan, 96,6%ní vztaženo na ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)6-fluor-1,4-dinydro-4-oxo-1, 8-naf thyridi.n-3-karboxylovou kyselinu) . Výše nadepsaná sloučenina byla rekrystalizována z acetonitrilu, t.t. 148-155 C za rozkladu.
dalezcno: C 63,5, H 4,4, F 10,35, LI 10,7
C29H2-,F31?4O3.H2O vyžaduje: C 63,3, H 4,6, F 10,35, LI 10,2 m/z 533 (M++l) , <f R( 300ΓΙΗΖ ,CDC13) 8,33 (s,lH), 8,29 (s ,111) ,
7,97(d,J=7,1Hz,1H), 7,58-7,61(m,2H), 7,46(td,J=5,77, 8,6Hz,lII),
7,31-7,35 (m, 3íí) , 6,97-7,08 (m, 2II) , 4,31 (q, J=7, lllz, 2H), 3,80 (br.s,2K), 3,64(br.s,2H), 2,75(t,J=1,8Hz,1H), 2,13(s,2H),
1,32 (t, J=7, lííz , 2H), v (KBr)cm-1 1730,1697,1532.
Příklad 5
Trovafloxacinové methansulfonatová sůl (metoda A)
O
Tetrahydrofuran (250 cm ,), ethyl-(l<Z ,5<<,6</ )-7-(6-benzy lidenylamino-3-azabicyklo{3,1,o}hex-3-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naf thyr idt?n-3-karboxylat (25,05g), mmol) získaný výše a voda (250 cm ) byly zpracovány s 97%ní methansulfonovou kyselinou (13,3 g, 138 mmol) a zahřívána k refluxu po dobu 24 hodin.
- 25 Výsledný roztok byl ochlazen na 45 °c, zpracován aktivním uhlím (2,5 g) po dobu 1 hodiny a zfiltrován. Výsledný filtrát byl zkoncentrován za vakua na asi 25 % svého původního objemu, čímž se získala bílá krystalická suspenze ochlazená na 15 až 25 °C a která byla granulována po dobu 4 hodin a zfiltrována, čímž se získala nadepsaná sloučenina (16,86 g, 70,0 %), t.t.253256 °C za rozkladu.
Nalezeno: C 49,3, H 3,75, F 11,2, N 11,0, S 6,3 C20H15P3N4°3*CH4°3S vyžaduJe: c 49>2' H 3,7, F N 10»9»S 6,3
H(300 MHz,dg-DMSO), 8,85(s,lH), 8,17(br.m,2H), 8,ll(d,lH), 7,83(m,2H), 7,62(m,2H), 7,37(m,2H), 3,67(br.s,3H), 2,45(s,lH), 2,37(s,3H), 2,08(s,2H).
Nadepsaná sloučenina může být také izolována jako monohydrát.
Příklad 6
Trovafloxacinový obojetný ion
Tetrahydrofuran (250 cm ), ethyl-(1 od ,5 </ ,6 )-7-(6-benzylidenylamino-3-azabicyklo [3,1,o]hex-3-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylat (25,05 g, 47 mmol) získaný výše a voda (250 cm ) byly zpracovány s 97%ní methansulfonovou kyselinou (13,3 g, 138mmol) a zahřívány k refluxu po dobu 24 hodin. Výsledný roztok, který obsahoval methansulfonatovou sůl trovafloxacinu byl ochlazen na 45 °C, zpracován s aktivním uhlím (2,5 g) po dobu 1 hodiny a zfiltrován. Zpracování filtrátu s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH 8 (viz PCT publikaci č. WO 97/07800, příklad IA) poskytlo nadepsanou sloučeninu.
Příklad 7
Methansulfonatová sůl ethylesteru trovafloxacinu
Ethyl-(1</ ,5ťZf,6 oC)-7-(6-benzylidenylamino-3-azabicyklo [3,1,θ]hex-3-yl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro• « ♦ a
- 26 4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylat (6,02 g, 11,3 mmol) získaný výše, tetrahydrofuran (90 cm ) a methansulfonová kyselina (1,11 g, 11,2 mmol) byly smíchány dohromady, čímž se vytvořila suspenze. Suspenze byla zahřáta na 45 - 55 °C a udržována při této teplotě v tomto rozmezí po dobu 4 hodin, v kteréžto době byla přidána další methansulfonová kyselina (2,2 g, 22,4 mmol) do reakční směsi. Po zahřívání po dobu dalších 12 hodin v teplotním rozmezí 45 - 55 °C byla reakce dokončena. Reakční směs byla ochlazena na 0 až 25 °C, granulována po dalších 10 hodin, zfiltrována a vysušena za vakua při 40 až 45 °C, čímž se získala nadepsaná sloučenina jako bílá tuhá látka (výtěžek 3,76 g,
%).
