JPH02142791A - ピロロカルバゾール誘導体、それらの調製方法およびそれらの医薬として使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、下記一般式Ｉの新規ピロロカルバゾール誘
導体、それらの薬理学的に許容し得る塩、化合物Ｉまた
はこれら化合物Ｉのうちの２種のレジオ異性体混合物の
調製方法および化合物Ｉの少なくとも１種を含有する医
薬に関する。

ここで、ＡおよびＢもしくはＣおよびＤは同じであって
かつ水素を表わすかもしくは一緒にカルボニル酸素原子
を形成するもの、または異なるもののいずれかであり、
それにより、ＡおよびＢもしくはＣおよびＤの組み合わ
せの少なくとも一方が一緒にカルボニル酸素原子を形成
する条件で、ＡおよびＢの基もしくはＣおよびＤの基の
一方が水素を表わし、２つの基の他の一方がヒドロキシ
基を表わし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じか異なってい
るかのいずれかでありで、各々の場合において水素、ハ
ロゲン原子、特にフッ素、塩素または臭素、工ないし４
個の炭素原子を有するアルキル基、ニトロ基、トリフル
オロメチル基、非置換または工ないし４個の炭素原子を
有するアルキル基もしくはベンジル基で置換されたアミ
ノ基、１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基、
ヒドロキシル基、１ないし４個の炭素原子を有するアシ
ル基または工ないし１２個の炭素原子を有するアミノア
ルコキシ基を表わし、このアミノアルコキシ基は非置換
、または１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、
ヒドロキシルもしくは工ないし４個の炭素原子を有する
アルコキシでアルキル鎖が置換され、および／または１
ないし４個の炭素原子を有するアルキル基もしくはベン
ジルで窒素原子が置換されたものであり、または窒素原
子が２つの置換基で置換されている場合もしくはアルキ
ル鎖置換基を有し窒素原子が１つの置換基で置換されて
いる場合に窒素原子と一緒に形成した３ないし６個の炭
素原子を有する複素環であって、この複素環が酸素、硫
黄および／またはさらに窒素原子を含むことが可能であ
り、かつ１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基で
置換されることが可能であり、Ｒ４は水素、工ないし６
個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐したアルキル基
、２ないし４個の炭素原子を有するシアノアルキル基、
７個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルアル
キル基または工ないし１２個の炭素原子を有するアミノ
アルキル基を表わし、このアミノアルキル基は非置換、
またはアルキル鎖が１ないし４個の炭素原子を有するア
ルキル基、ヒドロキロ シルまたは工ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ
で置換され、および／または窒素原子が１ないし４個の
炭素原子を有するアルキル基もしくはベンジルで置換さ
れたものであり、または窒素原子が２つの置換基で置換
されている場合もしくはアルキル鎖置換基を有し窒素原
子が１つの置換基で置換されている場合に窒素原子と一
緒に形成した３ないし６個の炭素原子を有する複素環で
あって、この後素環が酸素、硫黄および／またはさらに
窒素原子を含むことが可能であり、かつ工ないし４個の
炭素原子を有するアルキル基で置換することが可能であ
る。

Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同じであるか異なっているかの
いずれかであって、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、アミノ、
メトキシ、エトキシ、アミノエトキシ、アミノプロポキ
シ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキ
シ、ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノエトキシ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノプ
ロポキシ、ジメチルアミノヒドロキシプロポキシ、ピペ
リジノエトキシ、ピペリジノプロポキシ、ピロリジノエ
トキシ、ピロリジノプロポキシ、モルホリノエトキシ、
モルホリノプロポキシ、ピロリジニルメトキシ、ピペリ
ジニルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジニルメトキシ、Ｎ
−メチルピロリジニルメトキシ、ジメチルアミノメトキ
シプロポキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニルまた
はブチリル基を表わし、Ｒ４が水素、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、アミノエチ
ル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチル
アミノプロピル、ジエチルアミノエチル、Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノプロピル、ジメチルアミノヒドロキシプロピル、
ジエチルアミノヒドロキシプロピル、ピペリジノエチル
、ピペリジノプロピル、ピロリジノエチル、ピロリジノ
プロピル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピ
ロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、Ｎ−メチルビ
ペリジニルメチル、ジメチルアミノメトキシプロピル、
ジエチルアミノメトキシプロピル、Ｎ−メチル−ピロリ
ジニルメチル、シアノメチル、シアノエチル、メトキシ
カルボニルエチル、エトキシカルボニルエチルまたはメ
トキシカルボニルメチル基を表わす。

化合物Ｉの調製は、以下に記述される方法の１つに従っ
て行う。

Ａ）　　ＡおよびＢだけではなくＣおよびＤもカルボニ
ル酸素原子を形成し、かつＲ４が水素を表わす一般式Ｉ
の化合物（化合物Ｉａ）を反応式Ｉに従って調製するこ
とができる。この反応式Ｉにおいては、公知の方法によ
って得ることができる一般式■のｌ−アリール−４−（
２−ニドロアリール）−１，４−ブタジェン（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９８３．１４４１）と
マレイミドとを付加環化（ｅｙＣｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ
　）によって反応させ、一般弐■の化合物にする。ここ
で　ＲＩ　　Ｒ２およびＲ３は上述の意味を有している
。Ｒ１またはＲ２のいずれかが２−二トロ基を表わす場
合については、この反応は公知である（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９８３．１４４１）　、一般
式■の化合物は、例えば２．３−ジクロロ−５，６−ジ
シアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）　、硫黄または活
性炭に付着したパラジウムを用いる通常の方法に従って
脱水素化され、化合物■になる。化合物■を、適当な不
活性溶媒中で、トリフェニルホスフィンまたはトリエチ
ルホスファイトのようなリン（ｍ）化合物と共に加熱す
ることにより（Ｑｕａｒｔ、Ｒｅｖｉｅｖｓ　１９８８
．２２．２２２　；　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９６９．
１１）、新規ピロロカルバゾール誘導体１ａが得られる
。

Ｌ／ｃ丸１ （ＩＩＩ） ｌ′。２ Ｂ）　　ＡおよびＢだけてはなくＣおよびＤもカルボニ
ル酸素原子を形成し、かつＲ’　　Ｒ２Ｒ３およびＲ４
が上述の意味を有する一般式Ｉの化合物（化合物Ｉｂ）
を、反応式Ｈに従って調製することができる。この反応
式においては、非置換もしくは置換インドール−２−ア
ルデヒドまたはＲ３およびＲ４が上述の意味を有し、イ
ンドール窒素原子が置換された一般弐Ｖの誘導体を、例
えばアルカリ金属炭酸塩、アルコラード、アミドまたは
有機リチウム化合物のような適当な塩基の存在下で、ウ
ィツテイヒ反応によって、Ｒ’およびＲ２が上述の意味
を有し、かつＸがノ＼ロゲン、好ましくは塩素または臭
素を表わす適当に置換された一般式■のハロゲン化アリ
ールメチル−トリフェニルホスホニウムと反応させ、一
般式■の２−（２−アリールビニル）−インドールにす
る。一般式■の化合物の他の適当な調製方法が記述され
ている（Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、　１９７０．１０９５；
　Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　１９７３．７９２　；　Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９８４．３１０
１）　、反応条件によって、一般式■の化合物はシス／
トランス異性体混合物として得られ、これは結晶化また
はクロマトグラフィーのような通常の方法によって分離
することが可能である。

