WO2017217441A1 - 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩 - Google Patents

新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩 Download PDF

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智彦 木下
倉本　康弘
井上　敏
西村　浩司
平野　達也
真以 新井
飛鳥 櫻井
大地 風盛
安由加 佐々木
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湧永製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridonecarboxylic acid derivative having an excellent antibacterial action or a salt thereof.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 the existence of many resistant bacteria to these quinolone antibacterial agents has been reported and has become a clinical problem.
  • Non-Patent Documents 3 to 4 resistance to methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa tends to increase (Non-Patent Documents 3 to 4).
  • antibacterial-related diarrhea caused by quinolone-resistant Clostridium difficile has become a problem as a result of disturbing the intestinal flora by administration of quinolone antibacterial agents (Non-Patent Documents 5 to 6).
  • Non-patent Document 7 The mechanism of drug resistance of various bacteria against such quinolone antibacterial agents is to reduce the affinity due to mutation of the target molecule type II topoisomerase (DNA gyrase) or to release the drug out of the cell by a drug efflux pump. It has been reported that the action of a drug is reduced by pumping out (Non-patent Document 7). Therefore, it is desired to develop a derivative that is effective against DNA gyrase mutation and a drug that is not easily affected by the drug discharge pump (Non-patent Document 8).
  • Patent Document 6 methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa that are resistant to this are also confirmed in the derivatives, and there is a problem that sufficient effects cannot be obtained.
  • the present invention relates to providing a novel pyridonecarboxylic acid derivative or a salt thereof having an excellent effect on bacteria such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and Clostridium difficile.
  • the present inventors have intensively studied to obtain a compound that can be a clinically superior synthetic antibacterial agent.
  • the compound represented by the following formula (1) is methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, It has been found that it has an excellent antibacterial activity against bacteria such as Clostridium difficile and is hardly affected by Pseudomonas aeruginosa by a drug evacuation pump.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or an amino group
  • R 2 represents a group —NH—R 6 (wherein R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, A hydroxy lower alkyl group, a dimethylamino lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a morpholino lower alkyl group, or an aralkyl group optionally having substituent (s)), a group —O—R 7 (where R 7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an azetidin-3-yl group which may have a substituent, or a pyrrolidin-3-yl group which may have a substituent.
  • R 8 represents an amino group, a lower alkylamino group, a cyclic amino group, a hydroxyl group, or a lower alkoxy group, and m represents an integer of 1 to 4) or the following formula ( 2):
  • Y is NH or C—R 9a R 9b (where R 9a and R 9b are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, N-methyl-N— ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methylamino group, hydroxy lower alkylamino group, lower alkyl hydrazino group, tetrahydropyran-4-ylamino group, pyrazol-1-yl group, dimethyl
  • An amino lower alkyl group or a hydroxyl group, R 9a and R 9b may be combined with an adjacent carbon atom to form a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring, and n and p are integers of 1 or 2; Is shown.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a carboxyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, a bromine atom or an amino group
  • R 2 is a cyclic amino group represented by the formula (2), or a pyridonecarboxylic acid derivative of any one of 1) to 4) Its salt.
  • 6) The pyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof according to 5), wherein Y is C—R 9a R 9b and n and p are 1 in formula (2).
  • R 4 is a hydrogen atom or a protecting group that is easily eliminated in vivo
  • R 5 is a hydrogen atom or a protecting group that is easily eliminated in vivo.
  • Acid derivative or salt thereof 9)
  • An antibacterial agent comprising the pyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof according to any one of 1) to 8) as an active ingredient.
  • An antibacterial composition comprising the pyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof according to any one of 1) to 8) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention or a salt thereof has an excellent antibacterial action against bacteria such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium difficile, and a drug efflux pump against Pseudomonas aeruginosa. Not easily affected. Therefore, it can be widely applied to the treatment of infectious diseases including the bacteria.
  • the term “lower” means that the hydrocarbon moiety of the group to which the term is attached has 1 to 7 carbon atoms (abbreviated as “C 1-7 ”).
  • the hydrocarbon moiety may be either linear or branched.
  • “may have a substituent” means that the hydrogen atom of the target group may be substituted with another group, and the number of the substituent is one or more. And when having two or more substituents, the substituents may be the same or different.
  • halogen atom represented by R 1 include a bromine atom, a chlorine atom, a fluorine atom, and iodine, with a bromine atom being preferred.
  • the “lower alkyl group” represented by R 1 is preferably a C 1-4 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a tert-butyl group, and more preferably A C 1-3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • the “lower alkyl group” represented by R 6 is preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a C 1-3 alkyl group, a methyl group, an ethyl group Is more preferable.
  • amino lower alkyl group represented by R 6 include amino C 1-3 alkyl groups such as 2-aminoethyl group and 3-aminopropyl group.
  • dimethylamino lower alkyl group represented by R 6 include dimethylamino C 1-4 alkyl groups such as 3-dimethylaminopropyl group and 2-dimethylaminoethyl group.
  • lower alkoxy lower alkyl group for R 6 include C 1-3 alkoxy C 1-4 alkyl groups such as methoxyethyl group and 3-methoxypropyl group.
  • Preferred examples of the “morpholino lower alkyl group” for R 6 include morpholino C 1-4 alkyl groups such as 2-morpholinoethyl group and 3-morpholinopropyl group.
  • the “aralkyl group” in the “aralkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 6 is C 7-14 aralkyl group, preferably C 6-12 aryl such as benzyl group, phenethyl group, benzhydryl group and the like. -C 1-2 alkyl group may be mentioned.
  • examples of the aralkyl group having a substituent include an aralkyl group in which the aryl moiety is substituted by 1 to 3 by a methoxy group, a hydroxy group, an amino group, a carboxy group, etc., and a 2,4-dimethoxybenzyl group is preferable. It is done.
  • R 6 includes a C 1-4 alkyl group, more preferably a methyl group and an ethyl group.
  • the “lower alkyl group” represented by R 7 is preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a C 1-3 alkyl group, a methyl group, an ethyl group Is more preferable.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted azetidin-3-yl group” and the “optionally substituted pyrrolidin-3-yl group” represented by R 7 include, for example, C 1- 3 alkyl group and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of the substituent include azetidin-3-yl group, 1-methylazetidin-3-yl group, pyrrolidin-3-yl group, and 1-methylpyrrolidin-3-yl group.
  • R 2 - (CH 2) in m -R 8 as the "lower alkylamino group" represented by R 8, for example, an C 1-4 alkylamino group, these C 1-3 alkyl
  • An amino group is preferable, and an ethylamino group, a methylamino group, and the like are more preferable.
  • the “lower alkoxy group” represented by R 8 is preferably a C 1-4 alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or a butoxy group, more preferably a C 1-3 alkoxy group, still more preferably It is a methoxy group.
  • R 8 includes an amino group, a methylamino group, an azetidinyl group, a hydroxyl group and the like, more preferably an amino group, and preferable m is 1 to 2.
  • examples of the “lower alkyl group” represented by R 9a and R 9b include a methyl group, ethyl group, propyl C 1-4 alkyl groups such as a group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, etc., among which a C 1-3 alkyl group is preferred, and a methyl group is more preferred.
  • Examples of the “lower alkylamino group” represented by R 9a and R 9b include C, such as methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, and tert-butylamino group.
  • a 1-4 alkylamino group is mentioned, Among these, a C1-3 alkylamino group is preferable, More preferably, a methylamino group and an ethylamino group are mentioned.
  • Examples of the “hydroxy lower alkylamino group” represented by R 9a and R 9b include a hydroxy C 1-4 alkylamino group, of which a hydroxy C 1-3 alkylamino group is preferable, and a 2-hydroxy hydroxy group is more preferable. Examples include an ethylamino group and a 1-hydroxyisopropylamino group.
  • dimethylamino lower alkyl group represented by R 9a and R 9b include dimethylamino C 1-4 alkyl groups such as dimethylaminomethyl group, 3-dimethylaminopropyl group, 2-dimethylaminoethyl group and the like. It is done.
  • Examples of the “lower alkyl hydrazino group” represented by R 9a and R 9b include C 1-3 alkyl hydrazino groups such as methyl hydrazino group, ethyl hydrazino group, propyl hydrazino group and isopropyl hydrazino group. Of these, 2-methylhydrazino group and 2-ethylhydrazino group are more preferable.
  • the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring formed by combining R 9a and R 9b with adjacent carbon atoms is preferably a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, Preferably, azetidine etc. are mentioned.
  • the cyclic amino group represented by the formula (2) is preferably a 3-aminoazetidin-1-yl group, a 3-hydroxyazetidin-1-yl group, a 3-C 1-4 alkylaminoazetidine- 1-yl group (for example, 3-methylaminoazetidin-1-yl group, 3-ethylaminoazetidin-1-yl group, 3-isopropylaminoazetidin-1-yl group), 3- (tetrahydropyran -4-yl) aminoazetidin-1-yl group, 3-amino-3-methylazetidin-1-yl group, 3- (NC 1-4 alkyl-N- (5-methyl-2-oxo) -1,3-dioxol-4-yl) methylamino) azetidin-1-yl group (eg, 3- (N-methyl-N- (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-y
  • a 3-C 1-4 alkylaminoazetidin-1-yl group is more preferred, and a 3-methylaminoazetidin-1-yl group and a 3-ethylaminoazetidin-1-yl group are still more preferred.
  • halogen atom represented by R 3
  • examples of the “halogen atom” represented by R 3 include a bromine atom, a chlorine atom, a fluorine atom, and iodine, with a bromine atom and a chlorine atom being preferred.
  • the “lower alkyl group” represented by R 3 is preferably a C 1-4 alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, more preferably C It is a 1-3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • the “lower alkoxy group” represented by R 3 is preferably a C 1-4 alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or a butoxy group, more preferably a C 1-3 alkoxy group, still more preferably. It is a methoxy group.
  • R 3 includes a chlorine atom, a bromine atom, and a methyl group.
  • the carboxyl group-protecting group represented by R 4 refers to an ester residue of a carboxylic acid ester, and includes any that can be cleaved relatively easily to generate a corresponding free carboxyl group.
  • C 1-7 such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, 2-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, etc.
  • Alkyl group vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group and other C 2-7 alkenyl groups; benzyl group and other aralkyl groups; phenyl group and naphthyl group and other aryl groups That are eliminated by treatment under mild conditions such as hydrolysis and catalytic reduction, etc., or C 2-7 alkanoyloxy C 1-4 lower alkyl groups such as acetoxymethyl group and pivaloyloxymethyl group; C 1-4 alkoxycarbonyloxy C 1-4 alkyl group such as carbonyloxymethyl group and 1-ethoxycarbonyloxyethyl group; C 1-4 alkoxymethyl group such as methoxymethyl group ; Di C 1-4 alkylamino C 1-4 alkyl groups such as 1-dimethylaminoethyl group; phthalidyl Rakutoniru group such as (5-methyl-2
  • the hydroxyl-protecting group represented by R 5 includes any group that can be cleaved relatively easily to generate a corresponding free hydroxyl group.
  • C 1-8 alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, n-propanoyl group, n-butanoyl group, 2-butanoyl group, pentanoyl group, hexanoyl group and heptanoyl group; benzoyl group, naphthoyl group and the like
  • Aromatic carbonyl group aromatic methylcarbonyl group such as benzylcarbonyl group and naphthylmethylcarbonyl group
  • C 1 such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, 2-propoxycarbonyl group and n-butoxycarbonyl group -7 alkyloxycarbonyl group
  • C 1-4 lower alkoxymethyl group such as methoxymethyl group, ethoxymethyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a bromine atom) or a C 1-4 alkyl group (preferably a methyl group), and R 2 is a cyclic amino represented by the formula (2)
  • a group preferably Y is C—R 9a R 9b , more preferably R 9a is a hydrogen atom, R 9b is a C 1-4 alkylamino group (preferably a methylamino group or an ethylamino group), and n and p are It is more preferable that R 4 is a hydrogen atom or a protecting group that is easily eliminated in vivo, and R 5 is a hydrogen atom or a protecting group that is easily eliminated in vivo.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention can form both acid addition salts and base addition salts.
  • This salt includes those formed with a chelate salt with a boron compound.
  • acid addition salts include (A) salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, (B) salts with organic carboxylic acids such as formic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid and maleic acid, (C) Salts with sulfonic acids such as methane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, mesitylene sulfonic acid, naphthalene sulfonic acid, etc.
  • Examples of base addition salts include (A ′) sodium, potassium, etc. (B ′) salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, (C ′) ammonium salts, (D ′) trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, cyclohexylamine, procaine, dibenzylamino , N- benzyl - ⁇ - phenethylamine, 1-Efenamin, N, N'- dibenzylethylenediamine, may be mentioned salts with nitrogen-containing organic bases such as N- methylglucamine.
  • Examples of the boron compound include boron halides such as boron fluoride and lower acyloxyborons such as acetoxyboron.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative or a salt thereof can exist not only as an unsolvated form but also as a hydrate or a solvate. Accordingly, the compounds of the present invention include all crystal forms and hydrates or solvates thereof.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative or a salt thereof can exist as an optically active substance. These optically active substances are also included in the compound of the present invention. Furthermore, the pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention or a salt thereof may exist as different stereoisomers (cis type, trans type). These stereoisomers are also included in the present invention.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention or a salt thereof is produced by an arbitrary method depending on the type of substituent and the like, and examples thereof are as follows.
  • R 1a represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group
  • R 10 represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or an aralkyl group
  • R 11 , R 12 and R 13 each represent a lower alkyl group.
  • R 14 represents a lower alkanoyl group
  • L 1 represents a halogen atom
  • L 2 represents a halogen atom, a nitro group or an amino group
  • R 3 represents the same as described above.
  • the compound (I) is obtained by adding a malonic acid ester to the compound (II) and then reacting the orthoformate (a) such as ethyl orthoformate or methyl orthoformate.
  • the resulting compound is reacted with aniline compound (b) to obtain compound (III).
  • this is subjected to a cyclization reaction, and the resulting compound (IV) is nitrated and then re-esterified as necessary to give compound (V), which is reduced to give compound (VI) or Compound (1A) is obtained.
  • the “lower alkyl group” represented by R 10 is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably a methyl group, an ethyl group, or a t-butyl group.
  • the “lower alkenyl group” is preferably a C 2-4 alkenyl group, more preferably a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group or the like.
  • the “aralkyl group” is preferably a C 7-14 aralkyl group, more preferably a benzyl group, a phenethyl group, a benzhydryl group, or the like.
  • the “lower alkyl group” represented by R 11 , R 12 and R 13 is preferably a C 1-3 alkyl group, more preferably an ethyl group.
  • the “lower alkanoyl group” represented by R 14 is preferably a C 1-7 alkanoyl group, and preferably an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group and the like.
  • the halogen atom represented by L 1 and L 2 is preferably a chlorine atom or a fluorine atom.
  • the carbon increase reaction of compound (I) is usually performed by activating compound (I) with oxalyl dichloride, thionyl chloride or carbonyldiimidazole, and then in the presence of a base such as malonic acid diester or ethyl potassium malonate. After adding malonic acid monoester, decarboxylation is performed.
  • the reaction in the activation is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours
  • the addition reaction is usually 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the reaction of compound (II) with orthoformate ester (a) is usually carried out at 0 to 160 ° C., preferably 50 to 150 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 It's time.
  • the amount of orthoformate used is preferably an equimolar amount or more, particularly about 1 to 10 times the molar amount relative to compound (I).
  • the reaction with the aniline compound (b) is carried out in a suitable reaction solvent.
  • the solvent used here may be any as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, pentane and hexane.
  • Aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidin-2-one, methanol, ethanol, Examples thereof include alcohols such as propanol.
  • This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the basic compounds used include alkali metals such as metal sodium and metal potassium, metal hydrides such as sodium hydride and calcium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Inorganic bases such as sodium methoxide, sodium ethoxide, alkoxides such as potassium tert-butoxide, metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene (DBU) and the like.
  • This reaction is usually carried out at 0 to 200 ° C., preferably room temperature to 100 ° C., and the reaction time is usually completed in 10 minutes to 48 hours.
  • nitration of compound (IV) a general method used for aromatic compounds is used.
  • the nitrating agent include nitric acid or a mixed acid in which nitrate and sulfuric acid are combined.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 10 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is preferably 5 minutes to 24 hours.
  • the hydroxyl group may be converted to an acid ester depending on the acid used in the reaction, and in that case, lower alkylcarbonylation is required subsequently.
  • This reaction is carried out using a common organic acid for the resulting intermediate alcoholic acid ester.
  • the acid used formic acid, acetic acid, propionic acid and the like are used, and acetic acid is preferably used.
  • This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably room temperature to 100 ° C., and the reaction time is usually completed in 10 minutes to 48 hours.
  • carboxylic acid may be obtained with hydrolysis of R 10 .
  • lower alkyl esterification is performed again.
  • the esterification method is carried out using the corresponding lower alcohol via an acid chloride obtained using thionyl chloride or oxalyl dichloride.
  • the reaction temperature for obtaining the acid chloride is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C.
  • reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the reaction with the alcohol is usually carried out at 0 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • a commonly used method can be applied to the reduction reaction for the compound (V).
  • reduction using a sulfide such as sodium acid and catalytic reduction using platinum, Raney nickel, platinum-carbon (Pt—C), palladium carbon (Pd—C) and the like.
  • R 2a represents a group —NH—R 6 , a group —O—R 7 (R 6 and R 7 are as defined above) or a cyclic amino group represented by the formula (2); 1a , R 3 , R 10 , R 14 and L 2 are the same as described above. ]
  • Aromatic substitution reactions include aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and pyridine, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, methylene chloride, chloroform and tetrachloride.
  • solvents that do not affect the reaction such as halogenated hydrocarbons such as carbon, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, and dimethyl sulfoxide, and alcohols such as methanol, ethanol, and propanol Deoxidizers as required, such as sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), Existence of tetramethylguanidine, sodium hydride, etc. Under carried out at room temperature ⁇ 100 ° C.. The reaction time is completed in several minutes to 48 hours.
  • halogenated hydrocarbons such as carbon
  • aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, and dimethyl sulfoxide
  • alcohols such as methanol, ethanol, and propanol Deoxidizers as required, such as
  • the amount of R 2a —H (compound (c)) used is preferably equimolar to 5-fold molar to the compound (VI).
  • this reaction may be performed in the presence of a lithium salt such as lithium chloride as a weak Lewis acid.
  • R 2a when R 2a is introduced, an aromatic substitution reaction may be performed using R 2a —H (compound c) having a protecting group.
  • R 2a —H compound c
  • the dimethoxybenzylamine or t-butoxycarbonylaminopropylamino group when dimethoxybenzylamine or t-butoxycarbonylaminopropylamino group is introduced, the dimethoxybenzyl group and t-butoxycarbonyl group are eliminated by the acidic compound, and the target amino group or aminopropylamino group is introduced.
  • the resulting compound is obtained.
  • the acidic compound used include inorganic acids such as hydrochloric acid and organic acids such as trifluoroacetic acid. This reaction is usually carried out at 0 to 80 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually completed in 5 minutes to 10 hours.
  • a commonly used hydrolysis reaction can be applied.
  • the deprotection reaction is performed using an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in an alcohol solution. Can do. This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably at room temperature to 100 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.
  • R 4a represents a carboxyl-protecting group
  • R 5a represents a hydroxyl-protecting group
  • R 1a , R 2a and R 3 represent the same as described above.
  • Examples of the carboxyl protecting group represented by R 4a and the hydroxyl protecting group represented by R 5a are the same as those represented by R 4 and R 5 , respectively.
  • compound (1E) is obtained by introducing a carboxyl protecting group into compound (1C), and then compound (1F) is obtained by introducing a hydroxyl protecting group.
  • compound (1G) is obtained by introducing a hydroxyl protecting group to compound (1C) to give compound (1G).
  • a carboxyl protecting group can be introduced into compound (1F).
  • a carboxyl protecting group can be achieved by using alkyl halide or 4-halomethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxole, acetoxymethyl halide, pivaloyloxymethyl halide, etc. such as toluene, xylene, pyridine, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, dimethylformamide, N-methyl
  • a solvent that does not affect the reaction such as an aprotic polar solvent such as pyrrolidin-2-one or dimethyl sulfoxide
  • a deoxidizer such as sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, water is used as necessary.
  • DBU 1,8-di Azabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • Hydroxyl protecting groups can be introduced by using phosphorus oxychloride, dialkylchloromethyl phosphate, dibenzylchloromethyl phosphate, etc., ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, methylene chloride, etc.
  • a solvent that does not affect the reaction such as halogenated hydrocarbons such as chloroform and carbon tetrachloride, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, and dimethyl sulfoxide.
  • Deoxidizers such as sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), tetramethylguanidine, Cooling in the presence of sodium hydride It is carried out at ⁇ 100 °C. The reaction time is completed in several minutes to 48 hours.
  • R 15 represents an amino protecting group
  • R 1a , R 3 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , L 1 , and L 2 represent the same as described above.
  • the “amino protecting group” represented by R 15 is preferably an aralkyl group such as a benzyl group, a phenethyl group, a benzhydryl group, or a 2,4-dimethoxybenzyl group.
  • the reaction between compound (VIII) and orthoformate and the reaction with aniline compound (d ′) can be carried out in the same manner as in step 1-1.
  • the cyclization reaction for obtaining the compound (X) can also be performed by the same method as in Step 1-1.
  • Removal of the amino protecting group R 15 of the compound (X) is performed by a general deprotection reaction. For example, it is carried out in an appropriate solvent using an acidic compound in the presence of a cation scavenger such as anisole. Any solvent may be used for this reaction as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, pentane, and the like.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, alcohols such as methanol, ethanol and propanol It is done.
  • the acidic compound used include inorganic acids such as hydrochloric acid and organic acids such as trifluoroacetic acid. This reaction is usually carried out at 0 to 80 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually completed in 5 minutes to 10 hours.
  • compound (1H) is obtained by aromatic substitution reaction between compound (XI) and R 2a -H (compound (c)), and then the protective group is eliminated by deprotection reaction. .
  • compound (XI) can be deprotected to give compound (XII), and a substitution reaction can be conducted to lead to compound (1I).
  • compound (1I) is subjected to deprotection reaction in the same manner as described above to remove the protecting group to give compound (XII), and subjected to the same substitution reaction as described above to (1I). It can also be guided.
  • R 1a , R 2a , R 3 , R 5a , R 10 represent the same as described above.
  • R 1a , R 2a , R 3 , R 4a , R 5a represent the same as described above.
  • compound (1K) is obtained by introducing a carboxyl protecting group into compound (1I), and then compound (1L) is obtained by introducing a hydroxyl protecting group.
  • the compound (1I) can be introduced into the compound (1L) by introducing a hydroxyl protecting group into the compound (1M) and then introducing a carboxyl protecting group.
  • nitration of the compound (I ′) a general method used for aromatic compounds is used.
  • the nitrating agent include nitric acid or a mixed acid in which nitrate and sulfuric acid are combined.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 10 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is preferably 5 minutes to 24 hours.
  • step 1- 1 Carbonization reaction of compound (XIII), reaction of compound (XIV) with orthoformates, reaction with aniline (c), and cyclization reaction to obtain compound (XVI) are all in step 1- 1 can be performed.
  • a commonly used method can be applied, for example, dissolved metal reduction using zinc, iron, tin, tin chloride, etc. in an acidic solution, sodium sulfide, sodium hydrosulfide, dithione Examples thereof include reduction using a sulfide such as sodium acid, and catalytic reduction using platinum, Raney nickel, platinum-carbon (Pt—C), palladium carbon (Pd—C) and the like.
  • a reaction with iron is preferable, and the reaction is usually performed at room temperature to 150 ° C., preferably 50 to 100 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the deprotection reaction for eliminating R 15 in compound (XVII) can be carried out in the same manner as in Step 2-1.
  • compound (1N) is obtained by aromatic substitution reaction between compound (XVIII) and R 2a -H (compound (c)), and then the protective group is eliminated by deprotection reaction to obtain compound (1O).
  • R 2a , R 3 , R 5a and R 10 are the same as defined above.
  • R 2a , R 3 , R 4a and R 5a represent the same as described above.
  • the compound (1Q) is obtained by introducing a carboxyl protecting group into the compound (1O), and then the compound (1R) is obtained by introducing a hydroxyl protecting group.
  • the compound (1O) can be introduced into the compound (1R) by introducing a hydroxyl protecting group into the compound (1S) and then introducing a carboxyl group protecting group.
  • R 16 represents a lower dialkylamino group
  • R 1a , R 2a , R 3 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 15 , L 1 , L 2 are the same as described above. Show. ]
  • Aromatic substitution reaction between compound (I ′) and R 2a —H is carried out by aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, pyridine and the like, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, Deoxidation as necessary in a solvent that does not affect the reaction, such as aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, and dimethylsulfoxide
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, pyridine and the like
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • Deoxidation as necessary in a solvent that does not affect the reaction, such as aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-
  • the carbon addition reaction for obtaining the compound (XX) and the reaction of the compound (XX) with the orthoformate ester (a) can be carried out by the same method as that shown in Step 1-1.
  • compound (XX) is reacted with acetals (e) such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal, N, N-dimethylformamide diethyl acetal, and then reacted with compound (d ′). It can also lead to compound (XXI).
  • the lower dialkylamino group represented by R 16 is a C 1-3 dialkylamino group, and more preferably a dimethylamino group.
  • any solvent that does not affect the reaction may be used.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like.
  • Ethers aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol and propanol Alcohol etc.
  • This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably at room temperature to 100 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the cyclization reaction for obtaining the compound (XXII) can be carried out in the same manner as in Step 1-1.
  • R 1a , R 2a , R 3 , R 4a , R 5a represent the same as described above.
  • a compound (1V) is obtained by introducing a carboxyl protecting group into the compound (1U), and then a compound (1W) is obtained by introducing a hydroxyl protecting group.
  • the compound (1U) can be introduced into the compound (1W) by introducing a hydroxyl protecting group into the compound (1X) and then introducing a carboxyl group protecting group.
  • R 17 represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or an aralkyl group
  • R 18 represents a lower alkyl group
  • R 19 represents an amino protecting group
  • R 1a , R 3 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 15 , R 16 , L 1 and L 2 are the same as described above.
  • reaction is followed by a cyclization reaction, and the compound (1Y) is obtained by removing the amino protecting group R 15 and the amino protecting group R 19 of the resulting compound (XXIX). Further, the compound (1Z) can be obtained by removing the carboxyl protecting group of the compound (1Y).
  • the lower alkyl group, lower alkenyl group and aralkyl group represented by R 17 are the same as those represented by R 10 .
  • the lower alkyl group represented by R 18 is preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a t-butyl group.
  • the amino protecting group represented by R 19 is preferably a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group or the like, more preferably a t-butoxy group. It is a carbonyl group.
  • the aromatic substitution reaction between compound (XXIII) and malonic acid diesters is usually carried out by adding malonic acid diesters such as di-t-butyl malonate to compound (XXIII) in the presence of a base. It is carried out by deprotection and decarboxylation.
  • a dehydrating agent for example, a metal hydride such as sodium hydride or calcium hydride, if necessary, Inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, etc., alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-
  • DBU 7-ene
  • the reaction time is completed in several minutes to 48 hours.
  • the amount of malonic acid diester used is preferably equimolar to 5-fold molar relative to compound (XXIII).
  • (XXIV) is obtained by elimination and decarboxylation of R 18 following the aromatic substitution reaction.
  • the elimination reaction of R 18 needs to be performed under conditions that do not remove R 17 .
  • acid elimination and decarboxylation reactions are usually performed by aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and halogenated carbonization such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride.
  • solvents that do not affect the reaction such as hydrogen, aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, and dimethyl sulfoxide
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid.
  • the reaction time is completed in several minutes to 48 hours.
  • reaction from compound (XXIV) to compound (XXV) is carried out by synthesis of isocyanate by Curtius rearrangement and subsequent supplementation with alcohol.
  • the compound (XXIV) is activated with oxalyl dichloride or thionyl chloride or carbonyldiimidazole, and then reacted with an azide such as sodium azide or tetra-n-butylammonium azide, the isocyanate produced Can be converted to the protected amine by supplementing with the corresponding alcohol.
  • compound (XXIV) can be converted to isocyanate at once using diphenylphosphoric acid azide.
  • the reaction in the first activation is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours, followed by The reaction is usually performed for 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours, and is usually performed at ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the last supplement with alcohol is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 10 hours, and is usually 0 to 150 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
  • the hydrolysis reaction of compound (XXV) can be carried out in the same manner as in step 1-2, and the carbon increase reaction for obtaining compound (XXVII) can be carried out in the same manner as in step 1-1.
  • the reaction of compound (XXVII) with orthoformates (a) and dimethylformamide dialkylacetals (e) can be carried out in the same manner as in Step 4-1.
  • the reaction with compound (c) and the cyclization reaction for obtaining compound (XXIX) can be carried out in the same manner as in step 1-1.
  • the deprotection reaction of the amino protecting groups R 15 and R 19 of compound (XXIX) is carried out by a general method.
  • any solvent may be used for this reaction as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, diethyl ether, Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, methanol, Examples thereof include alcohols such as ethanol and propanol.
  • the acidic compound used include inorganic acids such as hydrochloric acid and organic acids such as trifluoroacetic acid. This reaction is usually carried out at 0 to 80 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually completed in 5 minutes to 10 hours.
  • the bromination reaction of compound (XXX) is performed using a brominating agent such as N-bromosuccinimide and 1,3-dibromo-5,5-dimethyl-2,4-imidazolinedione in a strong acid such as concentrated sulfuric acid. .
  • the reaction temperature is desirably ⁇ 10 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is desirably 72 to 120 hours.
  • the amount of brominating agent used is preferably equimolar to 5-fold molar relative to compound (XXX).
  • R 3a represents a lower alkyl group
  • R 10 , L 1 and L 2 represent the same as described above.
  • the lower alkyl group represented by R 3a is preferably a C 1-4 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group, more preferably a methyl group.
  • the alkylation and transfer reaction of compound (XXXII) is usually carried out by activating compound (XXXII) with a strong base such as lithium diisopropylamide and then adding an alkylating agent such as iodomethane or iodoethane.
  • a compound (XXXIII) in which conversion of a bromine atom to an alkyl group and transfer of the bromine atom to a carboxyl group ortho position proceeded is obtained.
  • Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane.
  • the reaction in the activation is usually performed at ⁇ 78 ° C. to 0 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to ⁇ 50 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 2 hours, preferably 15 minutes to 1 hour.
  • the transfer reaction is usually carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • R 20 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 21 represents an amino group protecting group
  • R 1a , R 3 , R 4a represent the same as described above.
  • the lower alkyl group represented by R 20 is preferably a C 1-4 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a tert-butyl group, and more preferably A methyl group and an ethyl group;
  • the amino group protecting group represented by R 21 is preferably a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, more preferably allyloxy It is a carbonyl group.
  • Introduction of an amino-protecting group to compound (XXXIV) can be achieved by introducing benzyl chloroformate, di-tert-butyl dicarbonate, allyl chloroformate, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, etc. into an aromatic group such as toluene, xylene, etc.
  • Hydrocarbons such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, dimethylformamide, N-methylpyrrolidine
  • a solvent that does not affect the reaction such as an aprotic polar solvent such as 2-one or dimethyl sulfoxide
  • a deoxidizer such as sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide is used as necessary.
  • DBU diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • the elimination of the amino group protecting group R 21 of the compound (XXXVI) is carried out by a general deprotection reaction.
  • a general deprotection reaction For example, in the presence of additives such as dimedone, trimethylsilyldimethylamine, and 1,3-dimethylbarbituric acid, a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), etc.
  • the reaction is carried out using palladium in a suitable solvent. Any solvent may be used for this reaction as long as it does not affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, pentane, and the like.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, dimethyl sulfoxide, etc. It is done. This reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C., preferably 0 to 35 ° C., and the reaction time is usually completed in several minutes to 10 hours.
  • R 5b represents a hydroxyl-protecting group
  • R 1a , R 3 , R 20 and R 21 represent the same as those described above.
  • compound (XXXVII) was obtained by introducing a hydroxyl protecting group into compound (XXXV), and then compound (1A2) was obtained by removing the amino group protecting group in the same manner as in Step 8-1. obtain.
  • the hydroxyl protecting group represented by R 5b is preferably a lower alkylcarbonyl group such as an acetyl group, a propanoyl group, a butanoyl group, a 2-methylpropanoyl group, a pentanoyl group, and more preferably an acetyl group.
  • a hydroxyl protecting group to compound (XXXV) can be carried out by symmetric acid anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, isobutyric anhydride, etc., or acetic acid pivalic acid anhydride, propionic acid pivalic acid anhydride, butyric acid pivalic acid anhydride Products, asymmetric acid anhydrides such as isobutyric acid pivalic acid anhydride, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane In a solvent that does not affect the reaction, such as halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one,
  • R 22 represents an alkyl group, and R 1a , R 3 , and R 20 represent the same as described above. ]
  • an alkyl group is introduced into compound (1A3) to obtain compound (1A4) or compound (1A5).
  • Preferred examples of the alkyl group represented by R 22 include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl, and more preferably ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl group.
  • an alkyl group into the compound (1A3) is carried out by using an alkyl halide such as iodomethane, iodoethane, 4-halomethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxole, or an aromatic hydrocarbon such as toluene or xylene.
  • an alkyl halide such as iodomethane, iodoethane, 4-halomethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxole, or an aromatic hydrocarbon such as toluene or xylene.
  • Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one
  • a solvent that does not affect the reaction such as an aprotic polar solvent such as dimethyl sulfoxide
  • a deoxidizer such as sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine, Diisopropylethylamine, 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), tetramethylguanidine and the like
  • additives such as lithium iodide and potassium iodide in the presence at room temperature to 100 ° C., from room temperature to Performed at 100 ° C.
  • the reaction time is completed in
  • the pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention thus obtained is isolated and purified according to a conventional method. Depending on the isolation and purification conditions, it can be obtained in the form of a salt, a free carboxylic acid or a free amine, which are converted to each other as desired to produce the desired form of the compound of the present invention.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof of the present invention thus obtained has excellent antibacterial activity against bacteria such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and Clostridium difficile as shown in Test Examples 1 and 2. And has the property of being hardly affected by the drug discharge pump against Pseudomonas aeruginosa. Therefore, the pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention or a salt thereof can be used as a clinically useful antibacterial agent.
  • the antibacterial agent of the present invention is prepared as an antibacterial agent composition (pharmaceutical preparation) together with a pharmaceutically acceptable carrier for parenteral administration such as injection, rectal and eye drops, or oral administration in solid or liquid form. obtain.
  • Examples of the preparation for injection include pharmaceutically acceptable sterile water or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate.
  • Such compositions can also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. These compositions can be reduced, for example, by filtration through a bacteria retaining filter or by incorporating the sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved in a sterilizing agent or some other sterilized injectable medium immediately before use. Can be fungus.
  • a solubilizing agent, preservative, isotonic agent, thickener and the like can be preferably added in addition to the compound of the present invention.
  • Solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention or a salt thereof is generally mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch.
  • This formulation may also use additional materials other than inert diluents, such as lubricants (eg, magnesium stearate) in normal formulations.
  • lubricants eg, magnesium stearate
  • a buffering agent may be further used. Tablets and pills may be enteric coated.
  • Liquid formulations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used by those skilled in the art, such as water.
  • the composition may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, and sweetening, flavoring and flavoring agents.
  • Formulations for rectal administration may preferably contain excipients such as cocoa butter or suppository waxes in addition to the compound of the present invention.
  • the dosage of the antibacterial agent of the present invention depends on the properties of the compound to be administered, the route of administration, the desired treatment period and other factors. About 0.1 to 1000 mg / kg per day, particularly about 0.5 to 100 mg / kg is preferred. If desired, this daily dose can be divided into 2 to 4 doses.
  • the obtained compound (20.0 g) and lithium chloride (3.6 g) were dissolved in N-methylpyrrolidin-2-one (84 g), and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (6.8 g) was added to the mixture at 80 ° C for 1 hour. Stir for hours. After allowing to cool, the reaction solution was poured into 800 mL of water, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried. The crystals were dissolved in 800 mL of chloroform and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dispersed in diisopropyl ether, collected by filtration and dried to obtain 17.5 g of the title compound.
  • reaction mixture was neutralized by adding 0.33 mL of 6 mol / L hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and then acetonitrile, and dried to obtain 110 mg of the title compound.
  • the obtained oil was dissolved in 30 mL of chloroform, 100 mg of triethylamine 100 mg of di-t-butyl dicarbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was washed with 10% aqueous citric acid solution, brine, then saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the organic layer under reduced pressure was separated with a silica gel column (0-1% methanol / chloroform).
  • the obtained compound was dissolved in 2 mL of methanol, 3 mL of 4 mol / L hydrogen chloride / 1,4-dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained crystalline residue was added 5.0 mL of acetonitrile. The precipitate was collected by filtration to obtain 0.11 g of the title compound.
  • Ethyl 1- (2-acetoxymethyl-5-amino-4-fluorophenyl) -8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate 0.10 mg to methanol 2.0 mL Then, 55 mg of potassium carbonate was added and stirred overnight at room temperature. The precipitate was collected by filtration and washed with 2.0 ml of water tank to give 56 mg of the title compound.
  • reaction solution was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dispersed in n-hexane, collected by filtration and dried to obtain 29.3 g of the title compound.
  • the reaction mixture was washed with water and then with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dispersed in diisopropyl ether, collected by filtration and dried to obtain 10.6 g of the title compound.
  • a 24: 1 mg mixture of a 1: 1 mixture of ethyl (2-hydroxyethyl) amino-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate and its deacetylated form was obtained.
  • the reaction mixture was diluted with 10 mL of dichloromethane, washed with 10 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate and 10 mL of saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Ethanol 1- (2-acetoxymethyl-5-amino-4-fluorophenyl) -7-amino-8-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate 40 mg ethanol 0.50 mL, 10 mol / L sodium hydroxide aqueous solution 80 ⁇ L, and water 0.50 mL were added and stirred at 50 ° C. for 4 hours. 1 mol / L hydrochloric acid was added to make the solution acidic (pH 6 to 7). The precipitate was collected by filtration to obtain 27 mg of the title compound.
  • 0.21 mL mL of triethylamine and 38 mg of 3-methyl-3-methylaminoazetidine dihydrochloride were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days.
  • the precipitate was collected by filtration with acetonitrile to obtain 62 mg of the title compound.
  • the resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in 2.0 mL of chloroform, 4 mol / L hydrogen dioxane solution was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 1.0 mL of ethanol, and 3 mol / L of sodium hydroxide aqueous solution of 0.40 mL was added at room temperature and stirred overnight at room temperature.
  • Ethanol was distilled off under reduced pressure and then neutralized with hydrochloric acid. The precipitate was taken up with water to obtain 40 mg of the title compound.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 200 mL of chloroform.
  • the organic layer was washed with water and then with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dispersed in ethyl acetate, collected by filtration and dried to obtain 1.40 g of the title compound.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 120 mg of the crude title compound. This was added and dissolved in 16 mL of 0.5 mol / L hydrochloric acid, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water and then with ethanol and dried to obtain 55 mg of the title compound.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and then with ethanol, and then dried to obtain 110 mg of the crude title compound. This was suspended in 12 mL of 1.0 mol / L hydrochloric acid, stirred at room temperature for 30 minutes, neutralized by adding a 4 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water and then with ethanol and dried to give 68 mg of the title compound.
  • Iron powder (1.0 g) was added to ethanol (3 mL) and water (2 mL), concentrated hydrochloric acid () 0.5 mL was added thereto, and the mixture was stirred at 80 ° C for 20 minutes.
  • reaction solution was filtered through Celite, and Celite was washed 4 times with 20 mL of tetrahydrofuran, 4 times with 20 mL of ethanol, and 3 times with 20 mL of dichloromethane.
  • the filtrates were combined and concentrated. 10 mL of water was added and the solid was collected by filtration. Washing with 3 mL of ethanol gave 22 mg of the title compound.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 300 mL of chloroform.
  • the organic layer was washed with water and then with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was separated on a silica gel column (0-2% methanol / chloroform) to obtain 660 mg of the title compound.
  • reaction mixture was neutralized by adding 0.33 mL of 6 mol / L hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and then acetonitrile, and dried to obtain 120 mg of the title compound.
  • the obtained powder was suspended in 2 ml of water, 0.083 ml of 6 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added and stirred, and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain 0.152 g of the title compound.
  • Methyl 2-amino-4- (2,4-dimethoxybenzyl) amino-5-fluorobenzoate (334 mg) and lithium borohydride (50 mg) were added to a mixture of tetrahydrofuran (5 mL) and toluene (20 mL), and the mixture was heated to reflux for 5 hours. 25 mL of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed 3 times with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered to obtain a crude [2-amino-4- (2,4-dimethoxybenzyl) amino-5-fluorophenyl] methanol solution.
  • Ethyl 2-amino-4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -5-fluorobenzoate (3.44 g) was added to 100 mL of toluene and 25 mL of tetrahydrofuran. 897 mg of lithium borohydride was added and stirred at 100 ° C. for 90 minutes. Under ice cooling, 100 mL of water was added and stirred for 20 minutes. The aqueous solution was extracted with 100 mL of ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the insoluble material was filtered off using Celite, and Celite was washed 3 times with 30 ml of dichloromethane.
  • the filtrates were combined and concentrated under reduced pressure, 70 mL of water was added to the residue, and the mixture was extracted with 200 mL of dichloromethane, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, hexane was added to the residue, and the mixture was collected by filtration. 1.12 g of the title compound was obtained.
  • Methyl 2-amino-4- (2,4-dimethoxybenzyl) amino-5-fluorobenzoate (0.100 g) was suspended in 4 mL of toluene and 1 mL of tetrahydrofuran, added with 26 mg of lithium borohydride, and stirred at 80 ° C. for 2 hours. .
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the above dichloromethane solution was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • This solid was added to a mixed solution of 100 mL of chloroform and 100 mL of methanol, and stirred for 20 minutes while heating under reflux. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was added with 10 mL of water and collected by filtration to obtain 400 mg of the title compound.
  • Methyl 2-amino-4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -5-fluorobenzoate (2.01 g) was suspended in 50 ml of toluene and 15 ml of tetrahydrofuran, 0.26 g of lithium borohydride was added, and the mixture was refluxed for 1 hour.
  • the reaction mixture was added to ice water, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After anhydrous magnesium sulfate was removed by filtration, the above methylene chloride solution was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • reaction solution 1.5 mL of iodomethane, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was added with 100 ⁇ mL of 1 mol / L hydrochloric acid to adjust the pH to about 5, and then extracted three times with 100 mL of ethyl acetate.
  • the extract was washed with 100 mL of 1 mol / L hydrochloric acid and 100 mL of saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crystalline residue was filtered with toluene to obtain 2.1 g of the title compound as a light brown solid.
  • ethyl 2- (2-bromo-5-methyl-3,4,6-trifluorobenzoyl) acetate was added with 2.3 ml of acetic anhydride and 2 ml of triethyl orthoformate and stirred at 120 ° C. for 5.5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated and azeotroped three times with toluene to give ethyl 2- (2-bromo-5-methyl-3,4,6-trifluorobenzoyl) -3-ethoxyacrylate as a brown oil. .
  • the obtained amorphous was dissolved in 40 mL of N-methyl-2-pyrrolidone, 0.68 g of lithium chloride, and 1.32 mL of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. .
  • the reaction solution was added to water, and the precipitate was collected by filtration.
  • the precipitate was collected by filtration, washed with methylene chloride, and suspended in 30 mL of ethyl acetate. This was washed 5 times with 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 30 mL of saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 22 mg of the title compound as a white solid.
  • the precipitate was collected by filtration, washed with methylene chloride, and suspended in 30 mL of ethyl acetate. This was washed 5 times with 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 30 mL of saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 13 mg of the title compound as a white solid.
  • the precipitate was collected by filtration, washed with methylene chloride, and suspended in 30 mL of ethyl acetate. This was washed 5 times with 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 30 mL of saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7 mg of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 166 1- [5-Amino-4-fluoro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -5,8-dimethyl-6-fluoro-7- ⁇ 3- [N-methyl-N- (5-methyl-2-oxo -1,3-dioxol-4-yl) methylamino] azetidin-1-yl ⁇ -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 1- [5-amino-4-fluoro-2- ( Hydroxymethyl) phenyl] -5,8-dimethyl-6-fluoro-7- (3-methylaminoazetidin-1-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 46 mg to N , N-dimethylformamide (1.2 mL) and potassium carbonate (14 mg) were added, and the mixture was stirred at 45 ° C for 15 min.

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Abstract

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌、クロストリジウム・ディフィシル等の細菌に対しても優れた効果を有し、かつ薬剤排出ポンプの影響を受けにくい新規なピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌剤の提供。 下記式（１）： 〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基；Ｒ2は基－ＮＨ－Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基他）、基－Ｏ－Ｒ7（ここで、Ｒ7は水素原子、低級アルキル基他）、基－（ＣＨ2）m－Ｒ8（ここで、Ｒ8はアミノ基他、ｍは１～４の整数）又は次式（２）： （式中、ＹはＮＨ又はＣ－Ｒ9aＲ9b（ここで、Ｒ9a及びＲ9bはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基他、）、ｎ及びｐは１又は２の整数）で表される環状アミノ基；Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基他；Ｒ4は水素原子又はカルボキシル基保護基；Ｒ5は水素原子又は水酸基保護基〕 で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。

Description

新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
　本発明は優れた抗菌作用を有する新規なピリドンカルボン酸誘導体又はその塩に関する。
　ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルとを有することから、合成抗菌剤として有用なものが数多く知られている。その中でも、ノルフロキサシン（特許文献１）、エノキサシン（特許文献２）、オフロキサシン（特許文献３）、シプロフロキサシン（特許文献４）、トスフロキサシン（特許文献５）等は感染症治療剤として、臨床において広く使用されている。これらは何れもニューキノロン系抗菌剤と呼ばれるもので、呼吸器系、消化器系又は尿路系感染症等多くの感染症の治療薬として使用されてきた。
　しかし、近年、これらのキノロン系抗菌剤に対する耐性菌の存在が数多く報告され、臨床的にも問題となっている（非特許文献１～２）。中でもメチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌に対する耐性菌は増加傾向にある（非特許文献３～４）。
　さらに、キノロン系抗菌剤の投与により、腸内細菌叢が攪乱された結果、キノロン耐性クロストリジウム・ディフィシルが原因となる抗菌剤関連下痢症が問題となっている（非特許文献５～６）。
　斯かるキノロン系抗菌剤に対する各種細菌の薬剤耐性化の機構としては、標的分子であるＩＩ型トポイソメレース（ＤＮＡジャイレース）の変異による親和性の低下或いは薬剤排出ポンプによって薬剤を菌体外へ汲みだすことで、薬剤の作用を低下させること等が報告されている（非特許文献７）。従って、ＤＮＡジャイレースの変異に対して有効な誘導体や薬剤排出ポンプの影響を受けにくい薬剤の開発が望まれている（非特許文献８）。
　このような状況下、本発明者等はピリドンカルボン酸の１位に５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル基、７位に３－アミノアゼチジン環を導入した新規な誘導体を見出している（特許文献６）。
　しかしながら、当該誘導体においてもこれに耐性を示すメチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌が確認され、十分な効果が得られないという問題があった。
特公昭５５－３４１４４号公報 特公昭５７－１０１０９号公報 特公昭６１－１１９５５号公報 特公昭６３－５２５１０号公報 特公昭６３－６２５１０号公報 国際公開第９６／２３７７５号
総合臨床44：1595～1599,1995 日本化学療法学会雑誌43：547～549,1995 Jpn.J.Antibiot.52:75～92,1999 化学療法の領域7：95～101,1991 モダンメディア56（10）：223～241,2010 Am. J. Infect. Control 2007, 35, 237-253. 日本化学療法学会雑誌51（3）：132～136,2003 日本化学療法学会雑誌52（7）：355～360,2004
　本発明は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌、クロストリジウム・ディフィシル等の細菌に対しても優れた効果を有する新規なピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を提供することに関する。
　本発明者らは、かかる実情に鑑み、臨床上優れた合成抗菌剤となり得る化合物を得るべく鋭意検討した結果、下式（１）で表わされる化合物が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌、クロストリジウム・ディフィシル等の細菌に対し優れた抗菌活性を有し、かつ緑膿菌に対して薬剤排出ポンプの影響を受けにくいことを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の１）～１３）に係るものである。
１）下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はアミノ基を示し、Ｒ2は基－ＮＨ－Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジメチルアミノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）、基－Ｏ－Ｒ7（ここで、Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアゼチジン－３－イル基、又は置換基を有していてもよいピロリジン－３－イル基を示す。）、又は基－（ＣＨ2）m－Ｒ8（ここで、Ｒ8はアミノ基、低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、水酸基、又は低級アルコキシ基を示し、ｍは１～４の整数を示す。）又は次式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、ＹはＮＨ又はＣ－Ｒ9aＲ9b（ここで、Ｒ9a及びＲ9bはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルヒドラジノ基、テトラヒドロピラン－４－イルアミノ基、ピラゾール－１－イル基、ジメチルアミノ低級アルキル基又は水酸基を示し、Ｒ9a及びＲ9bは隣接する炭素原子と一緒になって含窒素飽和複素環を形成していてもよい。）を示し、ｎ及びｐは１又は２の整数を示す。）
で表される環状アミノ基を示し、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ4は水素原子又はカルボキシル基保護基を示し、Ｒ5は水素原子又は水酸基保護基を示す。〕
で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
　２）Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6又はＲ7で示される低級アルキル基がＣ1-4アルキル基である１）のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
　３）Ｒ3で示される低級アルコキシ基がＣ1-4アルコキシ基である１）又は２）のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
　４）Ｒ3で示されるハロゲン原子がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である１）～３）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
　５）Ｒ1が水素原子、メチル基、臭素原子又はアミノ基であり、Ｒ2が式（２）で表される環状アミノ基である、１）～４）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
　６）式（２）においてＹがＣ－Ｒ9aＲ9bであり、ｎ及びｐが１である５）のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
　７）Ｃ－Ｒ9aＲ9bにおいてＲ9aが水素原子であり、Ｒ9bがＣ1-4アルキルアミノ基である６）のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
　８）Ｒ4が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基であり、Ｒ5が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基である１）～７）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
　９）１）～８）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。
１０)１）～８）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及び製薬上許容し得る担体を含有する抗菌剤組成物。
１１）抗菌剤を製造するための１）～８）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩の使用。
１２）感染症を予防又は治療するために使用される１）～８）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
１３）１）～８）のいずれかのピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を投与することを特徴とする感染症の処置方法。
　本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌、クロストリジウム・ディフィシル等の細菌に対して優れた抗菌作用を有し、かつ緑膿菌に対して薬剤排出ポンプの影響を受けにくい。従って、当該細菌を含めた感染症の治療に幅広く応用することができる。
　本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基の炭化水素部分の炭素原子数が１～７個（「Ｃ1-7」のように略す）であることを意味し、炭化水素部分は直鎖又は分岐鎖の何れでもよい。
　また、「置換基を有していてもよい」とは、対象となる基の水素原子が他の基に置換されていてもよいことを意味し、当該置換基の数は、１若しくはそれ以上であり得、置換基を２以上有する場合、当該置換基は同一又は異なっていてもよい。
　以下に、式（１）において使用した記号について説明する。
　Ｒ１で示される「ハロゲン原子」としては、臭素原子、塩素原子、フッ素原子又はヨウ素が挙げられるが、好ましくは臭素原子である。
　Ｒ1で示される「低級アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等のＣ1-4アルキル基が好ましく、より好ましくはＣ1-3アルキル基であり、更に好ましくはメチル基である。
　Ｒ2で示される基－ＮＨ－Ｒ6において、Ｒ6で示される「低級アルキル基」としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、Ｃ1-3アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
　Ｒ6で示される「アミノ低級アルキル基」としては、２－アミノエチル基、３－アミノプロピル基等のアミノＣ1-3アルキル基が好適に挙げられる。
　Ｒ6で示される「ヒドロキシ低級アルキル基」としては、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシイソプロピル基、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基等のヒドロキシＣ1-4アルキル基が好適に挙げられる。
　Ｒ6で示される「ジメチルアミノ低級アルキル基」としては、３－ジメチルアミノプロピル基、２－ジメチルアミノエチル基等のジメチルアミノＣ1-4アルキル基が好適に挙げられる。
　Ｒ6で示される「低級アルコキシ低級アルキル基」としては、メトキシエチル基、３－メトキシプロピル基等のＣ1-3アルコキシＣ1-4アルキル基が好適に挙げられる。
　Ｒ6で示される「モルホリノ低級アルキル基」としては、２－モルホリノエチル基、３－モルホリノプロピル基等のモルホリノＣ1-4アルキル基が好適に挙げられる。
　Ｒ6で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」における「アラルキル基」としては、Ｃ7-14アラルキル基、好ましくはベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基等のＣ6-12アリール－Ｃ1-2アルキル基が挙げられる。また、置換基を有するアラルキル基としては、アリール部分がメトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基等で１～３置換されたアラルキル基が挙げられ、２，４－ジメトキシベンジル基が好適に挙げられる。
　より好適なＲ6として、Ｃ1-4アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基が挙げられる。
　Ｒ2で示される基－Ｏ－Ｒ7において、Ｒ7で示される「低級アルキル基」としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、Ｃ1-3アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
　Ｒ7で示される「置換基を有していてもよいアゼチジン－３－イル基」及び「置換基を有していてもよいピロリジン－３－イル基」における置換基としては、例えばＣ1-3アルキル基等が挙げられる。
　当該置換基としては、例えばアゼチジン－３－イル基、１－メチルアゼチジン－３－イル基、ピロリジン－３－イル基、１－メチルピロリジン－３－イル基が好適に挙げられる。
　Ｒ2で示される基－（ＣＨ2）m－Ｒ8において、Ｒ8で示される「低級アルキルアミノ基」としては、例えばＣ1-4アルキルアミノ基が挙げられ、このうちＣ1-3アルキルアミノ基が好ましく、より好ましくはエチルアミノ基、メチルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ8で示される「環状アミノ基」としては、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基等の４～６員の飽和環状アミノ基が挙げられ、好ましくはアゼチジニル基である。
　Ｒ8で示される「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のＣ1-4アルコキシ基が好ましく、より好ましくはＣ1-3アルコキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基である。
　より好適なＲ8としては、アミノ基、メチルアミノ基、アゼチジニル基、水酸基等が挙げられ、より好適にはアミノ基が挙げられ、好適なｍは１～２である。
　式（２）で表される環状アミノ基において、ＹがＣ－Ｒ9aＲ9bである場合の、Ｒ9a及びＲ9bで示される「低級アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等のＣ1-4アルキル基が挙げられ、このうちＣ1-3アルキル基が好ましく、より好ましくはメチル基が挙げられる。
　Ｒ9a及びＲ9bで示される「低級アルキルアミノ基」としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基等のＣ1-4アルキルアミノ基が挙げられ、このうちＣ1-3アルキルアミノ基が好ましく、より好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基が挙げられる。
　Ｒ9a及びＲ9bで示される「ヒドロキシ低級アルキルアミノ基」としては、例えばヒドロキシＣ1-4アルキルアミノ基が挙げられ、このうちヒドロキシＣ1-3アルキルアミノ基が好ましく、より好ましくは２－ヒドロキシエチルアミノ基、１－ヒドロキシイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ9a及びＲ9bで示される「ジメチルアミノ低級アルキル基」としては、ジメチルアミノメチル基、３－ジメチルアミノプロピル基、２－ジメチルアミノエチル基等のジメチルアミノＣ1-4アルキル基が好適に挙げられる。
　Ｒ9a及びＲ9bで示される「低級アルキルヒドラジノ基」としては、例えばメチルヒドラジノ基、エチルヒドラジノ基、プロピルヒドラジノ基、イソプロピルヒドラジノ基等のＣ1-3アルキルヒドラジノ基が挙げられ、このうち２－メチルヒドラジノ基、２－エチルヒドラジノ基がより好ましい。
　Ｒ9a及びＲ9bが隣接する炭素原子と一緒になって形成される含窒素飽和複素環としては、好ましくは、窒素原子を少なくとも１個含む３～６員の含窒素飽和複素環が挙げられ、好ましくは、アゼチジン等が挙げられる。
　式（２）で表される環状アミノ基としては、好ましくは、３－アミノアゼチジン－１－イル基、３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル基、３－Ｃ1-4アルキルアミノアゼチジン－１－イル基（例えば、３－メチルアミノアゼチジン－１－イル基、３－エチルアミノアゼチジン－１－イル基、３－イソプロピルアミノアゼチジン－１－イル基等）、３－（テトラヒドロピラン－４－イル）アミノアゼチジン－１－イル基、３－アミノ－３－メチルアゼチジン－１－イル基、３－（Ｎ－Ｃ１－４アルキル－Ｎ－（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルアミノ）アゼチジン－１－イル基（例えば、３－（Ｎ－メチル－Ｎ－（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルアミノ）アゼチジン－１－イル基、３－（Ｎ－エチル－Ｎ－（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルアミノ）アゼチジン－１－イル基等）、３－（ピラゾール－１－イル）アゼチジン－１－イル基、２－メチルヒドラジノアゼチジン－１－イル基、２，６－ジアザスピロ［３．３］－へプタン－２－イル基、１，６－ジアザスピロ［３．３］－へプタン－６－イル基、３－アミノピロリジン－１－イル基、ピペラジニル基等が挙げられる。より好ましくは３－Ｃ1-4アルキルアミノアゼチジン－１－イル基であり、更に好ましくは３－メチルアミノアゼチジン－１－イル基、３－エチルアミノアゼチジン－１－イル基である。
　Ｒ3で示される「ハロゲン原子」としては、臭素原子、塩素原子、フッ素原子又はヨウ素が挙げられるが、好ましくは臭素原子、塩素原子である。
　Ｒ3で示される「低級アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等のＣ1-4アルキル基が好ましく、より好ましくはＣ1-3アルキル基であり、更に好ましくはメチル基である。
　Ｒ3で示される「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のＣ1-4アルコキシ基が好ましく、より好ましくはＣ1-3アルコキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基である。
　より好適なＲ3として、塩素原子、臭素原子、メチル基が挙げられる。
　式中Ｒ4で示されるカルボキシル基保護基とは、カルボン酸エステルのエステル残基をいい、比較的容易に解裂して、対応する遊離のカルボキシル基を生じる任意のものが挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、２－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等のＣ1-7アルキル基；ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基等のＣ2-7アルケニル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基等の加水分解や接触還元等の穏和な条件で処理することにより脱離するもの、又はアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ2-7アルカノイルオキシＣ1-4低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基、１－エトキシカルボニルオキシエチル基等のＣ1-4アルコキシカルボニルオキシＣ1-4アルキル基；メトキシメチル基等のＣ1-4アルコキシメチル基；フタリジル基等のラクトニル基；１－ジメチルアミノエチル基等のジＣ1-4アルキルアミノＣ1-4アルキル基；（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル基等の生体内で容易に脱離するもの等が挙げられる。
　なお、Ｒ4は、水素原子であるのが好ましい。
　式中Ｒ5で示される水酸基保護基としては、比較的容易に解裂して、対応する遊離の水酸基を生じる任意のものが挙げられる。具体的には、ホルミル基、アセチル基、ｎ－プロパノイル基、ｎ－ブタノイル基、２－ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等のＣ1-8アルカノイル基；ベンゾイル基、ナフトイル基等の芳香族カルボニル基；ベンジルカルボニル基、ナフチルメチルカルボニル基等の芳香族メチルカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、２－プロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基等のＣ1-7アルキルオキシカルボニル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基等のＣ1-4低級アルコキシメチル基の他、アセトキシメチル基、プロパノイルオキシメチル基、ブタノイルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ1-7アルキルカルボニルオキシメチル基；リン酸基、リン酸低級アルキルエステル基、硫酸基、硝酸基、リン酸オキシメチル基、Ｃ1-4アルキルリン酸オキシメチル基等の生体内で容易に脱離するもの等が挙げられる。
　なお、Ｒ5は、水素原子であるのが好ましい。
　以上示した化合物のうち、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子（好ましくは臭素原子）又はＣ1-4アルキル基（好ましくはメチル基）であり、Ｒ2が式（２）で表される環状アミノ基（好ましくはＹがＣ－Ｒ9aＲ9bであり、より好ましくはＲ9aが水素原子、Ｒ9bがＣ1-4アルキルアミノ基（好ましくはメチルアミノ基又はエチルアミノ基）、ｎ及びｐが１である）であり、Ｒ4が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基であり、Ｒ5が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基であるものがより好ましい。
　本発明のピリドンカルボン酸誘導体は、酸付加塩又は塩基付加塩の両方を形成することができる。なお、この塩にはホウ素化合物とのキレート塩を形成したものも含まれる。酸付加塩としては、例えば（Ａ）塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、（Ｂ）ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、（Ｃ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、（Ａ′）ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、（Ｂ′）カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、（Ｃ′）アンモニウム塩、（Ｄ′）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。また、ホウ素化合物としては、フッ化ホウ素等のハロゲン化ホウ素、アセトキシホウ素等の低級アシルオキシホウ素が挙げられる。
　ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、そのすべての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
　ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、光学活性体として存在し得る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含される。更に、本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、異なる立体異性体（シス型、トランス型）として存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明に包含される。
　本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、置換基の種類等によって、それにあった任意の方法によって製造されるが、その一例を挙げれば次のとおりである。
（１）製造例１
（工程１－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　〔式中、Ｒ1aは、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ10は低級アルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を示し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ低級アルキル基を示し、Ｒ14は低級アルカノイル基を示し、Ｌ1はハロゲン原子を示し、Ｌ2はハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を示し、Ｒ3は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（Ｉ）に対し、マロン酸エステル類を用いて増炭して化合物（ＩＩ）とした後、オルトギ酸エチル又はオルトギ酸メチル等のオルトギ酸エステル類（ａ）を反応させ、得られた化合物をアニリン化合物（ｂ）と反応させて化合物(ＩＩＩ)を得る。次いで、これを環化反応に付し、得られた化合物（ＩＶ）をニトロ化した後、必要に応じて再エステル化をして化合物（Ｖ）とし、これを還元して化合物（ＶＩ）又は化合物（１Ａ）を得る。
　ここで、Ｒ10で示される「低級アルキル基」としては好ましくはＣ1-4アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基、ｔ－ブチル基である。「低級アルケニル基」としては好ましくはＣ2-4アルケニル基が挙げられ、より好ましくはビニル基、アリル基、１－プロペニル基等である。「アラルキル基」として好ましくはＣ7-14アラルキル基であり、より好ましくはベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基等が挙げられる。
　Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13で示される「低級アルキル基」としては、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、更に好ましくはエチル基である。
　Ｒ14で示される「低級アルカノイル基」としては、好ましくはＣ1-7アルカノイル基が挙げられ、好適には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等が挙げられる。
　Ｌ1及びＬ2で示されるハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子、フッ素原子が挙げられる。
　化合物（Ｉ）の増炭反応は、通常、化合物（Ｉ）を二塩化オキサリルもしくは塩化チオニルやカルボニルジイミダゾールを用いて活性化した後、塩基の存在下、マロン酸ジエステル又はマロン酸エチルカリウム等のマロン酸モノエステルを付加後、脱炭酸させることにより行う。活性化における反応は、通常０～１５０℃、好ましくは０～１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分～４８時間、好ましくは１～１０時間であり、付加反応は、通常０～１５０℃、好ましくは０～１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分～４８時間、好ましくは１～１０時間である。
　化合物（ＩＩ）とオルトギ酸エステル類（ａ）との反応は、通常０～１６０℃、好ましくは５０℃～１５０℃で行われ、反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１～１０時間である。またオルトギ酸エステル類の使用量は、化合物（Ｉ）に対して等モル以上、とりわけ約１～１０倍モルが好ましい。
　アニリン化合物（ｂ）との反応は、適当な反応溶媒中で行われる。ここで使用される溶媒は、該反応に影響しないものであればいずれでも良く、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等が挙げられる。本反応は、通常０～１５０℃、好ましくは０～１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分～４８時間、好ましくは１～１０時間である。
　化合物（ＩＩＩ）の環化反応は、塩基性化合物の存在下又は、非存在下適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでも良く、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等が挙げられる。また、使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウムのようなアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のような金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のような無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド等のアルコキシド類、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等の金属フッ化物、トリエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）等のような有機塩基類が挙げられる。本反応は、通常０～２００℃、好ましくは室温～１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分～４８時間で終了する。
　化合物（ＩＶ）のニトロ化は、芳香族化合物に用いられる一般的な方法が用いられる。ニトロ化剤としては、硝酸もしくは硝酸塩と硫酸の組み合わせた混酸が挙げられる。反応温度は、－１０℃～８０℃、反応時間は５分～２４時間が望ましい。この時、反応に用いる酸により、水酸基が酸エステルへ変換される場合があり、その際は引き続き低級アルキルカルボニル化が必要になる。この反応は、得られる中間体のアルコール酸エステルに対し、一般的な有機酸を用いて行われる。用いられる酸は蟻酸、酢酸、プロピオン酸等が用いられ、好ましくは酢酸を用いる。
　本反応は、通常０～１５０℃、好ましくは室温～１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分～４８時間で終了する。さらに、反応条件により、Ｒ10の加水分解を伴いカルボン酸が得られることがある。その際は再度低級アルキルエステル化を行う。エステル化は、芳香族カルボン酸に用いられる一般的な方法が用いられる。エステル化法としては、塩化チオニルもしくは二塩化オキサリル等を用いて得られる酸塩化物を経由し、相当する低級アルコールを用いて行われる。酸塩化物を得るための反応温度は、通常－１０℃～１５０℃、好ましくは０℃～１００℃で行われ反応時間は通常１０分～４８時間、好ましくは１～１０時間が望ましく、続く低級アルコールとの反応は通常０℃～１５０℃、好ましくは０℃～１００℃で行われ反応時間は通常１０分～４８時間、好ましくは１～１０時間である。
　化合物（Ｖ）に対する還元反応は、一般的に用いられる方法が適用でき、例えば、酸性溶液中、亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ等を用いる溶解金属還元、硫化ナトリウム、ナトリウムヒドロスルフィド、亜二チオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元、白金、ラネーニッケル、白金－炭素（Ｐｔ－Ｃ）、パラジウム炭素（Ｐｄ－Ｃ）等を用いた接触還元法が挙げられる。
（工程１－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
〔式中、Ｒ2aは、基－ＮＨ－Ｒ6、基－Ｏ－Ｒ7（Ｒ6及びＲ7は前記と同様のもの示す）又は式（２）で示される環状アミノ基を示し、Ｒ1a、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ14、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（ＶＩ）とＲ2a－Ｈ（化合物（ｃ））との芳香族置換反応後、必要に応じて脱保護し化合物（１Ｂ）又は（１Ｂ'）を得、次いでＲ10及び／又はＲ14の保護基を脱離することにより化合物（１Ｃ）を得る。
　また、別法として化合物（ＶＩ）の保護基を脱離して化合物（ＶＩＩ）とし、同様の置換反応を行って化合物（１Ｃ）を得ることもできる。Ｌ２がアミノ基である化合物（１Ｄ）は、化合物（１Ａ）を加水分解等の脱保護反応により保護基の脱離を行えば得ることができる。
　芳香族置換反応は、トルエン、キシレン、ピリジン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウム等の存在下、室温～１００℃で行われる。反応時間は数分～４８時間で終了する。
　Ｒ2a－Ｈ（化合物（ｃ））の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、等モル～５倍モルとするのが良い。また、この反応は弱いルイス酸として塩化リチウム等のリチウム塩存在下で反応を行う場合もある。
　さらに、Ｒ2aの導入に際し、用いる試薬の種類や反応条件によって、Ｒ14が脱離された化合物（１Ｂ'）を得ることもある。
　また、Ｒ2aの導入に際し、保護基を有するＲ2a－Ｈ (化合物ｃ)を用いて芳香族置換反応を行うこともある。例えば、ジメトキシベンジルアミンやｔ－ブトキシカルボニルアミノプロピルアミノ基を導入した場合は、酸性化合物によりジメトキシベンジル基及びｔ－ブトキシカルボニル基が脱離され、目的とするアミノ基やアミノプロピルアミノ基が導入された化合物が得られる。使用される酸性化合物としては、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類が挙げられる。本反応は、通常０～８０℃、好ましくは０℃～室温で行われ、反応時間は通常、５分～１０時間で終了する。
　化合物（１Ｂ）又は（１Ｂ'）の脱保護反応は、例えば一般的に用いられる加水分解反応が適用でき、例えば、アルコール溶液中、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基を用いて行うことができる。本反応は、通常０～１５０℃、好ましくは室温～１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分～４８時間である。
（工程１－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、Ｒ4aはカルボキシル基保護基を示し、Ｒ5aは水酸基保護基を示し、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3は前記と同様のものを示す。〕
　Ｒ4aで示されるカルボキシル基保護基、Ｒ5aで示される水酸基保護基はそれぞれＲ4及びＲ5で示したものと同様のものが挙げられる。
　すなわち、化合物（１Ｃ）に対してカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｅ）を得、次いで水酸基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｆ）を得る。また、別法として化合物（１Ｃ）に対して水酸基保護基を導入して化合物（１Ｇ）とした後に、カルボキシル基保護基を導入して化合物（１Ｆ）へ導くこともできる。
　カルボキシル基保護基の導入は、アルキルハライド又は４-ハロメチル－５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール、アセトキシメチルハライド、ピバロイルオキシメチルハライド等をトルエン、キシレン、ピリジン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウム等、及び添加剤、例えばヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム等の存在下、室温～１００℃で行われる。反応時間は数分～４８時間で終了する。
　水酸基保護基の導入は、オキシ塩化リン、ジアルキルクロロメチル燐酸エステル、ジベンジルクロロメチル燐酸エステル等を、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウム等の存在下、冷却下～１００℃で行われる。反応時間は数分～４８時間で終了する。
（２）製造法２
（工程２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、Ｒ15はアミノ保護基を示し、Ｒ1a、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｌ1、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）に対し、オルトギ酸エステル類（ａ）を反応させ、得られた化合物をアニリン化合物（ｄ'）と反応させ、次いで、環化反応に付して、得られた化合物（Ｘ）のアミノ保護基Ｒ15を脱離することにより、化合物（ＸＩ）を得る。
　Ｒ15で示される「アミノ保護基」としては、好ましくはベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基、２，４－ジメトキシベンジル基等のアラルキル基が挙げられる。
　化合物（ＶＩＩＩ）とオルトギ酸エステル類との反応、及びアニリン化合物（ｄ'）との反応は、工程１－１と同様の方法で行うことができる。また、化合物（Ｘ）を得るための環化反応も、工程１－１と同様の方法で行うことができる。
　化合物（Ｘ）のアミノ保護基Ｒ15の脱離は一般的な脱保護反応により行われる。例えばアニソール等のカチオン補足剤の存在下、酸性化合物を用いて適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでも良く、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等が挙げられる。また、使用される酸性化合物としては、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類が挙げられる。本反応は、通常０～８０℃、好ましくは０℃～室温で行われ、反応時間は通常、５分～１０時間で終了する。
（工程２－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ10、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（ＸＩ）とＲ2a－Ｈ（化合物（ｃ））との芳香族置換反応により化合物（１Ｈ）を得、次いで脱保護反応により保護基を脱離することにより化合物（１Ｉ）を得る。また、別法として化合物（ＸＩ）を脱保護し化合物（ＸＩＩ）とし、置換反応を行って化合物（１Ｉ）へ導くこともできる。
　化合物（ＸＩ）の芳香族置換反応、化合物（１Ｈ）の脱保護反応は、工程１－２と同様の方法で行うことができる。
　また、化合物（１Ｉ）は、化合物（ＸＩ）を前記と同様の方法で脱保護反応に付し保護基を脱離して化合物（ＸＩＩ）とし、前記と同様の置換反応を行って（１Ｉ）へ導くこともできる。
（工程２－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ5a、Ｒ10は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、工程１－３と同様に、化合物（１Ｈ）に対し、水酸基保護基を導入することにより化合物（１Ｊ）を得る。
（工程２－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ5aは前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、工程１－３と同様に、化合物（１Ｉ）に対してカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｋ）とし、次いで、水酸基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｌ）を得る。また、別法として化合物（１Ｉ）に対して水酸基保護基の導入を行って化合物（１Ｍ）とし、次いでカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｌ）へ導くこともできる。
（３）製造法３
（工程３－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｌ1、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（Ｉ'）をニトロ化し化合物（ＸＩＩＩ）とした後、増炭反応を行い化合物（ＸＩＶ）とし、オルトギ酸エステル類（ａ）を反応させ、得られた化合物をアニリン化合物（ｄ'）と反応させて化合物（ＸＶ）を得る。次いでこれを環化反応に付し、得られた化合物（ＸＶＩ）のニトロ基を還元した後、アミノ保護基Ｒ15を脱離することで化合物（ＸＶＩＩＩ）を得る。
　化合物（Ｉ'）のニトロ化は、芳香族化合物に用いられる一般的な方法が用いられる。ニトロ化剤としては、硝酸もしくは硝酸塩と硫酸の組み合わせた混酸が挙げられる。反応温度は、－１０℃～８０℃、反応時間は５分～２４時間が望ましい。
　化合物（ＸＩＩＩ）の増炭反応、化合物（ＸＩＶ）とオルトギ酸エステル類との反応、アニリン類（ｃ）との反応、及び化合物（ＸＶＩ）を得るための環化反応は、何れも工程１－１と同様の方法で行うことができる。
　化合物（ＸＶＩ）の還元反応は、一般的に用いられる方法が適用でき、例えば、酸性溶液中、亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ等を用いる溶解金属還元、硫化ナトリウム、ナトリウムヒドロスルフィド、亜二チオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元、白金、ラネーニッケル、白金－炭素（Ｐｔ－Ｃ）、パラジウム炭素（Ｐｄ－Ｃ）等を用いた接触還元法が挙げられる。特に鉄による反応が好ましく、通常室温～１５０℃、好ましくは５０～１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分～４８時間、好ましくは１～１０時間である。
　化合物（ＸＶＩＩ）におけるＲ15を脱離するための脱保護反応は、工程２－１と同様の方法で行うことができる。
（工程３－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ10、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（ＸＶＩＩＩ）とＲ2a－Ｈ（化合物（ｃ））との芳香族置換反応により化合物（１Ｎ）を得、次いで脱保護反応により保護基を脱離することにより化合物（１Ｏ）を得る。
　化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ｃ）の芳香族置換反応、化合物（１Ｎ）の脱保護反応は、工程１－２と同様の方法で行うことができる。
（工程３－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
〔式中、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ5a、Ｒ10は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、工程１－３と同様に、化合物（１Ｎ）に対し、水酸基保護基を導入することにより化合物（１Ｐ）を得る。
（工程３－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （工程３－４）
〔式中、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ5aは前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、工程１－３と同様に、化合物（１Ｏ）に対してカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｑ）とし、次いで、水酸基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｒ）を得る。また、別法として化合物（１Ｏ）に対して水酸基保護基の導入を行って化合物（１Ｓ）とし、次いでカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｒ）へ導くこともできる。
（４）製造法４
（工程４－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
〔式中、Ｒ16は低級ジアルキルアミノ基を示し、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｌ1、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（Ｉ'）とＲ2a－Ｈ（化合物（ｃ））との芳香族置換反応により化合物（ＸＩＸ）を得た後、増炭反応を行い化合物（ＸＸ）とし、オルトギ酸エステル類（ａ）もしくはジメチルホルムアミドジメチルアセタール等のジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール（ｅ）を反応させ、得られた化合物をアニリン化合物（ｄ'）と反応させ、次いで、環化反応し、得られた化合物（ＸＸＩＩ）のアミノ保護基を脱離することにより化合物（１Ｔ）を得る。また、化合物（１Ｔ）のカルボキシル基保護基を脱離することより化合物（１Ｕ）を得ることができる。
　化合物（Ｉ'）とＲ2a－Ｈ（化合物（ｃ））との芳香族置換反応は、トルエン、キシレン、ピリジン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の存在下、０℃～１００℃で行われる。反応時間は数分～４８時間で終了する。化合物（ｃ）の使用量は、化合物（Ｉ'）に対し、等モル～５倍モルとするのが良い。
　化合物（ＸＸ）を得るための増炭反応、化合物（ＸＸ）とオルトギ酸エステル類（ａ）との反応は、工程１－１で示した方法と同様の方法で行うことができる。また、別法として、化合物（ＸＸ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール等のアセタール類（ｅ）と反応させた後、化合物（ｄ'）と反応させて化合物（ＸＸＩ）へ導くこともできる。アセタール類（ｅ）において、Ｒ16で示される低級ジアルキルアミノ基としては、Ｃ1-3ジアルキルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。
　アセタール類との反応に使用される溶媒としては、該反応に影響しないものならいずれを用いてもよく、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等が挙げられる。本反応は、通常０～１５０℃、好ましくは室温～１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分～４８時間、好ましくは１～１０時間である。
　また、化合物（ＸＸＩＩ）を得るための環化反応は、工程１－１と同様の方法で行うことができ、化合物（ＸＸＩＩ）の脱保護反応、化合物（１Ｔ）の脱保護反応は、工程１－２と同様の方法で行うことができる。
（工程４－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4a、Ｒ5a、は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、工程１－３と同様に、化合物（１Ｕ）に対してカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｖ）とし、次いで、水酸基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｗ）を得る。また、別法として化合物（１Ｕ）に対して水酸基保護基の導入を行って化合物（１Ｘ）とし、次いでカルボキシル基保護基の導入を行うことにより化合物（１Ｗ）へ導くこともできる。
（５）製造法５
（工程５－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
〔式中、Ｒ17は低級アルキル基、低級アルケニル基又はアラルキル基を示し、Ｒ18は低級アルキル基を示し、Ｒ19はアミノ保護基を示し、Ｒ1a，Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｌ1、Ｌ2は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（ＸＸＩＩＩ）とマロン酸ジエステル類との芳香族置換反応、続く脱保護反応を行って化合物（ＸＸＩＶ）を得る。次いで、転位反応によって化合物（ＸＸＶ）とし、次いで加水分解反応を行い、化合物（ＸＸＶＩ）を得る。次いで、増炭反応を行い化合物（ＸＸＶＩＩ）とし、オルトギ酸エステル類（ａ）もしくはジメチルホルムアミドジメチルアセタール等のジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール（ｅ）を反応させ、得られた化合物をアニリン化合物（ｄ'）と反応させ、次いで、環化反応に付し、得られた化合物（ＸＸＩＸ）のアミノ保護基Ｒ15及びアミノ保護基Ｒ19を脱離することにより化合物（１Ｙ）を得る。さらに化合物（１Ｙ）のカルボキシル基保護基を脱離することより化合物（１Ｚ）を得ることができる。
　Ｒ17で示される低級アルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基としては、Ｒ10で示したものと同様のものを示す。
　Ｒ18で示される低級アルキル基としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、より好ましくはｔ－ブチル基である。
　Ｒ19で示されるアミノ保護基としては、好ましくはベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはｔ－ブトキシカルボニル基である。
　化合物（ＸＸＩＩＩ）とマロン酸ジエステル類との芳香族置換反応は、通常、化合物（ＸＸＩＩＩ）に塩基の存在下、マロン酸ジ－ｔ－ブチル等のマロン酸ジエステル類の付加により行われ、続いて脱保護、脱炭酸させることにより行われる。
　芳香族置換反応は、トルエン、キシレン、ピリジン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のような金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等のような無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド等のアルコキシド類、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）等の存在下、０℃～１００℃で行われる。反応時間は数分～４８時間で終了する。マロン酸ジエステル類の使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）に対し、等モル～５倍モルとするのが良い。
　また、芳香族置換反応に続く、Ｒ18の脱離と脱炭酸により（ＸＸＩＶ）が得られる。Ｒ18の脱離反応は、Ｒ17が除去されない条件で行う必要がある。例えば、酸による脱離、脱炭酸反応は、通常トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じてトリフルオロ酢酸等の有機酸や塩酸等の無機酸の存在下、０℃～１００℃で行われる。反応時間は数分～４８時間で終了する。
　化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＶ）への反応はクルチウス転位によるイソシアネートの合成と続くアルコールによる補足により行われる。通常、化合物（ＸＸＩＶ）を二塩化オキサリルもしくは塩化チオニルやカルボニルジイミダゾールを用いて活性化した後、アジ化ナトリウム、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムアジド等のアジ化剤を反応させた後、生成するイソシアネートを相当するアルコールで補足することで保護されたアミンへ変換できる。別法として、化合物（ＸＸＩＶ）に対し、ジフェニルリン酸アジドを用いて一度にイソシアネートまで変換することもできる。最初の活性化における反応は、通常０～１５０℃、好ましくは０～１００℃で行われ、反応時間は通常、１０分～４８時間、好ましくは１～１０時間であり、続くアジ化剤との反応は通常、１０分～２４時間、好ましくは１～１０時間であり、通常－２０～１５０℃、好ましくは０～１００℃で行われる。最後のアルコールでの補足は通常、１０分～４８時間、好ましくは１～１０時間であり、通常０～１５０℃、好ましくは室温～１００℃で行われる。
　化合物（ＸＸＶ）の加水分解反応は工程１－２と同様の方法で行うことができ、化合物（ＸＸＶＩＩ）を得るための増炭反応は、工程１－１と同様の方法で行うことができる。
　化合物（ＸＸＶＩＩ）とオルトギ酸エステル類（ａ）、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール類（ｅ）との反応は工程４－１と同様の方法で行うことができる。
　また、化合物（ｃ）との反応、化合物（ＸＸＩＸ）を得るための環化反応は、工程１－１と同様の方法で行うことができる。
　化合物（ＸＸＩＸ）のアミノ保護基Ｒ15およびＲ19の脱保護反応は、一般的な方法で行われる。例えば、ｔ－ブトキシカルボニル基では、本反応に使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでも良く、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール等が挙げられる。また、使用される酸性化合物としては、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類が挙げられる。本反応は、通常０～８０℃、好ましくは０℃～室温で行われ、反応時間は通常、５分～１０時間で終了する。
　化合物（１Ｙ）の脱保護反応は、工程１－２と同様の方法で行うことができる。
　なお、原料として用いる化合物（Ｉ）、化合物（ＸＸＩＩＩ）は、市販品を購入して用いることができる。
（６）製造法６
（工程６－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
〔式中、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（ＸＸＸ）を臭素化し化合物（ＸＸＸＩ）とした後、工程１－１と同様に増炭反応を行うことで化合物（ＶＩＩＩ´）を得る。
　化合物（ＸＸＸ）の臭素化反応は、濃硫酸等の強酸中、Ｎ-ブロモスクシンイミド、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリンジオン等の臭素化剤を用いて行われる。反応温度は、－１０℃～８０℃、反応時間は７２～１２０時間が望ましい。また臭素化剤の使用量は、化合物（ＸＸＸ）に対し、等モル～５倍モルとするのが良い。
（７）製造法７
（工程７－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
〔式中、Ｒ３ａは低級アルキル基を示し、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（ＸＸＸＩＩ）に対してアルキル化及び転移反応を行い化合物（ＸＸＸＩＩＩ）とした後、工程１－１と同様に増炭反応を行うことで化合物（ＶＩＩＩ´´）を得る。
　Ｒ3ａで示される低級アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のＣ１－４アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基である。
　化合物（ＸＸＸＩＩ）のアルキル化及び転移反応は、通常、化合物（ＸＸＸＩＩ）をリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を用いて活性化した後、ヨードメタン、ヨードエタン等のアルキル化剤を付加させることにより行う。この時、臭素原子のアルキル基への変換と、カルボキシル基オルト位への臭素原子の転移が進行した化合物（ＸＸＸＩＩＩ）が得られる。使用される溶媒としては、該反応に影響しないものならいずれを用いてもよく、例えば、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。活性化における反応は、通常－７８℃～０℃、好ましくは－７８℃～－５０℃で行われ、反応時間は通常、１０分～２時間、好ましくは１５分～１時間であり、付加及び転移反応は、通常０℃～１００℃、好ましくは０℃～５０℃で行われ、反応時間は通常、３０分～２４時間、好ましくは１～１０時間である。
（８）製造法８
（工程８－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
〔式中、Ｒ２０は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２１はアミノ基保護基を示し、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４ａは前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（ＸＸＸＩＶ）に対し、アミノ基保護基の導入を行い、次いで、工程１－３と同様に、カルボキシル基保護基の導入を行い、得られた化合物（ＸＸＸＶＩ）のアミノ基保護基Ｒ２１を脱離することにより、化合物（１Ａ１）を得る。
Ｒ２０で示される低級アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等のＣ１－４アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基及びエチル基である。
Ｒ２１で示されるアミノ基保護基としては、好ましくはベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはアリルオキシカルボニル基である。
　化合物（ＸＸＸＩＶ）に対するアミノ基保護基の導入は、クロロギ酸ベンジル、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル等をトルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン等の存在下、室温～１００℃で行われる。反応時間は数分～４８時間で終了する。
　化合物（ＸＸＸＶＩ）のアミノ基保護基Ｒ２１の脱離は一般的な脱保護反応により行われる。例えばジメドン、トリメチルシリルジメチルアミン、１，３－ジメチルバルビツール酸等の添加剤の存在下、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウムを用いて適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでも良く、例えば、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。本反応は、通常０～５０℃、好ましくは０～３５℃で行われ、反応時間は通常、数分～１０時間で終了する。
（９）製造法９
（工程９－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
〔式中、Ｒ５ｂは水酸基保護基を示し、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ２０、Ｒ２１は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（ＸＸＸＶ）に対して水酸基保護基の導入を行うことにより化合物（ＸＸＸＶＩＩ）とし、次いで、工程８－１と同様に、アミノ基保護基の脱離を行うことにより化合物（１Ａ２）を得る。
　Ｒ5ｂで示される水酸基保護基としては、好ましくはアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２－メチルプロパノイル基、ペンタノイル基等の低級アルキルカルボニル基が挙げられ、より好ましくはアセチル基である。
　化合物（ＸＸＸＶ）に対する水酸基保護基の導入は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸等の対称酸無水物、もしくは酢酸ピバル酸無水物、プロピオン酸ピバル酸無水物、酪酸ピバル酸無水物、イソ酪酸ピバル酸無水物等の非対称酸無水物を、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、４－ジメチルアミノピリジン存在下、室温～１００℃で行われる。反応時間は数分～４８時間で終了する。
（１０）製造法１０
（工程１０－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
〔式中、Ｒ２２はアルキル基を示し、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ２０は前記と同様のものを示す。〕
　すなわち、化合物（１Ａ３）に対し、アルキル基の導入を行い、化合物（１Ａ４）又は化合物（１Ａ５）を得る。
　Ｒ２２で示されるアルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル等が挙げられ、より好ましくは（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル基である。
　化合物（１Ａ３）に対するアルキル基の導入は、ヨードメタン、ヨードエタン、４-ハロメチル－５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール等のハロゲン化アルキルをトルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等の、該反応に影響しない溶媒中で、必要に応じて脱酸剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、テトラメチルグアニジン等、及び添加剤、例えばヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム等の存在下、室温～１００℃での存在下、室温～１００℃で行われる。反応時間は数分～４８時間で終了する。
　斯くして得られた本発明のピリドンカルボン酸誘導体は常法に従い単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られるが、これらは所望により相互に変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造される。
　斯くして得られる、本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、試験例１～２に示すように、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や緑膿菌、クロストリジウム・ディフィシル等の細菌に対し優れた抗菌活性を有し、かつ緑膿菌に対して薬剤排出ポンプの影響を受けにくい性質を有する。したがって、本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、臨床上有用な抗菌剤として使用できる。
　本発明の抗菌剤は、注射、経直腸、点眼等の非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに、抗菌剤組成物（医薬製剤）として調製し得る。
　注射剤のための製剤としては、製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有することができる。これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入することにより減菌することができる。
　点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。
　経口投与のための固形製剤にはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては一般に本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又はでんぷんと混和する。この製剤はまた通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム等）を用いてもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
　経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックスを含有していてもよい。
　本発明の抗菌剤の投与量は、投与される化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因によって左右されるが、本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩として、一般に成人で一日当り約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、特に約０．５～１００ｍｇ／ｋｇが好ましい。また、所望によりこの一日量を２～４回に分割して投与することもできる。
　以下、実施例および参考例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[参考例 1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　3-(3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチル16.3 gにオルト蟻酸エチル11.1 g、無水酢酸12.8 gを加えて19時間加熱還流した。反応液を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン50 mLに溶解して粗製のエトキシアクリレート溶液とした。
　2-アミノ-5-フルオロベンジルアルコール7.1 gをジクロロメタン200 mLに懸濁し、先に得たエトキシアクリレート溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を水洗した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して2-(3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-[[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]アクリル酸エチル 20.3gを得た。
　得られた化合物 20.0 g、塩化リチウム3.6 gをN-メチルピロリジン-2-オン84 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン6.8gを加えて80℃で1時間撹拌した。放冷後、水800 mLに反応液を注ぎ込み、析出した結晶を濾取、乾燥した。結晶をクロロホルム800 mLに溶解し水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を17.5 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.27 (2H, d, J = 5Hz), 5.42 (1H, t, J = 5Hz), 7.33 (1H, dt, J = 13Hz, 3Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10Hz, 3Hz), 7.63 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 8.26 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.35 (1H, s)
[参考例 2]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル4.6 gを濃硫酸40 mLに溶解し、硝酸カリウム2.4gを加えて50℃で4時間撹拌した。反応液を氷水500 mLに注ぎ込み、酢酸エチル500 mLで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して油状物を得た。これを酢酸50 mLに溶解して80℃で4時間撹拌した。放冷後、酢酸を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解して水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を3.2 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.83 (3H,s), 4.94 (1H, d, J = 14Hz), 4.99 (1H, d, J = 14Hz), 7.95 (1H, d, J = 12Hz), 8.46 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.75 (1H, d, J = 7Hz), 8.83 (1H, s)
[参考例 3]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸2.7 gをジクロロメタン50 mLに懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド0.2 mL、塩化オキサリル1 mLを加えて室温で10分間攪拌した。これにエタノール20mLを加えた。反応液を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を1.5 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.89 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 4.93 (1H, d, J = 13Hz), 5.00 (1H, d, J = 13Hz), 7.94 (1H, d, J = 12Hz), 8.28 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.51 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 7Hz)
[参考例 4]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル1.9 gを酢酸50 mLに溶解し、還元鉄0.9 gを加えて70℃で30分間撹拌した。不溶物をセライトで濾去して濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム400 mLに溶解して、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（0～4%メタノール/クロロホルム）で分離して標記化合物を1.8 g得た。
  1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.80 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7Hz), 4.67 (1H, d, J = 13Hz), 4.74 (1H, d, J = 13Hz), 5.76 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.30 (1H, d, J = 12Hz), 8.25 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.33 (1H, s)
[実施例 1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル260 mg、3-(エチルアミノ)アゼチジン・二塩酸塩260 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で3時間撹拌した。析出した結晶を濾取後、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物230 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.97 (3H, t, J = 7Hz), 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.90 (3H, s), 2.45 (2H, q, J = 7Hz), 3.46-3.52 (1H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 4.49-4.54 (1H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 13Hz), 4.78 (1H, d, J = 13Hz), 5.65 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, d, J = 12Hz), 7.77 (1H, d, J = 14Hz), 8.22 (1H, s)
[実施例2]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で5分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を12 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.98 (3H, t, J = 7Hz), 2.48 (2H, q, J = 7Hz), 3.50-3.56 (1H, m), 3.93-4.15 (4H, m), 4.59-4.64 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 5Hz), 5.47 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 7.91 (1H, d, J = 14Hz), 8.45 (1H, s)
[実施例 3] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル260 mg、3-(プロピルアミノ)アゼチジン・二塩酸塩280 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で2時間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物を180 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.84 (3H, t, J = 7Hz), 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.32-1.39 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 7Hz), 3.45-3.51 (1H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 3.99-4.03 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 4.49-4.53 (1H, m), 4.56-4.60 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 13Hz), 4.77 (1H, d, J = 13Hz), 5.65 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, d, J = 12Hz), 7.77 (1H, d, J = 14Hz), 8.22 (1H, s)
[実施例 4] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル180mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和し、析出晶を濾取し、水、次いでアセトニトリルで洗浄後、乾燥して標記化合物を110 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.85 (3H, t, J = 7Hz), 1.33-1.40 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 7Hz), 3.48-3.54 (1H, m), 4.03-4.15 (4H, m), 4.59-4.63 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5Hz), 5.47 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 7.90 (1H, d, J = 14Hz), 8.45 (1H, s)
[実施例 5] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル260 mg、3-アミノピロリジン130 mgをアセトニトリル4mLに懸濁し、35℃で16時間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物170 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.24 (3H, t, J = 7Hz), 1.58-1.65 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.98-2.04 (1H, m), 2.94-2.97 (1H, m), 3.40-3.61 (4H, m), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.67 (1H, d, J = 12Hz), 4.75 (1H, d, J = 12Hz), 5.66 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.26 (1H, d, J = 13Hz), 7.91 (1H, d, J = 13Hz), 8.30 (1H, s)
[実施例 6] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル170 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでエタノールで洗浄し、乾燥して標記化合物を75 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.60-1.68 (1H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 3.08-3.69 (5H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 5.06 (1H, m), 5.46 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.17 (1H, d, J = 12Hz), 8.01 (1H, d, J = 13Hz), 8.54 (1H, s)
[実施例 7] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル250 mg、ピペラジン130 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、50℃で3日間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた油状物をクロロホルム30mLに溶解し、トリエチルアミン100 mg二炭酸ジ-t-ブチル300 mgを加えて室温で2時間撹拌した。反応液を10%クエン酸水溶液、食塩水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム（0～1%メタノール/クロロホルム）で分離した。
　得られた化合物をメタノール2 mLに溶解し、4mol/L塩化水素/1,4-ジオキサン3 mLを加えて室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して粗製の塩酸塩を得た。この塩酸塩をエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて50℃で15分間撹拌した。放冷後、6M塩酸0.33 mLを加えて中和して減圧留去した。得られた残渣を20%メタノール/クロロホルムに溶解して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をエタノールより結晶化して標記化合物を5 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) δ2.90-3.40 (8H, br), 3.99 (1H, d, J = 13Hz), 4.04 (1H, d, J = 13Hz), 5.52 (2H, br), 6.79 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 8.20 (1H, d, J = 12Hz), 8.58 (1H, s)
[実施例 8] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　(S)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル260 mg、(S)-3-アミノピロリジン300 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、40℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して、(S)-1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルを130 mg得た。得られた化合物130 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を93 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.60-1.68 (1H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 3.08-3.69 (5H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 5.07 (1H, brs), 5.46 (1H, s), 5.47 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 8.00 (1H, d, J = 13Hz), 8.53 (0.5H, s), 8.53 (0.5H, s)
[参考例 5] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチル
　3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチル0.86 gにジクロロメタン 50 mL、テトラヒドロピラン-4-オン 0.50 gを加え、室温で2時間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1.5 g、酢酸 1 mLを氷冷下で加え、室温で一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を飽和重曹水 50 mLで3回、飽和食塩水 50 mLで1回洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物1.3 gを得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ1.38-1.42 (11H, m), 1.45-1.62 (1H, m), 1.71-1.74 (2H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 3.40 (2H, dt, J = 2.2 Hz, 11.8 Hz), 3.60-3.71 (3H, m), 3.95-3.97 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 8.1 Hz). 
[実施例 9] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチル0.15 gに酢酸エチル 1.0 mL, 4mol/L 塩化水素/酢酸エチル 1.0 mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン塩酸塩を得た。
　得られた化合物にアセトニトリル 1.0 mL、1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.15 g、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.13 mL を加え室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、アセトニトリル0.50 mLに懸濁させた。析出物を濾取し、標記化合物 0.13  gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.18-1.24 (5H, m), 1.60-1.67 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.48-2.50 (1H, m), 3.24 (2H, dt, J = 2.2 Hz, 6.5 Hz), 3.60-3.67 (1H, m), 3.76-3.82 (2H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.66 (2H, m), 4.71 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.65 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.22 (1H, s).
[実施例 10]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロ)フェニル-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.13 gにエタノール 1.0 mL、3mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.20 mL、水0.80 mL を加え室温で4日間撹拌した。5% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 0.11 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.24 (2H, dq, J = 4.35 Hz, 11.3 Hz), 1.65 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.55-2.59 (1H, m), 3.27 (2H, dt, J = 2.3 Hz, 11.8 Hz), 3.68 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.77-3.81 (2H, m), 4.15-4.01 (4H, m), 4.63-4.68 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.46 (2H, brs), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.45 (1H, s).
[実施例 11]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.21 gにアセトニトリル1.0 mL、3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン塩酸塩 0.11 g、トリエチルアミン 0.25 mL を加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 0.14 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.89 (3H, s), 2.69-2.75 (1H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 4.05-3.89 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54-4.66 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.65 (2H, brs), 6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.22 (1H, s).
[実施例 12]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.14 gにエタノール 1.0 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.20 mL、水 0.80 mLを加え50 ℃で1時間撹拌した。5%クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 0.11 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.96 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.74-2.82 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 4.03-4.15 (4H, m), 4.65-4.69 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.47 (2H, brs), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.45 (1H, s).
[実施例 13]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 50 mgにアセトニトリル1.0 mL、3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩 52 mg、トリエチルアミン 98 μL を加え室温で15時間撹拌した。反応液に1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 88 μL を加え室温で4時間攪拌した。析出物を濾取し、標記化合物 37 mgを得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.98-4.03 (1H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.17-4.23 (2H, m), 4.38-4.45 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.61-4.68 (1H, m), 4.71 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.66 (2H, brs), 6.72 (1H, d, J = 8.13 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.23 (1H, s).
[実施例 14]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 37 mg にエタノール 3.0 mL、2mol/L 水酸化リチウム水溶液 0.17 mL を加え40 ℃で1時間攪拌した。エタノールを減圧下留去した後、1mol/L 塩酸を加え溶液を中和し、析出物を濾取した。得られた固体にエタノール 1.0 mLを加え1時間加熱還流した。析出物を濾取し、標記化合物 14 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.05-4.17 (4H, m), 4.40-4.47 (1H, m), 4.63-4.71 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.47 (2H, brs), 5.71 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.13 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.47 (1H, s).
[実施例 15]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.15 g にジメチルスルホキシド1.5 mL、3-メチルアミノアゼチジン塩酸塩 0.13 g、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.30 mL を加え40 ℃で3日間撹拌した。反応液にアセトニトリル 3.0 mL、水 50 mLを加えた、クロロホルム 20 mLで3回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶性の残渣にアセトニトリル 5.0 mLを加えた。析出物を濾取し、標記化合物 0.11 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.09 Hz), 2.19 (3H, s), 3.38-3.41 (1H, m), 3.92-3.97 (1H, m), 3.97-4.03 (1H, m), 4.09-4.22 (4H, m), 4.46-4.52 (1H, m), 4.52-4.58 (1H, m), 5.09-5.12 (1H, m), 5.40 (2H, brs), 6.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.29 (1H, s).
 [実施例 16]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.11 gにエタノール 2.0 mL、2mol/L 水酸化リチウム水溶液 0.51 mL を加え50 ℃で2時間攪拌した。1mol/L 塩酸を加え溶液を中和した。析出物を濾取し、標記化合物 42 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.55 (3H, s), 3.93-4.00 (1H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 13.0, 4.5 Hz), 4.43-4.49 (1H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 4.63-4.74 (2H, m), 5.02-5.06 (1H, m), 5.51 (2H, brs), 7.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.48 (1H, s).
[実施例 17]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.24 mL と3-アミノ-3-メチルアゼチジン二酢酸塩 77 mg を室温で加え、室温で5日間攪拌した。析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物99 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 1.89 (3H, s), 4.01 (2H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 4.19-4.27 (4H, m), 4.70 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.65 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.22 (1H, s).
[実施例 18]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル）-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 54 mg をエタノール0.5 mL に懸濁し、室温で3mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.19 mL を加え室温で1日攪拌した。エタノールを減圧留去した後、1mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物39 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.34 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 13.0, 6.0 Hz), 4.11-4.15 (3H, m), 4.29 (2H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 5.04 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.47 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 14.0 Hz)
[実施例 19]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.24 mL と3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩 56 mg を室温で加え、室温で4日間攪拌した。析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物85 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.11-4.22 (6H, m), 4.69 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.66 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.23 (1H, s).
[実施例 20]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロ)フェニル-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 85 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.37 mL を加え室温で2日攪拌した。エタノールを減圧留去した後、1mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物69 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.33 (3H, s), 2.24 (3H, brs), 4.07 (1H, dd, J = 13.0, 5.5 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 13.0, 5.5 Hz), 4.22 (4H, brs), 5.05 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.48 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.46 (1H, s).
[実施例 21]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.24 mL とジメチルアミノプロピルアミン 36 μL を室温で加え、50 ℃で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチル100 mL に希釈した後、水50mL、次いで飽和食塩水50 mL を用いて洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物90 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-1.69 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.12 (6H, s), 2.30 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.51-3.55 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.73 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (2H, s), 6.61 (1H, brs), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.20 (1H, s).
[実施例 22]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 90 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.30 mL を加えて5時間加熱還流した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物 29 mg を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.84-1.90 (2H, m), 2.72 (6H, s), 3.02 (2H, brs), 3.43-3.45 (2H, m), 5.28 (2H, s), 5.73 (2H, s), 6.22 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 13.3 Hz), 8.55 (1H, s).
[実施例 23]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸メチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.10 mgにメタノール2.0 mL、炭酸カリウム 55 mgを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取した後に水 2.0 mLで洗浄し、標記化合物 56 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ3.74 (3H, s), 3.92 (3H, d, J = 1.8 Hz), 4.14-4.05 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.44 (2H, brs), 6.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 11.2 Hz), 8.36 (1H, s).
[実施例 24]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸メチル 56 mgにエタノール 1.0 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.90 mLを加え室温で一晩撹拌した。5%クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 44 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.98 (3H, d, J = 2.1 Hz), 4.09-4.12 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.52 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.30 (1H, d, J = 11.0 Hz),  8.54 (1H, s).
[参考例 6] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.14 gに酢酸 1.0 mL、6mol/L 塩酸 2.0 mLを加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応液を水 10 mLに注ぎ、10% 水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを約6に調整した。析出物を濾取した。ろ液はクロロホルム 30 mLで2回抽出した。抽出液に先ほど得られた析出物を溶かし、クロロホルムを減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：1％酢酸/クロロホルム＝ 0 - 6% グラジエント）に付し、標記化合物 36 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.03 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.03 (1H, brm), 5.65 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.55 (1H, s).
[実施例 25]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 20 mgにジメチルスルホキシド 0.18 mL、3-アミノアゼチジン塩酸塩 11 mg、塩化リチウム 18 mg、N-メチルピロリジン 36 μLを加え、40 ℃で20分間攪拌した。反応液にジエチルエーテル 1.5 mLを加え、攪拌後に上清をデカントした。本操作は5回行った。残渣に水 0.20 mLを加えた後、10% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性(pH6)にした。析出物を濾取し、標記化合物 14 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.94-4.21 (4H, m), 4.52-4.75 (2H, m), 5.05 (1H, brm), 5.47 (2H, brs), 6.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.44 (1H, s).
 [参考例 7] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　2-(3-クロロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-[[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]アクリル酸エチル
　3-(3-クロロ-2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチル21.0 gにオルト蟻酸エチル18.0 g、無水酢酸21.0 gを加えて4時間加熱還流した。反応液を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン50 mLに溶解して粗製のエトキシアクリレート溶液とした。2-アミノ-5-フルオロベンジルアルコール11.6 gをジクロロメタン150 mLに懸濁し、先に得たエトキシアクリレート溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を水洗した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をn-ヘキサンに分散して濾取、乾燥して標記化合物29.3 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) ; δ1.03 (3H, t, J = 7Hz), 4.01 (2H, q, J = 7Hz), 4.60 (2H, d, J = 5Hz), 5.81 (1H, t, J = 5Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.59-7.68 (2H, m), 8.41 (0.3H, d, J = 14Hz), 8.50 (0.7H, d, J = 14Hz), 11.56 (0.3H, d, J = 14Hz), 12.73 (0.7H, d, J = 14Hz)
 [参考例 8] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　2-(3-クロロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-[[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]アクリル酸エチル29.3 g、塩化リチウム3.4 gをN,N-ジメチルホルムアミド150 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン11.5 gを加えて室温で一晩撹拌した。氷水1 Lに反応液を注ぎ込み、析出した結晶を濾取、乾燥した。結晶をクロロホルム1 Lに溶解して水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を20.0 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.30 (2H, d, J = 5Hz), 5.41 (1H, t, J = 5Hz), 7.32 (1H, dt, J = 8Hz, 3Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9Hz, 3Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 8.23 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.33 (1H, s)
 [参考例 9] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル20.0 gを濃硫酸200 mLに溶解し、硝酸カリウム11.7 gを加えて50℃で5時間撹拌した。反応液を氷水2 Lに注ぎ込み、酢酸エチル2 Lで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して油状物を得た。これを酢酸200 mLに溶解して80℃で3時間撹拌した。放冷後、酢酸を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解して水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた結晶を酢酸エチルに分散して濾取した。得られた固体をジクロロメタン200 mLに懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド0.3 mL、次いで塩化オキサリル4 mLを加えて10分間撹拌した。これにエタノール30 mLを加えた。反応液を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を10.6 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.89 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 5.01 (2H, d, J = 13Hz), 7.92 (1H, d, J = 12Hz), 8.24 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.49 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 7Hz)
 [参考例 10]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル15.8 gを酢酸300 mLに溶解し、還元鉄8.0 gを加えて80℃で90分間撹拌した。不溶物をセライトで濾去して、濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム500 mLに溶解して、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化した。この結晶をシリカゲルカラム（0～3%メタノール/ クロロホルム）で分離して標記化合物を11.5 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.78 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7Hz), 4.69 (1H, d, J = 12Hz), 4.75 (1H, d, J = 12Hz), 5.76 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.29 (1H, d, J = 12Hz), 8.22 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.31 (1H, s)
 [実施例 26]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-エチルアミノアゼチジン・二塩酸塩260 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル）-8-クロロ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルを230 mg得た。
　得られた化合物230 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて80℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を160 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) ; δ1.17 (3H, t, J = 7Hz), 2.91 (2H, q, J = 7Hz), 4.00-4.13 (3H, m), 4.53-4.59 (2H, m), 4.68-4.74 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5Hz), 5.51 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8Hz), 7.15 (1H, d, J = 12Hz), 7.95 (1H, d, J = 14Hz), 8.39 (1H, s)
 [実施例 27]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロ)フェニル-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-プロピルアミノアゼチジン・二塩酸塩280 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル/ ジエチルエーテルより結晶化して、1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルを220 mg得た。
　得られた化合物をエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和して析出晶を濾取し、水、次いでアセトニトリルで洗浄後、乾燥して標記化合物を160 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) ; δ0.84 (3H, t, J = 7Hz), 1.32-1.39 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7Hz), 3.41-3.54 (1H, m), 4.03-4.13 (4H, m), 4.59-4.64 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5Hz), 5.48 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8Hz), 7.14 (1H, d, J = 12Hz), 7.87 (1H, d, J = 14Hz), 8.37 (1H, s)
 [実施例 28]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.35 gにアセトニトリル6.0 mL、3-メチルアミノアゼチジン塩酸塩 0.28 g、トリエチルアミン 0.76 mL を加え室温で4日間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 0.37 gを得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.68-3.76 (1H, m), 4.31-4.48 (4H, m), 4.60-4.70 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.30 (1H, s).
[実施例 29]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.37 gにエタノール 3.0 mL、3mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 1.0 mL を加え室温で一晩撹拌した。5%　クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした後、エタノールを減圧下留去した。析出物を濾取し、標記化合物 0.22 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.18 (3H, s), 3.39-3.45 (1H, m), 4.03-4.13 (4H, m), 4.54-4.62 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.46 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J =  11.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.37 (1H, s) .
 [実施例 30]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.10 gにアセトニトリル1.0 mL、3-アミノピロリジン 0.40 gを加え室温で3日間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 96 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.64 (1H, m), 1.84 (3H, s), 1.94-2.20 (1H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 3.40-3.62 (4H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.65 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.68 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.24 (1H, s).
[実施例 31]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 96 mgにエタノール 1.0 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 1.0 mL を加え室温で一晩撹拌した。塩酸を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 70 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.74-1.89 (1H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.56-3.68 (5H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 5.00 (0.5H, t, J = 5.4 Hz), 5.06 (0.5H, t, J = 5.4 Hz), 5.50 (1H, s), 5.52 (1H, s), 6.80 (0.5H, d, J = 8.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 7.18 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8.48 (0.5H, s), 8.50 (0.5H, s).
 [実施例 32]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.14 gにアセトニトリル3.0 mL、ピペラジン六水和物 0.19 g、トリエチルアミン 0.25 mLを加え室温で3日間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 93 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.93 (3H, s), 2.82-3.10 (8H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (1H, d, J = 12.4Hz), 4.83 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.53 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 12.0 Hz),  8.50 (1H, s).
[実施例 33]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル93 mgにエタノール 1.0 mL、3mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.40 mL を加え室温で一晩撹拌した。塩酸を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 77 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ2.67-3.08 (8H, m), 4.00-4.16 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.55 (2H, brs), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 10.8 Hz), 8.48 (1H, s).
[実施例 34]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-カルボン酸-tert-ブチル0.15 gに酢酸エチル 1.0 mL, 4mol/L 塩酸/酢酸エチル 1.0 mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン塩酸塩を得た。
　上記で得られた3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン塩酸塩にアセトニトリル 1.0 mL、1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.14 g、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.13 mL を加え室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、アセトニトリル0.50 mLに懸濁させた。析出物を濾取し、標記化合物 0.12 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.14-1.23 (5H, m), 1.60-1.66 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.52-2.60 (1H, m), 3.26 (2H, dt, J = 2.1 Hz, 11.5 Hz), 3.60-3.66 (1H, m), 3.75-3.82 (2H, m), 3.84-4.03 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.62 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.67 (2H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.14 (1H, s).
[実施例 35]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.12 gにエタノール 1.0 mL、3mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.20 mL、水0.80 mL を加え室温で4日間撹拌した。5%クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 0.10 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (2H, dq, J = 4.4 Hz, 11.4 Hz), 1.64 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.542.59 (1H, m), 3.27 (2H, dt, J = 2.0 Hz, 11.6 Hz), 3.62-3.70 (1H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 4.13-4.02 (4H, m), 4.61-4.66 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.46 (2H, brs), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.33 (1H, s).
[実施例 36]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.19 gにアセトニトリル1.0 mL、3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン塩酸塩 0.11 g、トリエチルアミン 0.25 mL を加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 0.19 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.97 (6H, brm), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.85 (3H, s), 2.78-2.83 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.98-4.11 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.56-4.64 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (2H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.15 (1H, s).
[実施例 37]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.19 gにエタノール 1.0 mL、10 mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.20 mL、水 0.80 mLを加え50 ℃で1時間撹拌した。5%　クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 0.16 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.65-2.72 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 4.03-4.13 (4H, m), 4.62-4.67 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.48 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.37 (1H, s)
[実施例 38]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 91 mgにアセトニトリル1.0 mL、メチルアミン塩酸塩 0.69 mg、トリエチルアミン 0.25 mL を加え室温で3日間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 60 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81 (3H, s), 3.97 (3H, dd, J = 5.2 Hz, 7.1 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.68 (2H, brs), 6.15 (1H, brm), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.14 (1H, s).
 [実施例 39]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 60 mgにエタノール 1.0 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.20 mL、水 0.80 mLを加え室温で一晩撹拌した。5%　クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 37 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.12 (3H, dt, J = 5.2 Hz, 7.5 Hz), 4.05 (2H, dq, J = 4.7 Hz, 8.3 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.48 (2H, brs), 6.52 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.36 (1H, s).
[実施例 40]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 94 mg にアセトニトリル1.0 mL、3-(1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン塩酸塩 95 mg、トリエチルアミン 0.34 mLを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 42 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.87 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.65 (2H, m), 4.71 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.77 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.83-4.93 (2H, m), 5.24-5.30 (1H, m), 5.67 (2H, brs), 6.29 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 14.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.17 (1H, s), 8.30 (1H, s).
[実施例 41]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 42 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で2時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 ～ 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 32 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ4.06-4.12 (2H, m), 4.66-4.69 (2H, m), 4.91-4.95 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.27-5.30 (1H, m), 5.46 (2H, brs), 6.30 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.35 (1H, s).
[実施例 42]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 93 mgにアセトニトリル1.0 mL、3-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール 89 μL、トリエチルアミン 0.25 mLを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 66 mgを得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ 1.28 (6H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.94 (3H, s), 3.50 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.99 (2H, brs), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.15 (1H, brm), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.28 (1H, s).
[実施例 43]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル66 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で2時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 ～ 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 51 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.11 (6H, s), 3.42 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.02-4.11 (2H, m), 4.74 (1H, s), 5.04 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.50 (2H, brs), 5.86 (1H, brs), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 13.6 Hz), 8.38 (1H, s).
[実施例 44]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(2-モルホリン-4-イル)エチルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 93 mgにアセトニトリル1.0 mL、2-(モルホリン-4-イル)エチルアミン 78 mg、トリエチルアミン 0.25 mLを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 50 mgを得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.95 (3H, s), 2.44-2.50 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.68 (4H, t, J = 4.3 Hz), 4.00 (2H, brs), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.72 (1H, brm), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 13.5 Hz), 8.28 (1H, s).
[実施例 45]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(2-モルホリン-4-イル)エチルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(2-モルホリン-4-イル)エチルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル50 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で2時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 ～ 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 43 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ2.33-2.40(4H, m), 3.48-3.52 (4H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.50 (2H, brs), 6.33 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 13.6 Hz), 8.38 (1H, s).
 [実施例 46]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(3-モルホリン-4-イル)プロピルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 93 mgにアセトニトリル1.0 mL、3-(モルホリン-4-イル)プロピルアミン 84 mg、トリエチルアミン 0.25 mLを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 34 mgを得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.81 (2H, m), 1.95 (3H, s), 2.40-2.50 (6H, m), 3.60-3.72 (6H, m), 4.02 (2H, brs), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.55 (1H, brm), 6.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.27 (1H, s).
 [実施例 47]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(3-モルホリン-4-イル)プロピルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-[(3-モルホリン-4-イル)プロピルアミノ]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 34 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え室温で一晩撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 ～ 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 25 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.63-1.71 (2H, m), 2.22-2.36 (6H, m), 3.47-3.54 (4H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 5.14 (1H, brs), 5.41 (2H, brs), 6.25 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.20 (1H, s).
[実施例 48]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メトキシプロピル)アミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 93 mgにアセトニトリル1.0 mL、3-メトキシプロピルアミン 92 μL、トリエチルアミン 0.25 mLを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物 30 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81 (2H, brm), 3.19 (3H, s), 3.16-3.20 (2H, m), 3.4-3.52 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 5.8 Hz, 12.6 Hz), 4.73 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 12.6 Hz), 4.80 (1H, t, J= 5.1 Hz), 5.69 (2H, brs), 5.86 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 14.1 Hz), 8.15 (1H, s).
[実施例 49]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メトキシプロピル)アミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メトキシプロピル)アミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル30 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で2時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 ～ 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 21 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.74-1.81 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.55-3.58 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 5.8 Hz, 12.9 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 12.9 Hz), 5.05 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.46 (2H, brs), 6.47 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.37 (1H, s).
[実施例 50]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.19 gにアセトニトリル1.0 mL、2-アミノエタノール 27 μL、トリエチルアミン 0.50 mLを加え室温で一晩撹拌した。反応液に2-アミノエタノール 27 μLを追加し、室温で一晩攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝ 0 - 7% グラジエント）に付し、1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシエチル)アミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルおよびその脱アセチル体の1：1混合物 24 mg を得た。上記混合物にエタノール 0.50 mL、10mol/l 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で2時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 ～ 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 19 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ3.35-3.40 (2H, m), 3.48-3.56 (6H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.80 (2H, brs), 5.06 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.94 (1H, brs), 5.44 (2H, brs), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.30 (1H, s), 9.87 (1H, t, J = 5.5 Hz).
[実施例 51]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-アミノ-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.20 gにアセトニトリル2.0 mL、2,4-ジメトキシベンジルアミン 0.40 mL、ジイソプロピルエチルアミン 0.40 mLを加え80 ℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷まし、酢酸エチル 20 mLで希釈した。溶液を5% クエン酸水溶液 20 mLで2回、飽和重曹水 20 mL、飽和食塩水 20 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。
　残渣ににジクロロメタン1.0 mL、4mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン 0.50 mLを氷冷下で加え、室温で1時間攪拌した。反応液をジクロロメタン 10 mLで希釈した後、飽和重曹水 10 mL、飽和食塩水 10 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝ 0 - 10% グラジエント）に付し、標記化合物 40 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.56 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (2H, brs), 7.20 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 11.4 Hz), 8.17 (1H, s).
[実施例 52]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　7-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-アミノ-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル40 mgにエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 80 μL、水 0.50 mLを加え50 ℃で4時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 ～ 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 27 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.11 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 12.9 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.48 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (2H, brs), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.35 (1H, s).
 [実施例 53]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.21 mL と3-アミノ-3-メチルアゼチジン二塩酸塩 66 mg を室温で加え、室温で4日間攪拌した。析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物44 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, s) 1.86 (3H, s), 4.06-4.10 (2H, m), 4.17-4.23 (4H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 14.1 Hz), 8.15 (1H, s).
[実施例 54]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 44 mg をエタノール0.5 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.16 mL を加え50 ℃で1日攪拌した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物13 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (3H, s), 4.05 (1H, dd, J = 13.0, 5.5 Hz), 4.10-4.15 (3H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.49 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.37 (1H, s).
[実施例 55]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.21 mL と3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩 38 mg を室温で加え、室温で4日間攪拌した。析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物62 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.09-4.17 (4H, m), 4.19 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.15 (1H, s).
[実施例 56]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチル-3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 62 mg をエタノール0.5 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.22 mL を加え50 ℃で4時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水を用いて濾取し、標記化合物47 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.31 (3H, s), 2.19 (3H, s), 4.06 (1H, dd, J = 13.0, 5.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 13.0, 5.0 Hz), 4.18-4.24 (4H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.49 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.38 (1H, s).
[実施例 57]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.16 mL と3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン二塩酸塩 45 mg  を室温で加え、室温で4日間攪拌した。析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物 96 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.86 (3H, s), 2.09 (6H, s), 2.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.73-2.78 (1H, m), 3.97-4.04 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.44-4.50 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.67 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.15 (1H, s).
[実施例 58]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル96 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.34 mL を加え室温で7時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物 67 mgを得た。
 1H-NMR (CD3OD): δ 2.78 (6H, s), 3.06-3.12 (1H, m), 4.22 (2H, brs), 4.30 (2H, brs), 4.57 (1H, brs), 4.72 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.55 (1H, s).