Příklad 8
Methansulfonatová sůl trovafloxacinu (metoda B)
Methansulfonatová sůl ethylesteru trovafloxacinu (50,0 g,
92,5 mmol) získaná výše byla zpracována s tetrahydrafuranem 3 3 (450 cm ), vodou (50 cm ) a methansulfonovou kyselinou (13,4 g, 139 mmol), čímž se vytvořila suspenze. Suspenze reakční směsi byla zahřívána po dobu 4 hodin při 70 až 80 °C, pak bylo 250cm^ rozpouštědla odstraněno destilací. Výsledná koncentrovaná reakční směs byla zředěna vodou (250 cm ), čímž se vytvořil roztok, který byl zahříván při 70 až 80 °C po dobu 2hodin až do dokončení reakce. Výsledný zbytek byl granulován při 20 až 25 °C po dobu 16 hodin, zfiltrován a vysušen za vakua při 30 až 50 °C, čímž se získala nadepsaná sloučenina (výtěžek 43,8g, 92,4 %). Nadepsaná sloučenina byla identická ve všech látkových aspektech s trovafloxacinmesylatem získaným v příkladu 5.
Byly citovány početné reference, jejichž úplné zveřejnění je zde začleněno formou odkazu.

Claims (20)

1. Způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí vzorce IV kde ZH je minerální kyselina vyznačený tím, že se uvede sloučenina vzorce I kde R je C^-Cgalkylová skupina, a • » ·· • « • * •9 ···· »·· * * ·· kde je benzylidenový kruh sloučeniny vzorce I případně substituován alespoň jedním substituentem zahrnujícím fluor, chlor, brom, jod, Cj-Cgalkyl nebo C^^-Cgalkoxylovou skupinu, se uvede do styku se směsí obsahující minerální kyselinu ZH a vodu.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že R je ethyl.
3. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že minerální kyselina se vybere ze skupiny zahrnující methansulfonovou kyselinu, ethansulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu octovou a kyselinu maleinovou.
4. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že se postup provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla.
5. Způsob přípravy trovafloxacinové kyselinové soli vzorce IV kde ZH je minerální kyselina, vyznačený tím, že se (a) uvede do styku, v přítomnosti terciární aminové báze, sloučenina vzorce V kde benzylidenový kruh sloučeniny vzorce II je případně substituován alespoň jedním substituentem fluor, chlor, brom, jodů, C^-Cgalkyl nebo Cfy-Cgalkoxylová skupina, čímž se získá sloučenina vzorce I • · • · (b) sloučenina vzorce I se uvede do styku se směsí obsahující minerální kyselinu ZH a vodu.
6. Způsob podle nároku 5 vyznačený tím, že R je ethyl.
7. Způsob podle nároku 5 vyznačený tím, že minerální kyselina se vybere ze skupiny zahrnující methansulfonovou kyselinu, ethansulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu octovou a kyselinu maleinovou.
8. Způsob podle nároku 5 vyznačený tím, že terciární aminová báze se vybere ze skupiny zahrnující triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin, dimethylisopropylamin, methyldibutylamin, trifenylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 2,6-lutidin, 2,4,6-kollidin a Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyl-1,8-naftalendiamin.
9. Způsob podle nároku 6 vyznačený tím, že stupeň (a) postupu se provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla .
10. Způsob podle nároku 6 vyznačený tím, že stupeň (b) postupu se provádí v přítomnosti vodorozpustného organického rozpouštědla.
11.
Způsob přípravy trovafloxacinové kyselinové soli vzorce IV
F (IV) * · • 9 9
9 9 ·
9 9 9 9 9 4
- 31 • · 999 9 99* 994
9 9 9 · « • · 99 ·· ·· kde ZH je minerální kyselina, vyznačený tím, že (a) se uvede do styku, za v podstatě bezvodých podmínek, sloučenina vzorce I (I) kde R je C^-C^alkylová skupina, a benzylidenový kruh sloučeniny vzorce I je případně substituován alespoň jedním substituentem zahrnujícím fluor, chlor, brom, jod, C^-Cgalkyl nebo C^-Cgalkoxylovou skupinu, s minerální kyselinou, čímž se získá sloučenina vzorce III
F (III) • · · · (b) sloučenina vzorce XII se uvede do styku se směsí obsahující minerální kyselinu ZH a vodu.