Ｒ４が上で定義したように１ないし１２個の炭素原子を
有するアミノアルキル基または２ないし４個の炭素原子
を有するシアノアルキル基である一般式■の化合物は、
好ましくは、それ自体は公知であるインドール誘導体の
アミノアルキル化またはシアノアルキル化の方法により
、Ｒ４が水素である一般式■の化合物のアミノアルキル
化またはシアノアルキル化によって調製される。Ｒ４が
２−シアノエチル基である一般式■の化合物は、好まし
くは、それ自体は公知の方法で、塩基性触媒（例えば、
１．８−ジアゾビシクロ［５，４，ｏ　］ウンデセ−７
−ンー　ＤＢＵ）の存在下におけるアクリルニトリルへ
の、Ｒ４が水素である一般式■の化合物のミカエル付加
によって調製される（　Ｊ　、　Ｍｅｄ　、　Ｃｈｅｍ
　。

１９８９．３２．７３参照）。

Ｒ４が７個までの炭素原子を有する２−アルコキシカル
ボニルエチル基である一般式■の化合物は、好ましくは
、それ自体は公知の方法で、塩基性触媒（例えば、１．
８−ジアゾビシクロ［５，４，ｏ　］］ウンデセー７−
ンーＤＢＵの存在下における７個までの炭素原子を有す
るアクリル酸エステルへの、Ｒ４が水素である一般式■
の化合物のミカエル付加によって調製される。

一般式■の化合物のトランス異性体は、適当な溶媒中で
マレイミドと共に加熱することにより、一般式■の化合
物に変化する。一般式■の化合物のシス異性体または異
性混合物は、適当な溶媒中で、マレイミドを用い、三塩
化アルミニウムのような触媒を添加することで、一般式
■の化合物に変化する。２−ビニルイントレンと適当な
ジェノフィル、とりわけ置換マレイミドとの付加環化は
記述されている（Ｉｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１９８
８．１２５３　；　１ｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１９
８ｇ　、９６７　　；　Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　１９
８２．４１９）一般式■の化合物は、例えば、２，３−
ジクロロ−５，６−ジシアノ　−ｐ−ベンゾキノン、活
性炭に付着したパラジウム、硫黄または氷酢酸中の亜硝
酸ナトリウムを使用する通常の方法によって脱水素化さ
れ、一般式Ｉｂの新規ピロロカルバゾール誘導体になる
。

Ｌへん■ （Ｖ） （ｖｘ） （ＶＩＩ） Ｃ）　　ＡおよびＢまたはＣおよびＤのいずれかが水素
を表わし、かつ他の２つの基が一緒にカルボニル酸素原
子を形成する一般式Ｉのラクタム（化合物Ｉｃ）は、反
応式■に従い、ＡおよびＢだけではなくＣおよびＤもカ
ルボニル酸素原子を形成する一般式１ａまたはＩｂのイ
ミドの還元により調製される。好ましい還元剤としては
、亜鉛アマルガム／　Ｃｌ−０４アルコール中の気体状
塩化水素または氷酢酸中の亜鉛アマルガムまたは氷酢酸
中の亜鉛が使用される。部分的に得られた化合物Ｉｃの
レジオ異性体混合物は、結晶化またはクロマトグラフィ
ーのような通常の方法により分離することができる。Ｃ
およびＤによって形成されたカルボニル酸素原子は、開
放反応条件で還元されることが好ましい。

Ｄ）　　ＡおよびＢまたはＣおよびＤのいずれかが一緒
にカルボニル酸素原子を形成し、他の２つの基のうちの
１つが水素を表わし、かつ他の１つがヒドロキシル基を
表わす一般式Ｉのヒドロキシラクタム（化合物Ｉｄ）も
また、反応式■に従い、一般式１ａまたはＩｂのイミド
の還元により調製される。好ましい還元剤としては、亜
鉛アマルガム／２０℃未満の温度のＣ１−Ｃ４アルコー
ル中の気体状塩化水素、または好ましくはＣｌ−Ｃ４ア
ルコールまたはアルコール／水混合物中の水素化ホウ素
ナトリウムのような水素化ホウ素、または非プロトン性
溶媒中の水素化アルミニウムリチウムが使用される。部
分的に得られた化合物Ｉｄのレジオ異性体混合物は、結
晶化またはクロマトグラフィの通常の方法によって分離
することができる。

Ｅ）　　Ｒ４が水素を表わす一般式Ｉｃのラクタム（化
合物Ｉ　ｃ’）は、それ自体公知の方法でインドール窒
素原子をアルキル化して一般式Ｉｃのラクタムにするこ
とができる。これは、上記ラクタムを、アルカリもしく
はアルカリ土類金属または有機リチウム化合物の水素化
物、炭酸塩、水酸化物、酸化物またはアルコキシドのよ
うな塩基の存在下で、反応式■に従って、化合物Ｒ４１
Ｘと反応させることにより行われる。ここで、Ｒ”は水
素を除いてＲ４と同じ意味を有し、Ｘは好ましくはハロ
ゲン、特にはヨウ素、臭素または塩素を表わす゛。驚く
べきことに、上記の化合物Ｉｃ−のアルキル化法では、
基Ｒ”の導入がラクタム環の窒素原子ではなくインドー
ル窒素原子に選択的におこる。

Ｆ）　　Ｒ’および／またはＲ２および／またはＲ３が
ヒドロキシル基を表わす一般式Ｉの化合物も、Ｒ１およ
び／またはＲ２および／またはＲ３が１ないし４個の炭
素原子を有するアルコキシ基を表わす一般式Ｉの化合物
のエーテル分解（ｅｔｈｅｒ　ｆｉｓｓｉｏｎ　）によ
ってそれ自体では公知の方法で調製することができる。

Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３が非置換ア
ミノ基を表わす一般式Ｉの化合物も、Ｒ１および／また
はＲ２および／またはＲ３がニトロ基を表わす一般式Ｉ
の化合物を還元することによって、それ自体は公知の方
法で調製することができる。

Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３が非置換も
しくは置換アミノアルコキシ基を表わす一般式Ｉの化合
物も、Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３がヒ
ドロキシル基を表わす一般式Ｉの化合物のアミノアルキ
ル化によって、それ自体は公知の方法で調製することが
できる。それによって使用されたアミノアルキル基は、
以下の段落において特にＲ４に適するものとして定義さ
れたものと一致する。

