JPS6056959A - キノリン抗菌性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌活性を有する新規にして有用なキノリン誘
導体、新規キノリン誘導体を含有する組成物および新規
キノリン誘導体で哺乳動物患者を処置する方法に関する
。

ある種の７−ビペラジニルー４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸が抗菌活性を示すことが
知られている。例えば、米国特許第４，０１７，６２２
号に線、１−位の置換分がアルキル、ベンジルまたはア
セチルであるある種の７−ビベラジニルー４−オキソ−
１，４−ジヒ１’ａ＊ノｒ）：ｙ−３−カルボン酸誘導
体が開示されて−る。

米国特許第４，２９２，３１７号には、１−位の置換分
がメチル、エチル、ビニルまたはアルキルでるるおる種
の７−ビペラジニルー６−ハロー４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体が開示されて
いる。米国時Ｅ’Ｆｍ４．２８４．６２１には、１−位
の置換分がシクロアルキルであってもよい種にの４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が開
示されているが、７一ピペ２ジニル置換分を含有する相
当する誘導体は開示されていない。前記特許の化合物は
ある点では有用ではあり得るが、改善された性質を有す
るかめるりは他に細菌感染の処置に有用である新規なキ
ノリン訪導体についての研究が続けられている。

本発明は、１−位に置換もしくは非置換フェニル基また
は芳香族複素環基を有する新規な７−置換６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸またはエステル、製薬上許容し得る担体と一緒に
新規化合物を會む胆成物ならびＶｒ−ｍ菌感染を処置す
るのに新規化合物を使用することに関する。

本発明の化合物は次の式ＩＩ）で表わすことができる。

上記式中、Ｒは５−７個の炭素原子を含有する芳香族複
素環（而して複素環原子は０１ｓおよびＮの少くとも１
個であり、そして残りの原子は炭素原子である）二式〔
式中気は水素、ハロゲン、その置換誘導体を包含するＣ
、−Ｃ４フルキル、式−Ｙ　Ｒｓ　（ＣコテＹ　ｋＺ　
Ｏ−または−Ｓ−であり、セしてＲｓは水素またはＣＩ
−（１’　４ア７ｔ、４ルであるンを有する基、ニトロ
、カルボキシル、シアン、メチレンジオキシおよヒ式 （ここでＲ４および島は独立して水素またはｃ＋−〇、
アルキルである）′ｆｔ有するアミンからなる群から選
択される〕を有するフェニル基からなる群から選択され
る。

ノ？、は水素またはカルボキシ−保護基で６る。

Ｚは式 〔式中Ｒ１１は水素筐たはＣ、−Ｃ，■アルキルならび
にその相当する置換誘導体でるり、そしてＲ１はアルキ
ルもしぐはＲ６に関して上述したとおりの置換アルキル
あるいはアミノ基ＮＨ，、モノ−＜Ｃｓ　Ｃ４Ｊアルキ
ルアミノもしくはジ（ＣＩ　Ｃ４）アルキルアミノであ
る〕を有するアミノ基である。

あるいはまた、Ｚは４−７個の原子を有する脂肪族複素
環でるってもよく、そして好１しくは５−６個の原子を
有する該壌ならびにその置換誘導体である。

本文で使用される「芳香族複素環」なる用語は、環中に
５−７個の原子全貧有し、かつＯ，Ｓ−１，たはＮから
なる群から選択される１または２個のへテロ原子を含有
し、そして残りの原子は全て炭素原子でろる複素環を称
する。代衣的な複累項基には、ピリジル、ピラジニル、
チアゾイル、フリル、チェニル？よびその置換誘導体が
包含される。複素環上に存在し得る置換分には、Ｃ１−
Ｃ４アルキル基、ハロゲンまたは式−Ｙ−Ｒ，（ここで
Ｙは上述したとおりであり、そしてＲ，はハロゲンまた
はＣ１−０４アルキルでめるλの基が包含される。

本文で使用される「ハロゲン」なる用語はクロロ、ブロ
モ、フルオロおよびヨード基を称し、一方ｒｃ、−ｃ、
アルキル」なる用語はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルを包含する低級アルキル基を称する。

前述の如く、Ｒｔは直鎖または有枝鎖Ｃ＋　Ｃ４アルキ
ルならびにそのヒドロキシおよびハロー置換誘導体であ
り得る。このような基にはクロロメチル基、クロロエチ
ル基、クロロプロピル基、ヒドロキシエチル基が包含さ
れる。

Ｒ２はまた式−Ｙ−Ｒ，の基であってもよい。このタイ
プの代表的な基にはヒドロキシ基、メルカプト基、低級
アルコキシ基例えはメトキシ、エトキシ、プロポキシ等
、ナらびにそのチオ類縁体、すなわちメチルメルカプト
基、エチルメルカプト基が包含される。

本文で使用される「カルボキシ−保護基」なる用語はカ
ルボン酸エステル基の残基を称し、包含してしる。この
ようなカルボキシ−保獲基は当業者に周知であり、米国
特許第３，８４０，５５６号および同第３，７１９．６
６７号に記載の如く、ペニシリンおよびセファロスポリ
ン分野でカルボキシル基の保護に広く使用されている。

これらの特許の記載を参考として本文に挿入する。一般
に、このようなカルボキシ−保護基は比較的容易に開裂
して相当する遊離カルボキシ基を生成する。

本発明の好適な実施態様によれは、Ｚで表わされる脂肪
族複素環は、ＳＸＯおよびＮからなる群から選択される
１個または２個のへテロ原子を含有し、猿の残りの原子
が炭素原子でるる脂肪族複素環ならびにその置換誘導体
である。

本発明の実施鵬によれは、脂肪族複素環は式〔式中Ｒａ
はジメチレンおよび式−ＣＨｔ　１６　ＣＨｔ　（ここ
でＲＳは−８−１−０−１−Ｎ−および−ＣＨ，−から
なる群から選択されるンの基からなる群から選択される
〕を有する。これらの複素環の置換誘導体もまた包含さ
れ、そして該置換分はＣ，−Ｃ４アルキル基、式に仁で
Ｒ２ＯおよびＲｏｌは独立して水素、Ｃｌ−Ｃ４アルキ
ル、Ｃｌ−Ｃ４ヒドロキシアルギル、ヒドロキシ、１−
４個の炭素原子を含有するアルカノイルおよび１−４個
の炭素原子を含有するアルカノイルアミドからなる群か
ら選択される）を有するアミノ基の１種またはそれ以上
でるる。

このような複素稙基の具体例にＬアゼチジニル基、ピペ
ラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホ
リノ基、チオモルホリノ基およびホモピペラジニル基（
すなわちヘキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン］が
めげられる。

本発明の好ましい化合物は式 （式中Ｒ１ｉフェニルまたは置換フェニルでアリ、フェ
ニル基の置換分がアルキル、ハロゲン、メチレンジオキ
シまたはヒドロキシの１個またはそれ以上であり、Ｒ３
は上述のとおりでおり、好ましくは水素でしり、セして
Ｚは上述のとおりのピペラジニル、置換ピペラジニルま
たは置換ピロリジニルである）を有する化合物でめる。

この上うな好ましい化合物の代表的なものには、１−フ
ェニルー６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（ｌ−ビベラジニルンーキノリンー３−カルボン
酸、ｌ−フェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−（４−メチル）ピペラジニル）
−キノリン−３″″カルボンＩＬ　１−　ｐ−フルオロ
フェニル−６−フルオ田−１．４−ジヒドロー４−オキ
シー７−（ｌ−ビペラジニルフーキノリンー３−カルボ
ン酸、１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１＋
　４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４−メチル
ノーピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、１−
　ｐ−ブロモフェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−キノリン
−３−カルボン酸、１−ｐ−ヒドロキシフェニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニルノーキノリン−３−カルボンＩＬＩ−（２
，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキシー７−（１−ピペラジニルλ〜キ
ノリンー３−カルボンｒＲ１１−ｐ−フルオロフェニル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキシー７−
　（１−（４−アセチルｊ−ピペラジニルＪ−キノリン
−３−カルボンＷＲ１Ｌ−ｐ−フルオロフェニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−
アミノ−１−ピロリジニルツーキノリン−３−カルボン
ｒｌｌ、１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１
＋４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチルアミノ
ル１−ピロリジニルＪ−キノリン−３−カルボン酸、１
−Ｆ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（３−ジメチルアミノ−１−ピ
ロリジニルノーキノリン−３−カルボン酸、および１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキシー７一（３−ジメチルアミノ
−１−ピロリジニル）−キノリン−３−カルボン酸が包
含される。