12. Způsob podle nároku 11 vyznačený tím, že R je ethyl.
13. Způsob podle nároku 11 vyznačený tím, že minerální kyselina se vybere ze skupiny zahrnující methynsulfonovou kyselinu, ethansulfonovou kyselinu, benzensulfonovou kyselinu, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu octovu a kyselinu maleinovou.
14. Způsob podle nároku 11 vyznačený tím, že stupeň (a) postupu se provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla.
15. Způsob podle nároku 11 vyznačený tím, že stupeň (b) postupu se provádí v přítomnosti vodorozpustného organického rozpouštědla.
16. Sloučenina vzorce I kde R je C^-Cgalkylová skupina, • · • · · ·
- 33 benzylidenový kruh sloučeniny vzorce I je případně substituován alespoň jedním substituentem zahrnujícím fluor, chlor, brom, jod, C^-Cgalkyl nebo C-^-Cgalkoxylovou skupinu.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde R je ethyl.
18. Sloučenina podle nároku 16, kterou je ethyl-(1<X ,5c* ,6cx )-7-(6-benzylidenylamino-3-azabicyklo J3,l,o] hex-3-yl)-l(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin3-karboxylat.
19. Sloučenina vzorce II kde benzylidenový kruh sloučeniny vzorce II je případně substituován alespoň jedním substituentem zahrnujícím fluor, chlor, brom, jod, C^-Cgalkyl nebo C^-Cgalkoxylovou skupinu.
20. Sloučenina podle nároku 19, kterou je (lcZ , 5 </ , 6 oó ) 6-benzylidenylamino-3-azabicyklo [3,1, oj hexan.
• · · ·
- 34 21.
Sloučenina vzorce III (III), kde je Cj-Cgalkylová skupina a ZH je minerální kyselina.
Zastupuje: JUDr. Ing. Milan Hořejš
CZ19993121A 1999-09-02 1999-09-02 Způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí CZ312199A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19993121A CZ312199A3 (cs) 1999-09-02 1999-09-02 Způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19993121A CZ312199A3 (cs) 1999-09-02 1999-09-02 Způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ312199A3 true CZ312199A3 (cs) 2000-04-12

Family

ID=5466185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993121A CZ312199A3 (cs) 1999-09-02 1999-09-02 Způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ312199A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1539752B1 (en) Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via novel imidazo[4,5-c]quinolin-4-cyano and 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-carboxamide intermediates
KR100367277B1 (ko) 산화질소 합성효소 억제제로서의 축합 고리 치환체를 함유하는 2-아미노피리딘
CZ402790A3 (en) Azabicycloquinolinecarboxylic acid, pharmaceutical composition containing thereof, use and intermediates for preparing said compounds
US6184380B1 (en) Process for preparing naphthyridones and intermediates
CZ312199A3 (cs) Způsob přípravy trovafloxacinových kyselinových solí
JP3444495B2 (ja) 酸化窒素合成酵素阻害剤として縮合環置換基を含有する2−アミノピリジン
KR100343356B1 (ko) 퀴놀론 및 나프티리돈 카복실산의 제조방법
JP3354526B2 (ja) トロバフロキサシン酸塩の製造方法
IL112323A (en) Process and intermediates for the preparation of salts of acid 7 - (1a, 5b, 6a) - (6 - amino - 3 azabicyclo [0.1.3] - hex - 3yl) - 1 - (2, 4 - difluorophenyl) - 6 - fluorine - 4,1 - Dihydro - 4 - Oxo - 1,8 - Naphthiridine - 3 - Carboxylate
WO1995021163A1 (fr) Derive d&#39;acide pyridonecarboxylique substitue par un groupe amino bicyclique, ester et sel de celui-ci, et amine bicyclique utilisee en tant qu&#39;intermediaire pour celui-ci
WO2006054623A1 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
MXPA99008100A (en) Procedure for preparing aci additional trovafloxacin salts
CA1334413C (en) Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
JP2951726B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体およびその合成中間体
US5929240A (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
WO1996011194A1 (fr) Derive d&#39;acide pyridonecarboxylique et intermediaire servant a effectuer sa synthese
WO2024107555A1 (en) Ahr agonists
CZ9902648A3 (cs) Způsob výroby chinolon- a naftyridonkarboxylových kyselin
JP2888987B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの合成中間体
WO1996001260A1 (fr) Derive d&#39;acide pyridone-carboxylique, l&#39;un de ses esters, l&#39;un de ses sels, et produit intermediaire pour la synthese de ces composes
JPH1087617A (ja) キノリン系抗生物質の合成に有用な中間体の製法
JPH11255745A (ja) ナフチリドンの製造方法及び中間体
CZ11999A3 (cs) Způsob výroby naftyridonů a meziprodukty
CZ20004494A3 (cs) 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic