JPH0665676B2

JPH0665676B2 - キノリン‐ベノキサジン抗菌性化合物

Info

Publication number: JPH0665676B2
Application number: JP60090781A
Authority: JP
Inventors: チム‐ウーチユウダニエル
Original assignee: アボツトラボラトリーズ
Priority date: 1984-04-26
Filing date: 1985-04-26
Publication date: 1994-08-24
Anticipated expiration: 2009-08-24
Also published as: EP0160284A1; CA1267413A; EP0160284B1; DE3580183D1; JPS60233089A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗菌性を有する新規キノ−ベノキサジン誘導
体、それを含む組成物及びそれを含有する医薬に関す
る。

ある種のキノリン化合物が抗菌性を示すことは知られて
おり、たとえばある種の７−ピペラジニル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体（１
位がアルキル、ベンジル又はアセチル置換基で置換され
ている）が知られている。US特許4,292,317には１位が
アルキル又はビニルで置換した７−ピペラジニル−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が開
示されている。US特許4,284,629には１位がシクロアル
キルで置換した種々の４−オキソ−1,4−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸が開示されている。

本発明は式：（ここでR₁は水素又はエステル残基を表し、 R₂は水素又はハロゲンを表し、Ｗはハロゲンを表し、そしてＺはメチルもしくはアミノ基で置換されていてもよいピ
ペラジニルもしくはピロリジニル基を表す）で表わされ
る化合物又は製薬上許容されるその塩を提供する。

ここで用いる用語「ハロゲン」はCl,Br,F及びＩを意味
する。

本発明には上記化合物の製薬上許容される塩も含まれ
る。ここで「製薬上許容される塩」には式IAの化合物の
無毒性酸付加塩及びアルカリ土類金属塩がある。これら
の塩は式IAの化合物の最終分離、精製時にその塩でつく
つてもよいし、別途その遊離塩基又は酸基を適宜の有機
酸や塩基と反応させてつくつてもよい。代表的酸付加塩
には、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、修
酸塩、バレレート、オレエート、パルミテート、ステア
レート、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテ
ート、ホスフエート、トシレート、メシレート、シトレ
ート、マレエート、フマレート、サクシネート、タータ
レート、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、ラウ
リル硫酸塩等がある。代表的アルカリ又はアルカリ土類
金属塩にはナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネ
シウム等の塩がある。

本発明化合物はグラム陽性菌及び陰性菌及びエンテロバ
クテリアに対しすぐれた抗菌性を示す。本発明の化合物
はそれ故細菌感染した人及び動物の治療薬として有効で
ある。またこの化合物はそのインビボ活性の故に細菌成
長の表面阻害用洗浄液成分としても有用である。

感染性微生物には一般にグラム陽性、グラム陰性、好気
性、嫌気性微生物があり、それらの成長が本発明化合物
により阻害される。かかる生成物にはたとえばスタフイ
ロコツカス、ラクトバシルス、ストレプトコツカス、サ
ルミナ、エスケリチア、エンテロバクター、クレブシー
ラ、シユードモナス、アシネトバクター、プロテウス、
シトロバクター、ニツセリア、バクシルス、バクテロイ
ドス、ペプトコツカス、クロステリジウム、サルモネ
ラ、シゲラ、セラチア、ヘモヒラス、ブルセラ等があ
る。

高高の抗菌性を示す以外に本発明の化合物は公知のキノ
リン−３−カルボン酸化合物に比しよりすぐれた溶解特
性を示す。

式IAの化合物は非経口、経口又はレクタル投与用として
製薬上許容される適宜の担体と組成物をつくりうる。非
経口投与組成物は生食水溶液や非水溶液、懸濁液又はエ
マルジヨンでありうる。好ましい非水担体、希釈剤、溶
媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、植物油（オリーブ油等）、注
入可能有機エステル（エチルオレエート等）等がある。
かかる組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤
等も含有しうる。これらは細菌保持フイルターを用いる
過や殺菌剤の添加等により殺菌されうる。それらは無
菌水にとかしうる無菌固体の形にもしうる。経口投与用
の固体ドース形にはカプセル、タブレツト、ピル、粉
末、顆粒等があり、本発明化合物をスクロース、ラクト
ース、でんぷん等の希釈剤と混合して用いられる。これ
らのドース形はもちろん希釈剤以外にもステアリン酸マ
グネシウム等の潤滑剤等を含有しうる。カプセル、タブ
レツト、ピルの場合のドース形はバツフアー剤も含有し
うる。タブレツトやピルは腸溶皮を伴ないうる。

経口投与用の液体ドース形は製薬上許容されるエマルジ
ヨン、溶液、懸濁液、シロツプエリキシル等であり、こ
れらは周知の希釈剤、たとえば水等を含有しうる。これ
らの不活性希釈剤以外に、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘
味剤等の媒質も含有しうる。

レクタル投与用組成物はココアバターやクツクス等の賦
型剤等を含む座薬形が好ましい。

本発明化合物の実際のドースレベルは所望の投与法に従
つて抗菌性を発揮するに効果的な量をうるよう種々変化
しうる。選択されたドースレベルは従つて投与した化合
物の性質、投与ルート、治療期間、その他の原因によつ
て決まる。一般に式Ｉの化合物の１日のドースレベルは
患者kg当り約0.1〜約750mg、好ましくは約0.25〜約500m
g、最も好ましくは約0.5〜約300mgである。所望により
一日のドースを２〜４回の多数ドースに分割しうる。