本文で使用される［製薬上許容し得る塩］なる用語は式
（１）の化合物の無毒性酸付加塩また社アルカリ土類金
属塩を意味する。これらの塩は式（１）の化合物の最終
単離およυ精製の過程で系中にまたは別個に塩基または
酸機能体を適当な有機または無機酸または塩基とそれぞ
れ反応することにより製造することができる。代表的な
酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、酢酸塩、酒石酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パル
ミチン酸塩、ステアリン酸塩、２ウリン酸塩、ホウ酸塩
、安息香酸塩、乳酸塩、りん酸塩、トルエンスルホン酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、シュウ酸塩、ナブシレー）　＜ｎａｐｏｙｌａｔｇ
　）、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、ラウリ
ルサルフェート塩等が包含される。代表的なアルカリ金
属またはアルカリ土類金属塩に紘ナトリウム、カルシウ
ム、カリウムおよびマグネシウム塩等が包含される。

本発明の好ましい化合物は広リスベクトルのグラム陽性
およびグラム陰性細菌に対して抗菌活性を有することが
わかった。従って、本発明の化合Ｉｇ／Ｊは人および動
物双方の感受性細菌感染の抗生物質処置に有用でらる。

更に、化合物は細菌発育の界面阻止のため例えばカウン
ター界面での洗滌液に使用することができる。感受性微
生物には一般にグラム陽性およびグラム陰性、好気性お
よび謙気性微生物（発育が本発明の化合物により阻止し
得る］が包含さし。

例えはスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｘｓパラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）
、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）
、サルチナ（Ｓａｒｃｉｎａ）、エツシエリヒアｔＥｏ
ｃｈｇｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクタ−（Ｅｎｔｅｒ
−ｏｂａｃｊｅｒ）、クレブシェラ（ＫＬｅｂｓｉｅｌ
ｌａ、）、シュードモナス（Ｐａｅｕｄｏｍｏｎａｓ　
）　、アシネトバクタ−（Ａｃ、ｉｆＬｇ−ｔｏｂａｃ
ｔｇｒ）、プロテウス（ｐｒｏｔｏｎｓ）　、シトロバ
クタ−＜Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｔｔｒ）、ニセリア（Ｎｉ
ｓｓｅｔｉａ）、バクルスＣＥａｃｃｕｌｌｕｓ）、バ
クテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｇｓ）、ペプトコツ
カス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クロストリジウム（
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎ
ｅ　ｌ　ｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セラチ
ア（Ｓｇｒｒａｔｉａ）　、ヘモフィルス（Ｈａ　ｅｍ
ｏ　ｐｈ　ｉ　ｌ　？／、　ｓ　）、プルセラ（Ｂｒｕ
ｃｅｔｌＬａ）およびその他の微生物があげられる。高
度に有効な抗菌活性を示すことに加えて、本発明の化廿
物は、先行技術のキノリン−３−カルボン酸化合物と比
べて、増大かつ改善された溶解度特性を示す。

式（１）の化合物はまた非経口注射、固形もしくは液体
形態での経口投与、経腸投与等のため製薬上許容し得る
担体と共に組成物に処方することができる。

非経口注射のだめの本発明による組成物は製薬上許容し
得る無菌水もしくは非水溶液、懸濁液もしくは乳濁液か
らなることができる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒ま
たはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物油例えばオリーブ油および注射
可能な有機エステル例えばオレイン酸エチルが包含され
る。このような組成物は補助剤例えは防腐剤、湿潤７＆
乳化剤および分散剤をも富有することができる。これら
組成物は例えは細菌保持フィルターによる濾過により、
または使用直前に滅菌水あるいは若干の他の滅菌注射可
能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を
混入することにより滅菌することができる。

経口投与のための固形投与量形態にはカプセル剤、錠剤
、火剤、散剤および顆粒剤が包含される。この固形投与
量形態で、活性化合物を少くとも１種の不活性希釈剤例
えばスクロース、乳糖またでんぷんと混和する。この投
与量形態はまた通常の実施化において不活性希釈剤以外
の追加の物質例えば滑沢剤例えばステアリン酸マグネシ
ウムを包含することができる。カプセル剤、錠剤および
火剤の場合、投与量形態は緩衝剤をも包含し得る。錠剤
および火剤れ更に腸溶性被膜を伴って調製することがで
きる。

軽口投与のための液体投与量形態１ｃ４’ｔ、当業者間
で普通に使用される不活性希釈剤例えば水を含む製薬上
許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤およびエリ
キシール剤が包含される。かかる不活性希釈剤に加えて
、組成物は補助剤例えに湿祠剤、乳（ｔＡａ濁剤ならび
に甘味、調味および香味剤をも包含することができる。

経腸投与のための組成物は好ましくは活性物質に加えて
賦形剤例えはカカオ脂もしくは止剤ワックスｋｇ有して
（ハ）てよ−止剤でるる。

本発明の組成物中の活性成分の実際の投与貴社所望の投
を得るように変化させることができる。従って、選択さ
れた投与量は投与される活性化合物の性状、投与経路、
所望の処置期間およびその他の要因によって左右される
。一般に、約０．１−７５０、更に好ましくは約０．２
５−５００、最も好ましくは約０．５−３００１１ｖの
活性成分／体重〜の式（１）の化合物の一日投与量力ζ
感受性−によって生じる感染にかかつている哺乳動物に
経口投与する場合有効でちる。

所望により、−日食全投与のための多数用量例えに２−
４回／日に分割することもできる。

式（１）の化合物は仄の反応式に従って製造することが
できる。

（１）（り　（３） 前述の反応式によると、２．４−ジクロロ−５−フルオ
ロ−アセトフェノン（ｌ捲強塩基の存在下にジアルコキ
シヵ−ホネート（２）と反応させて相当するＢ−ケトエ
ステル（３）を得る。ジアルコキシカーボネート（２）
において、Ｒ６は例えば１−１０個の炭素原子のアルキ
ル基であり得るが、好ましくは低級アルキル例えけエチ
ルである。適当な塩基には金属水素化物例えば水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等ならびにアルコール中の金
属アルコキサイド例えばエタノール中のナトリウムエト
キサイドが包含される。この目的のために現に好ましい
塩基は水素化ナトリウムである。Ｂ−ケトエステル（８
）の生成はアセトフェノン（１）をジアルコキシカーボ
ネート（２）と上昇した温度例えば約２０’Ｃ−約１２
０℃、好ましくは約８０’Ｃ−約９０℃で反応が完了す
るまで反応させることＫより容易に行われる。次に、Ｂ
−ケトエステルを一法で反応混合物から分離することが
できる。

次に、Ｂ−ケトエステル（３）を酸無水物好ましくは無
水酢酸の存在下にトリアルキルオルトホルメート（４）
で処理し、次いで置換もしくは非置換アニＩＪンまたは
芳香族複素環式アミン（５）と反応させてエナミノケト
エステル（６）１ル。トリアルキルオルトホルメー）（
４）において、Ｒ１は例えば１−１０個の炭素原子のア
ルキル基であってよく、好ましくは低級アルキル例えば
エチルである。トリアルキルオルトホルメートとの反応
は好ましくは上昇した温度例えに約５０℃−約１５０℃
、好ましくは約ｉｏｏ℃−約１４０℃で実施して未単離
の中間体として（反応式で括弧内に示す）油状液体を得
る。後者を置換もしくは非置換アニリンまたは芳香族複
素環式アミン（５）と反応させるのは、好ましくは、適
切な非プロトン性もしくはプロトン性溶媒好ましくはメ
チレンクロライドまたはテトラヒドロフラン中で実施し
、そして所望により室温または適当な上昇した温度で実
施し得る。

