ES2349278T3 - Nuevos derivados de ácido piridoncarboxílico y una sal del mismo. - Google Patents

Abstract

Un derivado de ácido piridoncarboxílico representado **(Ver fórmula)** 5 o una sal del mismo, en la que R1 representa un grupo metilo, un átomo de flúor, o un átomo de cloro; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado; R3 representa un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo; R4 representa un grupo metilo o un átomo de halógeno; y R5 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro.

Description

Campo técnico[0001] La presente invención se refiere a un derivado de ácido piridoncarboxílico y a una sal del mismo, que presenta una excelente actividad antibacteriana y alta

5 biodisponibilidad.

Antecedentes de la invención [0002] Entre los compuestos que tienen ácido piridoncarboxílico como cadena principal base, se conocen

10 muchos compuestos, que son útiles como agentes antibacterianos sintéticos, en virtud de su excelente actividad antibacteriana y su amplio espectro antibacteriano. Entre dichos compuestos, está muy extendido el uso de compuestos como norfloxacina (ver documento de patente 1),

15 enoxacina (ver documento de patente 2), ofloxacina (ver documento de patente 3), ciprofloxacina (ver documento de patente 4), y tosufloxacina (documento de patente 5) en aplicaciones clínicas como agentes terapéuticos contra enfermedades infecciosas. No obstante, estos compuestos

20 siguen siendo insatisfactorios en lo que se refiere, por ejemplo, a la actividad antibacteriana, la absorción intestinal, la estabilidad metabólica y los efectos secundarios; en particular la fototoxicidad y la citotoxicidad.

25 [0003] Los autores de la presente invención han llevado a cabo un estudio exhaustivo con el fin de resolver los problemas mencionados y han observado que, los derivados de ácido piridoncarboxílico que tienen un grupo piridilo sustituido en la posición 1 de la fracción ácido

30 piridoncarboxílico, especialmente los que tienen un grupo aminoazetidinilo en la posición 7 de la fracción ácido piridoncarboxílico, tienen características notablemente excelentes, es decir, presentan una actividad antibacteriana notablemente potente y, al contrario que la mayoría de los

35 miembros de la case ácido piridoncarboxílico de agentes antibacterianos sintéticos, no producen fototoxicidad (documentos de patente 6 y 7).[0004] Otro requerimiento para que los fármacos aprovechen su capacidad eficientemente en el tratamiento de enfermedades infecciosas es una alta biodisponibilidad de los fármacos, más preferiblemente, un nivel en sangre más alto de la forma libre de los fármacos. Esta última propiedad está íntimamente relacionada con la unión del fármaco con las proteínas de suero. Es decir, el fármaco con un menor índice de unión con las proteínas de suero tiene como resultado una proporción más alta de la forma libre del fármaco en la sangre. Por consiguiente, un fármaco que presente una biodisponibilidad más alta y un índice de unión más bajo con las proteínas de suero es un agente terapéutico más preferible para enfermedades infecciosas.

Se mejora la biodisponibilidad de un derivado de ácido piridoncarboxílico que tiene un grupo piridilo sustituido en la posición 1 y un grupo aminoazetidinilo en la posición 7 introduciendo un grupo alquilo en el grupo amino del anillo de azetidina y aumentando el número de átomos de carbono del grupo alquilo para mejorar así la lipofilia del derivado. No obstante, dicha modificación también tiende a potenciar el índice de unión del derivado con las proteínas de suero.

Documento de patente 1: solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 53-141286

Documento de patente 2: solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 55-031042

Documento de patente 3: Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 57-046986

Documento de patente 4: Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 58-076667

Documento de patente 5: Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 60-228479

Documento de patente 6: Panfleto WO 97/11068

Documento de patente 7: Panfleto WO 01/02390 Descripción de la invención Problemas que se resuelven con la invención[0005] Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un agente con una excelente actividad antibacteriana, baja toxicidad, mejor biodisponibilidad, y un bajo índice de unión con proteínas de suero.

Medios para resolver los problemas[0006] Para resolver los problemas, los autores de la presente invención han evaluado exhaustivamente los derivados de ácido piridoncarboxílico mencionados, que tienen un grupo piridilo sustituido en la posición 1 y un grupo aminoazetidinilo en la posición 7, y han observado que incluso en el caso de que se introduzca un grupo alquilo en el grupo amino del anillo de azetidina para aumentar la lipofilia, es posible mejorar la biodisponibilidad de un compuesto representado por la fórmula (1) que se muestran más adelante, que tiene un grupo isopropilo o un grupo tercbutilo introducido en el grupo amino, sin elevar su índice de unión con las proteínas de suero. Los autores de la invención han observado además que un compuesto representado por la siguiente fórmula (2) es un producto intermedio útil para la síntesis del compuesto representado por la fórmula (1).[0007] Por consiguiente, la presente invención se refiere a un derivado de ácido piridoncarboxílico representado por la fórmula (1):

[0008]

[F1] [0009] o una sal del mismo, en la que R1 representa un grupo metilo, un átomo de flúor, o un átomo de cloro; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R3 representa un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo; R4 representa un grupo metilo o un átomo de halógeno; y R5 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro.[0010] La presente invención se refiere asimismo a un ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3isopropilaminoazetidin-1-il)-8-metil-4-oxo-1,4dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal del mismo.[0011] La presente invención se refiere también a un medicamento que comprende el derivado de ácido piridoncarboxílico o una sal del mismo como ingrediente activo. [0012] La presente invención se refiere también a un agente antibacteriano que comprende el derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo como ingrediente activo. [0013] La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende el derivado de ácido piridincarboxílico o la sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.[0014] La presente invención se refiere también al uso del derivado de ácido piridoncarboxílico o una sal del mismo,

imagen1

para la fabricación de un medicamento.

[0015] [0016] La presente invención se refiere también a un derivado de ácido piridoncarboxílico representado por la fórmula (2):

[0017]

imagen2

[0018] o una sal del mismo, en la que R1 representa un grupo

10 metilo, un átomo de flúor, o un átomo de cloro; R3 representa un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo; R4 representa un grupo metilo o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y R7 representa

15 –NR2R8, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y R8 representa un átomo de hidrógeno

o un grupo protector de amino, siempre y cuando R6 y R8 no representen simultáneamente átomos de hidrógeno.

20 Efectos de la invención [0019] De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un agente antibacteriano que presenta una actividad antibacteriana notablemente excelente, que no presenta fototoxicidad, que tiene una alta biodisponibilidad

25 y con un bajo índice de unión a las proteínas de suero.

Mejores modos de realización de la invención[0020] El derivado de ácido piridoncarboxílico de la presente invención representado por la fórmula (1) o la sal del mismo es útil como agente antibacteriano, y el derivado de ácido piridoncarboxílico representado por la fórmula (2) o la sal del mismo es útil como producto intermedio para la fabricación del derivado de ácido piridoncarboxílico representado por la fórmula (1).