[実施例 59]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-エチルアミノ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、トリエチルアミン0.20 mL とエチルアミン塩酸塩 24 mg を室温で加え、封管中50 ℃で3日間攪拌した。反応液を酢酸エチル50 mL に希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液30mL、次いで飽和食塩水30 mL を用いて洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝ 0 - 5% グラジエント）に付し、標記化合物44 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81 (3H, s), 3.43-3.47 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.68 (2H, s), 6.04 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 14.3 Hz), 8.15 (1H, s).
[実施例 60]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-エチルアミノ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-エチルアミノ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 44 mg をエタノール0.5 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.18 mL を加えで30分加熱還流した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水を用いて濾取し、標記化合物32 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.49-3.52 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 12.8, 5.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 12.8 , 5.0 Hz), 5.06 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.49 (2H, s), 6.46 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.38 (1H, s).
[実施例 61]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノプロピルアミノ)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、N-(3-アミノプロピル)カルバミン酸-tert-ブチル84 μLを室温で加え、50 ℃で7時間攪拌した。反応液を酢酸エチル100 mL に希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液60 mL、水 60 mL、次いで飽和食塩水60 mL を用いて洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をクロロホルム2.0 mL に溶解し、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液を室温で加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をエタノール1.0 mL に溶解し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.40 mL を加え室温で終夜攪拌した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で取し、標記化合物40 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.65-1.68 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54-3.58 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.06 (1H, brs), 5.50 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.37 (1H, s).
[実施例 62]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mg をアセトニトリル1.0 mL に懸濁し、3-ジメチルアミノプロピルアミン 60 μL を室温で加え、室温で4日間攪拌した。反応液を酢酸エチル100 mL に希釈した後、水50mL、次いで飽和食塩水50 mL を用いて洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物120 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.09 (9H, s), 2.27 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.48-3.52 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.72 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.69 (2H, s), 6.63 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.14 (1H, s).
[実施例 63]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノプロピル)アミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノプロピル)アミノ]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 120 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で3 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.40 mL を加えて50 ℃で3時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物 55 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.87-1.91 (2H, m), 2.72 (6H, brs), 3.03 (2H, brs), 3.51-3.53 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 12.9, 5.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 12.9, 5.0 Hz), 5.06 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.52 (2H, s), 6.57 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.40 (1H, s).
[実施例 64]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル94 mgをアセトニトリル 1.0 mLに懸濁し、トリエチルアミン 0.240 mLと3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩 88 mgを加え、50℃で20時間攪拌した。得られた析出物をアセトニトリルで濾取し、標記化合物76 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.86 (3H, s), 4.00-4.09 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37-4.46 (1H, m), 4.56-4.64 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.69 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 14.1 Hz), 8.16 (1H, s).
[実施例 65]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 76 mgをエタノール 1.0 mLに溶解し、3mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを加え、50 ℃で10分攪拌した。反応液に1mol/l 塩酸を加えて中和した。得られた析出物を水で濾取し、標記化合物 48mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.06 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.10-4.16 (3H, m), 4.40-4.47 (1H, m), 4.65-4.71 (2H, m), 5.50 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 13.8 Hz), 8.38 (1H, s).
 [実施例 66]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.30 gに水1.0 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.50 mLを加え一時間加熱還流した。反応液を室温に冷まし、1mol/L 塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 ～ 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 0.23 gを得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ 4.04 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.11 (1H, d, J = 13 Hz), 5.04 (1H, brs), 5.49 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 10.4 Hz), 8.39 (1H, s).
[実施例 67]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸メチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 91 mgにメタノール2.0 mL、炭酸カリウム 55 mgを加え室温で一晩撹拌した。析出物を濾取した後に水 2.0 mLで洗浄し、標記化合物 60 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.73 (3H, s), 3.95 (3H, d, J = 1.9 Hz), 4.13-4.07 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.45 (2H, brs), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 11.3 Hz), 8.31 (1H, s).
[実施例 68]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸メチル 60 mgにエタノール 1.0 mL、10mol/l 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 0.90 mLを加え室温で一晩撹拌した。5% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 48 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.01 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.04-4.12 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.52 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.50 (1H, s).
[参考例 11]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 85 mgに酢酸 1.0 mL、6mol/L 塩酸 2.0 mLを加え、80 ℃で2時間攪拌した。反応液を水 8.0 mLに注ぎ、10% 水酸化ナトリウム水溶液を加えpH6に調整した。析出物を濾取した。得られた析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：1％酢酸/クロロホルム＝ 0 - 5% グラジエント）に付し、標記化合物 33 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4.08 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 12.7 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 12.7 Hz), 5.02 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.58 (2H, brs), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.42 (1H, t, J = 9.6 Hz), 8.53 (1H, s).
 [実施例 69]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 　7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 18 mgにジメチルスルホキシド 0.18 mL、3-アミノアゼチジン二塩酸塩 11 mg、塩化リチウム 18 mg、N-メチルピロリジン 36 μLを加え、50 ℃で20分間攪拌した。反応液にジエチルエーテル 1.5 mLを加え、攪拌後に上清をデカントした。本操作は5回行った。残渣に水 0.20 mLを加えた後、10% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性(pH6)にした。析出物を濾取し、標記化合物 18 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.63-3.72 (1H, m), 3.97-4.04 (3H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.56-4.69 (2H, m), 5.04 (1H, brm), 5.48 (2H, brs), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.35 (1H, s).
[参考例 12]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(3-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル
　マロン酸モノエチルカリウム 14.5 gを冷 6 mol/L 塩酸20 mLに加えたのち、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣に、アセトニトリル 20 mL、塩化マグネシウム 1.9 g、トリエチルアミン 4.1 g を氷冷下で加え、室温で4時間撹拌し、懸濁液とした。3-メチル-2,4,5-トリフルオロ安息香酸　3.5 g にアセトニトリル 15 mL、カルボニルジイミダゾール 2.8 g を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を先の懸濁液に室温で加え、80℃で3時間撹拌した。１mol/L塩酸 100 mL を加えたのち、溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 20%）に付し、2-(3-メチル-2,4,5-トリフルオロ)ベンゾイル酢酸エチル 3.9 g を得た。
　得られた化合物に無水酢酸3 mL およびオルトギ酸エチル3 mLを加え、130℃で6時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエンで二回共沸し、得られた残渣をジクロロメタンに溶かし、１mol/L 溶液を調整し次の反応に使用した。
　2-アミノ-5-フルオロフェニルメタノール　4.19 g　にN,N-ジメチルホルムアミド　29.7 mLおよび先に調整したエトキシアクリレートのジクロロメタン溶液29.7 mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンを用いて分散し、濾取した。減圧下、乾燥し、標記化合物10.4 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ0.91 (0.9H, t, J = 7.1 Hz), 1.00 (2.1H, t, J = 7.2 Hz), 2.21 (3H, brs), 3.97-4.03 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.79-5.83 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.58 (0.3H, dd, J = 4.5, 8.6 Hz), 7.65 (0.7H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 8.36 (0.3H, d, J = 14.3 Hz), 8.46 (0.7H, d, J = 13.8 Hz).
[参考例 13]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]-2-(3-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル29.3 g、塩化リチウム3.4 gをN,N-ジメチルホルムアミド150 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン11.5 gを加えて室温で一晩撹拌した。氷水1 Lに反応液を注ぎ込み、析出した結晶を濾取、乾燥した。結晶をクロロホルム1 Lに溶解して水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を20.0 g得た。
 1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58 (3H, t, J = 2.8 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.43 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.37 (1H, dt, J = 2.8, 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.8, 9.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 5.0, 8.5 Hz), 8.09 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.33 (1H, s).
[参考例 14]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル3.9 gを濃硫酸40 mLに溶解し、硝酸カリウム2.4 gを加えて60℃で4.5時間撹拌した。反応液を氷水500 mLに注ぎ込み、酢酸エチル500 mLで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して、油状物を得た。これを酢酸50 mLに溶解して80℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣をクロロホルム200 mLに溶解した。有機層を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を1.40 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6):δ1.72 (3H, d, J = 3Hz), 1.88 (3H,s), 4.91 (1H, d, J = 14Hz), 5.00 (1H, d, J = 14Hz), 7.92 (1H, d, J = 12Hz), 8.28 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.76 (1H, d, J = 7Hz), 8.80 (1H, s)
[参考例 15]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸1.40 gをジクロロメタン40 mLに懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド40μL、次いで塩化オキサリル540μLを加えて10分間撹拌した。更にエタノール20 mLを加えた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（0～2%メタノール/クロロホルム）で分離して標記化合物を800 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6):δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.66 (3H, d, J = 3Hz), 1.89 (3H,s), 4.22 (2H, q, J = 7Hz), 4.87 (1H, d, J = 14Hz), 4.99 (1H, d, J = 14Hz), 7.90 (1H, d, J = 12Hz), 8.09 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.45 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 7Hz)
[参考例 16]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル1.44 gを酢酸30 mLに溶解し、還元鉄800 mgを加えて70℃で1時間撹拌した。不溶物をセライトで濾去して、濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム200 mLに溶解して、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（0～2%メタノール/クロロホルム）で分離して標記化合物を0.82 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.73 (3H, d, J = 3Hz), 1.76 (3H,s), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.61 (1H, d, J = 13Hz), 4.71 (1H, d, J = 13Hz), 5.82 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8Hz), 7.31 (1H, d, J = 12Hz), 8.07 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.29 (1H, s)
[参考例 17]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル590 mgをエタノール4 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液4 mLを加えて80℃で10分間、その後室温で1時間攪拌した。反応液に水10 mLを加え、更に6mol/L塩酸0.7 mLを加えて酸性にし、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水、次いでエタノールで洗浄後、乾燥して標記化合物を470 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.79 (3H, d, J = 3Hz), 4.02-4.11 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5Hz), 5.64 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.21 (1H, d, J = 12Hz), 8.25 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.54 (1H, s)
[実施例 70]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸132 mg、3-メチルアミノアゼチジン・二塩酸塩80 mg、水酸化リチウム・一水和物42 mg、塩化リチウム42 mgをジメチルスルホキシド0.5 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン75 mgに加えて、室温で5日間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えてデカント操作を5回行った後に、水3 mLを加えて溶解させ、塩酸を加えて酸性にした。析出した結晶を濾取、乾燥して粗製の標記化合物を120 mg得た。これを0.5mol/L塩酸16 mLに加えて溶解させ、不溶物を濾去した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶を濾取した。結晶を水、次いでエタノールで洗浄後、乾燥して標記化合物を55 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.58 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.42-3.47 (1H, m), 3.82-3.93 (2H, m), 3.95-4.11 (2H, m), 4.33-4.40 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5Hz), 5.55 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.19 (1H, d, J = 12Hz), 7.78 (1H, d, J = 14Hz), 8.44 (1H, s)
[実施例 71]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸132 mg、3-エチルアミノアゼチジン・二塩酸塩87mg、水酸化リチウム・一水和物42 mg、塩化リチウム42 mgをジメチルスルホキシド0.5 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン75 mgを加えて、室温で3日間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えてデカント操作を5回行った後に、水3 mLを加えて溶解させ、塩酸を加えて中和した。析出した結晶を濾取し、水、次いでエタノールで洗浄後、乾燥して標記化合物を120 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ0.93 (3H, t, J = 7Hz), 1.57 (3H, s), 2.46 (2H, q, J = 7Hz), 3.51-3.56 (1H, m), 3.80-3.84 (1H, m), 3.89-3.92 (1H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 4.36-4.42 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5Hz), 5.55 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.18 (1H, d, J = 12Hz), 7.78 (1H, d, J = 14Hz), 8.43 (1H, s)
[実施例 72]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸132 mg、3-プロピルアミノアゼチジン・二塩酸塩92 mg、水酸化リチウム・一水和物42 mg、塩化リチウム42 mgをジメチルスルホキシド0.5 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン75 mgを加え、室温で6日間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えてデカント操作を5回行った後に、水10 mLを加えて溶解させ、塩酸を加えて中和した。析出した結晶を濾取し、水、次いでエタノールで洗浄後、乾燥して粗製の標記化合物を110 mg得た。これを1.0mol/L塩酸12 mLに懸濁し室温で30分間撹拌した後に、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和して結晶を濾取した。結晶を水、次いでエタノールで洗浄後、乾燥して標記化合物を68 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ0.88 (3H, t, J = 7Hz), 1.43-1.50 (2H, m), 1.59 (3H, s), 2.59-2.62 (2H, m), 3.77 (1H, br), 3.93-4.15 (4H, m), 4.40-4.47 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5Hz), 5.57 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.19 (1H, d, J = 12Hz), 7.82 (1H, d, J = 14Hz), 8.44 (1H, s)
[実施例 73]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(5-アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル)フェニル-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸11 mgにジメチルスルホキシド 50 μL、3-アミノアゼチジン二塩酸塩 7 mg、塩化リチウム 4 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 7.5 μLを加え、65 ℃で22時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル 1.5 mLを加え、攪拌後に上清をデカントした。本操作は5回行った。残渣に水 0.20 mLを加えた後、10% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性(pH6)にした。析出物を濾取し、標記化合物 6 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.56 (3H, s), 3.68-3.77 (2H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.36-4.43 (2H, m), 5.04 (1H, brm), 5.57 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 13.8 Hz), 8.43 (1H, s)
 [参考例 18]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　6-フルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-8-メチル-7-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　2-(2,5-ジフルオロ-3-メチル-4-ニトロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチル1.02 gをジクロロメタン20 mL に溶解し、ここに(2-アミノ-5-フルオロフェニル)メタノール282 mgを加えて室温で50分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣に炭酸カリウム 550 mg、N,N-ジメチルホルムアミド10 mLを加えて75℃で0.5時間撹拌した。5％クエン酸水200 mLを加え、酢酸エチル200 mLで抽出した。有機層は水200 mL 、飽和食塩水 100 mLで洗浄した。有機層は乾燥後に減圧下濃縮した。ジエチルエーテルを加えて濾取して、無色粉末の標記化合物を540 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 (2H, dd, J = 2.5, 5.0 Hz), 5.46 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.5, 4.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.0, 9.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.42 (1H, s).
 [参考例 19]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　6-フルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)-5-ニトロフェニル]-8-メチル-7-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　6-フルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-8-メチル-7-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mgを硫酸1.5 mLに溶解し、硝酸カリウム140 mgを加え、40℃で19時間攪拌した。氷水20 mLに加えて酢酸エチル30 mLで抽出した。有機層は水200 mL、飽和食塩水 100 mLで洗浄した。有機層は乾燥後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 50 mg を得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.73 (s, 3H), 4.30-4.42 (m, 4H), 5.47 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 6.5 Hz).
[実施例 74]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　7-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　鉄粉1.0 gをエタノール3 mLと水2 mLに加えて、ここに濃塩酸 0.5 mLを加えて80℃で20分攪拌した。6-フルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)-5-ニトロフェニル]-8-メチル-7-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル50 mgのテトラヒドロフラン溶液 3 mL 加えて80℃で50分間攪拌した。反応液をセライトでろ過して、セライトはテトラヒドロフラン 20 mLで 4回、エタノール20 mLで4回、ジクロロメタン20 mLで3回洗浄した。濾液は合して濃縮した。水10 mLを加えて固体を濾取した。エタノール3 mLで洗浄して標記化合物を22 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53 (3H, s), 4.05-4.25 (4H, m), 5.13 (1H, s), 5.49 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.71 (1H, brs),  8.21 (1H, s).
[実施例 75]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　7-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　7-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル22 mgをテトラヒドロフラン 2 mLとエタノール2 mL、水1 mLに懸濁し、1mol/L　水酸化ナトリウム水溶液 0.2 mLを加えた。70℃で30分攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水1 mLを加えて固体を濾過した。乾燥させて標記化合物18 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.57 (3H, s), 3.95-4.20 (2H, m), 5.08 (1H, s), 5.56 (2H, s), 6.36 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.21 (1H, brs), 7.85 (1H, brs), 8.38 (1H, s).
[参考例 20]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル
　3-オキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオン酸エチル10.0 gにオルト蟻酸エチル9.0 g、無水酢酸10.4 gを加えて17時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得た残渣をジクロロメタン50 mLに溶解して粗製のエトキシアクリレート溶液とした。2-アミノ-5-フルオロベンジルアルコール5.8 gをジクロロメタン150 mLに懸濁し、先に得たエトキシアクリレート溶液を滴下した。室温で1時間撹拌した後に減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物13.8 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.93 (0.9H, t, J = 7Hz), 1.02 (2.1H, t, J = 7Hz), 4.00 (1.4H, q, J = 7Hz), 4.02 (0.6H, q, J = 7Hz), 4.59 (1.4H, s), 4.60 (0.6H, s), 5.78-5.82 (1H, m), 7.20-7.29 (2H, m), 7.53-7.66 (3H, m), 8.36 (0.3H, d, J = 14Hz), 8.46 (0.7H, d, J = 14Hz), 11.44 (0.3H, d, J = 14Hz), 12.66 (0.7H, d, J = 14Hz)
[参考例 21]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル13.8 g、塩化リチウム3.0 gをN-メチルピロリジン-2-オン 70 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン5.6 gを加えて80℃で90分間撹拌した。放冷後、氷水700 mLに反応液を注ぎ込み、析出した結晶を濾取、乾燥した。結晶をクロロホルム800 mLに溶解し水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を12.7 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 4.16-4.27 (4H, m), 5.36 (1H, t, J = 5Hz), 6.84 (1H, dd, J = 12Hz, 7Hz), 7.41 (1H, dt, J = 9Hz, 3Hz), 7.51 (1H, dd, J = 10Hz, 3Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 8.14 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.45 (1H, s)
[参考例 22]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　6,7-ジフルオロ-1-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル3.8 gを濃硫酸50 mLに溶解し、硝酸カリウム2.4 gを加えて60℃で4時間撹拌した。反応液を氷水500 mLに注ぎ込み、酢酸エチル500 mLで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して、油状物を得た。これを酢酸50 mLに溶解して80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣をクロロホルム300 mLに溶解した。有機層を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（0～2%メタノール/ クロロホルム）で分離して標記化合物を660 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.82 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7Hz), 4.88 (1H, d, J = 13Hz), 4.94 (1H, d, J = 13Hz), 7.18 (1H, dd, J = 12Hz, 7Hz), 7.99 (1H, d, J = 12Hz), 8.14 (1H, dd, J = 11Hz, 9Hz), 8.59 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 7Hz)
[参考例 23]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル6.3 gを酢酸150 mLに溶解し、還元鉄3.5 gを加えて70℃で1時間撹拌した。不溶物をセライトで濾去して濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム400 mLに溶解して、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物を4.1 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.74 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7Hz), 4.55 (1H, d, J = 12Hz), 4.71 (1H, d, J = 12Hz), 5.84 (2H, br), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 6.92 (1H, dd, J = 12Hz, 7Hz), 7.39 (1H, d, J = 12Hz), 8.12 (1H, dd, J = 10Hz, 9Hz), 8.42 (1H, s)
[実施例 76]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、3-メチルアミノアゼチジン・二塩酸塩240mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をエタノールに分散して濾取、乾燥して標記化合物200 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.78 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.49-3.58 (3H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.53 (1H, d, J = 12Hz), 4.68 (1H, d, J = 12Hz), 5.52 (1H, d, J = 8Hz), 5.80 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 7.37 (1H, d, J = 12Hz), 7.70 (1H, d, J = 13Hz), 8.21 (1H, s)
[実施例 77]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル200 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を56 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；2.18 (3H, s), 3.51-3.55 (1H, m), 3.63-3.67 (2H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 4.09-4.14 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5Hz), 5.61 (2H, s), 5.63 (1H, d, J = 8Hz), 6.81 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 12Hz), 7.84 (1H, d, J = 13Hz), 8.44 (1H, s)
[実施例 78]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、3-エチルアミノアゼチジン・二塩酸塩260 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに分散して濾取、乾燥して標記化合物200 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.95 (3H, t, J = 7Hz), 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.78 (3H, s), 2.44 (2H, q, J = 7Hz), 3.54-3.62 (3H, m), 4.05-4.09 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.53 (1H, d, J = 12Hz), 4.68 (1H, d, J = 12Hz), 5.52 (1H, d, J = 8Hz), 5.80 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 6.37 (1H, d, J = 12Hz), 7.69 (1H, d, J = 13Hz), 8.21 (1H, s)
[実施例 79]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル200 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を72 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.15 (3H, t, J = 7Hz), 2.89 (2H, q, J = 7Hz), 3.94-4.13 (5H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5Hz), 5.64 (2H, s), 5.71 (1H, d, J = 8Hz), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 7.29 (1H, d, J = 12Hz), 7.92 (1H, d, J = 13Hz), 8.47 (1H, s)
[実施例 80]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、3-プロピルアミノアゼチジン・二塩酸塩280 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化して、標記化合物210 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.83 (3H, t, J = 7Hz), 1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.30-1.37 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.35-2.38 (2H, m), 3.53-3.61 (3H, m), 4.04-4.09 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.53 (1H, d, J = 12Hz), 4.68 (1H, d, J = 12Hz), 5.52 (1H, d, J = 8Hz), 5.80 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 7.37 (1H, d, J = 12Hz), 7.70 (1H, d, J = 13Hz), 8.21 (1H, s)
[実施例 81]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル210 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で30分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和し、析出晶を濾取し、水、次いでアセトニトリルで洗浄後、乾燥して標記化合物を120 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.83 (3H, t, J = 7Hz), 1.31-1.38 (2H, m), 2.36-2.39 (2H, m), 3.59-3.67 (3H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 4.13 (2H, br), 5.01 (1H, t, J = 5Hz), 5.61 (2H, s), 5.62 (1H, d, J = 8Hz), 6.81 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 12Hz), 7.85 (1H, d, J = 13Hz), 8.44 (1H, s)
[実施例 82]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、3-アミノピロリジン300 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、35℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物128 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 1.77 (3H, s), 1.89-1.96 (1H, m), 2.91-2.96 (1H, m), 3.23-3.49 (3H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.54 (1H, d, J = 12Hz), 4.69 (1H, d, J = 12Hz), 5.68 (1H, d, J = 8Hz), 5.79 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8Hz), 7.37 (1H, d, J = 12Hz), 7.69 (1H, d, J = 13Hz), 8.21 (1H, s)
[実施例 83]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル128 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を95 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.78-1.85 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 3.17-3.69 (5H, m), 3.97 (1H, d, J = 12Hz), 4.03 (1H, d, J = 12Hz), 5.04 (1H, brs), 5.62 (2H, s), 5.83 (0.4H, d, J = 8Hz), 5.84 (0.6H, d, J = 8Hz), 6.83 (0.6H, d, J = 8Hz), 6.83 (0.4H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, d, J = 12Hz), 7.87 (1H, d, J = 14Hz), 8.45 (0.4H, s), 8.46 (0.6H, s)
[実施例 84]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、ピペラジン300 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、40℃で一晩撹拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄後、乾燥して標記化合物300 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.24 (3H, t, J = 7Hz), 1.72 (3H, s), 2.76-2.78 (4H, m), 2.85-2.88 (4H, m), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 4.55 (1H, d, J = 12Hz), 4.69 (1H, d, J = 12Hz), 5.81 (2H, s), 6.15 (1H, d, J = 8Hz), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.39 (1H, d, J = 12Hz), 7.79 (1H, d, J = 13Hz), 8.31 (1H, s)
[実施例 85]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル300 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を190 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ2.87-2.89 (4H, m), 2.96-3.05 (4H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 5Hz), 5.63 (2H, br), 6.32 (1H, d, J = 7Hz), 6.87 (1H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, d, J = 12Hz), 7.96 (1H, d, J = 14Hz), 8.55 (1H, s)
[実施例 86]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　(S)-1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル220 mg、(S)-3-アミノピロリジン300 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、40℃で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して、標記化合物192 mgを得た。
[実施例 87]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　(S)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　(S)-1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル192 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6M塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を145 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.78-1.86 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 3.17-3.69 (5H, m), 3.97 (1H, d, J = 13Hz), 4.03 (1H, d, J = 13Hz), 5.04 (1H, s), 5.62 (2H, s), 5.83 (0.5H, d, J = 8Hz), 5.84 (0.5H, d, J = 8Hz), 6.83 (0.5H, d, J = 8Hz), 6.83 (0.5H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, d, J = 12Hz), 7.87 (1H, d, J = 14Hz), 8.45 (0.5H, s), 8.46 (0.5H, s)
[参考例 24]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル
　3-オキソ-3-(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)プロピオン酸エチル10.0gにオルト蟻酸エチル8.5 g、無水酢酸9.7 gを加えて4時間加熱還流した。反応液を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン30 mLに溶解して粗製のエトキシアクリレート溶液とした。2-アミノ-5-フルオロベンジルアルコール5.4 gをジクロロメタン80 mLに懸濁し、先に得たエトキシアクリレート溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥してを13.31 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.97 (0.9H, t, J = 7Hz), 1.06 (2.1H, t, J = 7Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.59 (1.4H, s), 4.60 (0.6H, s), 5.80-5.84 (1H, m), 7.21-7.68 (4H, m), 8.39 (0.3H, d, J = 14Hz), 8.50 (0.7H, d, J = 14Hz), 11.54 (0.3H, d, J = 14Hz), 12.72 (0.7H, d, J = 14Hz)
[参考例 25]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　3-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル12.9 g、塩化リチウム2.6 gをN-メチルピロリジン-2-オン62 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン5.0 gを加えて80℃で2時間撹拌した。放冷後、水620 mLに反応液を注ぎ込み、析出した結晶を濾取、乾燥した。結晶を10%メタノール/クロロホルム1 Lに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、乾燥して標記化合物を10.8 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.34 (2H, d, J = 5Hz), 5.37 (1H, t, J = 5Hz), 7.34 (1H, dt, J = 8Hz, 3Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9Hz, 3Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 8.02-8.06 (1H, m), 8.33 (1H, s)
[参考例 26]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル4.0 gを硫酸50 mLに溶解し、硝酸カリウム2.4 gを加えて60℃で4時間撹拌した。反応液を氷水1 Lに注ぎ込み、酢酸エチル1 Lで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して、油状物を6.0 g得た。これを酢酸（60 mL）に溶解して60℃で3時間撹拌した。酢酸を減圧留去して、残渣をクロロホルム（300 mL）に溶解した。有機層を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム（0～2%メタノール/クロロホルム）で分離して標記化合物を630 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.85 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7Hz), 5.07 (2H, d, J = 2Hz), 7.95 (1H, d, J = 11Hz), 8.05-8.09 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 7Hz)
[参考例 27]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル2.5 gを酢酸70 mLに溶解し、還元鉄1.3 gを加えて80℃で90分間撹拌した。不溶物をセライトで濾去して濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム400 mLに溶解して、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化して標記化合物を1.9 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.25 (3H, t, J = 7Hz), 1.74 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.74 (2H, d, J = 4Hz), 5.77 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8Hz), 7.31 (1H, d, J = 12Hz), 8.02-8.05 (1H, m), 8.30 (1H, s)
[実施例 88]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-(メチルアミノ)アゼチジン・二塩酸塩240 mgをアセトニトリル4mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、室温で90分間撹拌した。析出した結晶を濾取後、アセトニトリルで洗浄して乾燥し標記化合物150 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.22 (3H, t, J = 7Hz), 1.78 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.43-3.48 (1H, m), 3.86 (2H, brs), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.30 (2H, brs), 4.70 (2H, dd, J = 25Hz, 12Hz), 5.71 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 12Hz), 7.61 (1H, dd, J = 13Hz, 1Hz), 8.06 (1H, s)
[実施例 89]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,8-ジフルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル150 mgをエタノール2mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で5分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33　mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を40 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ2.51 (3H, s), 3.97-4.04 (1H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 4.37 (2H, brs), 4.50 (2H, brs), 5.03 (1H, t, J = 5Hz), 5.54 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 7.83 (1H, d, J = 13Hz), 8.31 (1H, s)
[実施例 90]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-(エチルアミノ)アゼチジン・二塩酸塩260 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、25℃で90分間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物200 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.94 (3H, t, J = 7Hz), 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 1.78 (3H, s), 2.44 (2H, q, J = 7Hz), 3.52-3.57 (1H, m), 3.83-3.89 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.30-4.33 (2H, m), 4.70 (2H, q, J = 12Hz), 5.70 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 12Hz), 7.61 (1H, dd, J = 13Hz, 1Hz), 8.06 (1H, s)
[実施例 91]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,8-ジフルオロ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロ)フェニル-6,8-ジフルオロ-7-[3-(エチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル200 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で5分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して析出した粉末を濾取、水、次いでアセトニトリルで洗浄し、乾燥して標記化合物を140 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.95 (3H, t, J = 7Hz), 2.44 (2H, q, J = 7Hz), 3.55-3.60 (1H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 4.36-4.42 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 5Hz), 5.51 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8Hz), 7.15 (1H, d, J = 12Hz), 7.77 (1H, dd, J = 13Hz, 1Hz), 8.28 (1H, s)
[実施例 92]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-(プロピルアミノ)アゼチジン・二塩酸塩280 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で2時間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルより結晶化して標記化合物を200 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.83 (3H, t, J = 7Hz), 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 1.30-1.37 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 7Hz), 3.51-3.57 (1H, m), 3.84-3.90 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.28-4.33 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 12Hz), 4.73 (1H, d, J = 12Hz), 5.70 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 11Hz), 7.61 (1H, dd, J = 13Hz, 1Hz), 8.06 (1H, s)