特にＲ４に適する１２（ｉｆまでの炭素を有する非置換
および置換アミノアルキル基は、２−アミノエチル、３
−アミノプロピルもしくはｌ−アミノ　−２−プロピル
基、窒素原子がＣｌ−Ｃ４アルキル置換基で置換され、
かつアルキル鎖中に１ないし４個の炭素原子を有し、そ
れによってアルキル鎖がさらにＣｌ−０４アルキル基、
ヒドロキシルもしくはメトキシ基で置換され得るＮ、Ｎ
−ジアルキルアミノアルキルもしくはＮ、Ｎ−アルキル
ベンジルアミノアルキル基のような非置換アミノアルキ
ル基であり、特に、２−ジメチル−アミノエチル、３−
ジメチルアミノ　−ｌ−プロピル、３−ジメチルアミノ
　−２−プロピル、２−ジエチルアミノエチル、２−［
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノコ−エチル、３−［Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノコ−プロピル、３−ジメ
チルアミノ　−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３−ジ
エチルアミノ　−２−ヒドロキシ−１−プロピル、２−
ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピロ
リジノエチル、３−ピロリジノプロピル、２−モルホリ
ノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジン−２−
イルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−２−イルメチル、
３−ジメチルアミノ−２−メトキシ−１−プロピル、８
−ジエチルアミノ２−メトキシ−１−プロピル、ピロリ
ジン−２−イルメチルまたはＮ−メチルピロリジン−２
−イルメチル基である。特にＲ４に適したさらなる基に
は、工ないし４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐
したアルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピルおよびｎ−ブチル、２または３個の炭素原
子を有するシアノアルキル基、好ましくはシアノメチル
および２−シアノエチル、７個までの炭素原子を有する
アルコキシカルボニルアルキル基、好ましくは２−メト
キシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル
およびメトキシカルボニルメチルがある。

Ｒ１およびＲ２の好ましい基の組み合わせは、Ｒ１およ
びＲ２が水素であるか、またはＲ１が水素であり、Ｒ２
が２−メチル、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、
２−ブロモ、２−メトキシ、２−フルオロ、２−トリフ
ルオロメチル、３−メトキシ、４−メトキシ、２−アミ
ノ、２−ニトロ、２−ヒドロキシまたは２−（３−ジメ
チルアミノプロポキシ）基であるか、またはＲ１が２−
二トロ基であり、Ｒ２が５−メトキシ基であるものであ
る。

基ＡおよびＢが基ＣおよびＤとは異なる一般式Ｉのラク
タムまたはヒドロキシラクタムもまた、レジオ異性体混
合物として用いることが可能であり、または既述のよう
に、結晶化もしくはクロマトグラフィーのような公知の
方法によって分離することが可能である。

基ＡＳＢＳＣまたはＤのうちの１つがヒドロキシ基を表
わし、かっキラル中心に結合している一般式Ｉのヒドロ
キシラクタム、または基ＲＩ　　Ｒ２、Ｒ３またはＲ４
中にキラル中心が示される一般式Ｉの化合物は、立体異
性体混合物として、または鏡像体の形で使用することが
できる。この鏡像体は、立体異性体の光学的な分離に通
常使用される方法に従って得ることができる。

Ｒ１、Ｒ２Ｒ３またはＲ４に塩基中心を有する一般式Ｉ
の塩基性化合物は、精製のために、および自然療法的な
理由の故に、結晶性の薬理学的に許容し得る塩に転換す
ることが好ましい。この塩は、対応する無機または有機
酸を使用して塩基を中和することによって、通常の方法
で得ることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、
リンゴ酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マロン酸、フ
マル酸、修酸またはコハク酸が問題となる。

一般に、酸付加塩は、有機溶媒、例えばメタツル、エタ
ノールもしくは２−プロパツールのような低級アルコー
ル、またはアセトンもしくは２−ブタノンのような低級
ケトン、またはジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのような
エーテル中で、遊離塩基またはその溶液を対応する酸ま
たはその溶液と混合することによって、それ自体は公知
の方法で得られる。

この発明による化合物は、プロティンキナーゼＣのよう
なプロティンキナーゼの有力な阻害剤である。したがっ
て、例えば実施例２ａの化合物は、ホスファチジルセリ
ンおよびジアシルグリセリンで活性化されたプロティン
キナーゼＣの酵素測定において、０．５８μｍｏｌｅ／
、９の濃度で５０％阻害を示す。実験は、ＢＰ−Ｏ８０
２５５１２Ｂ　　（プロティンキナーゼＣの阻害）に従
って行った。

プロティンキナーゼＣは、細胞内信号導入の重要な鍵の
役割を果たしており、かつ収縮、分泌および増殖工程の
調節に密接に関連している。これらの性質を基にして、
この発明による化合物は、ウィルス性疾患の治療の他に
、血栓症、動脈硬化、高血圧症のような心臓および血管
疾患、炎症の進行、アレルギー、癌および中枢神経系の
変性損傷の予防および／または治療に使用することがで
きる。この化合物は、特別に適した処方で、■ないし　
５００　ｇ　／　ｋｇ　、好ましくは　ｌないし５０＋
ｎｇ／ｋｇの投与量で、腸管内もしくは非経口的に投与
することができる。

一般式Ｉのこの発明による化合物は、液体または固体の
形態で、経口または非経口的に投与することができる。

注射液として、安定化剤、可溶化剤または緩衝液のよう
な注射液に通常添加されている添加剤を含む水が特に使
用される。

そのような添加剤には、粘度調節用の高分子ポリマー（
例えば液体ポリエチレンオキサイド）の他に、例えば酒
石酸またはクエン酸緩衝液、エタノール、錯体生成剤（
例えばエチレンジアミン四酢酸およびその非毒性塩）が
ある。固形担体材料には、例えば、デンプン、乳糖、マ
ンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸
、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、
寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
動物および植物性脂肪、固体高分子量ポリマー（例えば
ポリエチレングリコール）がある。

経口投与に適した組成物は、所望であれば、さらに調味
料および／または甘味料を含むことができる。

以下の実施例は、この発明の詳細な説明を提供する。

実施例 実施例１（方法Ａによる） １．２，３．８−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４
−フェニルピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾール２．４
．６−コリジン１０〇−中において、１．３−ジヒドロ
−４−（２−ニトロフェニル’）−１，３−ジオキソ−
７−フェニル−２Ｈ−イソインドール３．５ｇ　（１０
，２ミリモル）とトリフェニルホスフィン９．５ｇ　（
３Ｂ、２ミリモル）とを還流下で１８時間加熱した。溶
媒を真空中で留去し、トルエン／酢酸エチル（３：ｌ）
ヲ使用してシリカゲル上で残渣のクロマトグラフィーを
行った。Ｒｆ　　Ｏ，３の分画を単離し、シクロヘキサ
ン／アセトンから再結晶させた。１，２．３．８−テト
ラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−フェニルピロロ［３
，４−ｃ　］カカルバジーが融点２Ｂ２−２１３４℃の
黄色結晶の形態で得られた。

出発生成物として使用した１、３−ジヒドロ−４−（２
−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソ−７−フェニル
−２＋１−イソインドールは、以下の通りに調製した。

ｔ−ブチルベンゼン　１００−中において、１，３．３
ａ、４．７．７ａ−へキサヒドロ−４−（２−ニトロフ
ェニル）　−１，３−ジオキソ−７−フェニル−２Ｈ−
イソインドール５．５ｇ　（１５，８ミリモル）および
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノ
ン（ＤＤＱ）　　９．１ｇ　（４０６１ミリモル）を還
流下で１６時間加熱した。真空中で溶媒を留去し、トル
エン／酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲル上で残
渣のクロマトグラフィを行った。ＲｆＯ，４の分画を単
離して少量の温エタノールと共に撹拌し、冷却後に生成
した結晶をろ別した。酢酸エチルから再結晶した後、■
、３−ジヒドロー４−（２−ニトロフェニル）−１，３
−ジオキソ−７−フェニル−２Ｈ−イソインドールが融
点２２４−２２６℃の無色結晶の形態で得られた。