Entre los ejemplos de grupos alquilo inferior (R2) en la fórmula (1) o (2) se incluyen grupos alquilo de C1-C6 de cadena lineal o ramificada, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Entre ellos, son preferibles los grupos alquilo de C1-C3 de cadena lineal o ramificada como metilo, etilo, propilo e isopropilo, prefiriéndose en particular metilo.[0021] Entre los ejemplos de átomo de halógeno (R4) se incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriéndose en particular cloro y bromo.[0022] El grupo protector de carboxilo (R6) se refiere a un radical éster de un éster de ácido carboxílico e incluye los que se segmentan con relativa facilidad para generar el grupo carboxilo libre correspondiente. Entre los ejemplos de grupos protectores se incluyen grupos salientes a través del tratamiento en condiciones suaves (v.g. hidrólisis y reducción catalítica), como por ejemplo grupos alquilo inferiores de C1-C6 (v.g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y hexilo); grupos alquenilo de C1-C8 (v.g., vinilo, alilo, 1propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y heptenilo); grupos aralqulio de C7-C11 (v.g., bencilo) y grupos arilo de C6-C14 (v.g., fenilo y naftilo), y grupos salientes fácilmente in vivo, como por ejemplo grupos alquilo inferior-alcanoiloxi (v.g., acetoximetilo y pivaloiloximetilo); un grupo alquilo inferior –alcoxicarboniloxi (v.g., metoxicarboniloximetilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos alquilo inferior-alcoxi inferior (v.g., metoximetilo); grupos lactonilo (v.g. ftalidilo); grupos alquilo inferior dialquilamino inferior

(v.g. 1-dimetilaminoetilo) y (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4il)metilo.[0023] Entre los ejemplos de grupo protector de amino (R8) se incluyen grupos fácilmente salientes por hidrólisis o reducción catalítica, como bencilo, 1-feniletilo, tercbutilcarbonilo, benciloxicarbonilo y benzhidrilo.[0024] Entre los derivados de ácido piridoncarboxílico representados por la fórmula (1), son preferibles los compuestos en los que R1 es un átomo de flúor, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R4 es un átomo de bromo o un grupo metilo, y R5 es un átomo de flúor, desde el punto de vista de los efectos de la presente invención, siendo particularmente preferibles aquellos en los que R3 es un grupo isopropilo.[0025] El derivado de ácido piridoncarboxílico representado por la fórmula (1) o (2) puede formar una sal de adición de ácido con un ácido o una sal de adición de base con una base. Entre los ejemplos de sales de adición de ácido se pueden incluir: (a) sales con un ácido mineral, como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; (b) sales con un ácido carboxílico orgánico como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico y ácido maleico; y (c) sales con un ácido sulfónico como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluensulfónico, ácido metilensulfónico, ácido naftalensulfónico. Entre los ejemplos de sales de adición de base se incluyen: (a’) sales con un metal alcalino como sodio y potasio; (b’) sales de un metal alcalinotérreo como calcio y magnesio; (c’) sales de amonio; y (d’) sales con una base orgánica con contenido en nitrógeno como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, Nmetil-D(-)-glucamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, ciclohexilamina, procaína, dibencilamina, Nbencil-ß-fenetilamina, 1-efenamina, y N,N’dibenciletilendiamina. Entre los ejemplos de compuestos de boro se incluyen haluros de boro como fluoruro de boro; y aciloxiboro inferior, como por ejemplo acetoxiboro.

5 [0026] El derivado de ácido piridoncarboxílico representado por la fórmula (1) o (2) o la sal del mismo pueden estar presentes en la forma no solvatada, o como un hidrato o solvato. Según esto, la presente invención abarca todas las formas cristalinas, hidratos y solvatos del derivado de ácido

10 piridoncarboxílico.

[0027] El derivado de ácido piridoncarboxílico (1) y el producto intermedio (2) se pueden producir a través de cualquier método, como por ejemplo, siguiendo este esquema:

15

[0028] [F3]

imagen1

[0029] (en la que cada L1 y L2 representa un átomo de halógeno como flúor o cloro; R9 representa un grupo alquilo de C1-C5; y R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 representan lo mismo que se ha definido antes).[0030] Específicamente, se hace reaccionar un compuesto (A) con un éster de ácido ortofórmico (R9O)3CH, y posteriormente con un compuesto amino (B), para formar un compuesto (C). Alternativamente, se hace reaccionar un compuesto (A) con un acetal y posteriormente con un compuesto amino (B), para formar un compuesto (C). A continuación, se cicla el compuesto (c) para formar un anillo de quinoleína, para producir un compuesto (D), que se hidroliza después y se somete después, opcionalmente, a reacción de desprotección, como por ejemplo reducción, para formar un compuesto (E). Se amina el compuesto (E) con un derivado de azetidina (F) para producir un derivado de ácido piridoncarboxílico (1).[0031] Alternativamente, tras la aminación del compuesto (D) con un derivado de azetidina (F) para producir un derivado de ácido piridoncarboxílico (2), se hidroliza el derivado (2) y, opcionalmente, se somete a desprotección, como por ejemplo reducción, para producir un derivado de ácido piridoncarboxílico (1).[0032] La reacción entre el compuesto (A) y el éster de ácido orto-fórmico se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre 0 y 160ºC, preferiblemente entre 50 y 150ºC, durante 10 minutos a 48 horas, preferiblemente durante 1 a 10 horas. El éster de ácido orto-fórmico se utiliza preferiblemente en una cantidad equimolar o mayor en relación con el compuesto (A), en particular, entre aproximadamente 1 y 10 veces más por mol. Se añade preferiblemente un anhídrido carboxílico, como por ejemplo anhídrido acético como agente auxiliar. El agente auxiliar se utiliza preferiblemente en una cantidad equimolar o superior en relación con el compuesto (A), en particular, entre aproximadamente 1 y 10 veces más por mol. En la reacción del compuesto (A) con el compuesto amino (B), en ausencia de disolvente o en presencia de un disolvente apropiado, para formar un compuesto (C), se utiliza preferiblemente el compuesto amino (B) en una cantidad equimolar o superior en relación con el compuesto (A), en particular equimolar a 2 veces más por mol. No se impone ninguna limitación en particular en cuanto al disolvente empleado en la reacción siempre y cuando el disolvente no afecte a esta reacción. Entre los ejemplos de disolventes se incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, monoglima y diglima; hidrocarburos alifáticos como pentano, hexano, heptano, y ligroína; halohidrocarburos como cloruro de metileno, cloroformo y tetraclorocarbono; disolventes polares apróticos como N,N-dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo; y alcoholes como metanol, etanol y propanol. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre 0 ay 150ºC, preferiblemente entre 0 y 100ºC, durante 10 minutos a 48 horas. [0033] En otro modo de realización alternativo, se puede hacer reaccionar el compuesto (A) con un acetal como N,Ndimetilformamida, dimetilacetal y N,N-dimetilformamida dietil acetal, seguido de la reacción con un compuesto amino (B), para formar un compuesto (C). No se impone ninguna limitación en particular sobre el disolvente empleado en la reacción con acetal, siempre y cuando el disolvente no afecte a la reacción. Específicamente, se pueden emplear los mismos disolventes que los que se han mencionado. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre 0ºC y 150ºC durante 10 minutos a 48 horas, preferiblemente, entre la temperatura ambiente y 100ºC durante 1 a 10 horas.[0034] La ciclación del compuesto (C) para formar un compuesto (D) se lleva a cabo en un disolvente apropiado en presencia o ausencia de un compuesto básico. No se impone ninguna limitación en particular en cuanto al disolvente empleado en la reacción siempre y cuando el disolvente no afecte a la reacción. Entre los ejemplos de disolventes se incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno; éteres como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima; halohidrocarburos como cloruro de metileno, cloroformo y tetraclorocarbono; disolventes polares apróticos como dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo; alcoholes como metanol, etanol y propanol. Entre los ejemplos de compuestos básicos empleados en la reacción se incluyen metales alcalinos como sodio metálico y potasio metálico; hidruros metálicos como hidruro sódico e hidruro de calcio; sales inorgánicas como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico y carbonato potásico; alcóxidos como metóxido sódico, etóxido sódico y terc-butóxido potásico; fluoruros metálicos como fluoruro sódico y fluoruro potásico; y bases orgánicas como trietilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU). La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre 0 y 200ºC, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 180ºC, y se completa generalmente en el curso de 5 minutos y 24 horas. El compuesto básico se utiliza en una cantidad equimolar o mayor en relación con el compuesto (C), preferiblemente equimolar a 2 veces más por mol. [0035] A través de la hidrólisis del compuesto (D), y opcionalmente la reducción, se puede obtener un compuesto (E).