本発明の化合物でＷがＦのものは次式の反応で製造しう
る。

ここでＸはハロゲンであり、R₂とＺはピリジンを除き前
記と同じである。

反応は式（II）の化合物を式（III）のアミンと共に20
〜200℃、好ましくは70〜150℃で、且つジメチルスルホ
キシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン等の有機極
性溶媒又は水の存在下に接触させることによつて行なわ
れる。

反応はトリメチルアミン、炭酸カリウム等の酸受容剤
を、式（II）の化合物のモル当り1.0〜1.2モル存在させ
て行なうことが好ましい。

アミン（III）はまた２モル以上過剰に用いることによ
り酸受容剤としても用いうる。式（III）の化合物は次
の式に従つて製造しうる。ここでR₂は上記のとおりであ
り、Ｘは独立に同じ又は異なるハロゲンである：上記反応式では、2,3,4−トリハロ−５−フルオロ安息
香酸（１）を塩化チオニルで処理して対応する酸クロラ
イド（２）とする。ｎ−ブチルリチウム存在下にマロン
酸ハーフエステル（2a）で酸クロイド（２）を置換する
とβ−ケトエステル（３）が生ずる。

β−ケトエステル（３）を次いで酸無水物、好ましくは
無水酢酸の存在下にトリアルキルオルソホーメート
（４）で処理し、次に飽和又は不飽和ｏ−ヒドロキシア
ニリン（５）と反応させ、エナミケトエステル（６）を
生ずる。トリアルキルオルソホーメート（４）におい
て、R₁はアルキル、たとえばC₁ _〜 ₁₀でありうるが低級ア
ルキル（エチル等）がより好ましい。トリアルキルオル
ソホーメートの反応の好ましくは加温下、たとえば約50
〜150℃、好ましくは約100〜140℃で行なわれ、油状物
を生ずる。後者の置換又は非置換_０−ヒドロキシアニリ
ン（５）との反応は好ましくは適宜の有極性（アプロチ
ツク）又は非極性溶媒、好ましくはメチレンクロライド
又はテトラヒドロフラン中で室温又は適当な加温下に行
なわれる。

エナミノケトエステル（６）を次に環化する。これはた
とえば上記したような強塩基、好ましくは水酸化ナトリ
ウムでの処理で行なわれ、１−クロロ−２−フルオロ−
４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサ
ジン−５−カルボン酸エステル（II）（R₁＝アルキル）
を、中間体（6a）を径て、生ずる。環化はジメトキシエ
タン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン又はクロロベンゼン
等の有極性溶媒の存在下、好ましくは約20〜145℃、よ
り好ましくは溶媒のリフラツクス温度で行なわれる。

エステル（II）は次に加水分解される。これはたとえば
水酸化ナトリウム又は希鉱酸での処理で行なわれ、遊離
の酸（II）（R₁＝Ｈ）を生ずる。

４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサ
ジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ）を所望により、
次に対応するエステル（Ｉ）（R₁＝Ｈ）にかえる。これ
は周知のエステル化法たとえば遊離酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ）
を酸触媒の存在下アルコールで処理する方法によつて行
なわれる。また遊離酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ）を対応する酸ク
ロライドにかえ、塩素をアルコールで置換する方法や酸
（Ｉ）（R₁＝Ｈ）を反応性ハロイド（クロロメチルピバ
レート又はジメチルアミノエチルクロライド等）と反応
させてたとえばピバロイルオキシメチルエステル（Ｉ）
（ここでR₁は−CH₂OCOC（CH₃）_３）又はジメチルアミノ
エチるエステル（Ｉ）（R₁はCH₂CH₂N（CH₃）_２）を生ず
る等の方法もある。

次に実施例を示すがこれは例示であり本発明を制限する
ものではない。次の例で（１）、（２）、（３）等の化
合物につけた番号及びＲ、R₁、R₂等の置換基につけた番
号は前記反応式及び式Ｉ及びIIにおける化合物と置換基
に対応させたものである。

実施例 1. １−（１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−オキソ
−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−
カルボン酸（ａ） 3.9gの2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸のメ
チレンクロライド（20ml）溶液に4mlのチオニルクロラ
イドを加える。30分間還流して後、反応混合物を蒸発乾
固し4.95gの酸クロライドを得る。

これを、そろそろ3.5gのマロン酸モノエチルエステルの
テトラヒドロフラン（35ml）のドライアイス冷却液1.4M
のｎ−ブチルリチウムの同上THF溶液の混合溶液に加
え、次にフラスコを−５℃に５分間加温して再び−70℃
に冷却する。得られた溶液に4.95gの酸クロライドのTHF
（10ml）溶液を加える。冷浴を外して、溶液を室温に１
時間後にもどさせる。冷にこの溶液を1N HClとエーテ
ルで分配する。エーテル部分をNaHCO₃で洗浄してMgSO₄
上で乾燥して、次に蒸発させて液体のβ−ケトエステル
（３）．（R₁＝C₂H₅,X＝Ｆ）を得る。