次に、エナミノケトエステル（６）を例えば上に定義し
た強塩基好ましくは水素化ナトリウムで処理することに
よって閉環してｌ−アリール−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−８−カルボン酸エステル（７）を得
る。閉環は非プロトン性溶媒例えばジメトキシエタン、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラノまたはクロ
ロベンゼンの存在下で実施さオζそして好ましくは約２
０℃−約１４５℃の温度、更に好ましくは使用した溶媒
の還流温度で実施される。

エステル（７）を例えば水酸化ナトリウムでの処理によ
り加水分解して遊離の酸となし、次いで当該技術で周知
の技術により上記の如く７−クロロ基を置換または非置
換ピペラジンまたは複素環式アミン（８）で置換して所
望の１−アＩＪ−ルー６−フルオロー７−置換アミノ−
１，４−ジヒドロキシ−４−オキソ−キノリン−８−カ
ルボン酸（９）を得る。

ｌ−アリール−６−フルオロ−７−置換アミノ−１，４
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−８−カルボン酸（９
）ヲ次に、所望により、通常のエステル化操作例えば遊
離酸（９）を酸触媒の存在下に適切なアルコールで処理
することにより、遊ｆＩｓ酸（９ンを相当する酸クロラ
イドに変換し、次いでクロロ基を適切なアルコールで置
換することにより、または酸（９）のナトリウム塩を適
当な反応性ハライド例えばジメトキシエタン中クロロメ
チルピバレートで処理することにより相当スルエステル
（１０）に変換して例えばピバロイルオキシメチルエス
テル（１）　［：　Ｒ，が−ＣＨｏＣＯ−Ｃ（Ｃ１１ｓ
）ｓ　）を得ることができる。

前述したことは次の実施例から更によく理解することが
できる。これらの例は説明のためにのみ提示するもので
あって、本発明の範囲を限定することを企図しているも
のではない。次の実施例で使用される化合物の記載、例
えば（１）、（２１，（ａ）等また置換分の記載例えば
Ｒ，Ｒ，１Ｒ，等は上述の反応式中の対応する化合物お
よび置換分を指示しているものである。

実施例１ １−フェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７（１−ピペラジニル）キノリン−８−カルボ
ン酸ＣＬ）　炭酸ジエチル１３Ｑ（３ｍｌ中の２．４−
ジクロ−６−フルオロアセトフェノン２０．５９の冷溶
液に６０％油中水素化ナトリウム懸濁液８．２Ｉをゆつ
（り加える。混合物を１−７時間８０℃に加熱し、次に
酢酸２５１１！ｔを含む氷冷水溶液７００＃ｉ／に注加
する。混合物をエーテル４００ｍｔずつで８回抽出する
。有機相をＡ（！！８０４で乾燥［２、蒸発しそして得
られた液体を０．’ｌａｍＨｊｉｌ圧で１１０℃で蒸留
するとＲ，＝ＣｔＨａである（８）が２２．２Ｂ得られ
る。

ｂ）オルトギ酸トリエチル１４ｍ１および無水酢酸８５
ｍ／中ｆ）Ｂ−）ｒトｚｘ７−ル（８）　（Ａ’ｓ　＝
Ｃ１Ｈ＠　）　１５−１８１１の溶液をｌ−に時間反応
中に形成する酢酸エチルを除去しながら１８５℃に加熱
する。溶液を減圧下で蒸発させると流動注油となる。次
に、この油をメチレンクロライド１５０ＩＩ＋／に溶解
し、溶液にアニ’）７７．５ｍｌを加える。１時間後、
溶液を蒸発乾個させ、そしてヘキサン２００ｒＲ１およ
びエーテル５＃ｌ／から結晶化さ・せるとＲｅ　；Ｃ２
Ｈ５およびＲ＝７エ二ルである（６）が８９チの収率で
得られる。融点９６−９７℃Ｃ）　ジメトキシメタ７（
ＤＭＥ）１４０ｍｌ中の上記生成物（６）、Ｒａ　＝Ｃ
ｇｌｉＳ、　Ｒ＝７ｘニル、１Ｂ、９，９１７）冷溶液
に６０％油中水素化ナトリウム懸濁液１．４９　、！？
をゆっくりと加える。混合物を４−に時間還流させ、冷
却しそして水で１．５１景に希釈讐る。次恍＼混合′吻
をＰ遇し１ぞして固体をｌ：ｌへキサン／エーテル溶液
で洗うトＲｏ　＝ＣｄｌｓおよびＲ＝フェニルである（
７）が１０．４，９収率８１チで得られｄ）ＴＨＦ８０
ゴ中の（７）　（Ｒ６＝＝Ｃ，Ｈ，、Ｒ＝フェニル）５
．４１１のＩＩＩ！濁液に水酸化ナトリウム溶液（Ｈｔ
（７２０ｍ中の０．７８　、ｌｉ’　）を加える。混合
物を１時間８０℃に加熱すると透明な溶液となり、この
ものを減圧で蒸発乾個させる。

固体をＩｆ、Ｏの２００ｍ／に溶解し、酢酸２Ｎを加え
る。得られた沈殿なＰｉし、そして冷水で洗い、ジメチ
ルホルムアミドから結晶化させると７−クロロ−１−フ
ェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸（７）　（Ｒ６＝水素、Ｒ
＝フェニル）４．６ｇが得られる。融点２７１−２７８
℃ ｇ）１１５℃で１−メチル−２−ピロリジン１５ｍ／中
の７−クロロ−１−フェニル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸１．
２５　ｇの溶液にピペラジン２ｍを加える。１００℃で
２０時間かくはんした後、溶媒を減圧で除去して乾個さ
せる。エタノールを残渣に加え、そして得られた混合物
を濾過し、エーテルで洗い、次にごく小量の冷水で洗う
。得られた乾燥固体をＨ，Ｏの３０−に懸濁し、そして
Ｉ　Ｎ　ＭＣＩＩの２．３５１ｎｔを加え、加温して溶
解する。減圧で溶媒を除去すると１−フェニル−６−フ
ルオロ−ｉ、４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボンｒＲｃ９）　ＣＲ
る。

塩酸塩に水酸化ナトリウム水溶液１モル当′ｊｌｔ−加
え、そして得られた沈殿を濾過すると１−フェニル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキシー７−（１
−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸が得られる
。

ｆ）あるいは葦た、ａ配化合物は次の如くして製造され
る。

化合物（７）（Ｒｅ＝Ｈｚ　Ｒ＝フェニル；１ｌｄ）の
生成物）　５．８７１の１−メチル−２−ピロリジン４
０ｒｎｌ中の懸濁液に窒素雰囲気下１２０℃でＮ−カル
ボエトキシ−ｐ−ピペラジン９．５ｄを加える。２０時
間後、溶媒を減圧で除去し、残渣をエタノール１５０ｍ
／に懸濁し、４時間還流させた。反応混合物を冷却し、
モして濾過した。得られた固体を冷エタノールおよび水
で洗うと化合物（９）（Ｒ＝フェニル、Ｚ＝−Ｎ８Ｎ−
ＣＯＣｔＨ＊　）６．１５Ｊ／が収率８７チで得られた
。

エタノール２５ｍ／中の上記化合物（９）（Ｒ＝フェニ
ル、ＺニーＡ１０＃　−ＣＱ　ＯＣｔＨｓ　）　５．５
　ｇの懸濁液に１０俤ＮａＯＨ溶液５０Ｍを加える。溶
液を６時間８０℃に加熱する。溶媒を除去し、そして固
体を水１００ｉ／に溶解する。