[実施例 93]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-[3-(プロピルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 200 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で5分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和し、反応液を減圧濃縮した。残渣を20%メタノール/クロロホルムに溶解して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をエタノールより結晶化して標記化合物を45 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ0.89 (3H, t, J = 7Hz), 1.54-1.62 (2H, m), 2.78-2.81 (2H, m), 4.02-4.13 (3H, m), 4.39-4.44 (2H, m), 4.49-4.53 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 5Hz), 5.54 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.16 (1H, d, J = 12Hz), 7.83 (1H, dd, J = 13Hz, 1Hz), 8.31 (1H, s)
[実施例 94]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、3-アミノピロリジン130 mgをアセトニトリル4 mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で17時間撹拌した。析出した結晶を濾取後、アセトニトリルで洗浄して乾燥し標記化合物210 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.51-1.58 (1H, m), 1.76 (3H, s), 1.84-1.90 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.48-3.66 (3H, m), 4.18 (2H, q, J = 7Hz), 4.67-4.74 (2H, m), 5.69 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8Hz), 7.27 (1H, d, J = 11Hz), 7.62 (1H, dd, J = 14Hz, 1Hz), 8.08 (1H, s)
 [実施例 95]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル210 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて60℃で20分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。析出した粉末を濾取、水、次いでエタノールで洗浄し、乾燥して標記化合物を180 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.67-1.76 (1H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 3.37-3.75 (5H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 5Hz), 5.51 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.15 (1H, d, J = 12Hz), 7.80 (1H, d, J = 14Hz), 8.31 (1H, s)
[実施例 96]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-4-オキソ-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル230 mg、ピペラジン130 mgをアセトニトリル4mLに懸濁し、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン350 mgを加えて、35℃で20時間撹拌した。反応液にクロロホルム50 mLを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶をエタノールに分散して濾取、乾燥して標記化合物を170 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ1.23 (3H, t, J = 7Hz), 1.72 (3H, s), 2.71-2.73 (4H, m), 3.04 (4H, brs), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 4.71 (2H, q, J = 13Hz), 5.72 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.28 (1H, d, J = 12Hz), 7.72 (1H, dd, J = 12Hz, 1Hz), 8.16 (1H, s)
[実施例 97]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-(2-アセトキシメチル-5-アミノ-4-フルオロフェニル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル170 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2 mLを加えて50℃で15分間撹拌した。放冷後、6mol/L塩酸0.33 mLを加えて中和した。反応液を減圧濃縮して、析出した粉末を濾取、水で洗浄し、乾燥して標記化合物を80 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)；δ3.03-3.05 (4H, m), 3.28-3.31 (4H, m), 4.08 (2H, d, J = 5Hz), 4.97 (1H, t, J = 5Hz), 5.55 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8Hz), 7.17 (1H, d, J = 12Hz), 7.92 (1H, dd, J = 12Hz, 1Hz), 8.40 (1H, s)
 [参考例 28]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(3,6-ジメチル-2,4,5-トリフルオロ)ベンゾイルアクリル酸エチル
　2-(3,6-ジメチル-2,4,5-トリフルオロ)ベンゾイル酢酸エチル0.563 gを無水酢酸 0.58 mL およびオルトギ酸エチル0.51 mLに溶解し、130℃で1 時間撹拌した。溶媒を減圧留去したのち、トルエンで共沸して得られた残渣をジクロロメタン5 mLに溶解し次の反応へ用いた。2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル0.684 gをトルエン20 mL とテトラヒドロフラン5 mL に懸濁し、水素化ホウ素リチウム89 mgを加え加熱還流下で1.5時間撹拌した。反応液を室温へ冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、ろ液に先に調整した3-エトキシアクリル酸エチルのジクロロメタン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 5 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 0.685 g をE/Z = 2/1で得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ 0.90 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.03 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.89 (0.33H, t, J = 5.5 Hz), 2.03 (0.67H, t, J = 5.5 Hz), 2.18 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.20 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3.89 (1H, s), 4.02-4.08 (2H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.53-4.57 (1H, m), 4.65-4.71 (2H, m), 6.47-6.52 (1H, m), 6.51-6.53 (1H, m), 6.72 (0.67H, d, J = 7.5Hz), 6.74 (0.33H, d, J = 7.5Hz), 6.88 (0.33H, d, J = 11.0 Hz), 6.94 (0.67H, d, J = 11.0 Hz), 7.20 (0.67H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (0.33H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (0.67H, d, J =13.0 Hz), 8.61 (0.33H, d, J =14.5 Hz), 11.75 (0.33H, brd, J = 14.5 Hz), 13.17 (0.67H, brd, J = 13.0 Hz)
[参考例 29]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ-2-(3,6-ジメチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)アクリル酸エチル0.685 gをN-メチルピロリジン-2-オン5.8 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン0.194 g および塩化リチウム98 mgを室温で加え、50℃で3.5時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、析出物を濾取し標記化合物 0.652 g を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.71 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.11-4.21 (6H, m), 5.10 (1H, t, J =  5.5 Hz), 6.35-6.37 (1H, m), 6.39-6.42 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 12.5 Hz), 8.17 (1H, s)
[参考例 30]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.652 gをジクロロメタン25 mLに懸濁し、アニソール0.51 mL、トリフルオロ酢酸 1.5 mLを加え室温で15分撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50 mLを加え撹拌し、生じた沈殿物を濾取した。得られた固体を熱クロロホルム/メタノール(1/1)溶液を用いて熱時濾過した。ろ液を濃縮し、残渣を水で濾取し、標記化合物0.327 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (3H, d, J = 2.5 Hz), 2.72 (3H, d, J = 2.5 Hz), 4.07 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.09 (1H, brs), 5.52 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.22 (1H, s)
[参考例 31]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 80 mgにエタノール 3.8 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.571 mL を加え55℃で3 時間撹拌した。1mol/L 塩酸 0.571 mLを氷冷下加え析出物を濾取し、標記化合物 72 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.73 (3H, d, J = 2.5 Hz), 2.83 (3H, d, J = 2.0 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 13.0 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.61 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.49 (1H, s)
[実施例 98]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸  72 mgをジメチルスルホキシド 0.92 mLに溶解し、33% メチルアミンエタノール溶液 0.087 mLを室温で加え、封管中50℃で2日間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに懸濁した後静置し、上澄みをデカンテーションで除去する操作を5回繰り返し、得られた残渣に水を加え懸濁液とした。懸濁液のpHを10%クエン酸水を用いて4に調整し、生じた沈殿物を濾取し標記化合物 44 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.58 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.96 (3H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 13.0 Hz), 5.10 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.50 (2H, s), 5.90 (1H, brm), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.43 (1H, s)
[実施例 99]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 78 mgをジメチルスルホキシド 1 mLに懸濁し、3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩 89 mg、塩化リチウム17 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.115 gを室温で加え、封管中50℃で24時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに懸濁した後静置し、上澄みをデカンテーションで除去する操作を6回繰り返し、得られた残渣に水を加え懸濁液とした。懸濁液のpHを10%クエン酸水を用いて4に調整し、生じた沈殿物を濾取した。得られた固体を熱エタノールから再結晶し、標記化合物 41 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.51 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.86 (1H,brm), 3.91 (1H, brm), 3.97 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 13.0 Hz), 4.42 (3H, brm), 5.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.52 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.43 (1H, s)
[実施例 100] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 78 mgをジメチルスルホキシド 1 mLに懸濁し、3-アミノアゼチジン二塩酸塩 58 mg、塩化リチウム17 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.115 gを室温で加え、封管中50℃で2日間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに懸濁した後静置し、上澄みをデカンテーションで除去する操作を6回繰り返し、得られた残渣に水を加え懸濁液とした。懸濁液のpHを10%クエン酸水を用いて4に調整し、生じた沈殿物を濾取した。得られた固体を熱エタノールから再結晶し、標記化合物 23 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.51 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.77-3.84 (2H, m), 3.91 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 12.5 Hz), 3.91-3.97 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 13.0 Hz), 4.37-4.42 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.53 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (1H, s)
[実施例 101] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩 0.486 gを2-プロパノール6 mLに懸濁し、氷冷下6mol/L 水酸化ナトリウム水溶液1.02 mL 加え撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧下留去した。再度2-プロパノール6 mLを加え、不溶物を濾去後、溶媒を減圧下留去し、得られた遊離の3-メチルアミノアゼチジンを以下の反応に用いた。
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 200 mgをジメチルスルホキシド 2.5 mLに懸濁し、上記調製した内の半分の3-メチルアミノアゼチジン、塩化リチウム43 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.117 gを室温で加え、50℃で1日間撹拌した。残り半分の3-メチルアミノアゼチジンをジメチルスルホキシド0.5 mLに溶解して加え、再度50℃で1日間撹拌した。反応液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（0.1% ヘプタフルオロ酪酸水溶液：0.1% ヘプタフルオロ酪酸/アセトニトリル＝ 10 - 80% グラジエント）に付し、目的物が含まれるフラクションを凍結乾燥した。得られた粉末を水2 mLに懸濁し、6mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.083 mL加えて撹拌し、生じた析出物を濾取し、標記化合物0.152 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.52 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.44 (1H, brm), 3.81 (1H, brm), 3.90 (1H, brm), 3.94 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 13.0 Hz), 4.31-4.37 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.51 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (1H, s)
[実施例 102] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-7-(3-エチルアミノアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸　ヘプタフルオロ酪酸塩
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5,8-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 78 mgをジメチルスルホキシド 1 mLに懸濁し、3-エチルアミノアゼチジン二塩酸塩 69 mg、塩化リチウム17 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン0.115 gを室温で加え、封管中50℃で2日間撹拌した。反応液をジエチルエーテルに懸濁した後静置し、上澄みをデカンテーションで除去する操作を6回繰り返し、得られた残渣に水を加え懸濁液とした。懸濁液のpHを10%クエン酸水を用いて4に調整し、生じた沈殿物を濾別した。ろ液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（0.1% ヘプタフルオロ酪酸水溶液：0.1% ヘプタフルオロ酪酸/アセトニトリル＝ 20 - 80% グラジエント）に付し、目的物が含まれるフラクションを凍結乾燥し、標記化合物を63 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.16 (1H, d, J = 12.5 Hz), 1.55 (3H, s), 2.74 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.94-2.98 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.01 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.00-4.05 (1H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 4.29-4.33 (1H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 4.47-4.51 (1H, m), 5.56 (2H, brm), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (1H, s), 8.95 (2H, m)
[参考例 32]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　2-(3-クロロ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル
　2-(3-クロロ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル2.49 gを無水酢酸 2.4 mL およびオルトギ酸エチル2.1 mLに溶解し、130℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去したのち、トルエンで共沸して得られた2-(3-クロロ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロ)ベンゾイル-3-エトキシアクリル酸エチル（シス/トランス混合物）をジクロロメタン 1 mL に溶解し次の反応へ用いた。
　2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル0.668 gをトルエン20 mL とテトラヒドロフラン5 mL に懸濁し、水素化ホウ素リチウム87 mgを加え80℃で2時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素リチウム87 mgを追加し、再度80℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温へ冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、ろ液に上述のジクロロメタン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 20 - 50% グラジエント）に付し、標記化合物 1.03 g をE/Z = 2/1で得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.85 (1H, t, J = 7.0 Hz), 0.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.11 (2H, d, J = 3.0 Hz), 2.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.72 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.83 (1H, s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.29-4.31 (2H, m), 4.41 (0.67H, d, J = 4.0 Hz), 4.43 (1.33H, d, J = 4.0 Hz), 5.45 (0.67H, t, J = 4.5 Hz), 5.48 (0.33H, t, J = 4.5 Hz), 6.14 (0.67H, t, J = 5.5 Hz), 6.20 (0.33H, t, J = 5.5 Hz), 6.47 (0.67H, dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 6.48 (0.33H, dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 6.56 (0.67H, d, J = 2.5 Hz), 6.57 (0.33H, d, J = 2.5 Hz), 6.72 (0.33H, d, J = 8.5 Hz),6.77 (0.67H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (0.33H, d, J = 12.0 Hz), 7.06 (0.67H, d, J = 12.0 Hz), 7.18 (0.67H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (0.33H, d, J = 8.0 Hz), 8.36 (0.67H, d, J =14.5 Hz), 8.44 (0.33H, d, J = 14.5 Hz), 11.66 (0.33H, d, J = 14.5 Hz), 12.88 (0.67H, d, J = 14.5 Hz)
[参考例 33]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　2-(3-クロロ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロ)ベンゾイル-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ]-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル1.03 gをN-メチルピロリジン-2-オンに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン0.286 g および塩化リチウム0.143 gを室温で加え、60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、析出物を濾取した。得られた固体をクロロホルム－イソプロピルエーテルから再結晶し標記化合物 0.851 g を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.72 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.64 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.06 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.19 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12.5 Hz), 8.19 (1H, s)
[参考例 34]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ]-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 4.0 g をジクロロメタン134 mL に溶解し、アニソール3.0 mL、トリフルオロ酢酸8.8 mL を加えて室温で10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、不溶物を水で濾取した。得られた結晶性の残渣を60 ℃でクロロホルム240 mL とメタノール240 mL に懸濁し、不溶物をろ去した。母液を減圧留去して得られた残渣を水に分散して濾取し、乾燥して標記化合物1.8 g を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (3H, q, J = 7.0 Hz), 2.74 (3H, d, J = 2.5 Hz), 4.12 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.06 (1H, t, J = 4.5 Hz), 5.46 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.24(1H, s).
[実施例 103] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 50 mgをジメチルスルホキシド 0.57 mLに溶解し、3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩  27 mgおよびN-メチルピロリジン48 mgを室温で加え、60℃で7時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、析出物を濾取し標記化合物 48 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.22 (3H, t , J = 7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.61 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.36-3.41 (1H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 4.44-4.52 (2H, m), 5.11 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.35 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.14 (1H, s)
[実施例 104] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 48 mgにエタノール 0.5 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.284 mL を加え50℃で15分撹拌した。1mol/L 塩酸 0.284 mL 加えたのち、エタノールを減圧下留去した。析出物を濾取し、標記化合物 32 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.41 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.75 (1H, brm), 4.05 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.29-4.34 (2H, m), 4.61-4.66 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.46 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (1H, s)
[実施例 105] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-[N-メチル-N-[(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル]アミノ]アゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-[3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸48 mgをN,N-ジメチルホルムアミド 1.2 mLに懸濁し、炭酸カリウム 13.8 mg、ヨウ化カリウム3.3 mg、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン 12.1 μLを加え、45℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル 10 mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10 mLを加えて酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝0-5% グラジエント）に付し、溶媒を留去した。析出物をろ取し、標記化合物14.9 mgを得た。
 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.75 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.27 (2H, s), 3.35-3.29 (1H, m), 3.91 (2H, s), 4.21-4.10 (2H, m), 4.46-4.37 (2H, m), 4.55-4.48 (2H, m), 5.00 (2H, d, J = 2.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 11.3 Hz), 8.25 (1H, s).
[実施例 106] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-(3-エチルアミノアゼチジン-1-イル）-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 80 mgをジメチルスルホキシド 0.57 mLに溶解し、3-エチルアミノアゼチジン二塩酸塩 47 mgおよびN-メチルピロリジン77 mgを室温で加え、40℃で24時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、析出物を濾取し標記化合物 25 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ0.96 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.61 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.45-3.50 (1H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 4.14-4.18 (4H, m), 4.46-4.54 (2H, m), 5.11 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.35 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.14 (1H, s)
[実施例107]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-(3-エチルアミノアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-(3-エチルアミノアゼチジン-1-イル)-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 25 mgにエタノール 1.9 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.374 mL を加え60℃で1 時間撹拌した。1mol/L 塩酸 0.284 mL 加えたのち、エタノールを減圧下留去した。析出物を濾取し、標記化合物 40 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.73 (3H, d, J = 3.5 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.02 (1H, brm), 4.04 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 13.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 13.0 Hz), 4.47-4.54 (2H, m), 4.66-4.72 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.48 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (1H, s), 9.33 (2H, brs)
[実施例108]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をジメチルスルホキシド2.0 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.21 mL と3-アミノ-3-メチルアゼチジン二酢酸塩 56 mg を室温で加え、50 ℃で1日攪拌した。反応液に水を加えた後、析出物を水でろ去した。母液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中性にした。析出物を水で濾取し、標記化合物71 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (3H, s), 2.62 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.96-4.02 (2H, m), 4.12-4.19 (6H, m), 5.12 (1H, brs), 5.36 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.15 (1H, s).
 [実施例109]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
 1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル）-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 71 mg をエタノール1.4 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.16 mL を加え40 ℃で1.5時間攪拌した。室温に戻した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物46 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.32 (3H, s), 2.71 (3H, d, J = 3.2 Hz), 4.07-4.15 (4H, m), 4.22-4.26 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.44 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.37 (1H, s).
[実施例110]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル]アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をジメチルスルホキシド2.0 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.13 mL と3-(ジメチルアミノ)メチルアゼチジン二塩酸塩 66 mg を室温で加え、50 ℃で1日攪拌した。反応液に水を加えた後、析出物を水で濾取し、標記化合物110 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (6H, brs), 2.62 (3H, d, J = 3.5 Hz), 2.74-2.78 (1H, m), 3.93-3.96 (1H, m), 3.98-4.02 (1H, m), 4.15-4.19 (4H, m), 4.39-4.50 (2H, m), 5.12 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.15 (1H, s).
[実施例111]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-[3-(ジメチルアミノメチル)アゼチジン-1-イル]-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 110 mg をエタノール2.1 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.63 mL を加え50 ℃で1.5時間攪拌した。反応液を1 mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物83 mg を得た。
 1H-NMR (MeOH-d4): δ 2.78 (3H, d, J = 3.5 Hz), 2.85 (6H, s), 3.08-3.13 (1H, m), 3.42 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.23 (2H, d, J = 1.8 Hz), 4.27-4.31 (2H, m), 4.69-4.86 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.53 (1H, s).
[実施例112]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル100 mg をジメチルスルホキシド2.0 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.13 mL と3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩 78 mg を室温で加え、50 ℃で1日攪拌した。反応液に水を加えた後、析出物を水で濾取し、標記化合物96 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.23 (3H, q, J = 7.0 Hz), 2.62 (3H, d, J = 3.3Hz), 3.96-4.00 (1H, m), 4.02-4.06 (1H, m), 4.15-4.19 (4H, m), 4.37-4.43 (1H, m), 4.52-4.65 (2H, m), 5.13 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 5.63 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.16 (1H, s).
[実施例113]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル96 mgをエタノール2.0 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.57 mL を加え50 ℃で1時間攪拌した。反応液を1 mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物66 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ2.71 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.06-4.15 (4H, m), 4.39-4.45 (1H, m), 4.62-4.67 (2H, m), 5.09 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.44 (2H, s), 5.68(1H, d, J = 5.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.38 (1H, s).
[実施例114]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 47 mg、炭酸カリウム 15 mg、ヨウ化カリウム 8 mgをジメチルホルムアミド 1.2 mLに加えた。ここに　4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン 16 mgを加えて、40℃で2.5時間攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル 40 mLを加えて、1％クエン酸水溶液 30 mL で３回洗浄した。有機層は乾燥後に減圧下濃縮した。ヘキサンを加えて濾取して、淡黄色粉末の標記化合物を35 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ2.17 (3H, s), 2.71 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.96-4.05 (2H, m), 4.12-4.16 (2H, m), 4.38-4.42 (1H, m), 4.52-4.68 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.10 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 5.61(1H, d, J = 5.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.20 (1H, s).
[実施例115]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(2-ヒドロキシエチル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg をジメチルスルホキシド1.7 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.11 mL と3-(2-ヒドロキシエチル)アミノアゼチジン二塩酸塩 57 mg を室温で加え、50 ℃で1日攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、混合し、静置した。上澄みをデカンテーションにより除去し、この操作を4回繰り返した。水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出物を水で濾取して標記化合物80 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.74-2.78 (1H, m), 3.38 (2H, dt, J = 11.2, 5.5 Hz), 3.47-3.53 (1H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 4.14-4.19 (4H, m), 4.45-4.54 (3H, m), 5.12 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.15 (1H, s).
[実施例116]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(2-ヒドロキシエチル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(2-ヒドロキシエチル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 80 mg をエタノール1.5 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.45 mL を加え50 ℃で1時間攪拌した。反応液を1 mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物58 mg を得た。
 1H-NMR (MeOH-d4): δ2.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.77 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.60-3.65 (3H, m), 4.17-4.22 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.65-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.46 (1H, s).
[実施例117]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg をジメチルスルホキシド1.7 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.11 mL と3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノアゼチジン二塩酸塩 57 mg を室温で加え、50 ℃で1日攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、混合し、静置した。上澄みをデカンテーションし、この操作を4回繰り返した。水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出物を水で濾取して標記化合物57 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.86-0.88 (3H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.19 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.59-3.62 (1H, m), 3.88-3.98 (2H, m), 4.14-4.19 (4H, m), 4.48-4.56 (3H, m), 5.12 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.36 (2H, s), 6.56-6.58 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.14 (0.5H, s), 8.15 (0.5H, s).
[実施例118]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノアゼチジン-1-イル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル57 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.30 mL を加え40 ℃で1.5時間攪拌した。反応液を1 mol/L 塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物16 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ0.87-0.88 (3H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 2.71 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.19 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.61-3.66 (1H, m), 4.02-4.15 (4H, m), 4.49-4.52 (1H, m), 4.58-4.65 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.44 (2H, brs), 6.68-6.70 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.38 (1H, s).
[実施例119]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 89 mgをジメチルスルホキシド 1 mLに溶解し、3-アミノアゼチジン塩酸塩 44 mg、N-メチルピロリジン0.14 mLを加え、50 ℃で15時間攪拌した。反応液に水2 mLを加えた。得られた析出物を濾取し、標記化合物58 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (3H, d, J = 3.1 Hz), 3.61-3.66 (1H, m), 3.85-3.92 (2H, m), 4.10-4.20 (4H, m), 4.49-4.57 (2H, m), 5.09-5.15 (1H, m), 5.36 (2H, brs), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.15 (1H, s).
[実施例120]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル58 mgをエタノール 1.0 mLに溶解し、3mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを加え、50 ℃で30分攪拌した。反応液に1mol/L 塩酸を加えて中和した。得られた析出物を水で濾取し、標記化合物 47 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6)：δ2.71 (3H, d, J = 3.1 Hz), 3.65-3.71 (1H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.07 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.13 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.59-4.65 (2H, m), 5.07 (1H, brs), 5.45 (2H, brs), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.38 (1H, s).
[実施例121]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[6-(t-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 265 mgをジメチルスルホキシド 2.5 mLに溶解し、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸　tert-ブチルエステル　1/2シュウ酸塩219 mgおよびN-メチルピロリジン255 mgを室温で加え、60℃で23時間撹拌した。冷後、酢酸エチル 60 mLを加え、1% クエン酸水溶液 60 mL で洗浄した。有機層は乾燥後に減圧下濃縮した。ヘキサンを加えて濾取して、淡黄色粉末の標記化合物を365  mg得た。
 1H-NMR(CDCl3): δ1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 2.75 (3H, d, J = 3.4 Hz), 4.04 (4H, s), 4.32-4.52 (8H, m), 6.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 11.2 Hz), 8.19 (1H, s).
[実施例122]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 62 mgをエタノール 3 mLに加えて、1mol/L　水酸化ナトリウム水溶液 0.4 mLを加えて60℃で1時間攪拌した。冷後、5％ クエン酸水溶液20 mLを加えて、ジクロロメタン 30 mLで抽出した。有機層は乾燥後に濃縮した。残渣にジクロロメタン 5 mLとトリフルオロ酢酸 1 mLを加えて室温で30分攪拌した。減圧下に濃縮した。ジエチルエーテルを加えて濾取して、淡黄色粉末の標記化合物を42 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ2.72 (3H, d, J = 3.2 Hz), 4.03-4.16 (6H, m), 4.56-4.64 (4H, m), 5.06 (1H, brs), 5.46(2H, brs), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.39 (1H, s), 8.42 (2H, brs).
[実施例123]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 265 mgをジメチルスルホキシド 2.5 mLに溶解し、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-1-カルボン酸　tert-ブチルエステル　1/2シュウ酸塩  219 mgおよびN-メチルピロリジン255 mgを室温で加え、60℃で23時間撹拌した。冷後、酢酸エチル　60 mLを加え、1% クエン酸水溶液　60 mLで洗浄した。有機層は乾燥後に減圧下濃縮した。ヘキサンを加えて濾取して、淡黄色粉末の標記化合物を333 mg得た。
 1H-NMR( CDCl3): δ1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (9H, s),  2.43 (2H, s), 2.76 (3H, d, J = 3.04 Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.35-4.52 (6H, m), 4.82及び4.98 (合わせて2H, brs),  6.53及び6.61 (合わせて1H, brs), 7.23及び7.25 (合わせて1H, d, J = 11.5 Hz), 8.19 (1H, s).
 [実施例124]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-7-(1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 62 mgをエタノール 3 mLに加えて、1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.4 mLを加えて60℃で1時間攪拌した。冷後、5％　クエン酸水溶液20 mLを加えて、ジクロロメタン 30 mlで抽出した。有機層は乾燥後に濃縮した。残渣にジクロロメタン　5 mLとトリフルオロ酢酸 1 mLを加えて室温で30分攪拌した。減圧下に濃縮した。ジエチルエーテルを加えて濾取して、淡黄色粉末の標記化合物を41 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ2.62-2.68 (2H, m), 2.72 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.74 (2H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.62-4.68 (2H, m), 4.78-4.88 (2H, m), 5.03 (1H, brs), 5.47(2H, brs), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (1H, s), 9.15 (2H, brs).
[実施例125]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル89 mgをジメチルスルホキシド 1.0 mLに溶解し、N-メチルピロリジン 0.14 mLとメチルアミン塩酸塩 40 mgを加え、50 ℃で16時間攪拌した。反応液に水2 mLを加えた。得られた析出物を濾取し、標記化合物76 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.66 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.04 (3H, dd, J = 5.2 Hz, J = 7.3 Hz), 4.11-4.20 (4H, m), 5.14 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.36 (2H, brs), 5.97-6.03 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.13 (1H, s).
[実施例126]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル66 mgをエタノール 1.0 mLに溶解し、3mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを加え、50 ℃で15分攪拌した。反応液に1mol/L 塩酸を加えて中和した。得られた析出物を水で濾取し、標記化合物 28 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.76 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.10 (3H, dd, J = 5.1 Hz, J = 7.8 Hz), 4.09 (1H, d, J = 4.7 Hz), 4.10 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.09 (1H, dd, J = 4.9 Hz, J = 5.8 Hz), 5.45 (2H, brs), 6.44 (1H, brs), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.37 (1H, s).
[実施例127]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 89 mgをジメチルスルホキシド 1.0 mLに溶解し、N-メチルピロリジン 0.14 mLと3-アミノピロリジン 26 μLを加え、50 ℃で20時間攪拌した。反応液に水2 mLを加えた。得られた析出物を濾取し、標記化合物42 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.87-1.84 (2H, m), 2.67-2.71 (3H, m), 2.84 (2H, brm), 3.10 (2H, brm), 4.09-4.24 (5H, m), 5.08-5.14 (1H, m), 5.39 (2H, brs), 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.25 (1H, s).
[実施例128]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル82 mgをエタノール 1.0 mLに溶解し、1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを加え、50 ℃で20分攪拌した。反応液に1mol/L 塩酸を加えて中和した。得られた析出物を水で濾取し、標記化合物 37 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.82-1.89 (2H, m), 2.76-2.82 (4H, m), 2.90-2.95 (1H, m), 3.19-3.22 (1H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 4.00-4.13 (3H, m), 5.08 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.44 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.50 (1H, s).
 [実施例129]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 89 mgをジメチルスルホキシド 1.0 mLに溶解し、N-メチルピロリジン 0.14 mLとピペラジン26 mgを加え、60 ℃で31時間攪拌した。反応液に水2 mLを加えた。得られた析出物を濾取し、標記化合物84 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59-2.63 (6H, m), 2.72-2.78 (2H, m), 3.0-3.07 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 4.17 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.20 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.09 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.38 (2H, brs), 6.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.25 (1H, s).
 [実施例130]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-7-(ピペラジン-1-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル58 mgをエタノール 1.0 mLに溶解し、1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mLを加え、50 ℃で30分攪拌した。反応液に1mol/L 塩酸を加えて中和した。析出物を水でろ過し、ろ液を静置後、析出物を水で濾取し、標記化合物 13 mgを得た。
 1H-NMR (CD3OD) :δ 1.99 (3H, d, J = 3.1 Hz), 2.31-2.37 (4H, m), 2.52-2.58 (4H, m), 3.27 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.32 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.26 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.75 (1H, s).
[参考例 35]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 　6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル]フェニル-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル334 mg、水素化ホウ素リチウム50 mgをテトラヒドロフラン5 mL、トルエン20 mL混液に加えて5時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル25 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して粗製の[2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロフェニル]メタノールの溶液とした。
　上記溶液（5 mmol）に1mol/Lの3-エトキシ-2-(2,4,5-トリフルオロ-3-メトキシベンゾイル)アクリル酸エチルのジクロロメタン溶液（5 mL）を滴下して室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧留去した。得られた3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]-2-(2,4,5-トリフルオロ-3-メトキシベンゾイル)アクリル酸エチルをN-メチルピロリジン-2-オン9 mLに溶解し、塩化リチウム400 mg、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン680 mgを加えて室温で一晩撹拌した。反応液に水50 mLを加え、析出した結晶を濾取、乾燥した。シリカゲルカラム（0～8%メタノール/クロロホルム）で精製して標記化合物を1.40 g得た。
 1H-NMR (CDCl3) :δ1.38 (3H, t, J = 7Hz), 2.22 (1H, t, J = 5Hz), 3.22 (3H, d, J = 1Hz), 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.23-4.39 (6H, m), 4.65-4.68 (1H, m), 6.38-6.43 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 8Hz), 7.11 (1H, d, J = 8Hz), 7.20 (1H, d, J = 12Hz), 8.03 (1H, dd, J = 10Hz, 8Hz), 8.27 (1H, s)
[参考例 36]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.28 gにジクロロメタン 5.0 mL、アニソール 54 μL、トリフルオロ酢酸 0.10 mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水 15 mLを加え、ジクロロメタン 10 mLで抽出した。抽出液を飽和食塩水 20 mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物0.17 gを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.38 (3H, s), 4.04-4.14 (2H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 5.01 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.44 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.94 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, s).