（ｂ）上のβ−ケトエステル（３）の20gのトリエチ
ルオルトフオーメート（18.5ml）と無水酢酸（45ml）と
の溶液を、反応時に生成した酢酸エチルを除きながら１
−１／２時間135℃に加熱する。溶液を減圧下で蒸発さ
せて流動性油状物とする。この油状物を200mlのメチレ
ンクロライドに溶かして10gのメトキシメチルチオアニ
リンを溶液に加える。１時間後、溶液を蒸発乾固して、
200mlのヘキサンと5mlのエーテルから再結晶して（６）
（R₁＝C₂H₅,R₂＝H,X＝Ｆ）を得る。

（ｃ）前述の生成物（６）、R₁＝C₂H₅、R₂＝Ｈ、Ｘ＝
Ｆ、の15gのテトラヒドロフラン（THF,150ml）溶液にゆ
つくりと60％ナトリウムハイドライド油懸濁体の1.4gを
加えた。混合物を６時間還流して冷却、水で1.5の容
積に希釈した。次に混合物を過して（７）（R₁＝C
₂H₅、R₂＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ）を得る。

（ｄ） 7gの（II）（R₁＝C₂H₅、Ｘ＝Ｆ、R₂＝Ｈ）のTH
F（30ml）懸濁液に水酸化ナトリウム溶液（0.8gに水20m
l）を加える。混合物を窒素下で80℃に１時間加熱して
透明な溶液を得、これを減圧下で蒸発乾固する。この固
体を200mlの水にとかして42.5mlを酢酸を加えた。生成
沈殿を別、冷水で水洗し、ジメチルホルムアミド（DM
F）から結晶化させて1,2−ジフルオロ−４−オキソ−4H
−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕‐ベノキサジン−５−カ
ルボン酸（II）（R₁＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ、R₂＝Ｈ）を得る。

（ｅ） 2.7gの1,2−ジフルオロ−４−オキソ−4H−キ
ノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン
酸（II）（R₁＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ、R₂＝Ｈ）の１−メチル−２
−ピロジノン（15ml）溶液に3mlのピペラジンを加え
る。100℃で20時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去して乾
固する。残渣にエターノールを加え、生成混合物を過
してテーテルで洗浄し次に極く少量の冷水で洗つて
（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝Ｈ、とする。生成した乾燥固体（Ｉ）を30mlの水に懸濁させ
て、8.5mlの1N HClを加えて温めてとかす。減圧下で溶
媒を除いて１−（１−ピペラジニル）−２−フルオロ−
４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサ
ジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝Ｈ、の塩酸塩とする。このものは固体である。

塩酸塩に稀水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH7として
１−（１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−オキソ
−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−
カルボン酸を得る。このものは固体である。

（ｆ）別法として表記化合物は次の様にしても得られ
る：（１（ｄ）の生成物の）化合物（II）の5gの１−メチル
−２−ピロリジノン（40ml）懸濁液に120℃、窒素雰囲
気下で10mlのＮ−カルボエトキシ−ピペラジンを加え
る。20時間後、減圧下で溶媒を除き、残渣を150mlエタ
ノールに懸濁して１／２時間還流する。反応混合物を次
に冷却して過する。得られた固体を冷エタノールと水
で洗浄して化合物（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝Ｈ、を得る。

前述の化合物（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝Ｈ、 5gのエタノール（25ml）懸濁液に80℃で50mlの10％NaOH
溶液を加える。溶液を80℃に６時間加熱する。溶媒を除
去して、固体を100mlの水にとかす。10％酢酸を添加し
て溶液のpHを７にして沈澱を別、冷水洗浄して１−
（１−ピペラジニル）−２−フルオロ−４−オキソ−4H
−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カル
ボン酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝Ｈ、を得る。このものは固体である。

融点:243−245℃ 元素分析値：計算値 C₂₀H₁₆FN₃O₄・５／６ H₂O: C,6
0.06; H,4.49;N,10.60. 測定値： C,60.42; H,4.3
2; N,10,49¹ H nmr（トリフルオロ酢酸）： δ 3.74（m,4,N（CH
₂）_２）,3.95（m,4,N（CH₂）_２）,7.43（m,1,芳香族
Ｈ）,7.53（m,1,芳香族Ｈ）,7.70（m,1,芳香族Ｈ）,7.9
8（m,2,芳香族Ｈ）,9.61（s,1,芳香族）実施例 2. １−〔１−（４−メチル）ピペラジニル）−２−フルオ
ロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノ
キサジン−５−カルボン酸実施例１（ｅ）のピペラジンをＮ−メチルピペラジンに
代えて実施例１の方法を繰返して１−〔１−（４−メチ
ル）ピペラジニル〕−２−フルオロ−４−オキソ−4H−
キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボ
ン酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝Ｈ、及びその塩酸塩が得られる。この塩酸塩は固体である。

融点：＞250℃（分解）元素分析値：計算値 C₂₁H₁₂FN₃O₄・１１／４ H₂O:
C,60.86; H,4.49;N,10.05. 測定値： C,60.39;
H,5.82; N,10,06 実施例 3. １−（１−ピロリジニル）−２−フルオロ−４−オキソ
−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−
カルボン酸実施例１（ｅ）のピペラジンをピロリジンに代えて、実
施例１に記載された方法で１−（１−ピペラジニル）−
２−フルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕
〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝R₂
＝Ｈ、が得られる。このものは固体である。