La hidrólisis se puede realizar en condiciones de reacción convencionales. Por ejemplo, la hidrólisis se lleva a cabo en presencia de un compuesto básico, como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o carbonato potásico; un ácido mineral como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido bromhídrico; o un ácido orgánico como ácido p-toluensulfónico, en un disolvente como agua; alcoholes (v.g., metanol, etanol o propanol), éteres (v.g., tetrahidrofurano o dioxano); cetonas (v.g., acetona o metil etil cetona); o ácido acético o mezclas de ellos. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 180ºC, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 140ºC durante 1 a 24 horas.[0036] La reducción puede ser una reducción catalítica realizada por ejemplo en presencia de paladio-carbono o hidróxido de paladio-carbono, mediante el uso de una fuente de hidrógeno como hidrógeno o formiato de amonio, en un disolvente, como por ejemplo alcoholes (v.g. metanol o etanol) o ácido acético, entre la temperatura ambiente y 100ºC, preferiblemente entre 70ºC y 120ºC durante 30 minutos a 10 horas, preferiblemente entre 1 y 5 horas.[0037] Cuando se hace reaccionar posteriormente el compuesto

(E) con un derivado de azetidina (F), se puede obtener un derivado de ácido piridoncarboxílico (1) de la presente invención.

La reacción se lleva a cabo en un disolvente que no afecta a la reacción. Entre los ejemplos de disolventes se incluyen hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y xileno, alcoholes como metanol o etanol; éteres como tetrahidrofurano, dioxano y monoglima; halohidrocarburos como cloruro de metileno, cloroformo y tetraclorocarbono; disolventes apróticos polares como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y N-metilpirrolidona; acetonitrilo; y piridina, opcionalmente, en presencia de agentes desoxidantes como carbonato sódico, carbonato cálcico, hidróxido de litio, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (DBU), Nmetilpirrolidina, o 1,1,3,3-tetrametilguanidina, y opcionalmente, en presencia de aditivos como cloruro de litio, perclorato de litio o trifluorometanosulfonato de litio, a entre la temperatura ambiente y 160ºC. El tiempo de reacción está comprendido entre varios minutos y 48 horas, preferiblemente, entre 10 minutos y 24 horas. El derivado de azetidina se utiliza en una cantidad equimolar o superior en relación con el compuesto (E), preferiblemente equimolar a 5 veces más por mol.[0038] La producción de un derivado de ácido piridoncarboxílico (1) de la presente invención a partir de un compuesto (D) a través de un derivado de ácido piridoncarboxílico (2) de la presente invención se puede realizar a través de las mismas reacciones que se han mencionado antes.

[0039] El derivado de ácido piridoncarboxílico (1) de la presente invención se puede transformar en una sal de adición de ácido o una sal de adición de base a través de un método convencional. La reacción se lleva a cabo en un disolvente polar, como por ejemplo agua o un alcohol (v.g., metanol o etanol), a temperatura ambiente, o calentando el derivado de ácido piridoncarboxílico (1) de la presente invención con un ácido mineral, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; un ácido carboxílico orgánico como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, o ácido maleico; un ácido sulfónico como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluensulfónico, ácido mesitilensulfónico, o ácido naftalensulfónico, o con un compuesto básico como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico o hidróxido de magnesio; amoniaco; o una base orgánica con contenido en nitrógeno como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, Nmetilmorfolina, dietilamina, ciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-ß-fenetilamina, 1-efenamina, N,N’dibenciletilendiamina o N-metil-D-glucamina.[0040] Se puede producir un compuesto de partida (A) por ejemplo a través de los métodos descritos en la siguiente bibliografía o según métodos similares.

(1)

J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985)

(2)

Liebigs Ann. Chem. 29 (1987)

(3)

J. Med. Chem. 31. 991 (1988)

(4)

J. Org. Chem. 35., 930 (1970)

(5)

Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 62246541

(6)

Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 6226272

(7)

Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 63145268

(8)

J. Med. Chem. 29, 2363 (1986)

(9)

J. Fluorin. Chem. 28, 361 (1985)

(10)

Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 63-198664

(11)

Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 63-264461

(12)

Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 63-104974 [0041] Se puede producir un compuesto de partida (B) a través de cualquier método, como por ejemplo, la reacción descrita en la Solicitud de patente japonesa abierta (kokai) Nº 11322715. [0042] Se pueden aislar y purificar los compuestos producidos en las etapas anteriores a través de los métodos convencionales. Dependiendo de las condiciones de aislamiento y purificación, se pueden proporcionar los productos en forma de sal, forma de ácido carboxílico libre o una forma de amina libre. Estas formas pueden interconvertirse opcionalmente en virtud de lo cual se puede producir el compuesto de la presente invención en la forma deseada.[0043] Tal como se muestra en los ejemplos de ensayo 1 a 4 que se muestran a continuación, el derivado de piridoncarboxílico (1) o una sal del mismo, que tiene un grupo piridilo sustituido en la posición 1 y un grupo isopropilaminoazetidinilo o un grupo tercbutilaminoazetidinilo en la posición 7, obtenido a través del procedimiento mencionado, no solamente presenta una excelente actividad antibacteriana sin presentar fototoxicidad (una toxicidad característica de los compuestos de quinolona) como los compuestos descritos en WO 97/11068 y WO 01/02390 (es decir, los compuestos comparativos 1 a 4), sino que también presenta una mayor biodisponibilidad y un índice de unión a proteínas de suero más bajo que los compuestos comparativos. Por lo tanto, el derivado de ácido piridoncarboxílico (1) de la presente invención o una sal del mismo alcanza su excelente actividad antibacteriana intrínseca in vivo. Debe