 [実施例131]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 84 mgにジメチルスルホキシド1.0 mL、3-メチルアミノアゼチジン塩酸塩 95 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.30 mLを加え室温で一晩撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル 5.0 mLを加え超音波を当て分散した後静置し、上清をデカンテーションにより除去した。本操作を3回行った後、残渣に水 2.0 mLを加えた。析出物を濾取し、標記化合物 39 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, brs), 3.02 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 12.9 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 13.1 Hz), 4.12-4.20 (4H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 4.99 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.37 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 8.07 (1H, s).
[実施例132]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-7-(3-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル39 mg にエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.10 mL、水 0.50 mLを加え50 ℃で6時間撹拌した。1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 ～ 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 33 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.31 (3H, s), 3.12 (3H, s), 4.03 (1H, dd, J = 5.3 Hz, 13.0 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 13.1 Hz), 4.16-4.22 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.30-4.34 (2H, m), 5.50 (2H, brs), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 10.9 Hz), 8.12 (1H, s).
[実施例133]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 40 mgにジメチルスルホキシド1.0 mL、3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩 31 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.11 mLを加え50 ℃で3日間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル 5.0 mLを加え攪拌し、上清をデカントした。本操作を3回行った後、残渣に水 2.0 mLを加えた。析出物を濾取し、標記化合物 23 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6):δ1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.14 (3H, s), 3.99-4.01 (1H, m), 4.03-4.05 (1H, m), 4.08-4.10 (4H, m), 4.18-4.20 (1H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.38 (2H, brs), 5.65 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 13.3 Hz), 8.09 (1H, s).
[実施例134]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル23 mg にエタノール 1.0 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.10 mL、水 1.0 mLを加え50 ℃で一晩攪拌した。エタノールを減圧下留去した後、1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 6 ～ 7）にした。析出物を濾取し、標記化合物 12 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.12 (3H, s), 4.05-4.18 (4H, m), 4.20-4.22 (1H, m), 4.60-4.66 (2H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.50 (2H, brs), 5.68 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 13.3 Hz), 8.18 (1H, s).
[実施例135]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 　7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 30 mgにジメチルスルホキシド0.60 mL、3-アミノアゼチジン二塩酸塩 31 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン 0.10 mLを加え室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液にイソプロピルエーテル 5.0 mLを加え攪拌し、上清をデカントした。本操作を5回行った後、残渣に水 1.0 mLを加えた。析出物を濾取し、標記化合物 7.3 mg を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.05 (3H, s), 3.96-4.14 (4H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.33-4.40 (2H, m), 5.42 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 8.53 (1H, s).
[実施例136]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 　7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-8-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル7.3 mg にエタノール 0.50 mL、10mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 5.0 μL、水 0.20 mLを加え50 ℃で3時間攪拌した。エタノールを減圧下留去した後、5% クエン酸水溶液を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした。析出物を濾取し、標記化合物 3.5 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.07 (3H, s), 3.37-3.40 (1H, m), 3.91-4.14 (4H, m), 4.38-4.45 (2H, m), 4.94 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.45 (2H, brs), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8.28 (1H, s).
 [参考例 37]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 　2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル
　3-クロロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸 6.31 gを硫酸35 mLに溶解して，氷冷下に硝酸カリウム9.10 gを90分で加えた。室温で1時間，更に40℃で15時間撹拌した。冷却後に反応液を600 mLの氷にあけた。ジエチルエーテル700 mLで抽出した。抽出液を200 mLの水で洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下に減圧留去した。残渣にヘキサンを加えて濾取し，3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸を4.91 g得た。
　マロン酸モノエチルカリウム 6.11 g に、アセトニトリル 70 mL、塩化マグネシウム 4.01 g、トリエチルアミン 4.25 g を氷冷下で加え、室温で24時間撹拌し、懸濁液とした。3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸 7.67 g にジクロロメタン 25 mL、DMF 300 μL、塩化オキサリル 7.62 g を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、テトラヒドロフラン 40 mL に懸濁し、先の懸濁液に室温で加え、そのまま終夜撹拌した。１mol/L塩酸 180 mL を加えたのち、溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：ジクロロメタン＝ 50 - 80% グラジエント）に付し、標記化合物 7.12 g を得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ 1.27 (1.8 H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (1.2 H, t, J = 7.1 Hz), 3.92 (1.2 H, d, J = 2.0 Hz), 4.20 (1.2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 (0.8 H, q, J = 7.1 Hz), 5.30 (0.4 H, s), 12.40 (0.4 H, s)
[参考例 38]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 　2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノアクリル酸エチル
　2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル6.50 g、無水酢酸5.67 mL、オルトギ酸トリエチル 4.99 mLを120℃で17時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した。残渣をトルエンで共沸して，2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチルを得た。
　2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-5-フルオロ安息香酸エチル 3.44 gをトルエン 100 mLとテトラヒドロフラン 25 mLに加えた。水素化ホウ素リチウム 897 mgを加えて100℃で90分撹拌した。氷冷下に水 100 mLを加えて20分撹拌した。水溶液を酢酸エチル 100 mLで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この有機層に2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチルを加えて室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 10 - 30% グラジエント）に付し、標記化合物 1.19 g を得た。
　1H-NMR (CDCl3) :δ1.17及び1.00 (合わせて3H, t, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.87(3H, s), 4.10-4.18 (2H, m), 4.37 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.56-4.71 (3H, m), 6.47-6.53 (2H, m), 6.75 及び 6.70 (合わせて, 1H d, J = 7.5 Hz), 6.93 及び 6.89 (合わせて 1H, d, J = 11.3 Hz), 7.23 及び 7.20 (合わせて 1H, d, J = 8.0 Hz), 8.63 及び 8.48 (合わせて 1H, d, J = 14.0 Hz), 12.8 及び 11.8 (合わせて 1H, d, J = 3.5 Hz).
 [参考例 39]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 　8-クロロ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　2-(3-クロロ-6-ニトロ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイル)-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノアクリル酸エチル4.99 g、塩化リチウム 661 mg、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン1.28 mLをN-メチル-2-ピロリドン 40 mLに加えて55℃で6時間撹拌した。冷後，反応溶液に酢酸エチル 250 mLを加えて1％クエン酸水溶液 200 mLで3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 30% グラジエント）に付し、標記化合物 2.51 g を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.15-4.21 (6H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.20 (1H, t, J = 4.1 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 8.3, 3.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 8.32 (1H, s).
[参考例 40]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 　5-アミノ-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　鉄粉1.68 g、水5 mL及びエタノール10 mLの混合液に濃塩酸0.5 mLを加えて60℃で20分撹拌した。ここにテトラヒドロフラン30 mLに溶解した8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ]-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6,7-ジフルオロ-5-ニトロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル1.24 gを加えて70℃で2時間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾過した。セライトはジクロロメタン30 mLで3回洗浄した。ろ液を合して減圧下に濃縮した。残渣に水70mLを加えて200 mLのジクロロメタンで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣にヘキサンを加えて濾取し，淡黄色固体の標記化合物を1.12 g得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.08-4.20 (6H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.16 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.80-7.30 (2H, br), 8.08 (1H, s).
 [参考例 41]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　5-アミノ－8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル）フェニル]-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル　1.18 gをジクロロメタン40 mLに溶解し，室温でアニソール0.87 mL次いでトリフルオロ酢酸2.60 mLを加えて10分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100 mLを加えて20分撹拌した。生じた固体を濾取して，水で洗浄した。この固体をクロロホルム225 mLとメタノール225 mLの混液に加えて加熱還流下に30分撹拌した。不溶物を濾過して除き，ろ液を減圧下に濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加えて濾取し，標記化合物を660 mg得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.05 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.43 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.14 (1H, s).
 [実施例137]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg、N-メチルピロリジン85 mg,　3-アミノアゼチジン二塩酸塩44 mgをジメチルスルホキシド 0.7 mLに加えて50℃で　28 時間撹拌した。ジエチルエーテル10 mLを加えて撹拌後に上澄をデカンテーションで除いた。残渣に水3 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8とした。生じた固体を濾取して，標記化合物 69 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.60-3.64 (1H, m), 3.81-3.84 (2H, m), 4.10-4.18 (4H, m), 4.40-4.49 (2H, m), 5.11 (1H, brs), 5.35 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.06 (1H, s).
 [実施例138]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 　5-アミノ-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル　65 mgにエタノール 3 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.4 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物を濾取し、標記化合物 51 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) :δ3.64-3.72 (1H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 4.04-4.18 (2H, m), 4.55 (2H, brs), 5.06 (1H, brs), 5.43 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.48 (2H, brs), 8.25 (1H, s).
[実施例139]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル86 mg、N-メチルピロリジン85 mg、3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩48 mgをジメチルスルホキシド0.7 mLに加えて50℃で28時間撹拌した。ジエチルエーテル10 mLを加えて撹拌後に上澄みをデカンテーションで除いた。残渣に水3 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9とした。生じた固体を濾取して，標記化合物　50 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 3.26-3.40 (1H, m), 3.90-3.94 (2H, m), 4.10-4.18 (4H, m), 4.40-4.45 (2H, m), 5.11 (1H, brs), 5.35 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.06 (1H, s).
[実施例140]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル45 mgにエタノール 3 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.4 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物を濾取し、標記化合物 31 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) :δ2.24 (3H, s), 3.47 (1H, brs), 4.00-4.14 (4H, m), 4.51 (2H, brs), 5.06 (1H, brs), 5.42 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.48 (2H, brs), 8.25 (1H, s).
 [実施例141]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg、N-メチルピロリジン85 mg、3-アミノ-3-メチルアゼチジン　二塩酸塩48 mgをジメチルスルホキシド　0.7 mLに加えて50℃で28時間撹拌した。ジエチルエーテル10 mLを加えて撹拌後に上澄みをデカンテーションで除いた。残渣に水3 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9とした。生じた固体を濾取して，標記化合物　80 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.31 (3H, s), 3.32-3.40 (2H, m), 4.07-4.17 (6H, m), 5.10 (1H, brs), 5.35 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.06 (1H, s).
[実施例142]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル53 mgにエタノール 3 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.4 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物を濾取し、標記化合物 51 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) :δ1.32 (3H, s), 4.02-4.20 (6H, m), 5.06 (1H, brs), 5.42 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.51 (2H, brs), 8.24 (1H, s).
 [実施例143]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg、N-メチルピロリジン119 mg、3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩67 mgをジメチルスルホキシド0.7 mLに加えて50℃で28 時間撹拌した。ジエチルエーテル10 mLを加えて撹拌後に上澄みをデカンテーションで除いた。残渣に水3 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8とした。生じた固体を濾取して，標記化合物80 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6):δ1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.93-3.99 (2H, m), 4.10-4.19 (4H, m), 4.39 (1H, brs), 4.47-4.54 (2H, m), 5.11 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.35 (2H, s), 5.58 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.2 Hz), 8.08 (1H, s).
 [実施例144]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル75 mgにエタノール 3 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.4 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物を濾取し、標記化合物 53 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6):δ4.02-4.15 (4H, m), 4.39 (1H, brs), 4.39 (1H, brs), 4.58 (2H, brs), 5.06 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.42 (2H, s), 5.62 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.49 (2H, brs), 8.26 (1H, s).
[実施例145]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル88 mg、N-メチルピロリジン170 mg、メチルアミン塩酸塩77 mgをジメチルスルホキシド0.7 mLに加えて60℃で18 時間撹拌した。ジエチルエーテル10 mLを加えて撹拌後に上澄をデカンテーションで除いた。残渣に水3 mLを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを7とした。生じた固体を濾取して，標記化合物75 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6):δ1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.02 (3H, dd, J = 5.1, 7.1Hz), 4.10-4.19 (4H, m), 5.11 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.35 (2H, s), 5.73 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.03 (1H, s).
[実施例146]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　5-アミノ-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-メチルアミノ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル70 mgにエタノール 3 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.4 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物を濾取し、標記化合物 57 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6) :δ3.02 (3H, dd, J = 5.1, 7.1Hz), 4.04-4.14 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.42 (2H, brs), 6.10-6.15 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.55 (2H, s), 8.21 (1H, s).
[参考例 42]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
 　4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸
　水素化ナトリウム（55% 油性）をN,N-ジメチルホルムアミド１mLに懸濁し、tert-ブチル　3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルカルボキシレート 0.520 gのN,N-ジメチルホルムアミド１mL溶液を窒素雰囲気下、氷冷下にて加え、室温で10分間撹拌した。3-クロロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸0.210 gのN,N-ジメチルホルムアミド１mL　溶液を氷冷下加え、室温で30分間撹拌した。10%クエン酸水30 mL加えたのち、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 3 - 30% グラジエントおよびヘキサン：酢酸エチル40%  アイソクラティック）に付し、標記化合物 0.189 g を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (9H, s), 4.17 (2H, dd, J = 4.0 Hz, 10.0 Hz), 4.32 (2H, dd, J = 6.5 Hz, 10.0 Hz), 5.08-5.13 (1H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 10.47 (1H, brs)
[参考例 43]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 　2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]酢酸エチル
　マロン酸モノエチルカリウム0.106 g に、アセトニトリル 1.1 mL、塩化マグネシウム 69 mg、トリエチルアミン 0.105 g を氷冷下で加え、室温で18時間撹拌し、懸濁液とした。4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸　0.189 g にテトラヒドロフラン 1.9 mL、カルボニルジイミダゾール 0.120 g を加え、室温で18時間撹拌後、カルボニルジイミダゾールを25 mg追加し、室温で30分撹拌し、この溶液を、先の懸濁液に氷冷下で加え、室温で5時間撹拌した。10%クエン酸水 20 mL 加えたのち、溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 0.123 g を得た。
 1H-NMR (CDCl3, ケト/エノール = 65/35): δ 1.28 (1.95 H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (1.35 H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 3.96 (1.3H, d, J = 4.0 Hz), 4.14-4.18 (2 H, m), 4.27-4.31 (2 H, m), 5.04-5.09 (0.35H, m), 5.11-5.16 (0.65H, m), 5.85 (0.35H, s), 7.59 (0.35H, dd, J = 7.0 Hz, 12.5 Hz), 7.66 (0.65H, dd, J = 6.0 Hz, 12.0 Hz), 12.73 (0.35H, s)
[参考例 44]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 　2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル
　2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]酢酸エチル0.123 gをトルエン 1.5 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.169 gを加え、100℃で40 分間撹拌した。溶媒を減圧留去したのち、トルエンで共沸して得られた残渣をジクロロメタン1 mLに溶解し次の反応へ用いた。2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル0.100gをトルエン4ｍL とテトラヒドロフラン1 mL に懸濁し、水素化ホウ素リチウム26 mgを加え80℃で2時間撹拌した。反応液を室温へ冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、ろ液に上記のジクロロメタン溶液を加え、室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 0.147 g をE/Z = 2/1で得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ 0.97 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H,s), 2.15 (0.33H, brm), 2.24 (0.67H, brm), 2.18 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.80 (1H, s), 3.81 (2H, s), 3.86 (1H, s), 3.87 (2H, s), 4.08-4.15 (2H, m), 4.16-4.18 (2H, m), 4.24-4.28 (2H, m), 4.34-4.35 (2H, m), 4.55 (1H, brs), 4.64-4.65 (0.67H, m), 4.66-4.67 (1.34H, m), 4.99-5.05 (1H, m), 6.47-6.51 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.87 (0.33H, d, J = 11.0 Hz), 6.91 (0.67H, d, J = 11.5 Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 8.41 (0.33H, d, J = 14.5 Hz), 8.45 (0.67H, d, J = 13.5 Hz), 11.60 (0.33H, d, J = 14.5 Hz), 12.80 (0.67H, d, J = 13.5 Hz)
[参考例 45]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 　7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル0.147 gをN-メチルピロリジン-2-オン1 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン33 mg および塩化リチウム17 mgを室温で加え、室温で20 分間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出物を濾取し標記化合物 0.125 g を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.37 (9H, s), 3.64 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.89-3.95 (2H, brm), 4.04 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 13.0 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 13.0 Hz), 4.14-4.22 (6H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 5.02 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.17 (dt, J = 2.0 Hz, 6.5 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.23 (1H, s)
[実施例147]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(アゼチジン-3-イルオキシ)-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 酢酸塩
　7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イルオキシ]-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.115 gをジクロロメタン2.3 mL に懸濁し、アニソール0.115 mL、トリフルオロ酢酸 2.3 mLを加え室温で30分撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液　5 mLを加えたのち、酢酸エチルと水を加えて分配し、生じた沈殿物を濾去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え撹拌後、上澄液をデカンテーションにて除き、得られた残渣を次の反応に用いた。
　残渣をエタノール 2 mLに溶解し、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.157 mL を加え60℃で2 時間撹拌した後、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 を0.03mL 追加し、60℃で20分間撹拌した。不溶物濾去後、1mol/L 塩酸 でpH5へ調整し、不溶物を濾去した。ろ液のエタノールを減圧下留去し、DMSO をごく少量加え、不溶物を溶かし、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（1% 酢酸水： 1% 酢酸/アセトニトリル＝ 10 - 80% グラジエント）に付し、目的物が含まれるフラクションを凍結乾燥し、標記化合物を15 mg酢酸塩として得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.89 (3H, s, AcOH), 3.67 (4H, brm), 3.96-4.07 (2H, m), 5.03 (2H, brm), 5.51 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.16 (1H, brm), 8.51 (1H, s)
[参考例 46]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 　4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸
　水素化ナトリウム 1.3 gをジメチルホルムアミド 2.0 mLに窒素雰囲気下で懸濁後、ジメチルホルムアミド 5.0 mLに溶解させたtert-ブチル 3-ヒドロキシピロリジンカルボキシレート 3.9 gを0 ℃で加え、室温で30分間攪拌した。反応液にジメチルホルムアミド 5 mLを追加で加え、室温で10分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド 5.0 mLに溶解させた3-クロロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸 1.5 gを0 ℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液 50 mLを加え、酢酸エチル抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 0.28 g を得た。
 1H NMR DMSO-d6): δ1.41 (9H, d, J = 14.4 Hz), 2.12 (2H, brm), 3.40-3.51 (4H, m), 5.14 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 11.0 Hz)
[参考例 47]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 　2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]酢酸エチル
　マロン酸モノエチルカリウム 0.15 g にアセトニトリル 1.5 mL、塩化マグネシウム 99 mg、トリエチルアミン 0.21 mL を加え、室温で終夜撹拌し、懸濁液とした。一方、4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸0.28 g にTHF 2.5 mL、カルボニルジイミダゾール 0.18 g を加え、室温で終夜撹拌した。この溶液を先の懸濁液に室温で加え、そのまま終夜撹拌した。10%クエン酸水溶液 20 mLを加えた後、溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 10 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物0.25 g を得た。
 1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (2.4 H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (0.6 H, t, J = 7.1 Hz), 2.00-2.12 (1H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 3.48-3.72 (4H, m), 3.95 (1.6H, d, J = 3.8 Hz), 4.25 (1.6H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 (0.4H, q, J = 7.1 Hz), 5.10-5.21 (1H, m), 5.84 (0.2H, brs), 7.55-7.70 (1H, m), 12.7 (0.2H, s).
．[参考例 48]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 　2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル
　2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-5-フルオロ安息香酸メチル 0.19 gにテトラヒドロフラン 2.0 mL、トルエン 8.0 mL、水素化ホウ素リチウム 37 mgを加え、3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。一方で、2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルオキシ]-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]酢酸エチル 0.25 gにトルエン 1.0 mL、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール 0.38 mLを加え、室温で1時間攪拌した後、90 ℃で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣にジクロロメタン1 mLを加えた後、先の濾液に室温で加え、30 ℃で3日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 0 - 15% グラジエント）に付し、標記化合物0.24 g を得た。
 1H NMR (CDCl3): δ 0.94-1.00 (1H, m), 1.08 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.44-1.49 (9H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.20-2.29 (1H, m), 3.40-3.66 (4H, m), 3.802-3.808 (3H, m), 3.863-3.868 (3H, m), 4.08-4.14 (2H, m), 4.32-4.36 (2H, m), 4.66-4.68 (2H, m), 5.04-5.11 (1H, m), 6.46-6.51 (2H, m), 6.70-6.72 (1H, m), 6.86 (0.33H, d, J = 11.3 Hz), 6.92 (0.66H, J = 11.3 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 8.40-8.46 (1H, m).
 [参考例 49]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 　7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルオキシ]-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　2-[4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル0.24 gにN-メチルピロリジン-2-オン 2.0 mL、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン 0.19 mL、塩化リチウム 54 mgを加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水 30 mLに加え、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝ 0 - 50% グラジエント）に付し、標記化合物0.12 g を得た。
 1H NMR (CDCl3): δ 1.35-1.42 (7.5H, m), 1.43 (4.5H, s), 1.96-2.24 (1.5H, m), 2.35-2.42 (0.5H, m), 3.05 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 13.4 Hz), 3.43-3.69 (3.5H, m), 3.76-3.82 (6H ,m), 3.97-4.20 (0.5H, m), 4.18-4.35 (3H, m), 4.36-4.40 (2H, m), 4.51-4.56 (1H, m), 5.04-5.14 (1H, m), 6.40-6.46 (2H, m), 6.58-6.65 (0.5H, m), 6.77 (0.5H, d, J = 7.7 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 8.24-8.26 (1H, m), 8.32 (0.5H, s), 8.37 (0.5H, s).
[実施例148]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　7-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルオキシ]-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ]-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 0.12 gにジクロロメタン 2.4 mL アニソール 70 μL、TFA 0.50 mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 12 mLを加え、析出物をろ取した。得られた固体をクロロホルム：メタノール = 10% 溶液10 mLに懸濁し、60 ℃で1時間攪拌した。溶液をメンブレンフィルターで濾過後、濾液を濃縮した。
　得られた残渣55 mgにエタノール 0.50 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 0.23 mLを加え50 ℃で1.5時間撹拌した。析出物を濾過後、濾液に1mol/L塩酸を加え溶液を酸性（pH 5 ～ 6）にした後、エタノールを減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1%酢酸水溶液：1％酢酸アセトニトリル溶液 ＝ 10 - 80% グラジエント）に付し、フラクションを回収後凍結乾燥し、標記化合物7.3 mgを得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.23 (2H, brm), 1.83 (6H, brs), 2.78 (1H, brm), 2.94 (3H, brm), 3.90-4.05 (2H, m), 4.90-5.08 (2H, m), 5.49 (2H, brs), 6.80 (1H, brm), 7.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.08 (1H, brm), 8.53 (1H, brm).
 1H-NMR (CD3OD): δ1.24-1.35 (1H, m), 1.38-1.46 (1H, m), 2.66-2.70 (1H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 4.36 (1H, brm), 5.99 (1H, brm), 6.28 (1H, d, J= 11.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.85 (1H, brs).
[参考例 50]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 　2-クロロ-3,6-ジフルオロ-4-メトキシカルボニルフェニル酢酸
　水素化ナトリウム2.28 gをN,N-ジメチルホルムアミド 80 mLに溶解し、氷冷下にマロン酸ジtert-ブチルエステル12.8 mLを滴下し，さらに室温で90分撹拌した。ここに3-クロロ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸エチル 6.40 gを加えて2時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル300 mL を加えて5％クエン酸水溶液300 mLで2回洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。油状残渣にトリフルオロ酢酸 20 mLを加えて室温で17時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に留去した。残渣にジエチルエーテル100 mLを加えて水100 mLで洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に濃縮した。残渣にトルエン50 mLを加えて110℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し，ヘキサン 50 mLを加えて固体を濾取した。標記化合物を　6.39 g得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ3.95 (2H, d, J = 1.0 Hz), 3.96 (3H, s), 7.62 (1H, dd, J = 9.1, 5.3 Hz). 
[参考例 51]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 　4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸メチル
　2-クロロ-3,6-ジフルオロ-4-メトキシカルボニルフェニル酢酸2.64 g、ジフェニルホスホリルアジド 2.59 mL、トリエチルアミン 1.82 mLをトルエン40 mLに溶解し、室温で3時間撹拌した後、100℃で30分撹拌した。ここにtert-ブチルアルコール100 mLを加えてさらに15時間撹拌した。酢酸エチル100 mLを加えて，１％炭酸カリウム水溶液 60 mL、5％クエン酸水溶液　60 mL、飽和食塩水50 mLで順次洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 5% グラジエント）に付し、標記化合物 2.16 g を得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ1.43 (9H, s), 3.95 (3H, s), 4.52 (2H, brs), 4.98 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 9.2, 5.4 Hz).
 [参考例 52]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 　4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸
　4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸メチル3.96 gを1,4-ジオキサン 15 mLとエタノール19 mLに溶解し，１mol/L 水酸化ナトリウム水溶液23 mLを加えて室温で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した後，残渣に5％クエン酸水溶液 50 mLを加えて、酢酸エチル 60 mLで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下に濃縮した。残渣にヘキサンを加えて固体を濾取して標記化合物 3.55 g を得た。
 1H-NMR (DMSO-d6): δ1.36 (9H, s), 4.29 (2H, dd, J = 4.9 Hz), 7.33 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 5.9, 9.5 Hz), 13.8 (1H, brs).
 [参考例 53]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 　3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル]-3-オキソプロピオン酸エチル
　マロン酸モノエチルカリウム1.43 g に、アセトニトリル 15 mL、塩化マグネシウム 0.93 g、トリエチルアミン 1.42 g を氷冷下で加え、室温で24時間撹拌し、懸濁液とした。4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸 2.25  gとカルボニルジイミダゾール 1.62 gをテトラヒドロフラン 25 mLに溶解し室温で20時間撹拌した。この溶液を先の懸濁液に室温で加え、そのまま終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣にジクロロメタン50 mLと5％クエン酸水溶液　50 mLを加えて室温で1時間攪拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 10% グラジエント）に付し、標記化合物 2.53 g を得た。
 1H-NMR (CDCl3): δ 1.27 (1.8 H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (1.2H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (s, 9H), 3.97 (1.2 H, d, J = 3.5 Hz), 4.24 (1.2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30 (0.8H, q, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, s), 4.98 (1H, brs), 5.87 (0.4H, s), 7.52-7.59 (1H, m), 12.67 (0.4H, s)
 [参考例 54]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 　2-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル
　3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル]-3-オキソプロピオン酸エチル1.96 gとジメチルホルムアミドジメチルアセタール 2.66 mLをトルエン 20 mLに加えて90℃で15時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し，油状物を得た。
　2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-5-フルオロ安息香酸メチル 1.77 gをトルエン 50 mLとテトラヒドロフラン 15 mLに加えた。水素化ホウ素リチウム 462 mgを加えて100℃で1.5時間撹拌した。氷冷下に水 75 mLを加えて20分撹拌した。水溶液を酢酸エチル 100 mLで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
　この有機層に先の油状物を加えて室温で24時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 40% グラジエント）に付し、標記化合物 2.56 g を得た。
 1H NMR (CDCl3): δ0.93 及び1.06 (total 3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.87(3H, s), 4.06-4.16 (4H, m), 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.54 (2H, brs), 4.65及び4.68 (total 2H, d, J = 4.6 Hz), 4.96 (1H, brs), 6.47-6.52 (2H, m), 6.71 及び 6.72 (total 1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88 及び 6.91 (total 1H, d, J = 11.2 Hz), 7.10 及び 7.16 (total 1H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 7.21 及び 7.22 (total 1H, d, J = 8.3 Hz),8.46 (1H, d, J = 13.5 Hz), 11.7 and 12.9 (total 1H, d, J = 13.5 Hz).
[参考例 55]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 　7-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　2-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾイル]-3-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]アミノアクリル酸エチル2.56 g、塩化リチウム 307 mg、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン594 μLをN-メチル-2-ピロリドン 15 mLに加えて60℃で5時間撹拌した。冷後，反応溶液を酢酸エチル 150 mL で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝ 0 - 60% グラジエント）に付し、標記化合物 1.30 g を得た。
 1H NMR (CDCl3): δ1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41 (9H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.21-4.33 (4H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46-4.62 (3H, m), 4.97 (1H, brs), 6.40-6.45 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.42 (1H, s).
[実施例149]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-アミノメチル-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　7-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-8-クロロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル688 mgをジクロロメタン15 mLに溶解し，室温でアニソール0.435 mL次いでトリフルオロ酢酸3.0 mLを加えて40分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液45 mLを加えて20分撹拌した。生じた固体を濾取して，水で洗浄した。この固体をクロロホルム100 mLとメタノール100 mLの混液に加えて加熱還流下に20分撹拌した。不溶物を濾過して除き，ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に水10 mLを加えて濾取し，標記化合物を400 mg得た。
 1H NMR (DMSO-d6): δ1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.83 (2H, s), 4.06-4.13 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.06 (1H, brs), 5.46 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (1H, s).
[実施例 150] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 　1[5-アミノ-4-フルオロ(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-アミノメチル-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1[5-アミノ-4-フルオロヒドロキシメチル)フェニル]-7-アミノメチル-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル400 mgにエタノール 7 mL、1mol/L 水酸化ナトリウム 水溶液 2.6 mL を加え60℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。1mol/L 塩酸でpHを5として析出物をろ取し、標記化合物 22 mgを得た。
 1H NMR (DMSO-d6): δ3.90 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.02-4.13 (2H, m), 5.01 (1H, t, J = 4.6 Hz), 5.53 (2H, brs), 6.85 (1H d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, s).
[参考例 56] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 　3-ブロモ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロ安息香酸 
　2-メチル-3,4,6-トリフルオロ安息香酸 2.51 gを濃硫酸15 mLに溶解し、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリンジオン3.77 gを加え室温で3日間攪拌した。反応液を氷水に加え、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝ 4：1）に付し黒色固体の標記化合物3.0 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.27 (3H, d, J = 2.5 Hz).