実施例 4. １−（１−３−ヒドロキシピロリジン）−２−フルオロ
−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキ
サジン−５−カルボン酸実施例１（ｅ）のピペラジンを３−ヒドロキシピロリジ
ンに代えて実施例１の方法を繰返すと、１−（1,3−ヒ
ドロキシピロリジニル）−２−フルオロ−４−オキソ−
4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カ
ルボン酸（Ｉ）（R₁＝R₂＝Ｈ、が得られる。このものは固体である。

実施例 5. １−（１−３−アミノピロリジニル）−２−フルオロ−
４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサ
ジン−５−カルボン酸（ａ）実施例１（ｅ）のピペリジンを２−アセトアミ
ド−ピロリジンに代えた実施例１に記載した方法で、１
−（１−３−アセトアミドピロリジニル）−２−フルオ
ロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノ
キサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝R₂＝Ｈ、が得られる。

（ｂ）上の反応生成物を次に80℃で塩酸を用いて加水
分解して、１−（1,3−アミノピロリジニル）−２−フ
ルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕
ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝R₂＝Ｈ、及びその塩酸塩が得られる。この塩酸塩は固体である。

融点：＞250℃（分解）元素分析値：計算値 C₂₀H₁₆FN₃O₄・HCI・２／３ H₂O:
C,55.89; H,4.20;N,9.78. 測定値： C,55.97; H,
3.87; N,9,65¹ H nmr（DMSO−d₆）： δ 1.86（m,1,CH₂）,2.06
（m,1,CH₂）,2.27（m,1,NCH₂）,3.52（m,1,NCH₂）,3.62
（m,3,NH₂・HCl）,3.79（m,1,NCH₂）,3.89（m,1,NC
H₂）,3.99（m,1,NCH₂）,7.25（m,1,芳香族Ｈ）,7.35
（m,2,芳香族Ｈ）,7.50（m,1,芳香族Ｈ）,8.01（m,1,芳
香族Ｈ）,9.11（s,1,ビニルＨ）,8.37（sb,1,COOH）実施例 6. １−（１−３−メチルアミノピロリジニル）−２−フル
オロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベ
ノキサジン−５−カルボン酸（ａ）実施例１（ｅ）のピペラジンを３−Ｎ−ホルミ
ル−Ｎ−メチル−ピロリジンに代えた実施例１記載の方
法を１−（１−３−Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノピ
ロリジニル）−２−フルオロ−４−オキソ−4H−キノ
〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸
（Ｉ）（R₁＝R₂＝Ｈ、が得られる。

（ｂ）上の反応生成物を次に80℃で塩酸を用いて加水
分解して１−（１−３−メチルアミノピロリジニル）−
２−フルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕
〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝R₂
＝Ｈ、及びその塩酸塩となる。この塩酸塩は固体である。

実施例 7. １−（１−３−ジメチルアミノピロリジニル）−２−フ
ルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕
ベノキサジン−５−カルボン酸実施例１（ｅ）のピペラジンを３−ジメチルアミノピロ
リジンに代えて実施例１の方法により１−（１−３−ジ
メチルアミノピロリジニル）−２−フルオロ−４−オキ
ソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５
−カルボン酸（Ｉ）及びその塩酸塩（R₁＝R₂＝Ｈ、が得られる。この塩酸塩は固体である。

実施例 8. １−（１−ピペリジニル）−２−フルオロ−４−オキソ
−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−
カルボン酸実施例１（ｅ）のピペラジンをピペリジンに代えた実施
例１の方法をくりかえして、１−（１−ピペリジニル）
−２−フルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕
〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝R₂
＝Ｈ、が得られる。このものは固体である。

実施例 9. １−（４−モルホリニル）−２−フルオロ−４−オキソ
−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−
カルボン酸実施例１（ｅ）のピペラジンをモルホリンに代えた実施
例１記載の方法で１−（４−モルホリニル）‐２−フル
オロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベ
ノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝R₂＝Ｈ、が得られる。このものは固体である。

実施例 10. １−（４−チオモルホリニル）−２−フルオロ−４−オ
キソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−
５−カルボン酸実施例１（ｅ）のピペラジンをチオモルホリンに代えて
実施例１の方法をくりかえして１−（４−チオモルホリ
ニル）−２−フルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4
−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）
（R₁＝R₂＝Ｈ、が得られる。このものは固体である。

実施例 11. １−（１−3,5−ジメチルピペラジニル）−２−フルオ
ロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノ
キサジン−５−カルボン酸実施例１（ｅ）のピペラジンを2,6−ジメチルピペラジ
ンに代えた実施例１記載の方法で１−（１−3,5−ジメ
チルピペラジニル）−２−フルオロ−４−オキソ−4H−
キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボ
ン酸（Ｉ）及びその酸塩酸（R₁＝R₂＝Ｈ、が得られる。このものは固体である。

実施例 12. １−（１−ホモピペラジニル）−２−フルオロ−４−オ
キソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−
５−カルボン酸１（ｅ）のピペラジンをホモピペラジンに代えて実施例
１の方法をくりかえして１−（１−ホモピペラジニル）
−２−フルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕
〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）及び塩酸
塩が得られる。（R₁＝R₂＝Ｈ、この塩酸塩は固体である。

