WO2006054623A1

WO2006054623A1 - 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩

Info

Publication number: WO2006054623A1
Application number: PCT/JP2005/021093
Authority: WO
Inventors: Akira Yazaki; Yasuhiro Kuramoto; Kenji Itoh; Kazusa Yoshikai; Yuzo Hirao; Yoshihiro Ohshita; Norihiro Hayashi; Hirotaka Amano; Takayuki Amago; Hitomi Takenaka
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2004-11-17
Filing date: 2005-11-17
Publication date: 2006-05-26
Also published as: DK1813610T3; EP1813610B1; CY1110898T1; EP1813610A1; RU2007122499A; MX2007005892A; JP3995705B2; HK1109616A1; ATE480535T1; ES2349278T3; RU2379304C2; AU2005307447B2; CN101061109A; DE602005023513D1; JPWO2006054623A1; SI1813610T1; US7713997B2; CA2588034A1; KR20070084159A; AU2005307447A1

Description

明細書

新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩

技術分野

[0001] 本発明は、優れた抗菌作用と高！ヽバイオアベイラビリティを有するピリドンカルボン酸誘導体又はその塩に関する。

背景技術

[0002] ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルとを有することから、合成抗菌剤として有用なものが数多く知られている。その中でも、ノルフロキサシン (特許文献 1参照）、エノキサシン (特許文献 2参照）、オフロキサシン (特許文献 3参照）、シプロフロキサシン (特許文献 4参照）、トスフロキサキン (特許文献 5参照)等は感染症治療剤として、臨床において広く使用されている。し力ながら、これらの化合物は抗菌力、腸管吸収性、代謝安定性及び副作用、特に光毒性や細胞毒性等の点で未だ不充分なものであった。

[0003] 本発明者らは上記問題に鑑み、検討を行った結果、ピリドンカルボン酸の 1位に置換ピリジル基を有するピリドンカルボン酸誘導体、中でも更に 7位にアミノアゼチジュル基を有する化合物が極めて強力な抗菌活性を有し、かつピリドンカルボン酸系合成抗菌剤の多くが有する光毒性を発現しなヽと、う極めて優れた特性を有することを見出した (特許文献 6及び 7参照)。

[0004] ところで、感染症治療にお!、て薬物の効果が充分に発揮されるためには、バイオアベイラピリティが高いことが必要である力より好ましい性質として、更に、遊離型の薬物の血中濃度が高いことが望まれ、それには薬物と血清タンパクとの結合が深く関与する。すなわち、血清タンパク結合率が低い薬物ほど、血中において遊離型として存在する割合が増加する。従って、バイオアベイラビリティが高ぐ血清タンパク結合率が低い薬物ほど、感染症の治療薬として好ましい。

し力るところ、上記の 1位に置換ピリジル基、 7位にアミノアゼチジュル基を有するピリドンカルボン酸誘導体にぉ、ては、ァゼチジン環上のアミノ基にアルキル基を導入し、更にその炭素数を増力 tlして化合物の脂溶性を高めると、バイオアベイラビリティの改善がみられた力血清タンパク結合率も増加するという傾向があった。特許文献 1 :特開昭 53— 141286号公報

特許文献 2：特開昭 55— 031042号公報

特許文献 3 :特開昭 57— 046986号公報

特許文献 4：特開昭 58— 076667号公報

特許文献 5：特開昭 60 - 228479号公報

特許文献 6：国際公開第 97Z11068号パンフレット

特許文献 7 :国際公開第 01Z02390号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明は、優れた抗菌力を有し、低毒性であると共に、バイオアベイラビリティが改善され、且つ血清タンパク結合率が低い薬剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0006] 斯カる実情において、本発明者らは、上記の 1位に置換ピリジル基、 7位にアミノアゼチジュル基を有するピリドンカルボン酸誘導体にっ、て更に検討したところ、ァゼチジン環上のアミノ基にアルキル鎖を増加して脂溶性を高めた場合でも、イソプロピル基及び tert—ブチル基を導入した下記一般式（1)で表される化合物にぉヽては、血清タンパク結合率が上昇することなく、ノィオアべイラピリティを改善できることを見出した。また、下記一般式 (2)で表される化合物が当該一般式（1)で表される化合物の合成中間体として有用であることを見出した。

[0007] すなわち、本発明は、下記の一般式（1)

[0008] [化 1]

[0009] 〔式中、 R¹はメチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、 R²は水素原子又は低級ァルキル基を示し、 R³はイソプロピル基又は tert ブチル基を示し、 R⁴はメチル基又はノ、ロゲン原子を示し、 R⁵はフッ素原子又は塩素原子を示す。〕

で表わされるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩に係るものである。

[0010] また本発明は、 1 （6 アミノー 3, 5 ジフルォロピリジンー2 ィル）ー6 フルォ口一 7— (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 8—メチル 4—ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸又はその塩に係るものである。

[0011] また本発明は、上記ピリドンカルボン酸誘導体及びその塩を有効成分とする医薬に係るものである。

[0012] また本発明は、上記ピリドンカルボン酸誘導体及びその塩を有効成分とする抗菌剤に係るものである。

[0013] また本発明は、上記ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に係るものである。

[0014] また本発明は、医薬を製造するための上記ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩の使用に係るものである。

[0015] また本発明は、上記ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を投与することを特徴とする感染症の処置方法に係るものである。

[0016] また本発明は、下記の一般式 (2)

[0017] [化 2]

〔式中、 R¹はメチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、 R°はイソプロピル基又は ter t ブチル基を示し、 R⁴はメチル基又はハロゲン原子を示し、 R⁵はフッ素原子又は塩素原子を示し、 R⁶は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、 R⁷は— NR ⁸ (ここで、 R²は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R⁸は水素原子又はアミノ保護基を示す。ただし、 R⁶と R⁸は同時に水素原子ではない。）を示す。〕

で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩に係るものである。

発明の効果

[0019] 本発明によれば、極めて優れた抗菌力を有し、光毒性を示さないと共に、バイオアベイラピリティが高く且つ血清タンパク結合率が低、と、う性質を合わせ持つ抗菌剤を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0020] 本発明の一般式（1)で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、抗菌剤として有用なものであり、一般式（2)で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、当該式（1)で表されるピリドンカルボン酸誘導体の製造中間体として有用である一般式（1)又は（2)中、 R²で示される低級アルキル基としては、炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、へキシル基等が挙げられる。このうち、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数 1〜 3の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好まし、。

[0021] R⁴で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、特に塩素原子、臭素原子が好ましい。