溶液のｐＨを１０チ酢酸を加えてｐＨ１に調節する。沈
殿な濾過し、そして冷水で洗うと１−フェニル−６−フ
ルオロ−１，４−ジードロー４−オキシー７−（ｌ−ピ
ペラジニル）キノリン−８−カルボンＭｌ（ｊＪ）（Ｒ
＝フェニル、Ｚ＝−ＮＱＮＨ）４．２６　ｇが得られる
。

実施例２ １−フェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−（４−メチル）−ピペラジニル）キ
ノリ実施例１（ｇ）でのピペラジ／をＮ−メチル−ピペ
ラジンで置き換えて実施例１の操作をくりかえすと１−
フェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７（ｌ−（４−メチル）−ピペラジニル）−キノリ
ン−８−カルボン酸（９）（７？＝フエニル、Ｚ＝−Ａ
７８Ｎ−ＣＨｓ）およびその塩酸塩が得られる。

実施例８ １−フェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−（４−エチル）−ピペラジニル）キ
ノリ実施例１（ｇ）でのピペラジンをＮ−エチルピペラ
ジンで置き換えて実施例１の操作をくりかえすと１−フ
ェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキシ
ー７（ｌ−（４−エチル）−ピペラジニル）−キノリン
−８−カルボン酸（９）（Ａ’＝フェニル、１ｌ＝−Ｎ
−、Ｎ−Ｃ！Ｈａ　）およびその塩酸塩が得られる。

実施例４ ｌ−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−Ｌ４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−（１−ピペラジニル→キノリ／−８
−ａ）　アニリンをｐ−フルオロアニリンで置き換えて
実施例１（／ｌ）に記載の方法でエナミノケトエステル
（６）（Ｅ＊＝−Ｃ＊Ｉｈ　、Ｒ＝ｐ−フルオロフェニ
ル）が収率７８％で得られる。融点１０８℃ｂ）実施例
１（Ｃ）および１（ｄ）に従って、上記化合物（６）　
（Ｒｅ＝Ｃ，ＨいＲ＝ｐ−フルオロフェニル）から７−
クロロ−１−７）−フルオロフェニ／ｌ／−（３−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキシーキノリン−８−
カルボン酸（７）（Ｒｅ＝Ｈ％Ｒ＝ｐ−フルオロフェニ
ル→が得られる。

Ｃ）　実施例１（ｅ）に記載の方法で上記酸ｆｆ）（Ｒ
ａ＝Ｈ，Ｒ＝ｐ−７／ｌ／オロフエニル）　カラ所望ノ
１−　ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノ
リン−８−カルボン酸（９）（Ｚ＝−Ｎ、ＪＮＲ，Ｒ＝
ｐ−フルオロフェニル）およびその塩酸塩が得られる。

実施例５ ｔ−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキシー７（１−（４−メチル）−ピペラ
ジニル）キノリン−８−カルボン酸 ピペラジンをＮ−メチルビペラジンで置き換えて実施例
１（Ｃ）に記載の方法で、実施例４（ｂ）での酸（７）
　（Ｒ６＝Ｒ，ｎ；ｐ−フルオロフェニル）から記載の
１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オ＊：／−７−（１−（４−メチル）−ピ
ペラジニル）キノリン−８−カルボン酸（９）（Ｚ＝−
Ｎ　Ｎ−ＣＨい　Ｒ＝ｐ−フルオロフェニル）およびそ
の塩酸塩が得られる。

実施例６ ｌ−ｐ−クロロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−（１−ピペラジニル）キノリン−８
−力α）アニリンをｐ−クロロアニリンで置き換えて実
施例１（ｂ）に記載の方法で、エナミノケトエステル（
６）　（Ｒｓ　＝　Ｃｗ　Ｈａ、Ｒ＝ｐ−クロロフェニ
ル）が６０％の収率で得られる。

ｂ）実施例１（ｃ）および１　（ｄ）に従って、上記化
合物（６）（Ｒ６＝ＣＪｂ　ｓ　Ｒ”’Ｔ’−クロロフ
ェニル）から７−クロロ−１−ｐ−クロロフェニル−６
−フルオロ−Ｌ　４−ジヒドロ−４−オキシーキノリン
−８−カルボン＃（７）　（Ｒａ　＝　Ｉｆ　、　Ｒ＝
ｐ−クロロフェニル）カ得うレル。

Ｃ）実施例１（ｇ）に記載の方法で上記酸（７）　（Ｒ
＠＝Ｈ，Ｒ＝’ｌ’ｌ−クロロフェニル）かう記載の１
−ｐ−クロロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキシー７−（ピペラジニル）キノリン−８−
カルボン酸（９）（Ｚ＝−Ｎ、〜Ｈ１Ｒ＝７）−クロロ
フェニル）およびその塩酸塩が得られる。

実施例７ ｌ−ｐ−クロロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ト。

ロー４−オキシー７−　（１−（４−メチル）−ピペラ
ジニル）キノリン−８−カルボ／酸 ピペラジンをＮ−メチルビペラジンで置き換えて実施例
１　（＃）に記載の方法で、実施例６（ｂ）でのＩＮ（
７）　（Ｒｅ　＝Ｈ、Ｒ＝ｐ−／ｐ−クロロフェニルラ
所望１７）　１−　ｐ　−りｏ　Ｃ７７エニｔｖ−６−
フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
（４−メチル）−ピペラジニル）キノリン−８−カルボ
ン酸（９）（Ｚ＝−ＮいＮ−ＣＨｓ、Ｒ＝ｐ−り目四フ
ェニル）およびその塩酸塩が得られる。

実施例８ ｌ−ｐ−メトキシフェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキシー７−　（１−ピペラジニル）キノ
リン−ａ）アニリンをｐ−メトキシアニリンで置き換え
て実施例１（６）に記載の方法で、エナミノケトエステ
ル（６）　（Ｒｏ　＝ＣＩＨいＲ＝ｐ−ＯＣＩｈ−フェ
ニル）が収率７７チで得られる（融点１０５℃）。

ｂ）実施例１（Ｃ）および１１）に従って、上記化合物
（６）　（Ｒｅ＝ＣｔＢｓ、Ｒ＝ｐ−メトキシフェニル
）から７−クロロ−０−、ニッ、ヤ、７エ＝ヤー６−７
ヤオ。−１，４−９ｈドロー４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸（７）　（７ｉ！６＝ＨｓＲ＝Ｔ−メトキ
シフェニル）が得られる。

Ｃ）実施例１　（ｇ）に記載の方法で、上記酸（７）　
（Ｒｅ　＝Ｈ１Ｒ＝ｐ−メトキシフェニル）から所望の
１−ｐ−メトキシフェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノ
リン−３−カルボ７歳（９）（Ｚ＝−Ｎ１ＪＮＨ１Ｒ−
ｐ−メトキシフェニル）およびその塩酸塩が得られる。

実施例９ ｌ−ｐ−メトキシフェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキシー７−（１−（４−メチル）−ピペ
ラジピペラジンをＮ−メチルビペラジンで置き換えて実
施例１（ｇ）に記載の方法で、実施例８（ｂ）での酸（
７）　（Ｒｅ＝Ｈ，Ｒ＝ｐ−メトキシフェニル）から所
望の１−ｐ−メトキシフェニル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（メチル）−ピペ
ラジニル）キノリン−３−カルボン酸（９）（Ｚ＝−＃
　Ｎ−ＣＨいＲ＝７）−メトキシフェニル）およびその
塩酸塩が得られる。

実施例１０ １−ｐ−メチルフェニル−６−フルオロー１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（ピペラジニル）キノリン−３
−力ａ）アニリンをｐ−メチルアニリンてヤイ、き換え
て実施例１（ｂ）に記載の方法で、エナミノケトエステ
ル（６）　（Ｒｏ　＝　Ｃｔ　ＩＩいＲ＝ｐ−メチルフ
ェニル）が収率８０％で得られる（融点１１５．５℃）
。