実施例 13. １−ジメチルアミノ−２−フルオロ−４−オキソ−4H−
キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボ
ン酸１（ｅ）のピペラジンをジメチルアミンに代えた実施例
１記載の方法で１−ジメチルアミノ−２−フルオロ−４
−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジ
ン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝R₂＝Ｈ、Ｚ＝Ｎ（C
H₃）_２）が得られる。このものは固体である。

実施例 14. １−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−フルオ
ロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノ
キサジン−５−カルボン酸１（ｅ）のピペラジンをＮ−２−ヒドロキシエチルアミ
ンに代えて実施例１の方法をくりかえして、１−（Ｎ−
２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−フルオロ−４−オ
キソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−
５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝R₂＝Ｈ、Ｚ＝NHC₂H₄−OH）
が得られる。このものは固体である。

実施例 15. １−ヒドラジル−２−フルオロ−４−オキソ−4H−キノ
〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸１（ｅ）のピペラジンをヒドラジンに代えた実施例１記
載の方法で、１−ヒドラジニル−２−フルオロ−４−オ
キソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−
５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝R₂＝Ｈ、Ｚ＝NHNH₂）が得
られる。このものは固体である。

実施例 16. １−（１−ピペラジニル）−2,10−ジフルオロ−４−オ
キソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−
５−カルボン酸（ａ）２−メトキシメチルチオアニリンを２−メトキ
シメチルチオ−４−フルオロアニリンに代えた実施例１
（ｂ）記載の方法でエナミノケトエステル（６）（R₁＝
C₂H₅、R₂＝フルオロ、Ｘ＝Ｆ）が得られる。

（ｂ）実施例１（ｃ）及び１（ｄ）の方法により前述
の化合物（６）から1,2−10−トリフルオロ−４−オキ
ソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５
−カルボン酸（II）（R₁＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ、R₂＝フルオロ）
が得られる。

（ｃ）実施例１（ｅ）記載の方法で上述の酸（II）は
所望の１−（１−ピペラジニル）−2,10−ジフルオロ−
４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕−ベノキ
サジン−５−カルボン酸（Ｉ）及びその塩酸塩を与え
る。

（R₁＝Ｈ、R₂＝10−フルオロ、この塩酸塩は固体である。

実施例 17. 実施例１（ｅ）で酸（II）（R₁＝R₂＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ）を実
施例１（ｂ）の（R₁＝Ｈ、R₂＝10−フルオロ、Ｘ＝Ｆ）
生成物におきかえ、ピペラジンを適当なアミン例えばＮ
−メチルピペラジン、ピロリジン、３−ヒドロキシピロ
リジン、３−アセトアミノピロリジン、２−Ｎ−ホルミ
ル−Ｎ−メチルアミノピロリジン、３−ジメチルアミノ
ピロジン、チオモルホリン、2,6−ジメチルピペラジ
ン、ホモピペラジン、ジエチルアミン及び2,2−ジメチ
ルヒドラジンに代えると次の化合物が得られる。

（ａ）１−（１−４−メチルピペラジニル）−2,10−
ジフルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,
4〕−ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）及びその塩
酸塩（R₁＝Ｈ、R₂＝10−フルオロ、Ｚ＝ＮＮ−CH₃）
この塩酸塩は固体である。

（ｂ）１−（１−ピロリジル）−2,10−ジフルオロ−
４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサ
ジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝10−フルオ
ロ、固体。

（ｃ）１−（１−３−ヒドロキシピロリジニル）−2,
10−ジフルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕
〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝
Ｈ、R₂＝10−フルオロ、固体。

（ｄ）１−（１−３−アセトアミドピロリジニル）−
2,10−ジフルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,
j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝
Ｈ、R₂＝10−フルオロ、固体。

（ｅ）１−（１−３−ホルミル−Ｎ−メチルアミノピ
ロリジニル）−2,10−ジフルオロ−４−オキソ−4H−キ
ノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン
酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝10−フルオロ、固体。

（ｆ）１−（１−３−ジメチルアミノピロリジニル）
−2,10−ジフルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−
i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁
＝Ｈ、R₂＝10−フルオロ、及びその塩酸塩。

この塩酸塩は固体である。

（ｇ）１−（１−ピペリジニル）−2,10−ジフルオロ
−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキ
サジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝10−フル
オロ、固体。

（ｈ）１−（４−モルホニル）−2,10−ジフルオロ−
４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサ
ジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝10−フルオ
ロ、固体。

（ｉ）１−（４−チオモルホリニル）−2,10−ジフル
オロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベ
ノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝10−
フルオロ、固体。

（ｊ）１−（１−3,5−ジメチルピペラジニル）−2,1
0−ジフルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕
〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝
Ｈ、R₂＝10−フルオロ、及びその塩酸塩。

この塩酸塩は固体である。

（ｋ）１−（１−ホモピペラジニル）−2,10−ジフル
オロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベ
ノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝10−
フルオロ、及びその塩酸塩。

この塩酸塩は固体である。

（ｌ）１−ジメチルアミノ−2,10−ジフルオロ−４−
オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン
−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝10−フルオロ、
Ｚ＝Ｎ（CH₃）_２）。固体。

（ｍ）１−N,N−ジメチルヒドラジル−2,10−ジフル
オロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベ
ノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）（R₁＝Ｈ、R₂＝10−
フルオロ、Ｚ＝NHN（CH₃）_２）。固体。