[0022] R⁶で示されるカルボキシ保護基としては、カルボン酸エステルのエステル残基をいい、比較的容易に解裂して、対応する遊離のカルボキシ基を生じる任意のものが挙げられ、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、へキシル基等の炭素数 1〜6の低級アルキル基；ビュル基、ァリル基、 1—プロべ-ル基、ブテュル基、ペンテ-ル基、へキセ- ル基、ヘプテュル基等の炭素数 1〜8のァルケ-ル基;ベンジル基等の炭素数 7〜1 1のァラルキル基;フエニル基、ナフチル基等の炭素数 6〜14のァリ—ル基等の加水分解や接触還元等の穏和な条件で処理することにより脱離するもの、又はァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基等の低級アルカノィルォキシ低級アルキル基;メトキシカルボ-ルォキシメチル基、 1 エトキシカルボ-ルォキシェチル基等の低級アルコキシカルボ-ルォキシ低級アルキル基;メトキシメチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基；フタリジル基等のラタトニル基； 1 ジメチルアミノエチル基等のジ低級アルキルアミノ低級アルキル基；（5—メチル—2—ォキソ 1, 3 ジォキソ—ルー 4 ィル)メチル基等の生体内で容易に脱離するもの等が挙げられる。

[0023] R⁸で示されるァミノ保護基としては、例えばべンジル基、 1 フエ-ルェチル基、 ter t ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ベンズヒドリル基等の加水分解や接触還元等で容易に脱離するものが挙げられる。

[0024] 上記の一般式（1)で表されるピリドンカルボン酸誘導体は、 R¹がフッ素原子、 R²が水素原子又はメチル基、 R⁴が臭素原子又はメチル基、 R⁵がフッ素原子であるものが、本発明の効果の点力もより好ましぐ更に R³力イソプロピル基であるものが特に好ましい。

[0025] 上記一般式（1)又は（2)で表されるピリドンカルボン酸誘導体は、酸、塩基と酸付加塩、塩基付加塩を形成することができるが、酸付加塩としては、例えば (ィ)塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、（口）ギ酸、酢酸、クェン酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、（ィ '）ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、（口'）カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、（ハ，）アンモ-ゥム塩、（二，）トリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ピリジン、 N, N ジメチルァ-リン、 N—メチル D (—）一グルカミン、 N—メチルピベリジン、 N メチルモルホリン、ジェチルァミン、シクロへキシルァミン、プロ力イン、ジベンジルァミン、 N ベンジル一 β—フエネチルァミン、 1—エフェナミン、 Ν, Ν，一ジベンジルエチレンジァミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。また、ホウ素化合物としては、フッ化ホウ素等のハロゲンィ匕ホウ素、ァセトキシホウ素等の低級ァシルォキシホウ素が挙げられる。

[0026] また、式（1)又は（2)で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はそれらの塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明にお、ては、その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。

[0027] 斯かるピリドンカルボン酸誘導体（1)及びその製造中間体である（2)は任意の方法で製造される力その一例を挙げれば次のとおりである。

[0028] [化 3]

1) (R 90) ₃CH

R³-N-<NH

H Π

( F ) ( F )

[0029] 〔式中、 L\ L²はフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、 R⁹は炭素数 1 5のアルキル基を示し、

R⁵ R⁶及び R⁷は前記と同じものを示す。〕

[0030] すなわち、化合物 (A)にオルトギ酸エステル類〔 (R⁹0) CH]を反応させ、更にアミノ化合物（B)を反応させ化合物（C)とし、又は化合物 (A)にァセタール類を反応させた後、ァミノ化合物 (B)を反応させィ匕合物 (C)とし、次いで環化反応に付してキノリン環を形成して化合物 (D)を得、これを加水分解し、更に所望により還元反応等の脱保護反応に付して化合物 (E)を得る。そして、ァゼチジン誘導体 (F)とのアミノ化反応により、ピリドンカルボン酸誘導体（1)を得ることができる。

[0031] また、化合物（D)とァゼチジン誘導体 (F)とのアミノ化反応により、ピリドンカルボン酸誘導体 (2)を得た後、加水分解反応を行い、更に所望により還元反応等の脱保護反応に付すことにより、ピリドンカルボン酸誘導体（1)を得ることができる。

[0032] 化合物（A)とオルトギ酸エステル類との反応は通常 0〜160°C、好ましくは 50〜15 0°Cで行われ、反応時間は通常 10分〜 48時間、好ましくは 1〜： LO時間である。また、オルトギ酸エステルの使用量は、化合物 (A)に対して等モル以上、とりわけ約 1〜1 0倍モルが好ましい。また、反応補助剤として、無水酢酸等のカルボン酸無水物を加えることが望ましい。反応補助剤の量としては、化合物 (A)に対して等モル以上、とりわけ約 1〜10倍モルが好ましい。更に、無溶媒下又は適当な溶媒中、ァミノ化合物（ B)を反応させて化合物（C)とする反応においては、アミノィ匕合物（B)の使用量は、化合物 (A)に対して、等モル以上、特に等モル〜 2倍モルが好ましい。また、ここで使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでもよぐ例えばべンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ペンタン、へキサン、ヘプタン、リグ口イン等の脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素等のハロゲン化炭化水素類； N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類等が挙げられる。本反応は、通常 0〜150°C、好ましくは 0〜： LOO°Cで行われ、反応時間は、通常 10分〜 48時間である。

[0033] また、化合物（A)に N, N ジメチルホルムアミドジメチルァセタ—ル、 N, N ジメチルホルムアミドジェチルァセタール等のァセタール類を反応させた後、ァミノ化合物（B)を反応させて化合物（C)へ導くこともできる。ァセタール類との反応に使用される溶媒としては、本反応に影響を与えないものならいずれを用いてもよぐ具体的には、前述したものと同様のものを用いることができる。本反応は、通常 0〜150°C、好ましくは室温〜 100°Cで行われ、反応時間は、通常 10分〜 48時間、好ましくは 1〜1 0時間である。

[0034] 化合物 (C)を環化反応に付して化合物 (D)を得る反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、反応に影響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類;塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類等が挙げられる。また、使用される塩基性ィ匕合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類;水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert—ブトキシド等のアルコキシド類、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等の金属フッ化物；トリェチルァミン、 1, 8 ジァザビシクロ [5 . 4. 0]ゥンデセン (DBU)等の有機塩基類が挙げられる。本反応の温度は通常 0〜 200°C、好ましくは室温〜 180°Cがよぐ反応は通常 5分〜 24時間で終了する。塩基性ィ匕合物の使用量は化合物（C)に対して等モル以上、好ましくは等モル〜 2倍モルがよい。

[0035] 化合物 (D)を加水分解し、必要に応じて還元反応に付すことにより化合物 (E)を得ることがでさる。

加水分解は、通常の加水分解に用いられる反応条件のいずれも適用できるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性ィ匕合物;塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸;或いは p トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で行われる。本反応は、通常室温〜 180 °C、好ましくは室温〜 140°Cで行われ、反応時間は通常 1〜24時間である。

[0036] 還元反応は、接触還元、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素等の存在下、水素源として水素又はギ酸アンモ-ゥムを用い、メタノール、エタノール等のアルコール又は酢酸等の溶媒中、室温〜 100°C、好ましくは 70〜120°C、 30分〜 1 0時間、好ましくは 1〜5時間反応させることにより行うことができる。