ｂ）実施例１（ｃ）および１（ｄ）に従って、上記化合
物（６）　（Ｒ６＝Ｃ，１１，，１ｌ＝７）−メチルフ
ェニル）から７−クロロ−１−７１−メチルフェニル−
６−フルオ０−１．４−ジヒドｒｒ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボ／酸（７）　（Ｒａ　＝Ｉｉ’、　Ｒ
＝　ｐ　−メチルフェニル）が得られる。

Ｃ）　実施ｆｌ　１　（ｇ）に記載の方法で、上記ｆｆ
ｆ（７）　（Ｘａ　＝Ｉｉ、Ｒ＝ｐ−メ−ｆ−にフェニ
ル）から所望の１−ｐ−メチルフェニル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキシー７−（１−ピペラジ
ニル）−キノリン−８−カルボン酸（９）（Ｚ＝−Ｎい
、Ｎ１１１Ｒ＝ｐ−メチルフェニル）およびその塩酸塩
が得られる。

実施例１１ １−ｐ−メチルフェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキシー７−（１−（４−メチル）−ピペラ
ジピペラジンをＮ−メチルビペラジンて１Ｎき換えて実
施例１　（ｇ）に記載の方法で、酸（７）（Ｒ＊＝Ｈ，
１１＝ｐ−メチルフェニル）（実施例１（１（６））か
らＲ１望の１−ｐ−メグールフェニルー６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４−メチ
ル）−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸（９）
（Ｚ＝−７へヨＮ−Ｃ１ｂ　、Ｅ＝７）−メチルフェニ
ル）およびその塩酸塩が得られる。

１−７）−ヒドロキシフエニＡ−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−（１−ピペラジニル）キノリ
ン−３ａ）アニリンをｐ−ヒドロキシアニリンで置き換
えて実施例１（ｂ）に記載の方法で、エナミノケトエス
テル（６）（ＲＩ、＝（、’ｔＲ６、Ｒ＝７）−ヒドロ
キシフェニル）が８４％の収率で得られる。

ｂ）実施例１（ｃ）および１（ｄ）に従って、上記化合
物（６）　（Ｒ６＝Ｃ，Ｈ，、Ｅ＝ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）から良好な収率で７−クロロ−１−ｐ−ヒドロキ
シフェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−８−カルボン酸（７）（Ｒａ＝ＨＳＲ
＝ｐ−ヒドロキシフェニル＞カ得うれる。

Ｃ）実施例１（ｅ）に記載の方法で、上記酸（７）（Ｒ
ｅ　＝Ｂ１ｎ　＝ｐ−ヒドロキシフェニル）から所望の
１−７ンーヒドロキシフエニルー６−フルオロー１．４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
キノリン−３−カルボン酸（９）　（Ｚ＝−ＩＶ、ＮＨ
，Ｒ＝　ｐ−ヒドロキシフェニル）およびその塩酸塩が
得られる。

１−ｐ−ヒドロキシフェニル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７（１−（４−メチル）−ピペ
ラジピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置き換えて実
施例１（ｅ）に記載の方法で、実施例１２（６）での酸
（７）　（Ｒ８−４、Ｒ＝ｐ−ヒドロキシフェニル）か
ら所望の１−ｐ−ヒドロキシフェニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７（１−（４−メチル
）−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸（９）　
（Ｚ　＝　Ａ／ＸＪＡ／−ＣＨｓ、Ｅ＝ｐ−ヒドロキシ
フェニル）およびその塩酸塩が？４）られる。

実施例１４ １−ｏ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−（１−ピペラジニル）キノリン−
８−カルボン酸 ａ）アニリンを０−フルオロアニリンで置き換えて実施
例１（ｂ）に記載の方法で、エナミノケトエステル（７
）（Ｒ６＝Ｃｔ　Ｂ　ｓ　、Ｒ＝ｏ−フルオロフェニル
）が収率７８．８％で得られる（融点９０−９２℃）。

ｂ）実施例１（ｃ）および１（ｄ）に従って、上記化合
物（６）　（Ｒ。

＝Ｃ，Ｈｓ、Ｒ＝、−フルオロフェニル）から７−クロ
ロ−１−ｏ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸＜
７）　（１ｔ６＝Ｈ，Ｒ＝ｏ−フルオロフェニル）が得
られる。

Ｃ）実施例１　（＄１に記載の方法で、上記ｅｃ７）　
（）ｉ’ｅ””＃、　Ｒ””０−７にオｏフェニル）　
カラ所望の１−ｏ−フルオロフェニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−キノリン−３−カルボン酸（９ンの塩酸塩が得ら
れる。

実施例１＆ １−ｏ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１＋４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−（１−（４−メチル）−ピペラジ
ニル）ビペ２ジンｔＮ−メチルビペラジンで置き換えて
実施例１　（ｇ）に記載の方法で、実施列１４（ｂ）で
の酸（７）ｕｓ−４゜Ｒ＝ｏ−フルオロフェニル）かう
所望の１−ｏ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７（１−（４−メチル）−
ピペラジニル）キノリン−３フエニル）およびその塩酸
塩が得られる。

実施例ｌＧ １−ｍ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１、４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−（ｌ−ピペラジニル）キノリン−
３−α）アニリンをｍ−フルオロアニリンで置き換えて
実施例１　（ｂ）に記載の方法で、エナミノクトエステ
ル（６）（Ｒ６＝ｃ、Ｒ５、Ｒ＝ｍ−フルオロフェニル
）が収率６８．５％で得られる（融点１０３−１０４℃
）。

ｂ）実施例１（ｃンおよび１　＜ｄＪに従って、上記化
合物（６Ｊ　（＊ａ＝Ｃｔ　Ｈａ、Ｒ＝ｍ−フルオロフ
ェニル）から７−クロロ−１−ｍ−フルオロフェニル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
／−８−カルボン酸（７）　（７ｉ’、　＝　ｉｔ、Ｒ
＝ｍ−７ｈオロフエニル）が？Ｎられる。

Ｃ）実施例１（ｇ）に記載の方法で、上記酸（７）　（
Ｒｅ　＝）ｉＳＲ＝惜−フルオロフェニル）かう所望の
ｌ−ｍ−フルオロフェニル−６−フルオロ、−１，４−
ジヒドロ−４−オキシー７−（１−ピペラジニル）−キ
ノリン−８−カルボン酸（９）＜Ｚ＝−Ｎ、ＪＮＲ，Ｒ
＝ｍ−フルオロフェニル）ｉｏよびその塩酸塩が得られ
る。

実施例１７ １−ｐ−シアノフェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−（１−ピペラジニル）キノリ／−８
−力α）　アニリンをｐ−シアノアニリンで置き換えて
実施例１（６）に記載の方法で、エナミノケトエステル
（６）（ｎｏ＝ｃｔＲｓ、Ｒ＝ｐ−シアノフェニル）が
９１．２−の収率で得られる。

ｂ）実施例１（ｌｌ＋）およびｌ　（ｄ）に従つ℃、上
記化合物（６）（Ｒ６＝Ｃ，ＨいＲ＝Ｆ−シアノフェニ
ル）から７−クロロ−１−ｐ−シアノフェニル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−８
カルボ／酸（７）　（ｕｓ　＝Ｂ。

Ｒ＝ｐ−’ｔアノフェニル）が得られる。

Ｃ）実施例１（ｇ）に記載の方法で、上記酸（７）　（
ＩＩ　ｓ　＝　Ｃｔ　Ｈａ、Ｒ＝ｐ−シアノフェニル）
から所望のＬ−Ｗ−シアノフェニル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキシー７−（ｌ−ピペラジニル
）−キノリン−３−カルボン酸（９）（Ｚ＝−Ｎ、ＮＨ
，Ｒ＝ｐ−シアノフェニル）およびその塩酸塩が得られ
る。