実施例 18。

実施例５（ｂ）記載の方法で実施例17（ｄ）及び17
（ｅ）の化合物から次の二化合物が得られる。

（ａ）１−（１−３−アミノピロリジニル）−2,10−
ジフルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,
4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）及びその塩酸
塩（R₁＝Ｈ、R₂＝10−フルオロ、この塩酸塩は固体である。

融点:285℃ 元素分析値：計算値 C₂₀H₁₅F₂N₃O₄・HCl・１／２ H
₂O: C,54.00; H,3.85; N,9.45. 測定値： C,54.0
2; H,3.63; N,9,23 （ｂ）１−（１−３−メチルアミノピロリジニル）−
2,10−ジフルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,
j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｉ）及びそ
の塩酸塩（R₁＝H,R₂＝10−フルオロ，この塩酸塩は固体である。

実施例 19. ２−メトキシメチルチオアニリンを適当な置換２−メト
キシメチルチオアニリンに代えた実施例１（ａ−ｄ）記載の方法で表１に示す様
な更なる置換1,2−ジフルオロ−４−オキソ−4H−キノ
〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸
（II）が得られる。

実施例 20. 酸（II）（R₁＝H,R₂＝H,X＝Ｆ）を実施例19の酸（II）
に代え、ピペラジンを適当なアミン例えばＮ−メチルピ
ペラジン、ピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、３
−アセトアミドピロリジン、３−Ｎ−ホルミル−Ｎ−メ
チル−アミノピロリジン、３−ジメチルアミノピロリジ
ン、ピペリジンモルホリン、チオモルホリン、2,6−ジ
メチルピペラジンホモピペラジン、ジメチルアミン、2,
2−ジメチル−ヒドラジンに代えた実施例１（ｅ）記載
の方法で、更に所望によつては実施例５（ｂ）記載の加
水分解工程を加えると表２に要約された次の更なる化合
物が得られる。

上記の化合物Ｉ（R₁＝Ｈ）（No.1−No.27）は固体とし
てそれぞれ得られる。

式IVの化合物（但し、Ｗ及びＺが一緒にメチレンジオキ
シ核を形成している）は次の反応スキームで製造出来る
（但しR₂は上述の通りであり、Ｘは独立して同一又は非
同一のハロゲンとなり得る）前述の反応スキームによれば、2,3−ジブロモ−4,5−メ
チレンジオキシベンゾイルクロライドはｎ−ブチルリチ
ウムの存在下でマロン酸ハーフエステル（８）と反応し
てβ−ケトエステル（９）を生ずる。β−ケトエステル
（９）は次にトリアルキル−オルトフオーメート（10）
を用いて、酸無水物の存在下で処理し、続いて置換又は
非置換２−ヒドロキシアニリン（11）と反応させてエナ
ミノケトエステル（12）を得る。このエナミノケトエス
テル（12）を次に強塩基例えばナトリウムハイドライド
で処理して環化させて1,2−メチレンジオキシ−４−オ
キソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−
５−カルボン酸エステル（IV）（R₁＝アルキル）を得
る。このエステル（IV）を塩酸又は水酸化ナトリウムで
加水分解し遊離酸（IV）（R₁＝Ｈ）を得る。

実施例 21. 1,2−メチレンジオキシ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4
−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（ａ） 0.85gのマレイン酸モノエチルエステルのテト
ラヒドロフラン（THF,25ml）のドライアイス冷却溶液に
ゆつくりと、1.4M ｎ−ブチルリチウムのTHF溶液の9.2
mlを加え、フラスコを−５℃に温めた。５分後、溶液を
−70℃に再冷却する。1.3gの酸クロライド（９）（Ｘ＝
Br）を加えて後、冷浴を除いて１時間かけて室温迄温め
た。溶液を次に1NHClとエーテルに分配する。エーテル
部分をNaHCO₃で洗い、MgSO₄上で乾燥して、蒸発させて
淡黄色の油を得て、これをシリカゲルカラム上で溶離さ
せて精製しβ−ケトエステル（11）（R₁＝C₂H₅,X＝Br）
を得る。

（ｂ） β−ケトエステル（11）（R₁＝C₂H₅,X＝Br）1.
25gのトリエチルオルトフオメート（0.8ml）と無水酢酸
（5ml）の溶液を反応時に生成した酢酸エチルを除きな
がら135℃で１−１／２時間加熱する。溶液を減圧下で
蒸発させて流動性の油とする。この油を次に5mlのメチ
レンクロライドにとかし0.45gの２−メトキシメチルチ
オアニリンを溶液に加える。１時間後、溶液を蒸発乾固
させて、酢酸エチルから結晶化させて（14）R₁＝C₂H₅,X
＝Br及びR₂＝Ｈを得る。

（ｃ）先述の生成物（14）3.6gのジメトキシエタン
（30ml）の冷溶液に60％ナトリウムハイドライドの油懸
濁液の0.56gを加える。この混合物を20時間還流してか
ら冷却し、水で100mlに稀釈する。混合物を過して（I
V）R₁＝C₂H₅,X＝Br及びR₂＝Ｈを得る。