advertirse que el término “proteína de suero” se refiere a albúmina (HAS), glucoproteína ácida (AGP) y lipoproteína (AFP) en la sangre y que la expresión “índice de unión con proteínas de suero” se refiere a la proporción de la cantidad de compuesto unido a proteínas de suero en una muestra de sangre con respecto a la cantidad total del compuesto en la muestra de sangre.[0044] Por consiguiente, el derivado de ácido piridoncarboxílico (1) de la presente invención o una sal del mismo es generalmente útil como agente antibacteriano; v.g., agentes profilácticos y terapéuticos contra enfermedades infecciosas, fármacos para animales, fármacos para peces, plaguicidas y conservantes de alimentos. Para su uso como medicamento o fármaco para animales, el derivado se puede añadir opcionalmente a un vehículo farmacéuticamente aceptable y prepararse en composiciones farmacéuticas de diversas formas de dosis, como por ejemplo parenteral (v.g. inyección, transrectal, oftálmica) y formas de dosis orales.[0045] Entre los ejemplos de preparaciones para inyección se incluyen formas asépticas o no acuosas, suspensiones y emulsiones, que son farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes y soportes no acuosos apropiados se incluyen propilen glicol, polietilen glicol, aceite vegetal (v.g., aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (v.g., oleato de etilo). Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener además adyuvantes como agentes antisépticos, un humectante, un agente emulsionante y un dispersante. Estas composiciones pueden esterilizarse por filtración por medio de un filtro bacteriano, o a través de la adición de un esterilizador inmediatamente antes de su uso. Alternativamente, se puede utilizar una composición sólida esterilizada que contenga un agente esterilizante, que se puede disolver en una pequeña cantidad de medio para inyección esterilizado.[0046] Preferiblemente, los agentes oftálmicos que contienen el compuesto de la presente invención pueden contener un agente solubilizante, un conservante, un agente isotónico o un espesante.[0047] Entre los ejemplos de agentes sólidos para administración oral se incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y granulados. Los agentes sólidos se preparan generalmente mezclando el compuesto de la presente invención con al menos un diluyente inerte como sacarosa, lactosa o almidón. Durante la preparación de rutina de los agentes sólidos, además del diluyente inerte, se puede emplear una sustancia adicional como por ejemplo un lubricante (v.g., estearato de magnesio). En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, se puede emplear además un tampón. Es posible recubrir las tabletas y las píldoras con un recubrimiento entérico. [0048] Entre los ejemplos de agentes líquidos para administración oral se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, siropes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contienen un diluyente inerte empleado generalmente en la especialidad, como por ejemplo agua. Además del diluyente inerte, las composiciones pueden contener también un adyuvante, como por ejemplo un humectante, un agente emulsionante, un agente de suspensión, un edulcorante y un agente aromatizante.[0049] Preferiblemente, los agentes transrectales que contienen el compuesto de la presente invención pueden contener vehículos como grasa de cacao y cera para supositorio.[0050] La dosis del derivado de ácido piridoncarboxílico (1) de la presente invención o la sal del mismo, que varía dependiendo de las propiedades del compuesto, la ruta de administración, el período de tratamiento deseado y otros factores, oscila generalmente entre aproximadamente 0,1 y

1.000 mg/kg/día, prefiriéndose en particular aproximadamente 0,5 a 100 mg/kg/día. Si se desea, se puede dividir la dosis diaria en 2 a 4 porciones.

Ejemplos[0051] La presente invención quedará descrita con mayor detalle con los ejemplos y los ejemplos de referencia que se exponen a continuación, que no deberán interpretarse como limitativos de la invención.

[0052]

Ejemplo de referencia 1 Síntesis de 1-difenilmetil-3-mesiloxiazetidina

Se añadió trietilamina (153 ml) a una solución de cloruro de metileno (1 L) de 1-difenilmetil-3hidroxiazetidina (239 g) a temperatura ambiente y se añadió gota a toga cloruro de metanosulfonilo (85 mL) a la mezcla con enfriamiento con hielo. Se retornó la mezcla a temperatura ambiente, y se agitó durante dos horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua (1 L) y se secó la capa orgánica con anhidrato de sulfato sódico, seguido de la eliminación del disolvente a presión reducida. Se dispersó el sólido precipitado en hexano y se recogió por filtración, para producir así 313 g del compuesto del título.[0053] Forma: sólido incoloro p.f.: 115-116ºC1H-RMN (CDCl3) δ: 2,98 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 7,20 (t, J = 7Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 7Hz, 4H), 7,39 (d, J = 7Hz, 4H).[0054] Ejemplo de referencia 2 Síntesis de dihidrocloruro de N-isopropilazetidin-3-ilamina

Se disolvió 1-difenilmetil-3-mesiloxiazetidina (47,6 g) e isopropilamina (59,1 g) en etanol (800 mL), y se agitó la mezcla a 50ºC durante 42 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se extrajo el residuo con acetato de etilo (500 mL). Se lavó el extracto con solución acuosa de carbonato potásico al 1% (500 mL), y se secó la capa orgánica y se concentró a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía de columna (gel de sílice, diclorometano/acetato de etilo –4/1 -> diclorometano/metanol = 10/1), para producir así un sólido incoloro (33,5 g). Se disolvió el sólido en diclorometano (100 mL) y se añadió 14% ácido clorhídrico/dioxano (70 mL) a la solución con enfriamiento con hielo. Después de la adición de todo, se añadió éter dietílico (500 mL) a la mezcla, seguido de una agitación a fondo. Se recogió el sólido formado por filtración y se lavó con éter diisopropílico (100 mL). Se disolvió el sólido lavado en metanol (500 mL) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol (200 mL) y se sometió la solución a hidrogenación en presencia de Pd(OH)2/C (1,45 g) a 40ºC durante 17 horas. Se eliminó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida. SE añadió éter diisopropílico (200 mL) al residuo, y se recogió el precipitado por filtración para producir así el compuesto del título (20,6 g).

[0055]

Forma: sólido incoloro p.f.: 144-147ºC 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 (s, 6H), 3,25 – 3,34 (m, 1H), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,21 – 4,30 (m, 1H), 4,31 –4,39 (m, 2H), 9,00 –10,6 (ancho s, 4H).

[0056]

Ejemplo de referencia 3 Dihidrocloruro de N-terc-butilazetidin-3-ilamina

De una manera similar a la del ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto del titulo. Forma: aceite amarillo 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,27 (s, 9H), 4,06 –4,20 (m, 2H), 4,29 – 4,37 (m, 1H), 4,38 – 4,46 (m, 2H), 9,15 –9,56 (ancho s, 1H), 9,59-10,00 (ancho s, 1H), 10,20-10,60 (ancho s, 2H).