[参考例 57] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 　2-(3-ブロモ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル
　3-ブロモ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロ安息香酸3.0 gを塩化メチレン55 mLに溶解し、塩化オキサリル1.5 mL, N,N-ジメチルホルムアミド30 μLを加え室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン25 mLに溶解した。マロン酸エチルカリウム2.29 gをアセトニトリル55 mLに懸濁し、塩化マグネシウム1.49 gを加え、0℃でトリエチルアミン3.1 mLを加え0 ℃で15分間、室温で3.5時間攪拌した。これに先に調製したテトラヒドロフラン溶液を0℃で滴下し、室温で18時間攪拌した。反応液に2 mol/L 塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）に付し淡褐色固体の標記化合物2.03 gを得た。
1H-NMR (CDCl3)；δ 1.24 (1.2H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (1.8H, t, J = 7.0 Hz), 2.30 (1.2H, d, J = 2.0 Hz), 2.31 (1.8H, d, J = 2.0 Hz), 3.88 (0.8H, s), 4.18 (0.8H, q, J = 7.0 Hz), 4.29 (1.2H, q, J = 7.0 Hz), 5.25 (0.6H, s), 12.34 (0.6H, s).
[参考例 58] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 　8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　2-(3-ブロモ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル2.03 gを無水酢酸1.7 mLおよびオルトギ酸トリエチル1.5 mLに溶解し、120 ℃で7時間攪拌した。溶媒を減圧留去したのち、トルエンで共沸して得られた2-(3-ブロモ-6-メチル-2,4,5-トリフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチル（シス/トランス混合物）を塩化メチレン 10 mL に溶解し次の反応へ用いた。
　2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-5-フルオロ安息香酸メチル2.01 gをトルエン50 mLとテトラヒドロフラン15 mLに懸濁し、水素化ホウ素リチウム0.26 gを加え1時間還流した。反応液を氷水に加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去後、ろ液に上述の塩化メチレン溶液を加え、室温で20時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1）に付し、黄色のアモルファス状固体を得た。
　得られたアモルファス状固体をN-メチルピロリジン-2-オン30 mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン0.99 mL及び塩化リチウム0.51 gを室温で加え、60℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を水に加え、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝ 50：1）に付し、黄色粉末の標記化合物1.68 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.71 (3H, t, J = 2.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.13-4.16 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.08 (1H, brs), 6.23 (1H, brs), 6.39 (1H, dd, J = 8.5Hz, 2.5Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.52 (1H, d, J =8.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12.5 Hz), 8.25 (1H, s).
[参考例 59] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル1.68 gを塩化メチレン25 mLに懸濁し、アニソール1.2 mL、トリフルオロ酢酸3.5 mLを加えて室温で20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、不溶物を水で濾取した。得られた結晶性の残渣をクロロホルム/メタノール混液（1:1）に懸濁後60 ℃で20分間攪拌し、不溶物を濾去した。濾液を減圧留去後残渣をクロロホルムで洗浄することにより無色粉末の標記化合物0.8 gを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.72 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.09 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.45 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.30 (1H, s).
[実施例 151] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル73 mgをジメチルスルホキシド1 mLに溶解し、N-メチルピロリジン96 μLとメチルアミン塩酸塩21 mgを加え、50 ℃で19時間攪拌した。反応液を室温に冷却後水を加えた。得られた析出物を濾取し、無色粉末の標記化合物70 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.65 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.04 (3H, dd, J = 7.5 Hz, 5.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20-4.23 (2H, m), 5.16 (1H, brs), 5.34 (2H, s), 5.84-5.88 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.21 (1H, s).
[実施例 152] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル70 mgをエタノール2 mL に懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.42 mLを加え、50 ℃で1時間攪拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.42 mLを加え、さらに20分間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加えpHを約5とした。得られた析出物を水で濾取し、淡褐色粉末の標記化合物6 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.74 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.11 (3H, dd, J = 8.0 Hz, 5.5 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 13 Hz, 4.5 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 13 Hz, 4.5 Hz), 5.12 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 4.5 Hz), 5.43 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12 Hz), 8.45 (1H, s), 15.34 (1H, s).
[実施例 153] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル73 mgをジメチルスルホキシド1 mLに溶解し、N-メチルピロリジン48 μLと3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩50 mgを加え、50 ℃で19時間攪拌した。反応液にN-メチルピロリジン48 μLと3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩50 mgを加え、50℃でさらに9時間攪拌した。反応液を室温に冷却後水を加えた。得られた析出物を濾取し、無色粉末の標記化合物53 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.60 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.85-3.94 (1H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20-4.22 (2H, m), 4.36-4.43 (1H, m), 4.47-4.52 (1H, m), 4.60-4.66 (1H, m), 5.14 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.34 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.25 (1H, s).
[実施例 154] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル53 mgをエタノール2.5 mLに懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.3 mLを加え、50 ℃で15分間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加えpHを約5とし、溶媒を減圧留去した。得られた析出物を水で濾取し、黄褐色粉末の標記化合物51 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.69 (3H, brs), 4.02-4.08 (1H, m), 4.09-4.15 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J = 13 Hz, 4.5 Hz), 4.39-4.45 (1H, m), 4.58-4.64 (1H, m), 4.64-4.70 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 4.5 Hz). 5.42 (2H, s), 5.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12 Hz), 8.47 (1H, s), 15.28 (1H, s).
[実施例 155] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 　7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル73 mgをジメチルスルホキシド1 mLに溶解し、N-メチルピロリジン48 μLと3-アミノアゼチジン塩酸塩 33 mgを加え、50 ℃で19時間攪拌した。反応液にN-メチルピロリジン48 μLと3-アミノアゼチジン塩酸塩33 mgを加え、50℃でさらに9時間攪拌した。反応液を室温に冷却後水を加えた。得られた析出物をジイソプロピルエーテルで濾取し、淡黄色粉末の標記化合物31 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.60 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.59-3.66 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 4.14-4.23 (4H, m), 4.45-4.51 (1H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 5.13 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.34 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.23 (1H, s).
[実施例 156] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 　7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル31 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.18 mLを加え、50 ℃で15分間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加えpHを約5とし、溶媒を減圧留去した。得られた析出物を水で濾取し、淡褐色粉末の標記化合物51 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.70 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.63-3.69 (1H, m), 3.90-3.98 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 6.0 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 13 Hz, 4.5 Hz), 4.56-4.66 (2H, m), 5.09(1H, dd, J = 6.0 Hz, 4.5 Hz), 5.43 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12 Hz), 8.47 (1H, s).
[実施例 157] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル73 mgをジメチルスルホキシド1 mLに溶解し、N-メチルピロリジン48 μLと3-メチルアミノアゼチジン塩酸塩37 mgを加え、50 ℃で6時間攪拌した。反応液にN-メチルピロリジン48 μLと3-メチルアミノアゼチジン塩酸塩37 mgを加え、50℃でさらに3時間攪拌した。反応液を室温に冷却後水を加えた。得られた析出物をジイソプロピルエーテルで濾取し、淡黄色粉末の標記化合物55 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.19 (3H, s), 2.60 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.85-3.90 (1H, m), 3.98-4.03 (1H, m), 4.14-4.24 (4H, m), 4.39-4.44 (1H, m), 4.52-4.57 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 5.0 Hz), 5.34 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.24 (1H, s).
[実施例 158] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル54 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.3 mLを加え、50 ℃で30分間攪拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.15 mLを加え、さらに30分間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加えpHを約5とし、溶媒を減圧留去した。得られた析出物を水で濾取し、淡褐色粉末の標記化合物39 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.20 (3H, s), 2.70 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J = 13 Hz, 4.5 Hz), 4.50-4.56 (1H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 5.10 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 4.5 Hz). 5.43 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 12 Hz), 8.47 (1H, s).
[参考例 60] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 　2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロ安息香酸
　ジイソプロピルアミン4.8 mLに無水テトラヒドロフラン24 mLを加え、窒素雰囲気下-78 ℃ で攪拌した。ここへ1.6 mol/Lのn-ブチルリチウム n-ヘキサン溶液22 mLを-78 ℃で45分間かけて滴下し、同温度で10分間攪拌した。反応液へ3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸4.1 gの無水テトラヒドロフラン24 mL溶液を-78 ℃で20分間かけて滴下し、同温度で45分間攪拌した。反応液へヨードメタン1.5 mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸100 mLを加えpHを約5とした後、酢酸エチル100 mLで3回抽出した。抽出液を1 mol/L塩酸100 mL、飽和食塩水100 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去した。得られた結晶性の残渣をトルエンで濾取し、淡褐色固体の標記化合物2.1 gを得た。
　1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.19 (3H, t, J = 1.9 Hz).
[参考例 61] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 　2-(2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル
　2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロ安息香酸 2.94 gを塩化メチレン 55 mLに溶解し、塩化オキサリル 1.4 mL、N, N-ジメチルホルムアミド 31 μLを加え室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン 24 mLに溶解した。マロン酸エチルカリウム2.23 gをアセトニトリル55 mLに懸濁し、塩化マグネシウム1.45 gを加え、0℃でトリエチルアミン3 mLを加え室温で４時間攪拌した。これに先に調製したテトラヒドロフラン溶液を0℃で滴下し、室温で19時間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）に付し淡褐色油状物の標記化合物を2.71 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) ；δ 1.25 (1.5H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (1.5H, t, J = 7.0 Hz), 2.23 (1.5H, d, J = 2.0 Hz), 2.24 (1.5H, d, J = 2.0 Hz), 3.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.19 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.29 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.25 (0.5H, s), 12.26 (0.5H, s).
[参考例 62] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 　5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　2-(2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル2.71 gに無水酢酸2.3 mL、オルトギ酸トリエチル2 mLを加え120℃で5.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンで３回共沸することにより褐色油状物の2-(2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチルを得た。
　2-アミノ-4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-5-フルオロ安息香酸エチル2.67 gをテトラヒドロフラン20 mL、トルエン80 mLに懸濁し、水素化ホウ素リチウム0.35 gを加え、5時間還流した。水素化ホウ素リチウム0.17 gを追加しさらに1時間還流した。反応液を氷水に加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液に、先に調製した2-(2-ブロモ-5-メチル-3,4,6-トリフルオロベンゾイル)-3-エトキシアクリル酸エチルの塩化メチレン溶液8 mLを加え室温で40時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）に付し黄色アモルファスを得た。
　得られたアモルファスをN-メチル-2-ピロリドン40 mLに溶解し、塩化リチウム0.68 g, 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン1.32 mLを加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を水に加え析出物をろ取した。得られた析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝25：1）に付し無色粉末の標記化合物を1.95 g得た。
1H-NMR (DMSO-d6) ；δ1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.60 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.13-4.22 (6H, m), 5.10 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.36 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.39-6.43 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 12.5 Hz), 8.22 (1H, s).
[参考例 63] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-1-[5-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル1.94 gを塩化メチレン25 mLに懸濁し、アニソール1.4 mL、トリフルオロ酢酸4 mLを加え、室温で20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物をろ取した。得られた析出物にクロロホルム/メタノール混液（1:1）を加え、60℃で20分間攪拌し、熱時ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロホルムで洗浄することにより無色粉末の標記化合物を1.16 g得た。
1H-NMR(DMSO-d6) ；δ1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.07 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.55 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 12 Hz), 8.26 (1H, s).
[実施例 159] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.1 g、3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩70 mg、N-メチルピロリジン67 μLをジメチルスルホキシド2 mLに加え50℃で1日間、70℃で3.5時間攪拌した。3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩70 mg、N-メチルピロリジン67 μLを加え70℃でさらに4日間攪拌した。3-ヒドロキシアゼチジン酒石酸塩140 mg、 N-メチルピロリジン155 μLを加え70℃でさらに16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：1→10：1）に付し褐色粉末の標記化合物43 mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) ；δ1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (3H, s), 3.79-3.85 (1H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 5.12 (1H, brs), 5.46 (2H, s), 5.63 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12 Hz), 8.24 (1H, s).
[実施例 160] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル43 mgをエタノール2 mLに懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液80 μLを加え50℃で1時間攪拌した。1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液160 μLを追加し、50℃で30分間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸120 μL、水を加え濃縮した。析出物をろ取し、水洗することにより褐色粉末の標記化合物を20 mg得た。
1H-NMR (DMSO-d6) ；δ1.52 (3H, s), 3.88-3.93 (1H, m), 3.93-4.02 (2H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 4.41-4.49 (3H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.53 (2H, s), 5.68 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12 Hz), 8.46 (1H, s), 15.20 (1H, s).
[参考例 64] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル0.1 gをエタノール5 mLに懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.63 mLを加え50℃で30分間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸を加え酸性とした。析出物をろ取し、水洗することにより淡黄色粉末の標記化合物を81 mg 得た。
1H-NMR(DMSO-d6) ；δ1.74 (3H, d, J = 2.5 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.63 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 12 Hz), 8.52 (1H, s), 14.53 (1H, s).
[参考例 65] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6-フルオロ-8-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)- 4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-ブロモ-6,7-ジフルオロ-8-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸81 mg、3-メチルアミノアゼチジン二塩酸塩29 mg、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン90 μL、塩化リチウム61 mgをジメチルスルホキシド1 mLに加え50℃で31時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え上層を除いた。水を加え、5 ％クエン酸水溶液でpHを約4とし、析出物をろ取した。得られた析出物をジイソプロピルエーテル、クロロホルムで洗浄することにより無色粉末の標記化合物を65 mｇ得た。
1H-NMR(DMSO-d6)；δ1.53 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.42-3.49 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13 Hz, 5.0 Hz), 4.34-4.42 (2H, m), 5.04 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.54 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 12 Hz), 8.45 (1H, s).
[参考例 66]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
 　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸460 mgにN,N-ジメチルホルムアミド5 mL、ジイソプロピルエチルアミン0.35 mLを加えて室温で15分間撹拌した。ここにクロロギ酸アリル0.11 mLのN,N-ジメチルホルムアミド2 mL溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1%酢酸水溶液20 mLを加え、酢酸エチル 20 mLで3回抽出した。抽出液は水50 mLで6回、1%酢酸水溶液50 mL、飽和食塩水50 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去し、淡黄色固体の標記化合物440 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.94 (3H, s), 4.02-4.12 (2H, m), 4.45-4.54 (4H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 4.73-4.83 (1H, m), 5.03 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.50 (2H, brs), 5.85-5.96 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 13.8 Hz), 8.38 (1H, s).
[参考例 67]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチル)アミノアゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル
　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸220 mgにN,N-ジメチルホルムアミド5 mL、炭酸カリウム110 mgを加えて40℃で15分間撹拌した。ここにヨウ化カリウム 66 mg、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン70 mgを加え、40℃で一晩攪拌した。冷却後、反応液に水50 mLを加え、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝ 0：100 - 7：93 グラジエント）に付し、淡黄色固体の標記化合物150 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.18 (3H, s), 2.93 (3H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.34-4.41 (2H, m), 4.49-4.53 (2H, m), 4.55-4.62 (2H, m), 4.70-4.78(1H, m), 5.081-5.087 (3H, m), 5.16 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 18.2 Hz), 5.44 (2H, brs), 5.84-5.95 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 14.1 Hz), 8.23 (1H, s).
[実施例 161]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル
　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル60 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸42 mgを塩化メチレン2 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 2 mgを加えて、窒素雰囲気下、35℃で8時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20 mLで5回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後溶媒を減圧留去し、白色固体の標記化合物31 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.18 (6H, s), 3.37-3.42 (1H, m), 3.97-4.03 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 6.6 Hz, 13.5 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 13.3 Hz), 4.48-4.55 (2H, m), 5.06-5.09 (3H, m), 5.44 (2H, brs), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 14.2 Hz), 8.23 (1H, s).
[参考例 68]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
 　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸240 mgにN,N-ジメチルホルムアミド2 mL、ジイソプロピルエチルアミン0.18 mLを加えて室温で15分間撹拌した。ここにクロロギ酸アリル0.053 mLのN,N-ジメチルホルムアミド2 mL溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1%酢酸水溶液20 mLを加え、酢酸エチル 10 mLで3回抽出した。抽出液は水30 mLで5回、飽和食塩水50 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後溶媒を減圧留去し、淡黄色固体の標記化合物200 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.71 (3H, d, J = 3.3 Hz), 2.93 (3H, s), 4.03-4.14 (2H, m), 4.37-4.54 (4H, m), 4.56-4.68 (2H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.05 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 5.45 (2H, brs), 5.83-5.96 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.38 (1H, s).
[参考例 69]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル
　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸100 mgにN,N-ジメチルホルムアミド1 mL、炭酸カリウム25 mgを加えて45℃で15分間撹拌した。ここにヨウ化カリウム 15 mg、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン27 mg加え、45℃で一晩攪拌した。冷却後、反応液に水20 mLを加え、酢酸エチル20 mLで4回抽出した。抽出液は飽和食塩水50 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝ 0 - 5% グラジエント）に付し、淡黄色固体の標記化合物62 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 2.17 (3H, s), 2.62 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.92 (3H, s), 4.11-4.15 (2H, m), 4.26-4.39 (2H, m), 4.46-4.60 (4H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.08 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.16 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.38 (2H, brs), 5.85-5.95 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.20 (1H, s).
[実施例 162]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル
　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル38 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸25 mgを塩化メチレン2 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 1 mgを加えて、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mLで2回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、溶媒を減圧留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルで濾取し、白色固体の標記化合物19 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 2.17 (6H, s), 2.62 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.39-3.45 (1H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 4.04 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 13.5 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 13.5 Hz), 4.50-4.55 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.09 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.38 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.19 (1H, s).
[参考例 70]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸92 mgにN,N-ジメチルホルムアミド0.6 mL、ジイソプロピルエチルアミン0.042 mLを加えて室温で15分間撹拌した。ここにクロロギ酸アリル0.021 mLのN,N-ジメチルホルムアミド0.4 mL溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1%酢酸水溶液20 mLを加え、酢酸エチル 10 mLで3回抽出した。抽出液は水30 mLで5回、飽和食塩水50 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後溶媒を減圧留去し、淡黄色固体の標記化合物53 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.53 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 3.1 Hz), 2.93 (3H, s), 4.10-4.18 (2H, m), 4.32-4.48 (4H, m), 4.50-4.54 (2H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.03 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.17 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 15.1Hz), 5.53 (2H, brs), 5.81-5.96 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.43 (1H, s).
[参考例 71]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 　1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸110 mgに塩化メチレン3 mL、4-ジメチルアミノピリジン12 mg、ジイソプロピルエチルアミン0.084 mLを加え室温で攪拌した。ここに無水酢酸0.019 mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に塩化メチレン30 mLを加え、1%酢酸水溶液30 mL、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去し、淡黄色固体の標記化合物54 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.83 (3H, s), 2.94 (3H, s), 4.39-4.56 (4H, m), 4.58-4.85 (5H, m), 5.17 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.76 (2H, s), 5.83-5.96 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 13.8 Hz), 8.36 (1H, s).
[実施例 163]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 　1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 
　1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸54 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸39 mgを塩化メチレン2 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 2 mgを加えて、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20 mLで5回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去し、白色固体の標記化合物22 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.85 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.37-3.43 (1H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 4.55-4.63 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.71 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.73 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 14.0 Hz), 8.29 (1H, s).
[参考例 72]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
 　1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸25 mgに塩化メチレン1 mL、1 mol/L N,N-ジメチルアミノピリジン　塩化メチレン溶液（8.8 μL)、ジイソプロピルエチルアミン16 μLを加え室温で攪拌した。ここに無水酢酸4.2 μLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、10%クエン酸水溶液10 mLに懸濁し、固体を濾取することで、淡黄色固体の標記化合物25 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.89 (3H, s), 2.70 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.93 (3H, s), 4.39-4.57 (4H, m), 4.60-4.82 (5H, m), 5.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 18.7 Hz), 5.72 (2H, s), 5.86-5.95 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.35 (1H, s).
[実施例 164]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 　1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 
　1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸25 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸16 mgを塩化メチレン1 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 2 mgを加えて、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20 mLで5回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去し、白色固体の標記化合物13 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.84 (3H, s,), 2.19 (3H, s), 2.70 (3H, d, J = 3.4 Hz), 3.38-3.45 (1H, m), 3.98-4.11 (2H, m), 4.58-4.72 (4H, m), 5.70 (2H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.28 (1H, s).
[参考例 73]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 　1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-8-クロロ-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸25 mgに塩化メチレン1 mL、1 mol/L 4-ジメチルアミノピリジン　塩化メチレン溶液（5 μL)、ジイソプロピルエチルアミン15 μLを加え室温で攪拌した。ここに無水酢酸4.5 μLを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、10%クエン酸水溶液10 mLに懸濁し、固体を濾取することで、淡黄色固体の標記化合物22 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.52 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.70 (3H, d, J = 3.2 Hz), 2.93 (3H, s), 4.41-4.54 (4H, m), 4.59-4.81 (5H, m), 5.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.71 (2H, s), 5.85-5.95 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.34 (1H, s).
[実施例 165]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 　1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 
　1-[2-(アセトキシメチル)-5-アミノ-4-フルオロフェニル]-7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸22 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸14 mgを塩化メチレン1 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 2 mgを加えて、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20 mLで5回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去した後溶媒を減圧留去し、淡黄固体の標記化合物7 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)； δ 1.53 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.77 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.99-4.14 (2H, m), 4.58-4.68 (4H, m), 5.70 (2H, brs), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.28 (1H, s).
[実施例 166]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-{3-[N-メチル-N-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルアミノ]アゼチジン-1-イル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸46 mgにN,N-ジメチルホルムアミド1.2 mL、炭酸カリウム14 mgを加えて45℃で15分間撹拌した。ここにヨウ化カリウム 3.4 mg、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン11 μLを加え、45℃で3時間攪拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル10 mLで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液10 mLで3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、溶媒を減圧留去し、淡褐色固体の標記化合物31 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.54 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.72 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.98-4.05 (5H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.52 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 8.43 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3)；δ 1.59 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.79 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.27 (2H, s), 3.31-3.39 (1H, m), 3.91-4.08 (4H, m), 4.10-4.37 (2H, m), 4.28-4.37 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, s).
[実施例 167] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 　7-(3-アミノ-3-エチルアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル44 mg をジメチルスルホキシド1.0 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.52 mL と3-アミノ-3-エチルアゼチジン二塩酸塩 26 mg を室温で加え、50℃で16時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル8 mＬを加え攪拌後に上澄をデカントで除いた。残渣に水を加えた後、飽和重曹水でpHを9とした。析出物を濾取し、標記化合物36 mg を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.87 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.59 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.61 (3H, d, J = 3.5 Hz), 3.90-3.98 (2H, m), 4.13-4.21 (6H, m), 5.12 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.37 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.15 (1H, s).
[実施例 168] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 　7-(3-アミノ-3-エチルアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　7-(3-アミノ-3-エチルアゼチジン-1-イル)-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 35 mg をエタノール1.4 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.156 mL を加え60℃で4時間攪拌した。室温に戻した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物19 mg を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.71 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.41-4.47 (6H, m), 5.07 (1H, s), 5.47 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.38 (1H, s).
 [実施例 169] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-クロロ-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル44 mg をジメチルスルホキシド1.0 mL に溶解し、N-メチルピロリジン0.52 mL と3-アミノ-3-イソプロピルアゼチジン二塩酸塩 28 mg を室温で加え、50℃で16時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル8 mLを加え攪拌後に上澄をデカントで除いた。残渣に水を加えた後、飽和重曹水でpHを9とした。析出物を濾取し、標記化合物40 mg を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.83 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.82-1.88 (1H, m), 2.61 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.89-3.97 (2H, m), 4.14-4.25 (6H, m), 5.12 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.37 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.14 (1H, s).
 [実施例 170] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-7-(3-アミノ-3-イソプロピルアゼチジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル 39 mg をエタノール1.0 mL に懸濁し、室温で1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 0.16 mL を加え60℃で4時間攪拌した。室温に戻した後、塩酸を用いて中和した。析出物を水で濾取し、標記化合物29 mg を得た。
　1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.88 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.95-2.00 (1H, m), 2.71 (3H, d, J = 3.5 Hz), 4.03-4.23 (4H, m), 4.36-4.42 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.47 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (1H, s).  
 [参考例 74]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル
　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸 162 mgにN,N-ジメチルホルムアミド2 mL、炭酸カリウム83 mgを加えて45℃で30分間撹拌した。ここにヨウ化カリウム 29 mg、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン39 mLを加え、45℃で一晩攪拌した。冷却後、反応液に水20 mLを加え、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝ 0 : 1 → 20 : 1 グラジエント）に付し、褐色固体の標記化合物122 mgを得た。
　1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.53 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.64 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.90 (3H, s), 3.92-4.06 (2H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 4.50-4.52 (2H, m), 4.70-4.78 (1H, m), 5.06-5.09 (3H, m), 5.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.26 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.40 (2H, brs), 5.85-5.96 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.30 (1H, s).
[実施例 171]  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
 　1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-7-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル
　7-[3-(N-アリルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)アゼチジン-1-イル]-1-[5-アミノ-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5,8-ジメチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル122 mg、1,3-ジメチルバルビツール酸87 mgを塩化メチレン3 mLに加えた。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 4 mgを加えて、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチル30 mLに懸濁させた。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mLで2回、飽和食塩水30 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後、溶媒を減圧留去した後、残渣をイロプロピルエーテルで濾取し、淡褐色固体の標記化合物53 mgを得た。
　1H-NMR (DMSO-d6)；δ 1.52 (3H, s), 2.16-2.19 (6H, m), 2.63 (3H, d, J = 3.3 Hz), 3.38-3.44 (1H, m), 3.97-4.18 (5H, m), 4.50-4.55 (2H, m), 5.04-5.11 (3H, m), 5.43 (2H, brs), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.28 (1H, s).
〔試験例〕
　本発明の化合物について、抗菌作用、薬剤排出ポンプ阻害剤併用抗菌作用の結果を試験例１、２ に示す。比較化合物として、国際公開ＷＯ９６／２３７７５号公報（特許文献６）に記載の下記化合物を用いた。
　比較化合物１：７－（３－アミノアゼチジン－１－イル)－１－（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－クロロ－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸、特許文献６　実施例152の化合物
　比較化合物２：１－（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－クロロ－６－フルオロ－７－（３－メチルアミノアゼチジン－１－イル)－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸、特許文献６　実施例157の化合物
試験例１　抗菌作用
　表１に示す化合物について、日本化学療法学会標準法（日本化学療法学会雑誌，５６（１）,４９ ，２００８）に準じ、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。また、従来抗菌剤であるシプロフロキサシン及びレボフロキサシンについて同様に最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。Ｐ．　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは亀田総合病院から分与された臨床分離株である。Ｃ．　ｄｉｆｆｉｃｉｌｅはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ, Ｉｎｃ.（ＩＨＭＡ）より購入した臨床分離株である。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000269
　表１の結果から、本発明化合物が従来抗菌剤及び比較化合物より優れた抗菌活性を有することが認められる。
試験例２　薬剤排出ポンプ阻害剤併用抗菌作用
　表２に示す化合物について、薬剤排出ポンプ阻害剤併用抗菌作用を測定した。方法として、日本化学療法学会標準法（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３８（１），１０２，１９９０）に準じ、微量液体希釈法により行った。薬剤排出ポンプ阻害剤としてＨ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－βＮＡ・２ＨＣｌ（ＰＡβＮ）（５０μｇ／ｍＬ）を添加した条件において、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。また、評価の陽性対照化合物及び陰性対照化合物として従来抗菌剤であるレボフロキサシン及びセフェピムについてもそれぞれ同様に最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。Ｐ．　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは亀田総合病院から分与された臨床分離株である。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000270
　表２の結果から、本発明化合物が従来キノロン系抗菌剤及び比較化合物より薬剤排出ポンプの影響を受けにくい性質を有することが認められる。

Claims (13)

  1. 　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又はアミノ基を示し、Ｒ2は基－ＮＨ－Ｒ6（ここで、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジメチルアミノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）、基－Ｏ－Ｒ7（ここで、Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアゼチジン－３－イル基、又は置換基を有していてもよいピロリジン－３－イル基を示す。）、又は基－（ＣＨ2）m－Ｒ8（ここで、Ｒ8はアミノ基、低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、水酸基、又は低級アルコキシ基を示し、ｍは１～４の整数を示す。）又は次式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、ＹはＮＨ又はＣ－Ｒ9aＲ9b（ここで、Ｒ9a及びＲ9bはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルヒドラジノ基、テトラヒドロピラン－４－イルアミノ基、ピラゾール－１－イル基、ジメチルアミノ低級アルキル基又は水酸基を示し、Ｒ9a及びＲ9bは隣接する炭素原子と一緒になって含窒素飽和複素環を形成していてもよい。）を示し、ｎ及びｐは１又は２の整数を示す。）
    で表される環状アミノ基を示し、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ4は水素原子又はカルボキシル基保護基を示し、Ｒ5は水素原子又は水酸基保護基を示す。〕
    で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
  2. 　Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6又はＲ7で示される低級アルキル基がＣ1-4アルキル基である請求項１記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
  3. 　Ｒ3で示される低級アルコキシ基がＣ1-4アルコキシ基である請求項１又は２記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
  4. 　Ｒ3で示されるハロゲン原子がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である請求項１～３のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
  5. 　Ｒ1が水素原子、メチル基、臭素原子又はアミノ基であり、Ｒ2が式（２）で表される環状アミノ基である、請求項１～４のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
  6. 　式（２）においてＹがＣ－Ｒ9aＲ9bであり、ｎ及びｐが１である請求項５記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
  7. 　Ｃ－Ｒ9aＲ9bにおいてＲ9aが水素原子であり、Ｒ9bがＣ1-4アルキルアミノ基である請求項６記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
  8. 　Ｒ4が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基であり、Ｒ5が水素原子又は生体内で容易に脱離する保護基である請求項１～７のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
  9. 　請求項１～８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。
  10. 　請求項１～８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及び製薬上許容し得る担体を含有する抗菌剤組成物。
  11. 　抗菌剤を製造するための請求項１～８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩の使用。
  12. 　感染症を予防又は治療するために使用される請求項１～８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
  13. 　請求項１～８のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を投与することを特徴とする感染症の処置方法。
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