実施例１８ １−？）−シアノフェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキシー７−（１−（４−メチル）−ピペ
ラジニビベラジンをＮ−メチルビペラジンで置き換えて
実施例１（ｇ）に記載の方法で、実施例１７（ｂ）での
Ｍ（７）　（Ｒ６＝Ｅ、　Ｒ＝ｐ−シアノフェニル）か
ら所望のｘ−ｐ−ｙアノ７エエルー６−フルオロー１．
４−ジヒドロ−４−オキシー７−（１−（４−メチル）
ピペラジニル）キノリン−８−カルボン酸（９）（Ｚ＝
−ＮヮＮ−ＣＨ，、Ｒ＝ｔ）−シアノ７エ二ル）および
その塩酸塩が得られる。

実施例１９ １−４−ピリジルー６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−（ｌ−ピペラジニル）キノリン−８−カル
ボン酸 α）　アニリンを４−アミノピリジンで置き換えて実施
例１（６）に記載の方法で、エナミノケトエステル（６
）　（Ｒ６＝Ｃ！Ｈ。

Ｒ＝４−ピリジル）が７０チの収率で油として得られる
。

ｂ）実施例１（Ｃ）および薗）に従って、上記化合物（
６）　（Ｒ。

＝ＣＪＩＩ　ｓ　Ｒ＝４−ピリジル）から７−クロロ−
１−（４−ピリジル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−キノリン−８−カルボン酸（７）　（
Ｒｓ　＝ｋｌＳＲ＝４−ピリジル）が得られる。

Ｃ）上記酸（７）　（１１６＝Ｈ１１ン＝４−ピリジル
→力・ら実施秒り１　（ｇ）に記載の方法で、所望の１
−４−ピリジル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリ／−８−カ
ルボ／酸（ｓ）（Ｒ＝４−ピリジル、Ｚ＝−Ｎ’ＱＮＨ
）およびその塩酸塩が得られる。

実施例２０ １−４−ピリジル−６−フルオロ−１，４−ジヒト°ロ
ー４−オキソ−７−（ｌ−（４−メチル）−ピペラジニ
ル）キビペラジンをＮ−メチルピペシジ／でｔｉ（き換
えて実施例１　（ｇ）Ｋ記載の方法で、実施例１９（６
）でのｆｆ１（７）　（１？。＝Ｉｉ、Ｒ＝４−ピリジ
ル）から所望の１−４−ピリジルー６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−（４−メチル）
−ピペラジニル）キノリン−３−カルボンＤＪ（９）（
Ｚ＝−Ｎ　Ｎ−ＣＢ５、／？＝４−ピリジル）が得られ
る。

１−８−ピリジル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−（１−ピペラジニル）キノリン−８−カル
ボン酸 α）　アニリンを３−アミノピリジンでＩＭき換えて実
施例１（ｂ）に記載の方法で、エナミノヶトエステル（
６）　（１１６＝Ｃ２１１ｓ、Ｉｔ＝８−ピリジル）が
８０％収率で得られるっり　実施例１（ｃ）および１　
（ｄ）Ｋ従って、上記化合物（６）　（Ｒｅ＝Ｃ，１１
昏、Ｒ−８−ピリジル）から７−クロロ−１−（３−ピ
リジル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−８−カルボン酸（７）　（Ｒｅ　＝Ｈ，
ｎ＝　ｓ−ピリジル）が得られる。

Ｃ）実施例１（ｇ）に記載の方法で、上記［（７）　（
ｌＩ！ａ　＝Ｅ　、Ｒ＝８−ピリジル）から所望の１−
（８−ピリジル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン−３−
カルボンｅｃ９＞（Ｒ＝８−ヒ’）ジル、Ｚ＝−Ｎ、、
ＪＮＨ）およびその塩酸塩が得られる。

１−ａ−ピリジルー６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキシー７−（１−（４−メチル）−ピペラジニル
）キノリン−８−カルボン酸 ピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置き換えて実施例
１　（ｇ）に記載の方法で、実施例２１（ｂ）での酸（
７）　（ノビ、＝Ｉｉ、Ｒ＝３−ピリジル）から１９７
Ｍの１−８−ピリジルー６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１−（１−（４−メチル）−ピペラジ
ニル）キノリン−８−カルボン酸（９）（Ｚ＝−ＮいＮ
−ＣＢ、　、Ｒ＝８−ピリジル）が好収率で得られる。

実施例２８ 実施例ＩＫ類似の方法で、アニリンの代りに種々の置換
ア、＝ｌｌンおよび他のアミン芳香族化合物ならびに適
切なＮ−ａ換ピペラジンを用いて下記の追加の化合物お
よびそれらの塩酸塩が表■にまとめた如く製造される。

Ｌ　ｐ−ニトロアニリン　ＣＨ３ ｚｐ−ニトロアニリン　Ｈ ａ　ｐ−ジメチルアミノアニリン　Ｈ ４、ｐ−アミノ安息香酸　Ｈ ａ　ｐ−）リフルオロメチル　Ｈ アニリン ａ２，４−ジフルオロアニリン　Ｈ ′１．２．４−ジフルオロアニリン　ＣＨ３＆　２−ク
ロ０−４−フルオロ　Ｈ アニリン ａ　２−フルオロ−４−フルオロ　Ｈ アニリン １α　３．４−メチレンジオキシ　Ｈ アニリン 表　■ Ｎ−メチルピペラジニル　ｐ−ニトロフェニルピペラジ
ニル　ｐ−ニトロフェニル ピペラジニル　ｐ−ジメチルアミノフェニルピペラジニ
ル　ｐ−カルボキシフェニルピペラジニル　ｐ−トリフ
ルオロメチルアニリン ピペラジニル　２，４−ジフルオロフェニルＮ−メ５−
ルーピペラジニル　２，４−ジフルオロフェニルピペラ
ジニル　２−クロロ−４−フルオロフェニル ピペラジニル　２−クロロ−４−フルオロフェニル ピペラジニル　２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル ＩＬ　２，４−ジヒドロキシアニ　Ｈ リン １１　ｐ−メチルメルカブトアニ　ＣＨ。

リン ｌａ　ｐ−メチルメルカブトアニ　Ｈ リン １４　３−フルオロ−４−ヒドロ　Ｈ キシアニリン １五　３−クロロ−４−ヒドロキ　Ｈ ジアニリン １６　３．４−メチレンジオキシ　Ｈ アニリン １７・　３，４−メチレンジオキシ　Ｈアニリン ピペラジニル　２，４−ヒドロキシフェニルＮ−メチル
ピペラジニル　ｐ−メチルメルカプトピペラジニル　ｐ
−メチルメルカプト ピペラジニル　３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル ピペラジニル　３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル ピペラジニル　３，４−メテレ／ジオキシフェニル Ｎ−メチル−ピペラジニル　３，４−メチレンジオキシ
フェニル 実施例２４ 実施例１に記載したのと同様にして、アニリンの代りに
檎々の複素環アミンを用い、また適切なＮ−置換ピペラ
ジンを用ｉると表■にまとめた次の追加化合物およびそ
れらの塩酸塩が得られる。

実施例２ａ １−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−チオモルホリノ−キノリン−
３−１−メチル−２−ピロリジノン３５−中の７−クロ
ロ−１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（
実施例４Ｃｂ）（Ｄ生成物）　３．３６　ｇの溶液に１
１５℃でチオモルホリン４．１３９を加える。１１５℃
で２０時間かくはんした後、溶媒を減圧で除去し、乾個
する。残渣にメタノールを加え、そして得られた混合物
を濾過し、そして酢酸エチル次いで水で洗う。固体を乾
燥すると１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−チオ１ｔ＝１−フル
オロフェニル）　２．５１９が収＄６２％で得られる。

実施例２ａ １−フェニル−６−フルオロ−１′、４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−チオモルホリノ−キノリン−３−カルボ
ン酸７−クロロ−１−ｐ−フルオロフェニル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン＠全７−クロロ−１−フェニル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸で置き換えて実施例２５の操作をくりかえすと１
−フェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キシー７−チオＲ＝フェニル）が得られる。