[0057]

Ejemplo de referencia 4 Síntesis de 8-bromo-1-[6-(terc-butilamino)-3,5difluoropiridin-2-il]-6,7-difluoro-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo

Se añadió a una solución de cloroformo (5 mL) de 3etoxi-2-(3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoíl)acrilato de etilo (1,32 g) que se había producido a través de un método convencional a partir de 3-bromo-2,4,5trifluorobenzoílacetato de etilo, 2-amino-6-(tercbutilamino)-3,5-difluoropiridina, hasta que se completó la conversión a la forma aminoacrilato, al mismo tiempo que se llevaba un seguimiento del progreso de la reacción por TLC. Se concentró la solución a presión reducida, para obtener así un residuo sólido amarillo. Se añadieron anhidrato de carbonato potásico (1,2 g) y N,N-dimetilformamida (2 mL) al residuo y se agitó la mezcla a 90ºC durante 15 minutos. Se dejó enfriar la mezcla, y se añadieron cloroformo (30 mL) y agua destilada (300 mL) y se separaron. A continuación, se lavó la capa de cloroformo dos veces con agua destilada (300 mL) y se secó sobre anhidrato de sulfato de magnesio. Se concentró el producto seco a presión reducida y se dejó reposar. Se recogió el precipitado por filtración, se lavó después con etanol y éter diisopropílico para producir así 1,41 g del compuesto del título como un polvo incoloro.[0058] p.f.: 198-203ºC1H-RMN (CDCl3) δ: 1,38 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7Hz, 3H), 4,04 (q, J = 7Hz, 2H), 4,71 (ancho s, 1H), 7,20 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 9Hz, 10 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).

[0059]

Ejemplo de referencia 5

De una manera similar a la del ejemplo de referencia 4, se produjeron los siguientes compuestos (1) a (10).

(1) 1-[6-(terc-butilamino)-3,5-difluoropiridin-2-il]-8-cloro6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo.

[0060]

p.f.: 203-205ºC 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,39 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7Hz, 3H), 4,40 (q, J = 7Hz, 2H), 4,70 (ancho s, 1H), 7,21 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H), 8,50 (s, 1H)

[0061]

(2) 1-[6-(terc-butilamino)-3,5-difluoropiridin-2-il]-6,7difluoro-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo.

[0062]

p.f.: 207-211ºC 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,34 –1,48 (m, 12H), 1,82 (d, J = 3Hz, 3H), 4,40 (q, J = 7Hz, 2H), 4,75 (ancho s, 1H), 7,23 (t, J = 9Hz, 1H), 8,22 (t, J = 10Hz, 1H), 8,50 (s, 1H)

[0063]

(3) 8-cloro-1-(3,5-difluoro-6-isopropilaminopiridin-2-il)6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo.

[0064]

p.f.: 206-209ºC 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (d, J = 7Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7Hz, 3H), 1,40 (t, J = 7Hz, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,40 (q, J = 7Hz, 2H), 4,60 (ancho s, 1H), 7,22 (dd, J = 8Hz, 9Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H), 8,49 (s, 1H)

[0065]

(4) 1-(6-amino-5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-8-cloro-6,7difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo

[0066]

p.f.: 186-189ºC 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,40 (t, J = 7Hz, 3H), 4,40 (q, J = 7Hz, 2H), 5,02 (ancho s, 2H), 7,57 (d, J = 8Hz, 1H), 8,30 (t, J = 9Hz, 1H), 8,48 (s, 1H)

[0067]

(5) 1-(6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-8-cloro-6,7difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo

[0068]

p.f.: 198-202ºC 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,40 (t, J = 7Hz, 3H), 2,02 (s, 3H), 4,39 (q, J = 7Hz, 2H), 4,71 (anchos, 2H), 7,25 (d, J = 10Hz, 1H), 8,34 (t, J = 10Hz, 1H), 8,34 (s, 1H)

[0069]

(6) 1-[6-(terc-butilamino)-3-cloro-5-fluoropiridin-2-il]-8cloro-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo

[0070]

p.f.: 210-213ºC 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,38 (s, 9H), 1,41 (t, J = 7Hz, 3H), 4,41 (q, J = 7Hz, 2H), 4,84 (anchos, 1H), 7,32 (d, J = 10Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H), 8,45 (s, 1H)

[0071]

(7) 8-cloro-1-(3,5-difluoro-6-metilaminopiridin-2-il)-6,7difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo

[0072]

p.f.: 207-209ºC 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,41 (t, J = 7Hz, 3H), 2,98 (d, J = 5Hz, 3H), 4,41 (q, J = 7Hz, 2H), 4,85 (anchos, 1H), 7,23 (dd, J = 8Hz, 9Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H), 8,48 (s, 1H)

[0073]

(8) 8-bromo-1-(3,5-difluoro-6-metilaminopiridin-2-il)-6,7difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo

[0074]

1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,26 (t, J = 7Hz, 3H), 2,74 (d, J = 4Hz, 3H), 4,23 (q, J = 7Hz, 2H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,62 (s, 1H)

[0075]

(9) 1-(3,5-difluoro-6-metilaminopiridin-2-il)-6,7-difluoro-8metil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo

[0076]

1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,26 (t, J = 7Hz, 3H), 1,76 (d, J = 3Hz, 3H), 2,77 (d, J = 5Hz, 3H), 4,22 (q, J = 7Hz, 2H), 7,26 – 7,31 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 9Hz, 10Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,56 (s, 1H)

[0077]

(10) 1-(6-etilamino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6,7-difluoro-8metil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo

[0078]

1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,09 (t, J = 7Hz, 3H), 1,25 (t, J = 8Hz, 3H), 1,77 (d, J = 3Hz, 3H), 3,21-3,29 (m, 2H), 4,22 (q, J = 7Hz, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 9Hz, 10Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).

[0079]

Ejemplo de referencia 6 Síntesis de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico

Se añadió 8-bromo-1-[6-(terc-butilamino)-3,5difluoropiridin-2-il]-6,7-difluoro-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxilato de etilo (1,38 g) a una mezcla líquida de ácido clorhídrico al 14% (3,5 mL) y ácido acético (3,5 mL), seguido de agitación durante cinco horas a reflujo. Se añadió agua destilada (5 mL) a la mezcla y se dejó enfriar la mezcla. Se recogió el precipitado por filtración y se lavó sucesivamente con etanol y éter diisopropílico, para producir así 1,10 g del compuesto del título como un polvo incoloro.

[0080]

p.f.: 272-278ºC 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 6,80 (s, 2H), 7,99 (t, J = 9Hz, 1H), 8,38 (t, J = 9Hz, 1H), 8,93 (s, 1H)

[0081]

Ejemplo de referencia 7 De manera similar a la del ejemplo de referencia 6, se produjeron los siguientes compuestos (1) a (10).