出発生成物として使用した１、３．３ａ、４．７ａ−へ
キサヒドロ−４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジ
オキソ−７−フェニル−２＋（−イソインドールは、以
下の通りに調製した。

トルエン１０ｍＪにおいて、（Ｅ、Ｅ　）　−１（２−
ニトロフェニル）−４−フェニル−１，３−ブタジェン
７．５ｇ　（２９，８ミリモル）およびマレイミド（ｍ
ａｌｅｉｃ　ａｃｉｄ　１ｉｉｄｅ　）　　２．９ｇ　
（２９，９ミリモル）を１８０℃に１２時間加熱した。

マレイミド１．５ｇ　（１５，５ミリモル）を添加した
後、１３０℃でさらに２４時間加熱した。冷却した後、
ジクロロメタン４０ｍＮで希釈して生成物をろ別し、エ
タノールから再結晶させた。１，３，３ａ、４，７．７
ａ−へキサヒトｏ−４−（２−ニトロフェニル）−１，
３−ジオキソ−７−フェニル−２Ｈ−イソインドールが
２００−２０８℃で分解する淡黄色結晶の形態で得られ
た。

出発生成物として使用した（Ｅ、Ｅ　）　−１−（２−
二トロフェニル）−４−フェニル−１，３−ブタジェン
は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９８３．
１４４１の類推で、臭化２−ニトロベンジル−トリフェ
ニルホスホニウムとトランス−シンナムアルデヒドとの
反応により生じた（Ｅ、Ｅ）−および（Ｅ、Ｚ）−異性
体混合物をトルエン中でヨウ素を用いて異性体化するこ
とによって得た。

同様の方法で以下の化合物が得られた。

実施例１ａ 臭化２−ニトロペンジルトリフェニルホスホニラムおよ
び２−メトキシシンナムアルデヒドから出発して、トル
エンから、融点３００°Ｃ（分解）の１，２゜３．６−
チトラヒドロー４−（２−メトキシフェニル）　−１，
３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カカルバジーを得
た。

実施例１（方法Ｂによる） １．２，３．８−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４
−フェニルピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾールトルエ
ン３０ｍｊｌ中において、１，２，３．３ａ、４，５，
６゜１０ｃｍオクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４−フ
ェニルピロロ［３，４−ｃ　］カカルバジ−１１，２（
３，８ミリモル）およびＤＤＱ　　２．２ｇ　（９，７
ミリモル）を還流下で２０時間加熱した。真空中で溶媒
を留去し、トルエン／酢酸エチル（３：１）を用いてシ
リカゲル上で残渣のクロマトグラフィーを行った。Ｒｆ
Ｏ９３の分画を単離してアセトン／ジイソプロピルエー
テルと共に撹拌し、生成した結晶をろ別した。

１．２，３．８−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４
−フェニルピロロ［３，４−ｃ　］カカルバジーが融点
２６２−２６３℃の黄色結晶の形態で得られた。

出発生成物として使用した１、２，３，３ａ、４．５，
６，１０ｃｍオクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４−フ
ェニルピロロ［３，４−ｃ　］カカルバジーは、以下の
通りに調製した。

トルエン２５−中で、（Ｅ）−１−（２−インドリル）
−２−フェニルエチレンｌＪｇ　（５，９ミリモル）お
よびマレイミド０．７ｇ　（７，２ミリモル）を還流下
で１６時間加熱した。マレイミド　Ｏ，１ｇ　（１ミリ
モル）を添加した後、さらに８時間還流した。冷却した
後、生成した結晶をろ別し、トルエン／酢酸エチル（４
：ｌ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行
った。ＲｆＯ，ｌである分画を単離し、トルエンから再
結晶した。１，２，３．３ａ、４，５．６、ｆｏｅ−オ
クタヒドロ−１，３−ジオキソ−４−フェニルピロロ［
３，４−ｃ　］カカルバジーが融点２１２−２１５℃の
無色結晶の形態で得られた。

出発生成物として使用した（Ｅ）−１−（２−インドリ
ル）−２−フェニルエチレンは、以下の通りに調製した
。

乾燥エタノール３〇−中において、２−インドールアル
デヒド２．０ｇ　（１３，７ミリモル）および塩化ベン
ジルトリフェニルホスホニウム５．３ｇ　（１３，７ミ
リモル）を加熱して沸騰させた。これに、エタノール１
５−にナトリウム０．３２　ｇ　（１３，９ミリモル）
を溶解した新鮮な調製溶液を、約１．５時間以内に滴下
して添加した。続いて、還流下で１時間沸騰させて冷却
後溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンと水に分配した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、シクロ
ヘキサン／トルエン（７：３）を用いてシリカゲル上て
残渣のクロマトグラフィーを行った。Ｒｆが０．４であ
る分画を単離した。（Ｚ）−１−（２−インドリル）−
２−フェニルエチレンが淡黄色の油の形態で得られた。

これは、真空中で乾燥した場合には、結晶化した。Ｒｆ
が０．２である分画を蒸発させ、残渣をシクロヘキサン
と共に撹拌し、生成した結晶をろ別した。（Ｅ）−１−
（２−インドリル）−２−フェニルエチレンが融点２０
５−２０６℃のほとんど無色の結晶の形態で得られた。

２−インドールアルデヒドの調製は、文献（Ａｒｃｈ、
Ｐｈａｒｍ、　３１０．９７５．１９７７）の報告に従
い、２−インドールカルボン酸エステルから行った。

同様の方法で、以下の実施例が得られた。これらがカル
バゾール窒素原子で置換されている限りにおいては、対
応する基Ｒ４は、Ｎ−アルキル化インドールの公知の方
法（例えば、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７Ｂ、１２４の
類似）に従い、対応する２−インドールカルボン酸エス
テルのアルキル化によりすでに導入された。

実施例２ トルエンから、融点２７２−２７７℃の６−ニチルー１
．２．３．６−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−４−
フェニルピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾール。

実施例２ａ トルエンから、融点２７２−２７４℃の４−（２−クロ
ロフェニル）−６−エチル−１，２，３，８−テトラヒ
ドロ−１，３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カルバ
ゾール。

実施例２ｂ トルエンから、融点３００℃の４−（４−クロロフェニ
ル）−６−エチル−１，２，３，１３−テトラヒドロ−
■、３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾール
。

実施例２ｃ トルエン／ジイソプロピルエーテルから、融点２９８−
２９９℃の４−（３−クロロフェニル）−６−エチル−
１，２，３，８−テトラヒドロ−１，３−ジオキソピロ
ロ［３，４−ｃ　］カルバゾール。

実施例２ｄ ジイソプロピルエーテルから、融点２５０−２５５℃（
分解）の４−（２−クロロフェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロ−６−メチル−１，３−ジオキソピロロ
［８゜４−〇］カルバゾール。

実施例２ｅ ジイソプロピルエーテルから、融点３１２−３１４℃の
１．２．ＬＢ−チトラヒドローＢ−メチルー４−フェニ
ル−１，３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾ
ール。

実施例２ｆ エタノールから、融点８１０−３１３℃の４−（２−ク
ロロフェニル）−１，２，３，Ｂ−テトラヒドロ−１，
３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾール。

実施例２ｇ エタノールから、融点３１０−３１２℃のｔ、２．ａ、
ｅ−テトラヒドロ−４−（２−ニトロフェニル）−１，
３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾール。