実施例２７ １−ｐ−メトキシフェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−チオモルホリノ−キノリン−
３−カルボン酸 ７−クロロ−１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸ｔ７−クロロ−１−ｐ−メトキシフェニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸で置き換えて実施例２５に記載の方法で
、１−ｐ−メトキシフェニル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキシー７−テオモルホリノーキノリン
−３−カルボられる。

実施例２ａ １−ｐ−ヒドロキシフェニル−６−フルオロ−１１４−
ジヒドロ−４−オキソー７−テオ ７−／口０−１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ
−１．４−ジヒドロ−４−オキシーキノリン−３−カル
ボン９ｔ７−クロロ−１−ｐ−ヒドロキシフェニル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸で置き換えて実施例２５の操作をくり
かえすと１−ｐ−ヒドロキシフェニル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−チオモルホリノ−
キノリン−３ル）か得られる。

実施例２ａ １−フェニル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−モルホリノ−キノリン−３−カルボン酸１
−メチル−２−ピロリジノン３〇−中の７−クロロ−１
−７エールー６ーフルオロー１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン＠２．５ｆｌの浴液に１
１５℃でモルふリン４−を加える。１１５℃で２０時間
かくはんした後、溶媒を減圧で除去、乾個する。残渣に
エタノールを加え、得られた混合物ｔｒ過貼エタノール
次いで水で洗う。固体を乾燥すると１−フェニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−モルホ
リノ−キノリ１、９８９が得られる。

実施例３α １″″ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１＋　４
−ジヒドロ−４−オキシー７−モルホリノーキノリン−
３−カル７−クロロ−１−フェニル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドｏ−４−オキシーキノリン−３−カルボン
酸を７−クロロ−１−ｐ−フルオロフェニル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸で置き換えて実施例２９の操作をくりかえす
と１−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１、４−
’）ヒドロ−４−、オキソ−７一モルホリノーキノリン
−３−カルボン酸（９）（Ｚ＝実施例３Ｌ １−ｐ−ヒドロキシフェニル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−モルホリノ−キノリン−３
−カフ−タロロー１−フェニル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキシーキノリン−３−カルボン酸ｔ
−７−クロロ−ｔ−ｐ−ヒドロキシフェニル−６−フル
オロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキシーキノリン−３−
カルボン酸で宣き換えて実施例２９に記載の方法で、１
−ｐ−ヒドロキシフェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−モルホリノ−キノリン−３−
カルボン酸（９）ｌ＝実施例３ｚ ｌ−フェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）キノリ
ン−（α）ｌ−メチル−２−ピロリジノン２０ｍｇ中の
７−クロロ−１−フェニル−６−フルオ′ｏ−１，４−
ジヒドロ−４−オキシーキノリン−３−カルボン酸１．
５ｇの溶液に１１５℃で３−アセトアミド−ピロリジン
３ｇｋ加える。１００℃で２０時間かくはんした後、溶
媒を減圧で除去、乾個する。残液にエタノールを加え、
そしてエーテルで洗い、次に冷塩酸次いで水で希釈する
。同体を乾燥して１−フェニル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アセトアミド−１
−ピロリジニル）キノリン−３−１，６０９か得られる
。

（ｂ）　上記生成物を次に８０℃で塩酸で加水分解する
と１−フェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキシー７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）キノ
リン−３塩か得られる。

実施例３ａ １−７＋−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）７−クロロ−１−フェニル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキシーキノリン−３−カルボン
酸を７−クロｏ−１−ｐ−フルオロフェニル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸で置き換えて実施例３２に記載の方法で、１
−Ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）キノリン−３−カフェニル）が好収率で得られる。

実施例３４ １−７フーヒドロキシフエニルー６−フルオロー１　＋
　４−’）ヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１
−ビロリジニ７−クロロー１−フェニル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸全７−クロロ−１−ｐ−ヒドロキシフェニル−６
−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸で置き換えて実施例３２に記載の方法
で、１−ｐ−ｔ−ドロキシフェニル−６−フルオロ−ｉ
　、　４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−了ミノー
１−ピロリジニル）キノリン−３０キシフエニル）が好
収率で得られる。

実施例３＆ １−ｏ、ｐ−ジフルオロフェニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１−ピ
ロリ７−クロロ−１−フェニル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を
７−クロロ−１−ｏ、ｐ−ジヒドロキシフェニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸で置き換え１実施例３２に記載の方法で
、１−０＋ｐ−ジフルオロフェニル−６−フルオロ−１
、４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１−
ピロリジニル）キＲ＝２　、４−ジフルオロフェニル）
が（１られる。

１−ｐ−フルオ四フェニル−６−フルオロ−１＋　４−
’）ヒドロ−４−オキソ−７−（３−ジメチルアミノ−
１−ピロリジニル）キノリン−３−カルボン酸 チオモルホリンを３−ジメチルアミノピロリジンで置き
換えて実施例２５の操作をくりかえすと１−ｐ−フルオ
ロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）
キノリＲ＝４−フルオロフェニル）が得られる。

実施例３７ １−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチルアミノ−１−ピ
ロリα）３−ジメチルアミノピロリジンｔ−３−Ｎ−メ
チルアセトアミドピロリジンで置き換えて実施例３６の
操作全くりかえすと、１−ｐ−フルオロフェニル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−
＃−メチルアセトアミドピロリジニル）キノリン−３−
カルボン酸（９）得られる。

ｂ）次に上記生成物を８０℃で塩酸で加水分解すると１
−ｐ−フルオロフェニル−６−フルオロ−１＋４””ｓ
’ヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチルアミノピロリ
ジニル）キノリン−３−カルボン酸が得られる。

実施例３＆ ７−りσロー１−フェニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（７）
ｌ””フェニル）の代すに種々の１−アリール−７−ク
ロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン［（７）　（ここでアリールは
Ｒを示す）を用い、またモルホリンの代りに適切な置換
アミンを用いると、以下の追加の化曾物（９）が＠４　
ｍ　Ｖｃｉとめた如く製造される・表　■ モルホリン　酸（７）　Ｒａ　＝　Ｈ 置換弁　Ｒ １、エチルアミン　フェニル ２　エチルアミン　ｐ−フルオロフェニルａ　メチャア
ミン　ｐ−フルオロフェニルｔ　メチルアミイ　ｐ−ヒ
ドロキシフェニルＦｈジメチルアミン　ｐ−フルオロフ
ェニルｄ　ジエチルアミン　ｐ−ヒドロキシフェニル７
　ヒドラジン　フェニル ａ　Ｎ−メチル−ヒドラジン　ｐ−フルオロフェニル３
　３−ヒドロキシピロリジン　フェニル１α　３−ヒド
ロキシピロリジン　ｐ−フルオロフェニル１１、　３−
ヒドロキシピロリジン　ｐ−ヒドロキシフェニル１ｚ　
３−ヒドロキシピロリジン　ｐ−メチルフェニル得られ
た化合物（９） −ＮＩＩＣ，１ム　フェニル −ＮＨＣ２１ム　ｐ−フルオロフェニル−ＮＨＣＨ８７
）−フルオロフェニル −ＮＨＣＨｓ　ヒドロキシフェニル Ａ／　（ＣＨｓ）ｚ　７）−フルオロフェニル−ＮＣＣ
２ｌム）２　ｐ−ヒドロキシフェニル−ＮＨＮＨ２フェ
ニル −Ａ／　Ｃｌｌ３ｈｕｒｔ　Ｔ’−フルオロフェニル１
ａ　ビロリジ／　フェニル １４　ピロリジン　ｐ−フルオロフェニル１丘　ピロリ
ジン　ｐ−ヒドロキシフェニル１ａ　アゼチジン　ｐ−
フルオロフェニル１７　ピペリジン　フェニル １ａ　ビペＩＪジ／　ｐ−フルオロフェニル１ａ　ピペ
リジ／　ｐ−ヒドロキシフェニル２α　ピペリジン　４
−ピリジニル ２１４　ピペリジン　３−フリル ２ａ　ピロリジン　２．４−ジフルオロフェニル２４、
　ピロリシフ　２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル ２＆　ピロリジン　２−ヒドロキシ−４−フルオロフェ
ニル ２ａ　４−アセチルピペラジン　ｐ−フルオロフェニル
２’Ｚ　４−７０ピオニル−ｐ−フルオロフェニル−Ｎ
−ＣＨ，ＣｌＩ２０Ｈ７）−フルオロフェニルーバ　７
ｖ１０〇２１１５　ｐ−フルオロフェニルーーノ 本発明の精神を逸脱することなく操作、処方および用途
の細部において種々の変化、髪形をなし得ること社明ら
かである。