[0037] 更に、化合物 (E)をァゼチジン誘導体 (F)と反応させることにより本発明ピリドン力ルボン酸誘導体（1)が得られる。

本反応は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような芳香族炭化水素類;メタノール、エタノールなどのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサン、モノグライムなどのようなエーテル類；塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドンなどのような非プロトン性極性溶媒;ァセトニトリル、ピリジン等の反応に影響を与えない溶媒中、必要に応じて脱酸剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチゥム、トリェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセン（DBU)、 N—メチルピロリジン、 1, 1, 3, 3—テトラメチルダァ-ジンなどの存在下、必要に応じて添カロ剤、例えば、塩化リチウム、過塩素酸リチウム、トリフルォロメタンスルホン酸リチウムなどの存在下、室温〜 160°Cにおいて行われる。反応時間は数分〜 48時間、好ましくは 10分〜 24時間である。ァゼチジン誘導体の使用量は化合物 (E)に対して等モル以上、好ましくは等モル〜 5倍モルとするのがよい。

[0038] また、化合物 (D)力ゝら本発明ピリドンカルボン酸誘導体 (2)を経て本発明ピリドン力ルボン酸誘導体（1)を得るには、前述と同様の反応に付すことにより得ることができる

[0039] 本発明ピリドンカルボン酸誘導体（1)は、常法に従い酸付加塩又は塩基付加塩とすることができる。本反応は、メタノール、エタノール等のようなアルコール類或いは水等の極性溶媒中、本発明ピリドンカルボン酸誘導体（1)を塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クェン酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、メシチレンスノレホン酸、ナフタレンスノレホン酸等のスノレホン酸、或いは、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸ィ匕マグネシウム等の塩基性ィ匕合物、アンモニァ、トリメチルァミン、トリエチルァミン、トリブチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルモルホリン、ジェチルァミン、シクロへキシルァミン、プロ力イン、ジベンジルァミン、 N—ベンジル一 β—フエネチルァミン、 1— エフェナミン、 Ν, Ν，ージペンジノレエチレンジァミン、 Ν—メチノレー D—グノレカミン等の含窒素有機塩基の存在下、室温又は適宜加熱することにより行われる。

[0040] なお、原料化合物 (Α)は、例えば以下の文献に記載の方法又はこれに準じた方法で製造することができる。

(1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985)

(2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987)

(3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988)

(4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970)

(5)特開昭 62— 246541号公報

(6)特開昭 62— 26272号公報

(7)特開昭 63— 145268号公報

(8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986)

(9) J. Fluorln. Chem. 28, 361 (1985)

(10)特開昭 63— 198664号公報

(11)特開昭 63— 264461号公報

(12)特開昭 63— 104974号公報

[0041] また、原料ィ匕合物 (B)は任意の方法によって製造できる。例えば、特開平 11— 32 2715号公報記載の反応により製造することができる。

[0042] 上記各工程で得られた化合物は、定法に従って単離、精製することができる。単離、精製条件によって、塩の形、遊離カルボン酸や遊離のァミンの形で得られるが、これらは所望により相互に変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造される。

[0043] 斯くして得られる、 1位に置換ピリジル基、 7位にイソプロピルアミノアゼチジニル基又は tert—ブチルアミノアゼチジ二ル基を有するピリドンカルボン酸誘導体（1)又はその塩は、試験例 1〜4に示すように、国際公開第 97Z11068号パンフレット及び国際公開第 01Z02390号パンフレットに記載の化合物（比較ィ匕合物 1〜4)が有する優れた抗菌力とキノロン特有の毒性である光毒性を示さないという性質を保持しつつ、当該化合物よりバイオアベイラビリティが遙かに高ぐしかも血清タンパク結合率の上昇が抑えられている。従って、本発明のピリドンカルボン酸誘導体（1)又はその塩は、当該物質が本来有する優れた抗菌力を生体内において充分発揮することができる。尚、血清タンパクとは、血液中に存在するアルブミン (HAS)、酸性糖タンパク (A GP)、リポタンパク（AFP)をいい、血清タンパク結合率とは、血液中での総化合物量に対する血清タンパク結合をして、る化合物量の割合を、う。

[0044] 従って、本発明のピリドンカルボン酸誘導体（1)又はその塩は、主として抗菌剤、すなわち感染症の予防又は治療のための医薬、動物薬、魚病薬、農薬、食品保存剤等として有用である。医薬又は動物薬として使用する場合には、必要に応じて製薬上許容し得る担体を添加し、注射、経直腸、点眼等の非経口投与製剤或いは経口投与製剤の各種医薬組成物の形態とすることができる。

[0045] 注射剤のための製剤形態としては、製薬上許容し得る無菌若しくは非水溶系、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブォィル及び注射可能な有機エステル、例えばォレイン酸ェチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有することができる。これら組成物は例えば、細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に滅菌剤或いは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。

[0046] 点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。

[0047] 経口投与のための固形剤にはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては一般に本発明化合物を少なくとも一種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又はデンプンと混和する。この製剤はまた通常の製剤化にお!、て不活性希釈剤以外の追加の物資例えば滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム等）を用いてもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性皮膜を施してもよい。

[0048] 経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。斯かる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤並びに甘味、調味及び香味も配合することができる。

経直腸剤投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えば力カオ脂若しくは坐剤ワックスを含有して、てもよ!/、。

本発明ピリドンカルボン酸誘導体（又はその塩の投与量は、化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因によって異なるが、一般に一日当り約 0

. 1〜： LOOOmg/kg、特に約 0. 5〜： L00mg/kg力好まし!/、。また、所望によりこの一日量を 2〜4回に分割して投与することもできる。

実施例

[0051] 以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例

1ージフエ-ルメチルー 3—メシロキシァゼチジンの合成

1ージフエ-ルメチルー 3 ヒドロキシァゼチジン 239gの塩化メチレン溶液 1Lに、トリエチルァミン 153mLを室温でカ卩えた。氷冷下、メタンスルホユルクロリド 85mLを滴下して加え、室温に戻し、 2時間攪拌した。反応液を水 1Lを用いて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出した固体をへキサンを用いて分散し、ろ取した。 313gの標記化合物を得た。

[0053] 性状:無色固体

融点： 115— 116°C

δ：

3

2. 98 (s, 3H) , 3. 20 (m, 2H) , 3. 64 (m, 2H) , 4. 40 (s, 1H) , 5. 10 (m, 1H ) , 7. 20 (t, J = 7Hz, 2H) , 7. 28 (dd, J = 7Hz, 7Hz, 4H) , 7. 39 (d, J = 7Hz, 4 H)

[0054] 参考例 2

N—イソプロピルァゼチジン 3 ィルァミン 2塩酸塩の合成

1—ジフエ-ルメチルー 3—メシロキシァゼチジン 47. 6g、イソプロピルアミン 59. 1 _gをエタノ―ル 800mLに溶解して 50°Cで 42時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を酢酸ェチル 500mLで抽出して 1%炭酸ナトリウム水溶液 500mLで洗浄した。有機層は乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマト (シリカゲル，ジクロロメタン Z酢酸ェチル =4 1→ジクロロメタン Zメタノール = 10/1)に付し、無色固体を 33. 5g得た。この固体をジクロロメタン lOOmLに溶解して氷冷下に 14% 塩酸 Zジォキサン 70mLをカ卩えた。全て加えた後、ジェチルエーテル 500mLを加えてよく撹拌した。固体を濾取してジイソプロピルェ一テル lOOmLで洗浄した。メタノ一ル 500mLに溶解して、溶媒を減圧下に留去した。残渣をメタノール 200mLに溶解して Pd (OH) ZC1. 45g存在下に 40°Cで 17時間水素添加を行った。触媒を濾過