(1) Ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6,7difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico

[0082]

p.f: > 280ºC 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 6,80 (s, 2H), 7,99 (t, J = 9Hz, 1H), 8,38 (t, J = 9Hz, 1H), 8,93 (s, 1H)

[0083]

(2) Ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6,7-difluoro8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico

[0084]

p.f.: 274-277ºC 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,84 (s, 3H), 6,91 (anchos, 2H), 8,03 (t, J = 9Hz, 1H), 8,25 (t, J = 9Hz, 1H), 8,93 (s, 1H)

[0085]

(3) Ácido 8-cloro-1-(3,5-difluoro-6-isopropilaminopiridin-2il)-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico

[0086]

p.f. 226-230ºC 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,10 (d, J = 7Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7Hz, 3H), 3,94 (m, 1H), 7,02 (anchos, J = 8Hz, 1H), 7,97 (t, J = 9Hz, 1H), 8,39 (t, J

= 9Hz, 1H), 8,92 (s, 1H)

[0087]

(4) Ácido 1-(6-amino-5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-8-cloro6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico

[0088]

p.f.: > 280ºC 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 6,86 (anchos, 2H), 8,15 (d, J = 9Hz, 1H), 8,38 (t, J = 9Hz, 1H), 8,95 (s, 1H)

[0089]

(5) Ácido 1-(6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-8-cloro6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico

[0090]

p.f.: 279-284ºC (descomposición) 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,94 (s, 3H), 6,62 (anchos, 2H), 7,57 (d, J = 11Hz, 1H), 8,40 (t, J = 9Hz, 1H), 8,72 (s, 1H)

[0091]

(6) Ácido 1-(6-amino-3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)-8-cloro6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico

[0092]

p.f.: >280ºC 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 7,10 (anchos, 2H), 7,99 (d, J = 10Hz, 1H), 8,40 (t, J = 10Hz, 1H), 8,89 (s, 1H)

[0093]

(7) Ácido 8-cloro-1-(3,5-difluoro-6-metil-aminopiridin-2-il)6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico

[0094]

p.f.: 236-242ºC 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 2,76 (d, J = 5Hz, 3H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 9Hz, 10Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 9Hz, 10Hz, 1H), 8,92 (s, 1H)

[0095]

(8) Ácido 8-bromo-1(3,5-difluoro-6-metilaminopiridin-2-il)6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico

[0096]

1H-RMN (d6-DMSO) δ: 2,75 (d, J = 5Hz, 3H), 7,19-7,28 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 9Hz, 10H, 1H), 8,40 (dd, J = 9Hz, 10Hz, 1H), 8,90 (s, 1H)

[0097]

(9) Ácido 1-(3,5-difluoro-6-metilaminopiridin-2-il)-6,7difluoro-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico

[0098]

1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,80 – 1,85 (d, J = 2Hz, 3H), 2,77 (d, J = 5Hz, 3H), 7,29 – 7,38 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 9Hz, 10Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9Hz, 9Hz, 1H), 8,89 (s, 1H)

[0099]

(10) Ácido 1-(6-etilamino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6,7difluoro-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico

[0100]

1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,09 (t, J = 6Hz, 3H), 1,83 (d, J = 2Hz, 3H), 3,21-3,30 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,97 (dd, J = 9Hz, 10Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9Hz, 9Hz, 1H), 8,89 (s, 1H)

[0101]

Ejemplo 1 Síntesis de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8bromo-6-fluoro-7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 1)

Se mezclaron dihidrocloruro de N-isopropilazetidin-3ilamina (374 mg), ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoléin-3-carboxílico (518 mg), N-metilpirrolidina (0,8 mL), cloruro de litio (500 mg) y sulfóxido de dimetilo (1,5 mL) y se agitó la mezcla a 50ºC durante 4,5 horas. Después de dejar enfriar la mezcla, se añadió éter dietílico (10 mL) a la mezcla y se agitó, seguido de la separación del sobrenadante. Se repitió el mismo procedimiento tres veces. Se añadió agua (3 mL) al residuo, y se ajustó el pH de la mezcla a 6 mediante el uso de una solución de ácido cítrico acuoso. Se recogió el sólido formado por filtración, se lavó tres veces con agua (3 mL), después se suspendió en etanol (10 mL) y se agitó con calentamiento. Se recogió el sólido formado por filtración, y se suspendió en éter diisopropílico (10 mL), seguido de agitación con calentamiento. Se filtró la suspensión calentada para producir 410 mg del compuesto del título.

[0102]

Forma: polvo amarillo pálido p.f.: >203ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 0,94 (d, J = 6Hz, 6H), 2,68 –2,75 (m, 1H), 3,60 –3,67 (m, 1H), 4,02 –4,11 (m, 2H), 4,65 –4,73 (m, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,88 (d, J = 14Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,69 (s, 1H)

[0103]

Ejemplo 2

De manera similar a la del ejemplo 1, se sintetizaron los siguientes compuestos 2 a 11.

(1) Ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6fluoro-7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 2)

[0104]

Forma: polvo amarillo pálido p.f.: >205ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,17 (d, J = 6Hz, 6H), 3,13-3,24 (m, 1H), 3,98-4,15 (m, 1H), 4,44-4,58 (m, 2H), 4,72-4,83 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,93 (d, J = 14Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,72 (s, 1H)

[0105]

(2) Ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3isopropilaminoazetidin-1-il)-8-metil-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 3)

[0106]

Forma: polvo amarillo pálido p.f.: >238ºC, descomposición1H-RMN (d6-DMSO) δ: 0,93 (d, J = 7Hz, 6H), 1,62 (s, 3H), 2,66-2,75 (m, 1H), 3,603,69 (m, 1H), 3,76 – 3,86 (m, 1H), 4,39 –4,54 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,74 (d, J = 14Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,69 (s, 1H)

[0107]

(3) Ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-bromo-7-(3terc-butilaminoazetidin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 4)

[0108]

Forma: polvo amarillo pálido p.f.: >225ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 0,99 (s, 9Hz, 3,72 – 3,81 (m, 1h), 3,97-4,01 (m, 2H), 4,68 – 4,78 (m, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,88 (d, J = 14Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,70 (s, 1H)

[0109]

(4) Ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-7-(3-tercbutilaminoazetidin-1-il)-8-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 5)

[0110]

Forma: polvo amarillo pálido p.f.: > 250ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,00 (s, 9H), 3,75 –3,85 (m, 1H), 4,03-4,18 (m, 2H), 4,68 – 4,77 (m, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,87 (d, J = 14Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,68 (s, 1H)

[0111]

(5) Ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-7-(3-tercbutilaminoazetidin-1-il)-6-fluoro-8-metil-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 6)

[0112]

Forma: polvo amarillo pálido

p.f.: >193ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,08 (s, 9H), 1,65 (s, 3H), 3,87-4,02 (m, 2H), 4,06 – 4,18 (m, 1H), 4,49 –4,62 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 7,80 (d, J = 14Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,72 (s, 1H)

[0113]

(6) Ácido 1-(3,5-difluoro-6-metilaminopiridin-2-il)-6-fluoro7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-8-metil-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 7)

[0114]

Forma: polvo incoloro p.f.: >218ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 0,93 (d, J = 6Hz, 6H), 1,62 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4Hz, 3H), 3,61-3,71 (m, 1H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,89-3,97 (m, 1H), 4,41-4,53 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,77 (d, J = 14Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,71 (s, 1H)

[0115]

(7) Ácido 1-(6-etilamino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-8-metil-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 8)

[0116]

Forma: polvo amarillo pálido p.f.: > 202ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 0,94 (d, J = 6Hz, 6H), 1,14 (t, J = 7Hz, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,62-3,73 (m, 1H), 3,83 –3,97 (m, 1H), 4,41-4,53 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,77 (d, J = 14Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,70 (s, 1H)

[0117]

(8) Ácido 8-cloro-1-(3,5-difluoro-6-metilaminopiridin-2-il)6-fluoro-7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 9)