（ｄ）（14）（R₁＝C₂H₅,R₂＝Ｈ）1.6gのTHF（20ml）
懸濁液に水酸化ナトリウム（0.2gを20mlの水）水溶液を
加える。混合物を80℃に２時間加熱して、透明な溶液と
し、減圧下で蒸発乾固する。この固体を200mlの水にと
かして1mlの酢酸を加える。生成沈殿を過し、冷水で
洗浄して1,2−メチレンジオキシ−４−オキソ−4H−キ
ノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン
酸（IV）（R₁＝H,R₂＝Ｈ）を得る。この塩酸塩は固体で
ある。

実施例 22. 1,2−メチレンジオキシ−10−フルオロ−４−オキソ−4
H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カル
ボン酸実施例21（ｂ）の２−メトキシメチルチオアニリンの代
り２−メトキシメチルチオ−４−フルオロアニリンを用
いて実施例21の方法をくりかえすと1,2−メチレンジオ
キシ−10−フルオロ−４−オキシ−4H−キノ〔2,3,4−
i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（IV）（R₁
＝H,R₂＝10−フルオロ）が得られる。このものは固体で
ある。

実施例 23. 実施例21（ｂ）の２−ヒドロキシアニリンを適当な置換
２−ヒドロキシアニリンに代えた実施例21記載の方法で
表３に示す様な更なる置換1,2−メチレンジオキシ−４
−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジ
ン−５−カルボン酸（IV）（R₁＝Ｈ）が得られる。

上記の化合物IV（R₁＝Ｈ）（No.（ａ）−No.（ｉ）は、
固体としてそれぞれ得られる。置換された又は置換基の
無いピリジン環でなる式Ｖの化合物は次の反応スキーム
で製造できる。

Ｘがハロゲン又は脱離基である上記反応スキームに従つ
てアセトフエノン（13）を強塩基の存在下にジアルコキ
シカーボネート（14）と反応させて反応するβ−ケトエ
ステル（15）を得る。ジアルコキシカーボネート（14）
において、R₁はたとえばC₁ _〜 ₁₀、好ましくはエチル等の
低級アルキルでありうる。好ましい塩基には水素化ナト
リウム、水素化カリウム等の水素化金属（メタルハライ
ド）やアルコール中の金属アルコキサイド（エタノール
中のナトリウムエトキサイド）がある。β−ケトエステ
ル（15）の生成はアセトフエノン（13）とジアルコキシ
カーボネート（14）とを加温下、たとえば約20〜120
℃、好ましくは約30〜90℃で反応が完結するまで反応さ
せることによつて促進される。β−ケトエステルは次に
通常の方法で反応混合物から分離されうる。

β−ケトエステル（15）は次に酸無水物、好ましくは無
水酢酸の存在下にトリアルキルオルソホーメート（16）
で処理され、さらに置換又は非置換２−メトキシメチル
チオアニリンと反応させてエナミノ−ケトエステル（1
7）とする。トリアルキルオルソホーメート（16）にお
いて、R₁₂はたとえばC₁ _〜 ₁₀のアルキルでありうるが、
エチル等の低級アルキルがより好ましい。トリアルキル
オルソホーメートの反応は好ましくはたとえば約50〜15
0℃、より好ましくは約100〜140℃の加温下に行なわれ
た油状物を得る。後者の置換又は非置換２−ヒドロキシ
アニリン（17）との反応は好ましくは適宜の有極性又は
非極性溶媒、好ましくはメチレンクロライド又はテトラ
ヒドロフラン中で室温又は適当な加温下に行なわれる。

エナミノケトエステル（18）を次に環化する。これはた
とえば上記したような強塩基、好ましくは水酸化ナトリ
ウムでの処理で行なわれ、１−（４−ピリジル）−４−
オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕ベノキサジン−５−カ
ルボン酸エステル（Ｖ）を生ずる。（R₁＝アルキル）。

環化はジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）
エーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
又はクロロベンゼン等の有極性溶媒の存在下、好ましく
は約20〜145℃、より好ましくは溶媒のリフラツクス温
度で行なわれる。

エステル（Ｖ）（R₁＝アルキル）を水酸化ナトリウムや
鉱酸処理による加水分解に供し遊離酸（Ｖ）とする。１
−（４−ピリジル）−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−
i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｖ）（R₁
＝Ｈ）を所望により対応するエステルにかえる。これは
周知のエステル化法たとえば遊離酸（Ｖ）を酸触媒の存
在下アルコールで処理する方法によつて行なわれる。ま
た遊離酸（Ｖ）を対応する酸クロライドにかえ、塩素を
アルコールで置換する方法や酸（Ｖ）を反応性ハライド
（クロロメチルピバレート又はジメチルアミノエチルク
ロライド等）と反応させてたとえばピバロイルオキシメ
チルエステル（Ｖ）（ここでR₁は−CH₂OCOC（CH₃）_３）
又はジメチルアミノエチルエステル（Ｉ）（R₁はCH₂CH₂
N（CH₃）_２）を生ずる等の方法もある。

実施例 24. １−（４−ピリジル）−２−フルオロ−4H−オキソ−4H
−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カル
ボン酸（ａ） 28.4gの2,3−ジクロロ−４−（４−ピリジル）
−５−フルオロアセトフエノンを350mlのジエチルカー
ボネートにとかした冷溶液を油中60％水酸化ナトリウム
懸濁液8.0gに加える。混合物を80℃に３時間加熱し、次
に25mlの酢酸を含む氷冷水溶液700mlに注ぐ。混合物を4
00mlづつのエーテルで４回抽出する。有機層をMgSO₄で
乾燥し、蒸発させ油状物をシリカゲルカラムを通して精
製して純品（19）を得る。（Ｘ＝Cl、R₁＝C₂H₅,W＝
Ｆ）。