2

して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル 200mLを加えて濾取し、 20. 6gの標記化合物を得た。

[0055] 性状:無色固体

融点： 144— 147°C

一 NMR (d -DMSO) δ：

6

1. 21 (s, 6H) , 3. 25- 3. 34 (m, 1H) , 4. 09—4. 19 (m, 2H) , 4. 21—4. 3 0 (m, 1H) , 4. 31 -4. 39 (m, 2H) , 9. 00—10. 6 (brs, 4H)

[0056] 参考例 3

N— tert ブチルァゼチジン 3 ィルァミン 2塩酸塩

参考例 2と同様にして、標記化合物を得た。

性状:黄色油状物

'H-NMRCCDCI ) δ：

3

1. 27 (s, 9H) , 4. 06-4. 20 (m, 2H) , 4. 29—4. 37 (m, 1H) , 4. 38—4. 4 6 (m, 2H) , 9. 15- 9. 56 (brs, 1H) , 9. 59— 10. 00 (brs, 1H) , 10. 20—10. 60 (brs, 2H)

[0057] 参考例 4

ェチル 8 ブロモ—1— [6— (tert—ブチルァミノ）—3, 5 ジフルォロピリジン— 2 ィル] 6, 7 ジフルオロー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン 3 カルボキシレートの合成 1. 32gの 3 ブロモー 2, 4, 5 トリフルォロベンゾィル酢酸ェチルエステルから常法によって作成した 3—エトキシ— 2— (3—ブロモ—2, 4, 5—トリフルォロベンゾィル )アクリル酸ェチルエステルを溶かしたクロ口ホルム溶液 5mLに、 2 アミノー 6— (ter tーブチルァミノ） —ジフルォロピリジンをで反応を追跡しながらアミノアクリレート体への変換が終了するまで加えた。この溶液を減圧下に濃縮し、黄色の固形残渣を得た。これに、 1. 2gの無水炭酸カリウムと 2mLのジメチルホルムアミドをカロえて 90 で 15分撹拌した。放冷し、 30mLのクロ口ホルムと 300mLの蒸留水を加えて分液、ついでクロ口ホルム層を、 300mLの蒸留水で 2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し放置した。析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルェ—テルの順に洗って、 1. 4 lgの標記化合物を無色粉末として得た。融点：

δ：

3

1. 38 (s, 9H) , 1. 40 (t, J = 7Hz, 3H) , 4. 04 (q, J = 7Hz, 2H) , 4. 71 (brs, 1 H) , 7. 20 (dd, J = 8Hz, lOHz, 1H) , 8. 36 (dd, J = 9Hz, lOHz, 1H) , 8. 54 ( s, 1H)

参考例

参考例 4と同様にして、下記（1)〜（10)の化合物を得た。

(1)ェチル 1— [6— (tert—ブチルァミノ）—3, 5 ジフルォロピリジン— 2—ィル] 8 クロロー 6, 7 ジフノレオロー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン 3—力ノレボキシレート

融点：

一 NMR (d -DMSO) δ：

6

1. 39 (s, 9H) , 1. 40 (t, J = 7Hz, 3H) , 4. 40 (q, J = 7Hz, 2H) , 4. 70 (brs, 1 H) , 7. 21 (dd, J = 8Hz, lOHz, 1H) , 8. 31 (dd, J = 8Hz, lOHz, 1H) , 8. 50 ( s, 1H)

(2)ェチル 1— [6 （tert—ブチルァミノ）—3, 5 ジフルォロピリジン 2 ィル] -6, 7 ジフルオロー 8—メチルー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリンー3 カルボキシレート 4—

-Ζ- ^ ι^^ /Δ- - ^-£- ( ^^ -έ Ι-^ΐ) -9] -I ェ（9) [6900]

(HI 's) ε ·8 '(HI

' L '(Η Ζ ^<sJq)I ' ' (ΗΖ 'ζΗ = Γ'¾)6ε '(HS '^S)ZO 'Ζ '(HS 'ΖΗΖ = Γ )Ο Ί

• 9 (^ειοαο)丽 Ν - Η_τ

O^OS— 86ΐ: 鞭 [8900]

( ^-S-^ fi₀^ ^-S-ci-^ :-9- ^-9) -I ェ（S) 900]

(HI 's)8 ·8 '(HI 'ζΗ6 = Γ )〇ε ·8 '(HI 'ΖΗ8 =

Γ'Ρ)Ζ9 ' L ' (HZ '^s^q)S0 '9 ' (HZ 'ΖΗ = Γ'¾)0^ ' '(HS 'ΖΗΖ = Γ )0 Ί

• 9 fcao)丽 N - H_T

つ。 68" [— 98" [：鞭 [9900]

( ^-2-^ ίί^ΰ-^ :-ε-ΰΰ^-9- ^-9) -I ェ（） [S900]

(HI 's)6 ·8 '(HI 'ΖΗΟΙ 'ζΗ8 = Γ'ΡΡ)2ε ·8 '(ΗΙ 'ζ

Η6 'ΖΗ8 = Γ'ΡΡ)22 ' L '(HI 'sjq)09 ' ' (UZ 'ΖΗ = Γ'¾)0^ ' '(ΗΙ '^) 11

'（Ηε

Ί

• 9 (^ειοαο)丽 Ν - Η_τ

。_o60S— 90S: [，900]

4-

'9—( / —

S—ベ;^ fi ^ 一 9— ci / g 'ε)— — cm^— 8 ェ（ε) [S900]

(

HI 's)09 ·8 '(HI

·8 '(HI 'ΖΗ6 = Γ 'V)ZZ ' L '(HI 'sjq)Q ·

' (HZ 'ΖΗ = Γ 0 ' '(HS 'ζΗε = Γ'Ρ)28 Ί '(HSI 'ra)8 ·ΐ一 ε Ί

： 9 (ospva - V) - H_x

C60TZ0/S00Zdf/X3d 91- £Z91^0/900Z OAV

： 9 (OSPVa-⁹p)HPVN-H_T [8Ζ00]

4

ΐ) [ ΖΟΟ]

(HI 's)99 ·8 '(HI 'ΖΗΟΙ ^<ζΗΟΙ=Γ 'ΡΡ)90 ·8 ' (HI 'ΖΗΟΙ 'ΖΗ6 = Γ'ΡΡ)96 ' L '(HI '^)1£ 'L-9Z ' L ' (HZ '^UL = i'^)ZZ

' '(HS 'ΖΗ9 = Γ'Ρ)ΖΖ 'Ζ '(Ηε 'ζΗε = Γ'Ρ)9Ζ Ί '(Ηε 'ΖΗ = Γ'¾92 Ί

： 9 (OSPVa-⁹p)HPVN-H_T [9 00]

[SZ00]