実施例２ｈ エタノールから、融点３３２−８３７℃の４−（４−ク
ロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−６−
メチル−１，３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カル
バゾール。

実施例２１ エタノールから、融点２９９−３０２℃の４−（３−ク
ロロフェニル）−１，２，ＬＢ−テトラヒドロ−６−メ
チル−１，３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カルバ
ゾール。

実施例２ｊ ジクロロメタンから、融点３１０−３１２℃の４−（２
−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，８−テ
トラヒドロ−Ｂ−メチル−ｔ、ａ−ジオキソピロロ［３
，４−ｃ　］カルバゾール。

実施例３（方法Ｃによる） １．２，３．６−チトラヒドロー４−（２−メトキシフ
ェニル）−３−オキソピロロ１３．４−ｃ　］カルバゾ
ール水５−に亜鉛粉末５ｇ　ＣＡＧミリモル）および塩
化水銀（ＩＩ　）　　０．５ｇ　（１，８ミリモル）を
入れテ２゜℃で２０分間撹拌し、次いで濃塩酸０．１５
−を添加してさらに　１分間撹拌した。その後直ちに、
亜鉛粉末を、まず水で、次にエタノールで、そして最後
に乾燥エタノールで洗浄した。この亜鉛粉末を乾燥エタ
ノール１００−に懸濁させた。撹拌しながら１．２．Ｌ
Ｂ−テトラヒドロ−４−（２−メトキシ）−フェニル−
１，３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾール
（実施例１　ａ）　　１．２ｇ（３，５ミリモル）を添
加し、乾燥塩化水素をゆっくりと通過させた還流下で、
３時間加熱した。冷却の後、蒸発させ、残渣を炭酸カリ
ウム溶液と酢酸エチルに分配した。

水相を再び酢酸エチルで抽出し、これらの有機層を合わ
せて硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。

この残渣を、トルエン／酢酸エチル（１：１）を用いて
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、Ｒｆが０．
１５である分画を単離し、トルエン／エタノール（９：
１）と共に撹拌して生成した結晶をろ別した。１．２，
３．８−テトラヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソピロロ［３，４−ｅ］カルバゾールが、２
６５ないし２６８℃で分解する淡黄色結晶の形態で得ら
れた。

以下の化合物は、同様の方法で得られた。

実施例３ａ ジイソプロピルエーテルから、融点２５０℃（分解）の
１．２．８．６−テトラヒドロ−３−オキソ−４−フェ
ニルピロロ［３，４−ｃ　］ｌカルバゾール実施例１か
ら調製）。

実施例３ｂ ジイソプロピルエーテルから、融点２６５−２７５°Ｃ
（分解）の４−（２−クロロフェニル）−６−ニチルー
１．２，３．８−テトラヒドロ−３−オキソピロロ［３
，４−ｃ　ｌカルバゾール（実施例２ａから調製）。

実施例４（方法りによる） ４−（２−クロロフェニル）−６−ニチルー１．２，３
．［ｉ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキソピ
ロロ［３，４−ｃ　］ｌカルバゾール実施例４ａ）およ
び４−（２−クロロフェニル）−６−エチル−１，２，
３，６−チトラヒドロー３−ヒドロキシ−１−オキソピ
ロロ［３，４−Ｃｌカルバゾール（実施例４ｂ） ４−（２−クロロフェニル）−６−ニチルー１．２．３
．６−テトラヒドロー１．３−ジオキソピロロ［３，４
−ｃ　］ｌカルバゾール実施例２　ａ　）　　０．８ｇ
　（２，１３ミリモル）を９０％メタノール２０−に懸
濁させ、メタノール５−に水素化ホウ素ナトリウム０．
Ｈｌ　ｇ　（４，２３ミリモル）を溶解した溶液を激し
く撹拌しながら滴下して添加し、室温で５ｄ撹拌した。

過剰の水素化ホウ素ナトリウムは酢酸で分解し、溶媒を
留去し、残渣の結晶をトルエン／酢酸エチル（１：ｌ）
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。

Ｒｆが０．３である分画を単離し、トルエン／ジイソプ
ロピルエーテルと共に撹拌して生成した結晶をろ別した
。４−（２−クロロフェニル）−６−エチル−１，２，
３，６−チトラヒドロー１−ヒドロキシ−３−オキソピ
ロロ［３，４−ｃ　］ｌカルバゾール実施例４ａ）が、
融点２２５−２２８℃の淡いベージュの結晶の形態で得
られた。

Ｒｆが０．２５である分画（トルエン／酢酸エチルｌ：
１）を単離し、ジイソプロピルエーテルと共に撹拌して
生成した結晶をろ別した。４−（２−クロロフェニル）
−６−ニチルー１．２，３．［ｉ−テトラヒト０−３−
ヒドロキシ−１−オキソピロロ［３，４−ｃ　］ｌカル
バゾール実施例４ｂ）が、融点２３２−２３６℃の無色
結晶の形態で得られた。

実施例５ ｉ、２．ａ、ｅ−テトラヒドロ−４−（２−ヒドロキシ
フェニル）−８−オキソピロロ［Ｌ４−ｃ　］ｌカルバ
ゾール乾燥ジクロロメタン２５ｄ中の１．２，３．６−
テトラヒドロー４−（２−メトキシフェニル）−３−オ
キソピｏ　ｏ　［３，４−ｅ　］カカルバジ−２２１２
１（０，６５ミリモル）に、ジクロロメタン２−に三臭
化ホウ素０．１ｍ　（１，０６ミリモル）を溶解した溶
液を一７８℃で滴下して添加した。−７８℃で１時間経
た後、室温に温めて室温でさらに１．５時間撹拌した。

それを−１０℃に冷却し、水１０　ｍｌ）を滴下して添
加した。

室温に温めた後、酢酸エチルで希釈し、両層に不溶の沈
殿をろ別した。ろ液の有機層を分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥して蒸発させた。ろ別した不溶性沈殿物と一緒に
、この残渣から酢酸エチルを留去した。冷却した後、結
晶をろ別した。１．２，３゜６−テトラヒドロー４−（
２−ヒドロキシフェニル）−３一オキソピロロ［３，４
−ｃ　］カカルバジーが、融点が３００℃をこえる（分
解）淡いベージュの結晶の形態で得られた。

実施例６ ４−［２−（３−ジメチルアミノプロピル）−フェニル
］−６−（３−ジメチルアミノプロピル）　−１，２，
Ｌ６−テトラヒドロ−３−オキソピロロ［３，４−ｅ　
］カルバゾールニ塩酸塩 アセトン２５−中において、１．２．３．８−テトラヒ
ドロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）−８−オキソピ
ロロ［３，４−ｃ　］ｌカルバゾール実施例５）９８ｍ
ｇ（０，３１ミリモル）を、塩化３−ジメチルアミノプ
ロピル８０　ｍｇ　（０，６６ミリモル）、炭酸カリウ
ム９１ｍｇ（０，６Ｂミリモル）およびスパチュラ１杯
（５ｐａｔｕｌａ　ｔｉｐ　）のヨウ化カリウムと共に
還流下で７２時間加熱した。冷却の後、蒸発させ、残渣
を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離して硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発の後に得られた残渣を、ＮＨ３
飽和ジクロロメタン／メタノール（９：ｌ）を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。Ｒｆが０．
６である分画を単離してエーテル／酢酸エチル混合物に
溶解し、塩化水素を用いてエーテル中に二塩酸塩を沈殿
させた。４−　［２−（３−ジメチルアミノプロピル）
−フェニル］−８−（３−ジメチルアミノプロピル＞−
１，２，３，８−テトラヒドロ−３−オキソピロロ［３
，４−ｃ　］力ルバゾールニ塩酸塩が、１７０℃をこえ
る温度で分解するベージュの結晶の形態で得られた。