[0118]

Forma: polvo incoloro

p.f.: >244ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,15 (anchos, 6H), 2,77 (d, J = 4Hz, 3H), 3,99 –4,14 (m, 1H), 4,36-4,57 (m, 2H), 4,71 –4,82 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 1H), 7,91 –7,98 (m, 2H), 8,73 (s, 1H)

[0119]

(9) Ácido 8-cloro-1-(3,5-difluoro-6-isopropilaminopiridin-2il)-6-fluoro-7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 10)

[0120]

Forma: polvo incoloro p.f.: >248ºc, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,11-1,22 (m, 12H), 3,92 –4,00 (m, 1H), 4,09 –4,18 (m, 1H), 4,36 –4,53 (m, 2H), 4,63 –4,77 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8Hz, 1H), 7,81 (d, J = 13Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,44 (s, 1H)

[0121]

(10) Ácido 8-bromo-1-(3,5-difluoro-6-metilaminopiridin-2-il)6-fluoro-7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 11)

[0122]

Forma: polvo amarillo pálido p.f.: >220ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,15 (anchos, 6H), 2,77 (d, J = 5Hz, 3H), 3,96 –4,17 (m, 1H), 4,32 –4,55 (m, 2H), 4,70-4,84 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 1H), 7,90 –8,00 (m, 2H), 8,75 (s, 1H)

[0123]

Ejemplo 3 Síntesis de sal de ácido maleico de ácido 1-(6-amino-3,5difluoropiridin-2-il)-8-bromo-6-fluoro-7-(3isopropilaminoazetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3carboxílico (compuesto 12)

Se añadieron ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)

8-bromo-6-fluoro-7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico (132 mg) y ácido maleico (58 mg) a etanol (3 mL) y se calentó la mezcla a 80ºC. Se añadió gradualmente agua a la mezcla hasta que se disolvieron completamente los compuestos. Una vez que se dejó enfriar la solución, se recogió el sólido formado a través de la filtración para producir así 102 mg del compuesto del título.

[0124]

Forma: polvo amarillo pálido p.f.: >220ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,19 (d, J = 7Hz, 6H), 4,13-4,22 (m, 1H), 4,42 –4,59 (m, 2H), 4,71 –4,86 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,93 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 7,96 (d, J = 14Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 – 9,51 (anchos, 1H)

[0125]

Ejemplo 4 De manera similar a la del ejemplo 3, se produjeron los siguientes compuestos 13 a 19

(1) Sal de ácido metanosulfónico de ácido 1-(6-amino-3,5difluoropiridin-2-il)-8-bromo-6-fluoro-7-(3isopropilaminoazetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3carboxílico (compuesto 13)

[0126]

Forma: polvo amarillo pálido p.f.: >224ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,24 (d, J = 7Hz, 6H), 2,30 (s, 3H), 4,14-4,24 (m, 1H), 4,444,62 (m, 2H), 4,73-4,86 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,94 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 7,96 (d, J = 14Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,96 – 9,35 (anchos, 0,5 H)

[0127]

(2) Sal de ácido p-toluensulfónico de ácido 1-(6-amino-3,5difluoropiridin-2-il)-8-bromo-6-fluoro-7-(3isopropilaminoazetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3carboxílico (compuesto 14)

[0128]

Forma: polvo amarillo pálido p.f.: >235ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,21 (d, J = 6Hz, 6H), 2,28 (s, 3H), 4,15 –4,26 (m, 1H), 4,43-4,62 (m, 2H), 4,70-4,87 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 10Hz, 10h, 1H), 7,96 (d, J = 14Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,93-9,11 (anchos, 1H)

[0129]

(3) Hidrocloruro de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2il)-8-bromo-6-fluoro-7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-4-oxo1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 15)

[0130]

Forma: polvo amarillo pálido p.f.: >210ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,21 (d, J = 5Hz, 6H), 4,11-4,22 (m, 1H), 4,49 –4,65 (m, 2H), 4,73-4,86 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,94 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 7,97 (d, J = 14Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,32 –9,81 (anchos, 2H)

[0131]

(4) Sal de ácido metanosulfónico de ácido 1-(6-amino-3,5difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-isopropilaminoazetidin-1il)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolein-3-carboxílico (compuesto 6)

[0132]

forma: polvo amarillo pálido p.f.: >235ºC, descomposición1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,21 (d, J = 7Hz, 6H), 1,68 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,41 –3,47 (m, 1H), 4,17-4,50 (m, 2H), 4,51-4,70 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,84 (d, J = 12Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,00 (anchos, 2H)

[0133]

(5) Sal de ácido p-toluensulfónico de ácido 1-(6-amino-3,5difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-isopropilaminoazetidin-1il)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 17)

[0134]

Forma: polvo amarillo p.f.: >232ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,21 (d, J = 6Hz, 6H), 1,67 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 4,37 –4,47 (m, 1H), 4,50 –4,69 (m, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8Hz, 2H), 7,84 (d, J = 14Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,89 (anchos, 2H)

[0135]

(6) Sal de ácido maleico de ácido 1-(6-amino-3,5difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-isopropilaminoazetidin-1il)-8-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 18)

[0136]

Forma: polvo amarillo pálido

p.f: >235ºC, descomposición 1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,20 (d, J = 6Hz, 6H), 1,68 (s, 3H), 4,15 –4,28 (m, 2H), 4,33-4,44 (m, 1H), 4,50 –4,68 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,84 (d, J = 14Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,76 (s, 1H)

[0137]

(7) Hidrocloruro de ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2il)-6-fluoro-7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-8-metil-4-oxo1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico (compuesto 19)

[0138]

Forma: polvo incoloro

p.f. >230ºC, descomposición1H-RMN (d6-DMSO) δ: 1,22 (d, J = 6Hz, 6H), 1,68 (s, 3H), 3,41-3,47 (m, 1H), 4,15 –4,40 (m, 2H), 4,42 –4,67 (m, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,84 (d, J = 14Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 10Hz, 10Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (anchos, 1,5 H)

[0139]

Se sometieron a prueba los compuestos de la presente invención en cuanto a su actividad antibacteriana, fitotoxicidad, índice de unión a proteínas de suero y farmacocinética. En los ejemplos de ensayo 1 a 4 se ofrecen los resultados de estas pruebas. Como compuestos comparativos, se emplearon los siguientes compuestos, tal como se describen en las publicaciones internacionales Nº 97/11068 y 01/02390.

Compuesto comparativo 1: Ácido 1-(6-amino-3,5difluoropiridin-2-il)-8-bromo-6-fluoro-7-(3metilaminoazetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3carboxílico Compuesto comparativo 2-: Ácido 1-(6-amino-3,5difluoropiridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilaminoazetidin-1-il)-6fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3-carboxílico Compuesto comparativo 3: Sal de ácido maleico de ácido 1-(6amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-bromo-6-fluoro-7-(3metilaminoazetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín-3carboxílico Compuesto comparativo 4: Sal de ácido maleico de ácido 1-(6amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-bromo-7-(3etilaminoazetidin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinoleín3-carboxílico

[0140]

Ejemplo de ensayo 1: Actividad antibacteriana

Se determinó la concentración inhibidora mínima (MIC: µg/mL) de los compuestos que se presentan en la tabla 1 con arreglo al método normal de la Sociedad Japonesa de Quimioterapia (CHEMOTHERAPY, 29(1), 76, 1981). En la tabla 1

se muestran los resultados.