(HI 's)S9 ·8 '(HI 'ZH

01 '^ΖΗ0Ι=Γ'ΡΡ)96 ' L '(HI 'ΖΗΟΙ '^ΖΗ8 = ΓΡΡ) 6 ' L '(HI '^)£Z ' L- L\

' L '(HS 'ζΗ = Γ'¾)ε2 ' '(HS '^ΖΗ =ΓΡ) Ζ 'Ζ ' (HS 'ΖΗ = Γ'¾92 Ί

： 9 (OSPVa-⁹p)HPVN-H_T 0] 4— ^^^ / 一 ε—べ ίί,^ΰ、 ¾^— 'X-i^J - - J^ ^-L '9-( /

^ - 2 - ίί - 9 - J^ ^ - 9'ε)-Ι-¾ΰ :-8 ェ（8) [SZ00]

(HI 's)8 ·8 '

(HI 'ΖΗΟΙ 'ζΗ8 = Γ'ΡΡ)2ε ·8 '(HI 'ΖΗ6 'ζΗ8 = Γ'ΡΡ)ε2 ' L '(HI 'sjq) Q8

'(HS 'ΖΗ = Γ'¾)Ι^ '（HS 'ΖΗ9 = Γ'Ρ)86 'Ζ ' (HS 'ΖΗΖ = Γ ) ·ΐ

• 9 UOaO)H N-H_T

つ。 60S 鞭 [ 00] 4— ^^^ / 一 ε—べ ίί,^ΰ、 ¾^— 'X-i^J - - J^ ^-L '9一（

(HI 's)g ·8 '(HI 'ΖΗΟΙ 'ζΗ8 = Γ'ΡΡ)2ε ·8 '(HI

' L '(Η

I Ί 8 '(HS 'ΖΗ = Γ'¾)Ι^ '(HS 'ΖΗΖ = Γ ) ·ΐ ' (Η6 ^<S)8S Ί

• 9 UOaO)HPVN-H_T

C60TZ0/S00Zdf/X3d 91· £Z91^0/900Z OAV 21-3.29 (m, 2H), 4.22(q, J = 7Hz, 2H), 7.27— 7.32 (m, 1H), 7.95 (d d, J = 9Hz, 10Hz, 1H), 8.05 (dd, J= lOHz, lOHz, 1H), 8.56 (s, 1H) [0079] 参考例 6

1— (6 ァミノ一 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 8 ブロモ 6, 7 ジフルォロ 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリン 3 カルボン酸の合成

ェチル 8 ブロモ—1— [6— (tert—ブチルァミノ）—3, 5 ジフルォロピリジン— 2 ィル] 6, 7 ジフルオロー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン 3 カルボキシレート 1.38gを 3.5mLの 14%塩酸と 3.5mLの酢酸の混液に加えて、 5時間撹拌加熱環流した。 5mLの蒸留水をカ卩えた後放冷し、析出物を濾取し、エタノール、ジィソプロピルェ—テルの順に洗って 1. lOgの標記化合物を無色粉末として得た。

[0080] 融点： 272— 278°C

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

6.80 (s, 2H), 7.99 (t, J = 9Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9Hz, 1H), 8.93(s, 1H

)

[0081] 参考例 7

参考例 6と同様にして、下記（1)〜（10)の化合物を得た。

(1)1— (6 ァミノ一 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 8 クロ口一 6, 7 ジフルォロ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3 カルボン酸

[0082] 融点： 280°C以上

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

6.80 (s, 2H), 7.99 (t, J = 9Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9Hz, 1H), 8.93(s, 1H

)

[0083] (2)1— (6 ァミノ一 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 6, 7 ジフルォロ一 8 メチル 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリン 3 カルボン酸

[0084] 融点： 274— 277°C

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.84 (s, 3H), 6.91(brs, 2H), 8.03(t, J = 9Hz, 1H), 8.25(t, J = 9Hz, 1 H), 8.93 (s, 1H) • 9 (ospva- P)丽 N— Η_τ

。₀S S [，600] 難べ ^ / ε ベ ^Λ^→ Ί- →- J^ ^

-L ' 9 - ( / -Ζ- - 9 - J^ ^ - 9 'ε) -I-cici^-8(Z) [S600]

(HI ' ^s)68 ·8 '(HI

·8 '(HI 'ΖΗ0Ι=Γ 'Ρ)66 ' L '(ΗΖ Ίθΐ ' L

• 9 (os va— ⁹p)丽 N— Η_τ

^つ。鞭 [2600] 難べ ^ / ε—べ ^Λ^→ Ί- →- J^ ^

L '9 cm^ 8—( / 一 S—ベ;^ fi ΰ / 一 g crn^ ε 一 9)— 9) [1600]

(HI ^)ZL ·8 '(HI

'ΖΗ6 = Γ )0 ·8 '(HI

·9 '(HS '^s) 6 Ί

• 9 (os va— ⁹p)丽 N— H_T

難べ ^ / ε—べ ^Λ^→ Ί- →- J^ ^

L '9-ΰΰ^-8-( ^-2-^ ίί₀^ ^-ε-ΰ-^ :-9- ^-9)-Ι(9) [6800]

(Η

I ^<s)96 ·8 '(HI 'ζΗ6 = Γ )8ε ·8 '(ΗΙ 'ΖΗ6 = Γ 'Ρ)9Ι ·8 ' (UZ Ί98 ·9

• 9 (os va— ⁹ρ)丽 Ν— Η_τ

Τ ^つ。鞭 [8800] 難べ ^ / ε—べ ^Λ^→ Ί- →- J^ ^

L '9- ^- -{Λ^-Ζ- ^(^^ ^-Ζ- ^-^- ^-9)-ΐ{ ) [Z800] (HI 's)S6 ·8 '(HI 'ζΗ6 = Γ )6ε ·8 '(HI

LQ ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ 'P^q)S0 ' L '(HI 'ra) 6 Έ '(HS ^<ΖΗΖ = Γ 'Ρ)9Ι Ί '(HS '^ζΗΖ = Γ'Ρ)0Ι Ί

• 9 (os va— ⁹ρ)丽 Ν— Η_τ

つ。 OSS 鞭 [9800]

C60TZ0/S00Zdf/X3d 81· £Z91^0/900Z OAV 2.76(d, J = 5Hz, 3H), 7.21— 7.28 (m, 1H), 7.98(dd, J = 9Hz, lOHz,

1H), 8.39 (dd, J = 9Hz, lOHz, 1H), 8.92(s, 1H)

[0095] (8)8—ブロモ 1— (3, 5 ジフルオロー 6—メチルアミノビリジン一 2—ィル） 6, 7 ジフルォロ 4 ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン 3 カルボン酸

[0096] NMR(d— DMSO) δ：

6

2.75(d, J = 5Hz, 3H), 7. 19— 7.28 (m, 1H), 7.96(dd, J = 9Hz, lOHz,

1H), 8.40 (dd, J = 9Hz, lOHz, 1H), 8.90 (s, 1H)

[0097] (9)1 -(3, 5 ジフルオロー 6—メチルアミノビリジン一 2—ィル） 6, 7 ジフルォ口一 8 メチル 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3 カルボン酸