実施例７ ４−（２−アミノフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−１，３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カル
バゾールジメチルホルムアミド３〇−中の１．２，３．
８−テトラヒドロ−４−（２−ニトロフェニル’）−１
，３−ジオキソピロロ［３，４−ｅ　］カルバゾール（
実施例２ｇ）０．５４　ｇ　（１，５１ミリモル）を、
活性炭に付着したパラジウム０．２７　ｇ　（１０％）
を用いて室温で水素化した。４時間後、結晶をろ別し、
真空中で溶液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと共に撹
拌し、結晶をろ別してメタノールから再結晶させた。４
（２−アミノフェニル）−１，２，３，ｅ−テトラヒド
ロ−１，３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カカルバ
ジーが、融点が３００℃をこえる黄色結晶の形態で得ら
れた。

実施例８（方法りによる） ４−（４−クロロフェニル）−６−エチル−１，２，３
，ｉｆテトラヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキソピロ
ロ［３，４−ｃ　］カルバゾール（実施例８ａ）および
４−（４−クロロフェニル）−６−ニチルー１．２．Ｌ
［ｉ−テトラヒドロ−３ニヒドロキシ−１−オキソピロ
ロ［３，４−Ｃ］カルバゾール（実施例８ｂ） 乾燥テトラヒドロフラン３５ｍＮに４−（４−クロロフ
ェニル）−６−エチル−１，２，３，６−チトラヒドロ
ー１．３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾー
ル（実施例２ｂ　）　　０．４８　ｇ　（１，２８ミリ
モル）を溶解した溶液を、テトラヒドロフラン５１０　
ｍＪに水素化アルミニウムリチウム０．０９７　ｇ　（
２，５６ミリモル）を懸濁させた懸濁液に２０℃で滴下
して添加し、室温で１６時間撹拌した。過剰の水素化ア
ルミニウムリチウムはエタノールおよび水で分解し、得
られた沈殿物をろ別した。このろ液を蒸発させ、残渣を
トルエン／酢酸エチル（１：ｌ）を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけた。Ｒｆが０．３５である
分画を単離してトルエン／酢酸エチルと共に撹拌し、結
晶をろ別した。４−（４−クロロフェニル）−６−エチ
ル−１，２，Ｌ６−チトラヒドロー３−ヒドロキシ−１
−オキソピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾル（実施例８
ｂ）が、融点２３０℃（分解）の黄色結晶の形態で得ら
れた。

Ｒｆが０．２５の分画を単離し、トルエン／酢酸エチル
と共に撹拌して結晶をろ別した。４−（４−クロロフェ
ニル）−６−エチル−１，２，３，Ｂ−テトラヒドロ−
１−ヒドロキシ−３−オキソピロロ［３，４−ｃ　］カ
ルバゾール（実施例８ａ）が、融点が２５０℃をこえる
（分解）淡いベージュの結晶の形態で得られた。

実施例９ ６−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，２，３，１
３−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−フェニルピ
ロロ［３，４−ｃ　］カルバゾール 氷酢酸１５０−中の６−（３−ジメチルアミノプロピル
）−１，２，３，３ａ、４，５．１３，１Ｏｃ−オクタ
ヒトｏ−１，３−ジオキソ−４−フェニルピロロ［３，
４−ｃ　］カルバゾル５．８９　ｇ　（１４，７ミリモ
ル）に、水冷下で、撹拌しかつ窒素を通過させながら、
亜硝酸ナトリウム３．０ｇ　（４３，５ミリモル）を添
加した。暗赤色溶液を２０℃で１２時間撹拌した。溶媒
を真空中で留去し、残渣を酢酸エチル（１，２Ｎ　）お
よび炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２００ｍＮ）に分配
した。酢酸エチル層を分離して水で洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）して蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン
／メタノール（９：ｌ）を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけた。Ｒｆが０．３である分画を単離
し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルと共に撹拌し
た。生成した結晶をろ別した。６−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−１，２，３，ｌ１ｉ−テトラヒドロ−１
，３−ジオキソ−４−フェニルピロロ［３，４−Ｃ］カ
ルバゾールが、融点的２００℃の黄色結晶の形態で得ら
れた。

出発生成物として使用された６−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−１＋２．３．３ａ、４．５＋６＋１０ｃｍ
オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４−フェニルピロロ
［３，４−ｃコカルバゾールは、実施例１（方法Ｂ）と
同様にして、トルエン中で（Ｅ）−１−［１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−２−インドリル］−２−フェ
ニルエチレンをマレイミドと反応させることにより調製
した。

（Ｅ）−１−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
２インドリル〕−２−フェニルエチレンは以下の通りに
調製した。

アセトン３０〇−中において、（Ｅ）−１−（２−イン
ドリル）−２−フェニルエチレン（調製法は、実施例１
方法ＢまたはＣａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、１９７３．５１．
７９２を参照）　　１１．８　ｇ　（５３，８ミリモル
）および塩化３−ジメチルアミノプロピル８．５ｇ　（
８９，９ミリモル）を、炭酸カリウム　９．７　ｇ　（
７０ミリモル）およびスパチュラ１杯のヨウ化カリウム
と共に、還流下で６４時間沸騰させた。溶媒を留去し、
残渣を酢酸エチル（３００ｍ１））および水（１００ｍ
Ｎ）に分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）させて蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン
／メタツル（９５：５）を用いてシリカゲル上で分離し
た。

Ｒｆが０，１５である分画を単離した。

（Ｅ）−１−［Ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
２−インドリル］−２−フェニルエチレンが黄色結晶の
形態で得られた。

以下の化合物が、類似の方法で得られた。

実施例９ａ 酢酸エチルからの、融点２２５−２２８℃の４−（２−
クロロフェニル）−１，２，３，８−テトラヒドロ−［
ｉ−（２−モルホリノエチル）−１，３−ジオキソピロ
ロ［３，４−Ｃコカルバゾール。

実施例９ｂ トルエンからの、融点１９Ｂ−２００℃の４−（２−ク
ロロフェニル）−６−（２−ジエチルアミノエチル）−
１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジオキソピロ
ロ［３゜４−ｃ］カルバゾール。

実施例９ｃ ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルからの、融点２０
８−２１Ｌ℃の４−（２−クロロフェニル）−６−（３
−ジメチルアミノプロピル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−１，３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カル
バゾル。

実施例９ｄ ジイソプロピルエーテルからの、融点１９５−１９７℃
の６−（３−ジメチルアミノプロピル）　−１，２，３
，８−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−（２−ト
リフルオロメチルフェニル）−ピロロ［３，４−ｃ　］
カルバゾル。

実施例９ｅ 酢酸エチルからの、融点２２２−２２５℃の４−（２−
クロロフェニル）−８−（３−ジメチルアミノ−２メト
キシ−１−プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
−１，３−ジオキソピロロ［３，４−ｅ　］カルバゾー
ル。