出　ｍ　人　アボット　ラボラトリ−、Ｃ，−、、、代
　理　人　弁理士　川　瀬　良　治 弁理士　斉　藤　武　彦Ｉ　） 第１頁の続き ＠）Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号優先権
主張　［相］１鰺佳４月９日［相］米国（Ｕ　Ｓ）［株
］５９７８５４Ｊｇ：１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中、Ｒｏは水素またはカルボキシ保経基であり：Ｒ
   は５−７個の原子を含有する芳香族複素環（而してヘテ
   ロ原子はＳ、　ＱおよびＮの少くとも１個であり、そし
   て項中の残りの原子は炭素原子でめるＪおよび式（式中
   Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、シアノ
   、メチレンジオキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルおよびその置
   換誘導体、式 （ここで−Ｙ−は一〇−４たは−Ｓ−であり、そしてＲ
   ３は水素または０１　Ｃ６アルキルである）を有する基
   および式 （ここで８４およびＲ５は独立して水素またはＣ＋　Ｃ
   ｅアルキルである）を有するアミン基からなる群から選
   択される１個またはそれ以上の基でろるノを有するフェ
   ニル基からなる群から選択され；そして Ｚは４−７個の原子を含有する脂肪族複素環およびそＶ
   置（式中Ｒ６は水素またはｃ＋−Ｃ，。アルキルおよび
   その置換誘導体であり：そしてＲ１はＣｗ　ＣＩｏアル
   キルおよびその置換誘導体、アミノ基、モノ−（Ｃ１−
   ０６）アルキルアミノ基およびジー（ＣＩ　ＣｅＪアル
   キルアミノ基からなる群から選択される）ｔ−有するア
   ミノ基からなる群から選択される〕を有する化合物また
   はその製薬上許容し得る塩。 ２、Ｚがピペラジニル、置換ピペラジニルまたはアミン
   置換ピロリジニルで６つ、ノシがフェニルまたはｔｍフ
   ェニルであり、而してフェニル基の置換分がアルキル基
   、ハロゲン、メチレンジオキシ基およびヒドロキシ基の
   １個またはそれ以上でるり、そしてＲ８が水素まだはカ
   ルボキシ保護基である特許請求の範囲第４項記載の化合
   物。 ’＆　Ｒがフェニルであり、Ｚがピペラジニルでおり、
   そしてＲ１が水素である特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ４　Ｒがフェニルであり、Ｚが４−メチルピペラジニル
   でおり、セしてＲ１が水素である特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 ｒｆｈＲがｐ−フルオロフェニルで６つ、Ｚ−１）Ｌピ
   ペラジニルでおり、そしてＲ１が水素である特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ａ　Ｒ７がｐ−フルオロフェニルであり、Ｚが４−メチ
   ルピペラジニルでらり、そしてＲ１が水素である特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ７　Ｚがピペラジニルであり、Ｒが２，４−ジフルオロ
   フェニルでらり、そしてＲ８が水素でるる特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ＆　Ｚがメチルピペラジニルでらり、Ｒが２，４−ジフ
   ルオロフェニルでろり、そしてＲ１が水素でるる特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ａ式 〔式中、Ｒ３は水素またはカルボキシ保護基であり：Ｒ
   は５−７個の原子を含有する芳香族複素環（而してペテ
   ロ原子はＳ、　ＱおよびＮの少くとも１個でるり、そし
   て環中の残りの原子は炭素原子である）および式Ｃ式中
   Ｒｔ　ハ水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、シア
   ノ、メチレンジオキシ、Ｃｔ　Ｇａアルキルおよびその
   置換誘導体、式 （ここで−Ｙ−Ｕ−０−または−Ｓ−であり、そしてＲ
   ８は水素またはＣｔ　に’ｅアルキルで多る）を有する
   基および（ここで８４およびＲ３は独立して水素または
   Ｃｔ　Ｃ６アルキルでめる）を有するアミノ基からなる
   群から選択される１個またはそれ以上の基である）を有
   するフェニル基からなる群から選択され；そして Ｚは４−７個の原子を含有する脂肪族複素環およびその
   置換誘導体、式 （式中１ｉ。は水素またはＣＩ　Ｃ１゜アルキルおよび
   その置換誘導体でめり：そしてＲ１はＣｒ　Ｃｏｏアル
   キルおよびその置換誘導体、アミノ基、モノ＝（Ｃｓ　
   Ｃ６）アルキルアミノ基およｄジー（ＣＩ−Ｃ０）アル
   キルアミノ基からなる群から選択される）を有するアミ
   ノ基からな条卿）ら選択される〕を有する化合物または
   その製薬上許容しイ◇る塩を有効成分とする抗菌剤。 １０式中 Ｚがピペラジニル、置換ピペラジニルまたはアミノ置換
   ピロリジニルであり、そしてＲがフェニルまたは置換フ
   ェニルであり、而してフェニルの置換分がアルキル基、
   ハロゲン、メチレンジオキシ基およびヒドロキシ基の１
   個またはそれ以上のである化合物金言有する特許請求の
   範囲第９項記載の抗菌剤。 ＩＬ　Ｚがピペラジニルでるり、Ｒがｐ−フルオロフェ
   ニルでありそして佑が水素である特許請求の範囲第１０
   項記載の抗菌剤。 認、Ｚがメチルピペツジニルでろり、Ｒがｐ−７にオｏ
   フェニルでろり、そしてＲ，が水素である特許請求の範
   囲第１０項記載の抗菌斉ル １＆　Ｚがピペラジニルであり、Ｒがフェニルでろり１
   そしてＲ８が水素である特許請求の範囲第１０項記載の
   抗菌剤。 １４式 〔式中Ｒ６は１−１０個の炭素原子を有するアルキル基
   でるり、Ｒ８は脱離基であり、セしてＲは５−７個の原
   子を含有する芳香族複素環（而してペテロ原子ＵＳ、Ｏ
   およびＮの少くとも１個であり、そして項中の残りの原
   子は炭素原子である）および式 （式中Ｒｔは水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、
   シフ）、メチレンジオキシ、Ｃｍ　に’ｓアルキルおよ
   びその置換誘導体、式−Ｙ−Ｒ，（ここで−Ｙ−は−０
   −または−８−でるり、そしてＲｓＩｄ水素またはＣｒ
   　Ｃｍアルキルで６るλを有する基および式 （ここでＲ４および島は独立して水素またはＣｒ　Ｃｍ
   アルキルである）を有するアミン基からなる群から選択
   されるフを有するフェニル基からなる群から選択される
   〕を有する化合物を式 〔式中、Ｚは４−７個の原子を含有する脂肪族複素環お
   よびその置換誘導体、式 （式中Ｒ５１ｄ、水素またはＣｒ　に’ｔｏアルキルお
   よびその置換誘導体であり、そしてＲ１はＣ１−Ｃ１゜
   アルキルおよびその置換誘導体、アミノ基、アミノ基、
   モノ−（Ｃｒ　Ｃｏ）アルキルアミノ基およびジー（Ｃ
   ｓ　に’６）アルキルアミノ基からなる群から選択され
   る）を有するアミノ基から選択される〕を有する化合物
   と反応させることを特徴とする１、４−ジヒドロ−４−
   オキシーキノリン−３−カルボン酸の製造法。