[0098] — NMR(d -DMSO) δ：

6

1.80-1.85 (d, J=2Hz, 3H), 2.77(d, J = 5Hz, 3H), 7.29— 7.38 (m, 1H ), 7.97 (dd, J = 9Hz, lOHz, 1H), 8.22(dd, J = 9Hz, 9Hz, 1H), 8.89 (s, 1 H)

[0099] (10) 1— (6 ェチルアミノー 3, 5 ジフルォロピリジン 2 ィル） 6, 7 ジフルォロ一 8 メチル 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3 カルボン酸

[0100] 'H-NMRCd -DMSO) δ：

6

1.09(t, J = 6Hz, 3H), 1.83(d, J = 2Hz, 3H), 3.21— 3.30 (m, 2H), 7. 32-7.39 (m, 1H), 7.97(dd, J = 9Hz, lOHz, 1H), 8.23(dd, J = 9Hz, 9H z, 1H), 8.89 (s, 1H)

[0101] 実施例 1

1— (6 ァミノ一 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 8 ブロモ 6 フルォロ -7- (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 4—ォキソ 1, 4ージヒドロキノリンー 3 カルボン酸 (化合物 1 )の合成

N—イソプロピルァゼチジン一 3—ィルァミン 2塩酸塩 374mg、 1— (6—ァミノ一 3 , 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 8 ブロモ 6, 7 ジフルォロ一 4—ォキソ一 1, 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸 518mg、 N—メチルピロリジン 0.8mL、塩化リチウム 500mg及びジメチルスルホキシド 1.5mLを混合し、 50°Cで 4.5時間加熱攪拌した。放冷後、ジェチルェ—テル 10mLを加えて攪拌し、上澄みを除き、同じ操作を 3回繰り返し、残渣に水 3mLをカ卩えてクェン酸水で pHを 6とした。生じた固体をろ取した。水 3mLで 3回洗浄後エタノ一ル 10mLに懸濁させ加熱攪拌した。固体をろ取してジイソプロピルエーテル 10mLに懸濁させ加熱攪拌した後、熱時ろ過した。 41 Omgの標記化合物を得た。

[0102] 性状:淡黄色粉末

融点：203°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

0.94(d, J = 6Hz, 6H), 2.68— 2.75 (m, 1H)3.60— 3.67 (m, 1H), 4.02

—4. ll(m, 2H), 4.65—4.73 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 7.88(d, J=14Hz,

1H), 7.93 (dd, J=10Hz, lOHz, 1H), 8.69 (s, 1H)

[0103] 実施例 2

実施例 1と同様の方法により下記の化合物 2〜 11を合成した。

(1)1— (6 ァミノ一 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 8 クロ口一 6 フルォ口一 7— (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 4—ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン 3—力ルボン酸 (化合物 2)

[0104] 性状:淡黄色粉末

融点：205°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.17(d, J = 6Hz, 6H), 3. 13— 3.24 (m, 1H), 3.98—4.15 (m, 1H), 4.4

4—4.58 (m, 2H), 4.72—4.83 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.93(d, J=14Hz

, 1H), 7.95(dd, J=10Hz, lOHz, 1H), 8.72 (s, 1H)

[0105] (2)1— (6 ァミノ一 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 6 フルォロ一 7— (3— イソプロピルアミノアゼチジン 1 ィル）ー8—メチルー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン 3—力ルボン酸 (化合物 3)

[0106] 性状:淡黄色粉末

融点：238°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

0.93(d, J = 7Hz, 6H), 1.62(s, 3H), 2.66— 2.75 (m, 1H), 3.60— 3.6 9(m, IH), 3.76-3.86 (m, 1H)4.39—4.54 (m, 2H), 6.82(s, 2H), 7.7

4(d, J=14Hz, IH), 7.94(dd, J=10Hz, lOHz, IH), 8.69 (s, IH)

[0107] (3)1— (6 アミノー 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 8 ブロモ 7— (3— t ert—ブチルアミノアゼチジン一 1—ィル） 6 フルォロ一 4—ォキソ 1, 4 ジヒド口キノリン 3—力ルボン酸 (化合物 4)

[0108] 性状:淡黄色粉末

融点：225°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

0.99 (s, 9H), 3.72-3.81(m, IH), 3.97—4.10 (m, 2H), 4.68—4.7

8(m, 2H), 6.74 (s, 2H), 7.88(d, J=14Hz, IH), 7.93 (dd, J= lOHz, 10

Hz, IH), 8.70 (s, IH)

[0109] (4)1一（6 アミノー 3, 5 ジフルォロピリジン— 2—ィル）—7— (3— tert ブチルアミノアゼチジン 1 ィノレ） 8 クロ口一 6 フノレオ口 4 ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン 3—力ルボン酸 (化合物 5)

[0110] 性状:淡黄色粉末

融点：250°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.00 (s, 9H), 3.75-3.85 (m, IH), 4.03—4.18 (m, 2H), 4.68—4.7

7(m, 2H), 6.74 (s, 2H), 7.87(d, J=14Hz, IH), 7.94 (dd, J=10Hz, 10

Hz, IH), 8.68 (s, IH)

[0111] (5)1— (6 アミノー 3, 5 ジフルォロピリジン— 2—ィル）—7— (3— tert ブチルアミノアゼチジン 1 ィル） 6 フルォロ 8 メチル 4 ォキソ 1 , 4 ジヒド口キノリン一 3—カルボン酸 (化合物 6)

[0112] 性状:淡黄色粉末

融点：193°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.08 (s, 9H), 1.65(s, 3H), 3.87—4.02 (m, 2H)4.06—4.18 (m, IH) , 4.49-4.62 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.80(d, J=14Hz, IH), 7.96 (dd, J = 10Hz, 10Hz, IH), 8.72(s, IH)

[0113] (6)1— (3, 5 ジフルォロ一 6—メチルアミノビリジン一 2—ィル） 6 フルォロ一 7

- (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 8—メチル 4—ォキソ 1, 4— ジヒドロキノリン 3—カルボン酸（化合物 7)

[0114] 性状:無色粉末

融点：218°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

0.93(d, J = 6Hz, 6H), 1.62(s, 3H), 2.80(d, J=4Hz, 3H), 3.61— 3.7

Km, IH), 3.79-3.88 (m, IH), 3.89— 3.97 (m, IH), 4.41—4.53 (m,

2H), 7.24-7.28 (m, IH), 7.77(d, J=14Hz, IH), 7.95 (dd, J= lOHz,

10Hz, IH), 8.71 (s, IH)

[0115] (7)1— (6 ェチルアミノー 3, 5 ジフルォロピリジン— 2—ィル）—6 フルオロー 7

- (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 8—メチル 4—ォキソ 1, 4— ジヒドロキノリン 3—カルボン酸（化合物 8)

[0116] 性状:淡黄色粉末

融点：202°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

0.94(d, J = 6Hz, 6H), 1. 14(t, J = 7Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.62— 3.7 3(m, IH), 3.83-3.97 (m, IH), 4.41—4.53 (m, 2H), 7.24— 7.29 (m, IH), 7.77(d, J=14Hz, IH), 7.95 (dd, J= lOHz, lOHz, IH), 8.70 (s, 1 H)

[0117] (8)8 クロ口一 1— (3, 5 ジフルォロ一 6—メチルアミノビリジン一 2—ィル） 6— フルオロー 7— (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 4—ォキソ 1, 4— ジヒドロキノリン 3—カルボン酸（化合物 9)

[0118] 性状:無色粉末

融点：244°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.15(brs, 6H), 2.77 (d, J=4Hz, 3H), 3.99—4. 14 (m, IH), 4.36—4. 57 (m, 2H), 4.71—4.82 (m, 2H), 7.16— 7.25 (m, 1H), 7.91— 7.98 (m , 2H), 8.73 (s, 1H)

[0119] (9)8 クロ口一 1— (3, 5 ジフルォロ一 6—イソプロピルアミノビリジン一 2—ィル）

—6 フルオロー 7— (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 4—ォキソ 1

, 4 ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（ィ匕合物 10)

[0120] 性状:無色粉末

融点：248°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.11-1.22 (m, 12H), 3.92—4.00 (m, 1H), 4.09—4.18 (m, 1H), 4.