実施例９ｆ ジイソプロピルエーテルからの、融点２２６−２３０℃
の４−（２−クロロフェニル）−１，２，３，８−テト
ラヒドロ−１，３−ジオキソ−６−（２−ピロリジノエ
チル）−ピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾール。

実施例９ｇ ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルからの、融点１ｇ
２−１８５℃の６−（３−ジメチルアミノプロピル）−
１，２，３，１３−テトラヒドロ−４−（２−メチルフ
ェニル）−１．３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ］カル
バゾール。

実施例９ｈ ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルからの、融点２０
２−２０６℃の６−（３−ジメチルアミノプロピル）−
４−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，Ｂ−テト
ラヒドロ−１，３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カ
ルバゾル。

実施例９１ ジイソプロピルエーテルからの、融点が１９０　’Ｃを
こえる（分解）Ｏ−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシ−１−プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
ー１．３−ジオキソ−４−フェニルピロロ［３，４−ｃ
　］カルバゾール。

実施例１０ ６−（２−シアノエチル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロー４−　　（２−メチルフェニル）−１，３−ジオ
キソピロロ［３，４−ｃ　］カルバゾール トリエチレングリコールジメチルエーテル２５−中の６
−（２−シアノエチル）　−１＋２．３＋３ａ、４，５
，８，１００−オクタヒドロ−４−（２−メチルフェニ
ル）　−１，３−ジオキソピロロ［３，４−ｃ　］カル
バゾール２００　ｍｇ（０，５２ミリモル）および硫黄
８４　ｍｇ　（１，０６ミリモル）を２２０℃まで１時
間加熱した。冷却後、撹拌しながら水５０−を添加し、
沈殿した粗生成物をろ別した。この粗生成物をテトラヒ
ドロフランに溶解し、次いでこのテトラヒドロフラン溶
液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄して乾燥（硫酸ナト
リウム）させ、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メ
タノール（９５：５）を用いるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにかけ、Ｒｆが０．５である分画を単離し
た。

６−（２−シアノエチル’）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロー４−　　（２−メチルフェニル”）−Ｌ、Ｓ−
ジオキソピロロ［３，４−ｃｌカルバゾールが、約３０
０℃をこえる温度で分解する黄色結晶の形態で得られた
。

出発生成物として使用した６−（２−シアノエチル）−
１，２，３，Ｂ−テトラヒドロ−４−（２−メチルフェ
ニル）−１，３−ジオキシピロロ［３，４−ｃ　］カカ
ルバジーは、実施例１、方法Ｂと同様に、トルエン中に
おいて、（Ｅ）−１−［１−（２−シアノエチル）−２
−インドリル］−２−　　（２−メチルフェニル）エチ
レンをマレイミドと反応させることにより調製した。

（Ｅ）−１−［１−（２−シアノエチル）−２−インド
リル］−２−（２−メチルフェニル）エチレンは、以下
の通りに調製した。

アセトニトリル３〇−中の（Ｅ）−１−（２−インドリ
ル）−２−（２−メチルフェニル）エチレン（実施例１
、方法ＢまたはＣａｎ１．Ｃｈｅｍ、１９７ｇ　、５１
７９２と同様にして調製）　　６００ＩＩ１ｇ　（２，
７４ミリモル）およびアクリロニトリル１．０２　ｇ　
（１９，２ミリモル）に、ｌ］８−ジアザビシクロ［５
，４，ｏ　］−ウンデセ−７−ン（ＤＢＵ）２滴を添加
し、この混合物を２０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸
発させ、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（２０：
ｌ）から油状残渣を結晶化させた。

（Ｅ）−１−［ｔ−（２−シアノエチル）−２−インド
リル］−２−（２−メチルフェニル）エチレンが淡いベ
ージュの結晶の形態で得られた。

類似の方法で、以下の化合物が得られた。

実施例１０ａ ジイソプロピルエーテルから、融点が３００℃をこえる
（分解）６−（２−シアノエチル）　−１，２，Ｌ８−
テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−フェニルピロロ
［３，４−ｃ　］カルバゾール。

実施例ｉｏｂ ジクロロメタン／メタノールから、融点が３００℃をこ
える（分解）８−（２−シアノエチル）−４−（２−フ
ルオロフェニル）−１，２，Ｌ８−テトラヒドロ−１，
３−ジオキソピロロ［Ｌ４−ｃ　］カルバゾール。