[0141]

[Tabla 1]

Compuesto 1

Compuesto comp.1 Compuesto comp.2

M. luteus IFO12708 MRSA W44 S.haemolyticus 67 p. mirabilis IFO 3849

0,12 0,03 4 0,25 0,25 0,06 8 0,5 0,25 0,06 8 0,25

5 valor MIC: (µg/mL)

[0142]

Ejemplo de ensayo 2: Fototoxicidad Se sometieron los compuestos que se presentan en la 10 tabla 2 a las pruebas de fototoxicidad que se describen a continuación.

Se administró por vía intravenosa cada uno de los compuestos de ensayo (40 mg/10 mL/kg) a ratones ICR hembra (5 a 6 semanas de vida) y se irradió a los ratones con rayos UV

15 (320 a 400 nm, 1,8 mW/cm2/seg) durante cuatro horas. Se observaron las anormalidades inducidas en la oreja de cada ratón inmediatamente después (0 horas), 24 horas después y 48 horas después de la irradiación. Se evaluó la anormalidad con arreglo a los siguientes criterios: (normal (0 puntos),

20 eritema ligero (puntuación 1), eritema medio (puntuación 2) y eritema serio o edema (puntuación 3). En la tabla 2 que se presenta a continuación, se muestran los resultados

25 [0143]

[Tabla 2]

Compuesto

0 horas (incidencia puntuación) 24 horas 48 horas

Compuesto 1

0, 0/3 0, 0/3 0, 0/3

Compuesto comp.1

0, 0/3 0, 0/3 0, 0/3

Compuesto comp.2

0, 0/3 0, 0/3 0, 0/3

[0144]

Ejemplo de ensayo 3: Índice de unión a proteínas

5 Se determinó el índice de unión a proteínas de los compuestos que se muestran en la tabla 3 a través de un método de ultrafiltración.

Específicamente, se diluyó una solución en DMSO de 0,5 mg/mL de cada uno de los compuestos con suero humano o un 10 tampón fosfato al 0,4% (pH: 7,4, que contenía NaCl 0,5%), para preparar así una solución de 5 µg/mL. Se incubó la solución de suero humano a 37ºC durante 30 minutos y se filtró por centrifugado a través de un filtro (tamaño del poro: 0,22 µm). Se aplicó una porción del filtrado del suero

15 y la solución de tampón fosfato a un sistema de HPLC y se midió el área pico del compuesto. Se calculó el índice de unión de cada uno de los compuestos a las proteínas de suero humano a través de la siguiente ecuación 1:

20 Índice de unión (%) = (A-B) x 100/A (ecuación 1)

A: área pico (en tampón fosfato)

B: Área pico (en filtrado de suero)

[0145]

25

[Tabla 3]

Índice de unión a proteínas (%)

Compuesto comp. 1

49,0

Compuesto comp. 2

62,8

Compuesto 1

64,0

Compuesto 3

44,3

Compuesto 4

44,9

Compuesto 6

26,8

Compuesto 12

64,0

[0146]

Estos resultados revelaron que los compuestos de la

5 presente invención presentaron un bajo índice de unión a proteínas sin presentar el aumento del índice de unión que se anticipaba por un aumento de su lipofilia.

[0147]

Ejemplo de ensayo 4: Farmacocinética

10 Se investigó la capacidad de absorción de los compuestos presentados en la tabla 4 en perros. Específicamente, se administró por vía oral de forma forzada una suspensión de metilcelulosa al 0,5% de cada uno de los compuestos de ensayo (10 mg/kg) a perros beagle macho de 2 a 4 años de vida, que

15 habían sido sometidos a ayuno durante 16 a 17 horas. Se recogió la sangre de cada uno de los perros a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración y se determinó el nivel en suero del compuesto de ensayo para evaluar la capacidad de absorción del compuesto. En la tabla

20 4 se muestran los resultados.

[0148]

25

[Tabla 4]

Ejemplo Nº

n Cmax (µg/mL) Tmax (h) T1/2 (h) AUCO a 8h (µg.h/mL)

Compuesto 12

3 5,25 1 5,8 30,9

Compuesto comp.3

3 1,49 1 3,2 7,6

Compuesto comp.4

3 3,73 1 4,3 17,5

[0149] Tal como se puede deducir de la tabla 4, la farmacocinética del compuesto 12 en la presente invención se 5 mejora notablemente en comparación con los compuestos comparativos 3 y 4.

10

15

20

25

Claims (9)

1. Reivindicaciones

   1. Un derivado de ácido piridoncarboxílico representado

   imagen1

   5 o una sal del mismo, en la que R1 representa un grupo metilo, un átomo de flúor, o un átomo de cloro; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado; R3 representa un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo; R4 representa un grupo metilo o un átomo de

   10 halógeno; y R5 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro.
2. 2. El derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del

   mismo según la reivindicación 1, en el que R1 y R5 son cada 15 uno de ellos átomos de flúor.
3. 3. El derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo según la reivindicación 1 o 2, en el que R4 es un átomo de bromo o un grupo metilo.

   20
4. 4. El derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

   25 5. Ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro

   7-(3-isopropilaminoazetidin-1-il)-8-metil-4-oxo-1,4dihidroquinoleín-3-carboxílico o una sal del mismo.
5. 6. Un medicamento que comprende el derivado de ácido

   5 piridoncarboxílico o la sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como ingrediente activo.
6. 7. Un agente antibacteriano que comprende el derivado de

   ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo según cualquiera 10 de las reivindicaciones 1 a 5 como ingrediente activo.
7. 8. Una composición farmacéutica que comprende el derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo

   15 farmacéuticamente aceptable.
8. 9. Uso del derivado de ácido piridoncarboxílico o la sal del mismo según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento.

   20
9. 10. Un derivado de ácido piridoncarboxílico representado

   imagen2

   o una sal del mismo, en la que R1 representa un grupo metilo,

   25 un átomo de flúor, o un átomo de cloro; R3 representa un grupo isopropilo o un grupo terc-butilo; R4 representa un grupo metilo o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; y R7 representa –NR2R8, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno o un

   5 grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino, siempre y cuando R6 y R8 no representen simultáneamente átomos de hidrógeno;

   en la que el grupo protector carboxilo se selecciona

   10 entre grupos alquilo de C1-C6, grupos alquenilo de C1-C8, grupos aralquilo de C7-C11, grupos arilo de C6 a C14, y grupos fácilmente salientes in vivo; seleccionándose los grupos fácilmente salientes in vivo entre acetoximetilo, pivaloíloximetilo, metoxicarboniloximetilo, 1

   15 etoxicarboniloxietilo, metoximetilo, lactonilo, 1dimetilaminoetilo y 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo; y seleccionándose el grupo protector amino entre bencilo, 1-feniletilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y benzhidrilo.