36-4.53 (m, 2H), 4.63—4.77 (m, 2H), 6.89(d, J = 8Hz, 1H), 7.81 (d

, J=13Hz, 1H), 7.91(dd, J=10Hz, lOHz, 1H), 8.44 (s, 1H)

[0121] (10)8 ブロモ 1— (3, 5 ジフルオロー 6—メチルアミノビリジン一 2—ィル） 6

—フルオロー 7— (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 4—ォキソ 1, 4 ジヒドロキノリン 3 カルボン酸（化合物 11 )

[0122] 性状:淡黄色粉末

融点：220°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.15(brs, 6H), 2.77 (d, J = 5Hz, 3H), 3.96—4. 17(m, 1H), 4.32—4. 55 (m, 2H), 4.70—4.84 (m, 2H), 7.15— 7.24 (m, 1H), 7.90— 8.00 (m , 2H), 8.75 (s, 1H)

[0123] 実施例 3

1— (6 ァミノ一 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 8 ブロモ 6 フルォロ -7- (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 4—ォキソ 1, 4ージヒドロキノリンー 3—力ルボン酸マレイン酸塩 (ィ匕合物 12)の合成

1— (6—ァミノ一 3, 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 8—ブロモ 6—フルォロ -7- (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 4—ォキソ 1, 4ージヒドロキノリンー 3—力ルボン酸 132mg、マレイン酸 58mgをエタノール 3mLに加えて 80°Cで加熱した。溶解するまで水を少しずつ加えた。放冷後、固体をろ取した。 102mgの標記化合物を得た。

[0124] 性状:淡黄色粉末

融点：220°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.19(d, J = 7Hz, 6H), 4. 13—4.22 (m, 1H), 4.42—4.59 (m, 2H), 4.7 1—4.86 (m, 2H), 6.02(s, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.93 (dd, J= lOHz, lOHz , 1H), 7.96(d, J=14Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58— 9.51(brs, 1H)

[0125] 実施例 4

実施例 3と同様にして、以下の化合物 13〜 19を得た。

(1)1— (6 ァミノ一 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 8 ブロモ 6 フルォ口一 7— (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 4—ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン一 3 カルボン酸メタンスルホン酸塩（化合物 13)

[0126] 性状:淡黄色粉末

融点：224°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.24(d, J = 7Hz, 6H), 2.30 (s, 3H)4. 14—4.24 (m, 1H), 4.44—4.62 (m, 2H), 4.73-4.86 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.94(dd, J=10Hz, lOHz, 1H), 7.96(d, J=14Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.96— 9.35(brs, 0.5H)

[0127] (2)1— (6 アミノー 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 8 ブロモ 6 フルォ口一 7— (3—イソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 4—ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン 3 カルボン酸 p トルエンスルホン酸塩（化合物 14)

[0128] 性状:淡黄色粉末

融点：235°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.21(d, J = 6Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 4.15—4.26 (m, 1H), 4.43—4.6 2(m, 2H), 4.70-4.87 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 7.09(d, J = 8Hz, 2H), 7 .47 (d, J = 9Hz, 2H), 7.94(dd, J=10Hz, lOHz, 1H), 7.96(d, J=14Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.93— 9. ll(brs, 1H) ΐ=ΓΡ) 8 'ί '(ΗΖ 'ΖΗ8 = Γ'Ρ) ^ Ί ' (UZ 'ΖΗ8 = Γ 'Ρ)ΟΙ 'ί ' (HZ ^<s)98

'9 '(ΗΖ '^)69 一 OS ' '(HI '^)L ~1£ ' '(HZ '^)0£ ' '(

HI '^)L Έ一 Έ '(HS '^S)SZ 'Ζ '(HS ^<S)Z9 'Ι '(Η9 'ΖΗ9 = Γ'Ρ)Ι2 ·χ

： 9 (ospva - V) - H_x

(i I

- ^d 邈べ^

(H

Z '^sJq)00 ·6 '(HI 's)QZ ·8 '(HI 'ZHOI ^<zHOI =Γ 'ΡΡ) 96 ' L '(HI '^UZl =

ΓΡ) 8 ' L '(HS 's)Q8 ·9 ' (HS '^)0L ' 一 IS ' '(HS '^)09 ' -Ll '( HI '^)L Έ一 Έ '(HS ^<S)IS 'Ζ '(HS ^<s)89 Ί '(Η9 '^ΖΗΖ = Γ'Ρ)Ι2 ·ΐ

： 9 (ospva - ⁹ρ) - Η_χ

^i^U -^ βετο] (9i

濯べ^

-S) -L- J^ -^- {Λ^-Ζ- ^(?. ^Λ(^-^ 'ε ,^ 一 9)—τ( ） [ιειο]

(HS 'sjq)I8 '6-Ζ£ ·6 '(HI '^) L ·8 '(HI 'ζΗ ΐ=Γ

P)Z6 ' L '(HI 'ΖΗΟΙ ^<ζΗ0Ι=Γ 'PP)^6 ' L '(HS 's)QZ ·9 ' (HS '^)98 ' 一 ε ί ' '(HS 'ra)Q9 6， '(HI '^)ΖΖ ' -ll ' '(Η9 'ΖΗ9 = Γ'Ρ)Ι2 ·ΐ

： 9 (OSPVa - V) - H_x

^i^U -^ [οετο] (Qii¾^»^^:邈ベ^ / 一 ε—べ ri,^

- 9 - βτΰ Ι - 8 - ( ^- S - ^(?. ^Λ( - 9 'S- ^-9) - 1 (S) [62 TO]

C60TZ0/S00Zdf/X3d 93 £Z91^0/900Z OAV Hz, 1H), 7.96(dd, J=10Hz, lOHz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.98(brs, 2H) [0135] (6)1— (6 ァミノ一 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 6 フルォロ一 7— (3— イソプロピルアミノアゼチジン 1 ィル）ー8—メチルー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン一 3—カルボン酸マレイン酸塩（ィ匕合物 18)