（ｂ） 14mlのトリエチルオルソホーメートと35mlの無
水酢酸に16.6gのβ−ケトエステル（16）を溶かした液
を生ずる酢酸エチルを除去しつつ１−１／２時間135℃
で加熱する。溶液を減圧蒸留し油状物を得る。これを15
0mlのメチレンクロライドにとかし、7.5gの２−ヒドロ
キシアニリンを加える。１時間后、溶液を蒸発乾固し
（18）を得る。R₁＝C₂H₅,X＝Cl,R₂＝H,W＝Ｆ。

（ｃ）前記生成物（18）（R₁＝C₂H₅,R₂＝H,X＝Cl,W＝
Ｆ）の14gをテトラヒドロフフン（THF）にとかした溶液
に油中60％水酸化ナトリウム懸濁液2.5gを徐々に加え
る。６時間リフラツクスし、冷却后水で希釈し、1.5
とする。過し1:1ヘキサン／エーテル液で洗い（Ｖ）
（R₁＝C₂H₅,W＝F,R₂＝Ｈ）を得る。

（ｄ） 30mlのTHFに5gの（Ｖ）（R₁＝C₂H₅,W＝F,R₂＝
Ｈ）をとかした液に水酸化ナトリウム溶液（0.63g／10m
l水）を加える。80℃で２時間加熱し透明液を得てこれ
を減圧下蒸発乾固する。固体を200mlの水にとかし酢酸2
mlを加える。沈殿を過し冷水で洗い１−（４−ピリジ
ル）−２−フルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−
i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｖ）を得
る。（R₁＝R₂＝H,W＝Ｆ）。

このものは固体である。

実施例 25. １−（４−ピリジル）−2,10−ジフルオロ−４−オキソ
−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−
カルボン酸実施例24の方法で２−ヒドロキシアニリンを実施例24
（ｂ）の２−ヒドロキシ−４−フルオロアニリンで置き
かえて１−（４−ピリジル）−2,10−ジフルオロ−４−
オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン
−５−カルボン酸（Ｖ）（R₁＝H,R₂＝10−フルオロ,W＝
Ｆ）を得る。このものは固体である。

実施例 26. 実施例24の方法に従い、実施例24（ｂ）の２−ヒドロキ
シアニリンを2,4−ジヒドロキシ−アニリンに置きかえ
て１−（４−ピリジル）−２−フルオロ−10−ヒドロキ
シ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノ
キサジン−５−カルボン酸（Ｖ）（R₁＝H,R₂＝10−ヒド
ロキシ,W＝Ｆ）を得る。このものは固体である。

実施例 27. 実施例24の方法に従い、実施例24（ｂ）の２−ヒドロキ
シアニリンを２−ヒドロキシ−４−メトキシ−アニリン
に置きかえ、１−（４−ピリジル）−２−フルオロ−10
−メトキシ−４−オルソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,
4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｖ）（R₁＝H,R₂＝1
0−メトキシ,W＝Ｆ）を得る。このものは固体である。

実施例 28. 実施例24の方法に従い、実施例24（ｂ）の２−ヒドロキ
シアニリンを種々の置換２−ヒドロキシアニリンに置き
かえ表４に示す置換された１−（４−ピリジル）−２−
フルオロ−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,
4〕ベノキサジン−５−カルボン酸（Ｖ）を得る。

上記の化合物Ｖ（Ｗ＝F,R₁＝Ｈ）（No.（ａ）−No.
（ｇ））は、固体としてそれぞれ得られる。

実施例 29. 実施例24の方法に従い、実施例24（ｂ）の2,3−ジクロ
ロ−４−（４−ピリジル）−５−フルオロアセトフエノ
ンを2,3−ジクロロ−４−（４−ピリジル）アセトフエ
ノンで置きかえまた任意に実施例24（ｂ）の２−ヒドロ
キシアニリンを２−ヒドロキシ−フルオロアニリン又は
２−ヒドロキシ−4,5−メチレンジオキシ−アニリンで
置きかえの化合物を得る。

（ａ）１−（４−ピリジル）−４−オキソ−4H−キノ
〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−５−カルボン酸
（Ｖ）（R₁＝H,W＝H,R₂＝Ｈ）固体。

（ｂ）１−（４−ピリジル）−10−フルオロ−４−オ
キソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキサジン−
５−カルボン酸（Ｖ）（R₁＝H,W＝H,R₂＝10−フルオ
ロ）。固体（ｃ）１−（４−ピリジル）−9,10−メチレンジオキシ
−４−オキソ−4H−キノ〔2,3,4−i,j〕〔1,4〕ベノキ
サジン−５−カルボン酸（Ｖ）（R₁＝H,W＝H,R₂＝9,10
−メチレンジオキシ）。固体。

本発明の精神に従うかぎり種々の変更をなしうることは
理解されるべきである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、R₁は水素又はエステル残基を表し、 R₂は水素又はハロゲンを表し、Ｗはハロゲンを表し、そしてＺはメチルもしくはアミノ基で置換されていてもよいピ
ペラジニルもしくはピロリジニル基を表す）で表わされ
る化合物又は製薬上許容されるその塩。