出願人代理人　弁理士　鈴江武彦

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式 I で表わされるピロロカルバゾール
   誘導体、および薬理学的に許容し得るその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、ＡおよびＢもしくはＣおよびＤは同じであっ
   てかつ水素を表わすかもしくは一緒にカルボニル酸素原
   子を形成するもの、または異なるもののいずれかであり
   、それにより、ＡおよびＢもしくはＣおよびＤの組み合
   わせの少なくとも一方が一緒にカルボニル酸素原子を形
   成する条件で、基ＡおよびＢもしくは基ＣおよびＤの一
   方が水素を表わし、２つの基のうちの他の一方がヒドロ
   キシ基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同じか
   異なっているかのいずれかであって、各々の場合におい
   て水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１ないし４個
   の炭素原子を有するアルキル基、ニトロ基、非置換また
   は１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基もしくは
   ベンジル基で置換されたアミノ基、１ないし４個の炭素
   原子を有するアルコキシ基、ヒドロキシル基、１ないし
   ４個の炭素原子を有するアシル基または１ないし１２個
   の炭素原子を有するアミノアルコキシ基を表わし、この
   アミノアルコキシ基は非置換、または１ないし４個の炭
   素原子を有するアルキル基、ヒドロキシルもしくは１な
   いし４個の炭素原子を有するアルコキシでアルキル鎖が
   置換され、および／または１ないし４個の炭素原子を有
   するアルキル基もしくはベンジルで窒素原子が置換され
   たものであり、または窒素原子が２つの置換基で置換さ
   れている場合もしくはアルキル鎖置換基を有し窒素原子
   が１つの置換基で置換されている場合に窒素原子と一緒
   に形成した３ないし６個の炭素原子を有する複素環であ
   って、この複素環は酸素、硫黄および／またはさらに窒
   素原子を含むことが可能であり、かつ１ないし４個の炭
   素原子を有するアルキル基で置換されることが可能であ
   り、Ｒ＾４は水素、１ないし６個の炭素原子を有する直
   鎖もしくは分岐したアルキル基、２ないし４個の炭素原
   子を有するシアノアルキル基、７個までの炭素原子を有
   するアルコキシカルボニルアルキル基または１ないし１
   ２個の炭素原子を有するアミノアルキル基を表わし、こ
   のアミノアルキル基は非置換、またはアルキル鎖が１な
   いし４個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシル
   または１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシで置
   換され、および／または窒素原子が１ないし４個の炭素
   原子を有するアルキル基もしくはベンジルで置換された
   ものであり、または窒素原子が２つの置換基で置換され
   ている場合もしくはアルキル鎖置換基を有し窒素原子が
   １つの置換基で置換されている場合に窒素原子と一緒に
   形成した３ないし６個の炭素原子を有する複素環であっ
   て、この複素環は酸素、硫黄および／またはさらに窒素
   原子を含むことが可能であり、かつ１ないし４個の炭素
   原子を有するアルキル基で置換することが可能である。 ）
2. （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３が同じであるか異な
   っているかのいずれかであって、水素、フッ素、塩素、
   臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、メ
   チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
   ル、アミノ、メトキシ、エトキシ、アミノエトキシ、ア
   ミノプロポキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルア
   ミノプロポキシ、ジエチルアミノエトキシ、Ｎ−ベンジ
   ル−Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
   チルアミノプロポキシ、ジメチルアミノヒドロキシプロ
   ポキシ、ピペリジノエトキシ、ピペリジノプロポキシ、
   ピロリジノエトキシ、ピロリジノプロポキシ、モルホリ
   ノエトキシ、モルホリノプロポキシ、ピロリジニルメト
   キシ、ピペリジニルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジニル
   メトキシ、Ｎ−メチルピロリジニルメトキシ、ジメチル
   アミノメトキシプロポキシ、ホルミル、アセチル、プロ
   ピオニルまたはブチリル基を表わし、Ｒ＾４が水素、メ
   チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
   ル、シアノメチル、シアノエチル、メトキシカルボニル
   エチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニ
   ルメチル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチル
   アミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミ
   ノエチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ
   −ベンジル−Ｎ−メチルアミノプロピル、ジメチルアミ
   ノヒドロキシプロピル、ジエチルアミノヒドロキシプロ
   ピル、ピペリジノエチル、ピペリジノプロピル、ピロリ
   ジノエチル、ピロリジノプロピル、モルホリノエチル、
   モルホリノプロピル、ピロリジニルメチル、ピペリジニ
   ルメチル、Ｎ−メチルピペリジニルメチル、ジメチルア
   ミノメトキシプロピル、ジエチルアミノメトキシプロピ
   ルまたはＮ−メチル−ピロリジニルメチル基を表わす請
   求項１に記載の一般式 I で表わされる化合物。
3. （３）請求項１または２に記載の一般式 I で表わされ
   る化合物の調製方法であって、 ａ）ＡおよびＢだけではなくＣおよびＤがカルボニル酸
   素原子を形成し、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３が上述の
   意味を有し、およびＲ＾４が水素を表わす場合に、下記
   一般式IIで表わされる１−アリール−４−（２−ニトロ
   アリール）−１，４−ブタジエンを付加環化によってマ
   レイミドと反応させ、 下記一般式IIIで表わされる化合物とし、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上述の意味を
   有する） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） これらを脱水素化して下記一般式IVで表わされる化合物
   とし、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） および、これらを不活性溶媒中で加熱することによりリ
   ン（III）化合物と反応させて一般式 I ａで表わされる
   ピロロカルバゾール誘導体とし、▲数式、化学式、表等
   があります▼（ I ａ） ｂ）ＡおよびＢだけではなくＣおよびＤもカルボニル酸
   素原子を形成し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４
   が上述の意味を有する場合に、下記一般式Ｖで表わされ
   る非置換もしくは置換インドール−２−アルデヒド、ま
   たはインドール窒素原子が置換された誘導体を、下記一
   般式VIで表わされる適切に置換されたハロゲン化アリー
   ルメチル−トリフェニルホスホニウムとウィッティヒ反
   応により反応させて下記一般式VIIで表わされる２−（
   ２−アリールビニル）−インドールとし、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここで、Ｒ＾１およびＲ＾２は上述の意味を有し、Ｘ
   は、アルカリ金属炭酸塩、アルコラート、アミドまたは
   有機リチウム化合物のような適切な塩基の存在下におい
   て、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表わす） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 反応条件によって、結晶化またはクロマトグラフィーの
   ような通常の方法で分離可能なシス／トランス異性体混
   合物が得られる一般式VIIの化合物を、異性体もしくは
   異性体混合物として、適切な溶媒中において加熱するこ
   とによりマレイミドと反応させて下記一般式VIIIで表わ
   される化合物とし、▲数式、化学式、表等があります▼
   （VIII） さらに脱水素化して下記一般式 I ｂで表わされる化合
   物とし、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） および、 Ｃ）所望により、一般式 I または I ｂで表わされる化
   合物を、還元によって、ＡおよびＢまたはＣおよびＤの
   いずれかが一緒にカルボニル酸素原子を形成し、かつ他
   の２つの基は両方が水素であるかもしくは他の２つの基
   のうちの一方が水素を他方がヒドロキシル基を表わす一
   般式 I の化合物に転換し、部分的に得られたレジオ異
   性体混合物を結晶化またはクロマトグラフィーの通常の
   方法によって分離し、および ｄ）所望により、Ｒ＾４が水素を表わす一般式 I Ｃで
   表わされる化合物を、アルカリもしくはアルカリ土類金
   属のハロゲン化物、炭酸塩、水酸化物、酸化物もしくは
   アルコキシドまたは有機リチウム化合物のような塩基の
   存在下で、インドール窒素原子上に、化合物 Ｒ＾４′−Ｘ （ここで、Ｒ＾４′は水素の他はＲ＾４と同じ意味を有
   し、Ｘはハロゲンを表わす） と反応させることによってアルキル化して、Ｒ＾４が水
   素の他は上述の意味を有する一般式 I のラクタムとし
   、または、 ｅ）所望により、Ｒ＾１および／またはＲ＾２および／
   またはＲ＾３が１ないし４個の炭素原子を有するアルコ
   キシ基を表わす一般式 I で表わされる化合物をエーテ
   ル開裂で反応させ、Ｒ＾１および／またはＲ＾２および
   ／またはＲ＾３がヒドロキシル基を表わす一般式 I で
   表わされる化合物とし、または、ｆ）所望により、Ｒ＾
   １および／またはＲ＾２および／またはＲ＾３がニトロ
   基を表わす一般式 I で表わされる化合物を、還元によ
   って、Ｒ＾１および／またはＲ＾２および／またはＲ＾
   ３が非置換もしくは置換アミノアルコキシ基を表わす一
   般式 I で表わされる化合物に変換し、または、 ｇ）所望により、Ｒ＾１および／またはＲ＾２および／
   またはＲ＾３がヒドロキシル基を表わす一般式 I で表
   わされる化合物をアミノアルキル化によって反応させ、
   Ｒ＾１および／またはＲ＾２および／またはＲ＾３が非
   置換もしくは置換アミノアルキル基を表わす一般式 I
   で表わされる化合物とする調製方法。
4. （４）通常のアジュバントおよび添加材料に加えて、請
   求項１に記載の一般式 I で表わされる化合物を含有す
   る医薬。
5. （５）収縮、分泌および増殖工程の調節のためのプロテ
   インキナーゼＣの阻害への請求項１に記載の一般式 I
   で表わされる化合物の使用。
6. （６）血栓症、動脈硬化、高血圧症のような心臓および
   血管疾患、炎症の進行、アレルギー、癌および中枢神経
   系の変性損傷の予防および／または治療およびウィルス
   性疾患の治療への、請求項１に記載の一般式 I で表わ
   される化合物の使用。
7. （７）血栓症、動脈硬化、高血圧症のような心臓および
   血管疾患、炎症の進行、アレルギー、癌および中枢神経
   系の変性損傷の予防および／または治療およびウィルス
   性疾患の治療のための調合薬の調製への、請求項１に記
   載の一般式 I で表わされる化合物の使用。