[0136] 性状:淡黄色粉末

融点：235°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.20(d, J = 6Hz, 6H), 1.68 (s, 3H), 4.15—4.28 (m, 2H), 4.33—4.4 4(m, 1H), 4.50-4.68 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.84 (d, J = 14Hz, 1H), 7.96(dd, J=10Hz, lOHz, 1H), 8.76 (s, 1H)

[0137] (7)1— (6 アミノー 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 6 フルオロー 7— (3— イソプロピルアミノアゼチジン 1 ィル）ー8—メチルー 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン 3—力ルボン酸塩酸塩 (化合物 19)

[0138] 性状:無色粉末

融点：230°C以上分解

一 NMR(d -DMSO) δ：

6

1.22(d, J = 6Hz, 6H), 1.68 (s, 3H), 3.41— 3.47 (m, 1H), 4.15—4.4 0(m, 2H), 4.42-4.67 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.84(d, J=14Hz, 1H), 7.96(dd, J=10Hz, lOHz, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.45(brs, 1.5H)

[0139] 本発明の化合物について、抗菌作用、光毒性試験、血清タンパク結合率及び体内動態の各試験結果を試験例 1〜4に示す。比較化合物として、国際特許公開第 97Z 11068号パンフレット及び国際特許公開第 01Z02390号パンフレットに記載の下記化合物を用いた。

比較化合物 1： 1— (6 ァミノ 3, 5 ジフルォロピリジン 2 ィル） 8 ブロモ 6 フルォロ 7—（ 3 メチルアミノアゼチジン 1 ィル） 4 ォキソ 1, 4— ジヒドロキノリン 3—カルボン酸

比較化合物 2： 1— (6 ァミノ 3, 5 ジフルォロピリジン 2 ィル） 8 ブロモ 7—（ 3 ェチルアミノアゼチジン 1 ィル） 6 フルォロ 4 ォキソ—1, 4— ジヒドロキノリン 3—カルボン酸

比較化合物 3： 1— (6 ァミノ 3, 5 ジフルォロピリジン 2 ィル） 8 ブロモ 6 フルォロ 7—（ 3 メチルアミノアゼチジン 1 ィル） 4 ォキソ 1, 4— ジヒドロキノリン 3—力ルボン酸マレイン酸塩

比較化合物 4 : 1一（6 アミノー 3, 5 ジフルォロピリジンー2 ィル）ー8 ブロモ 7—（ 3 ェチルアミノアゼチジン 1 ィル） 6 フルォロ 4 ォキソ—1, 4— ジヒドロキノリン 3—力ルボン酸マレイン酸塩

[0140] 試験例 1 抗菌作用

表 1に示すィ匕合物について、日本ィ匕学療法学会標準法 (CHEMOTHERAPY, 2 9 (1) , 76, 1981)に準じ、最小発育阻止濃度 (MIC _{: i}u gZmL)を測定した。結果を表 1に示す。

[0141] [表 1]

MIC value： (^ g/mL)

[0142] 試験例 2 光毒性試験

表 2に示すィ匕合物について、次の方法により光毒性試験を行なった。

雌 ICRマウス（5〜6週齢）に被験化合物を静脈内投与 (40mgZl0mLZkg)した後、紫外線（320〜400nm, 1. 8mWZcm²Zsec)を 4時間照射した。照射直後を 0 時間とし、 24、 48時間後の耳の異常を観察した。耳の異常については、異常無し (0 点）、経度の紅斑（1点）、中等度の紅斑（2点）、重度の紅斑又は浮腫 (3点）として評価した。結果を表 2に示す。

[0143] [表 2] 0時間

化合物 2 4時間 4 8時間

(評点、頻度）

化合物 1 0、 0/3 0、 0/3 0、 0/3

比較化合物 1 0、 0/3 0、 0/3 0、 0/3

比較化合物 2 0、 0/3 0、 0/3 0、 0/3

[0144] 試験例 3 タンパク結合率

限外濾過法を用いて表 3に示すィ匕合物のタンパク結合率を測定した。すなわち、各化合物の 0. 5mg/mL DMSO溶液をヒト血清あるいは 0. 4%リン酸バッファー溶液 (pH7. 4, 0. 5%塩ィ匕ナトリウム含有)で希釈して、 5 gZmLの濃度に調整した。ヒト血清溶液を 37°Cで 30分間インキュベートした後、フィルター（ポアの直径： 0. 2 2 m)を用いて遠心濾過した。血清濾液とリン酸バッファー溶液の一定量を HPLC へ注入し、化合物のピーク面積を求めた。ヒト血清蛋白結合率は、以下の式 1を用いて算出した。

結合率 (％) = (A-B) X 100/A (式 1)

A：リン酸バッファーでのピーク面積

B：血清濾液でのピーク面積

[0145] [表 3]

[0146] 以上の結果により、本発明の化合物は、脂溶性の増加により予想されたタンパク結合率の上昇が見られず、低い値を示した。

[0147] 試験例 4 体内動態

表 4に示すィ匕合物のィヌにおける吸収性を検討した。すなわち、 16〜17時間絶食させた 2〜4年齢の雄性ビーグル犬に被験化合物の 0. 5%メチルセルロース懸濁液 (lOmgZkg)を強制経口投与した。投与後、 0. 25、 0. 5、 1、 2、 4、 6、 8及び 24時間に採血を行ない血清を得た。血清中の被験化合物濃度を測定し、吸収性を評価した。得られた結果を表 4に示す。

[表 4]

表 4より、本発明の化合物 12の体内動態は、比較化合物 3及び 4と比較して著しく改善された。

Claims

請求の範囲

下記の一般式（1)

〔式中、 R¹はメチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、 R²は水素原子又は低級ァルキル基を示し、 R³はイソプロピル基又は tert ブチル基を示し、 R⁴はメチル基又はノ、ロゲン原子を示し、 R⁵はフッ素原子又は塩素原子を示す。〕

で表わされるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。

[2] R¹及び R⁵がフッ素原子である請求項 1記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。

[3] R⁴が臭素原子又はメチル基である請求項 1又は 2記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。

[4] R²が水素原子又はメチル基である請求項 1〜3の、ずれか 1項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。

[5] 1— (6 ァミノ一 3, 5 ジフルォロピリジン一 2—ィル） 6 フルォロ一 7— (3—ィソプロピルアミノアゼチジン一 1—ィル） 8—メチル 4—ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン 3—力ノレボン酸又はその塩。

[6] 請求項 1〜5の！、ずれか 1項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。

[7] 請求項 1〜5の！、ずれか 1項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。

[8] 請求項 1〜5の、ずれか 1項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

[9] 医薬を製造するための請求項 1記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩の使用。

[10] 請求項 1記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を投与することを特徴とする感染症の処置方法。

[11] 下記の一般式（2)

[化 2]

〔式中、 R¹はメチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、 R³はイソプロピル基又は ter t—ブチル基を示し、 R⁴はメチル基又はハロゲン原子を示し、 R⁵はフッ素原子又は塩素原子を示し、 R⁶は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、 R⁷は— NR¾⁸ (ここで、 R²は水素原子又は低級アルキル基を示し、は水素原子又はアミノ保護基を示す。ただし、 R⁶と R⁸は同時に水素原子ではない。）を示す。〕

で表わされるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。