JP2983231B2 - インドロカルバゾル誘導体、その調製方法および薬剤としての使用 - Google Patents

インドロカルバゾル誘導体、その調製方法および薬剤としての使用

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、下記一般式Ｉの新しいインドロカルバゾ
ル誘導体類およびそれらの薬理学的に許容できる塩、並
びに少なくとも１つの化合物Ｉを含む薬剤に関する。
但し、一般式Ｉにおいて、R1およびR2は同じか若しく
は異なるものであり、水素原子、１〜18個の炭素原子を
有する直鎖また分岐鎖のアルキル基、２〜４個の炭素原
子を有するシアノアルキル基、非置換ベンジル基、３個
までのC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基若しくはハロ
ゲン原子で置換されたベンジル基、12個までの炭素原子
を有し且つ窒素原子上で非置換のアミノアルキル基、或
いはベンジル基若しくは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基の１置換若しくは２置換されたアミノアルキル
基（窒素原子上での２置換体または１置換体である場合
は、アルキル鎖の置換基および該窒素原子と共に３〜６
個の炭素原子を有するヘテロ環を形成しても良い。該ヘ
テロ環は酸素原子、硫黄原子および／または、更に窒素
原子を有することもでき、１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ基により置換され得る。その際、該アルキル
鎖は更にC1-4−アルキル基、水酸基、またはC1-4−アル
コキシ基により置換され得る）、７個までの炭素原子を
有するアルコキシカルボニルアルキル基、−CH2−CO−N
R11R12基（R11およびR12が同じか若しくは異なり、水素
原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはベ
ンジル基を表す）、夫々が６個までの炭素原子を有する
ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシア
ルキル基、または１〜４個の炭素原子を有するアシル基
を表す。或いは、R1およびR2が一緒になって、２〜４個
の炭素原子を有するアルキレン基を表す。（該アルキレ
ン基、水酸基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
基、非置換アミノ基、またはベンジル基若しくは１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基により１置換または２
置換されたアミノ基によって置換され得る） ＸおよびＹは同じか若しくは異なり、ＸおよびＹが同
じ場合は両方ともに水素を表す。ＸおよびＹが異なる場
合はそのうち１つが水素を表し、他方は水酸基または１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す。
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は互いに独
立に、水素原子、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、
C1-4−アシル、ハロゲン（特に塩素原子または臭素原
子）、ニトロ基、非置換アミノ基、ベンジル基若しくは
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基により１置換ま
たは２置換されたアミノ基、ベンジルオキシ基、水酸
基、12個までの炭素原子を有し且つ窒素原子上で非置
換、或いはベンジル基若しくは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基によって１置換若しくは２置換されたア
ミノアルコキシ基、（窒素原子上で２置換体または１置
換体である場合は、アルキル鎖の置換基および該窒素原
子と共に３〜６個の炭素原子を有するヘテロ環を形成し
ても良い。該ヘテロは酸素原子、硫黄原子および／また
は更なる窒素原子を有することもでき、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基により置換され得る。その際、
該アルキル直鎖はさらにC1-4−アルコキシ基、水酸基、
またはC1-4−アルコキシ基により置換され得る）、また
はトリフルオロメチル基を表す。或いは、２つの隣接基
が一緒になってメチレンジオキシ基を表す。なお、R3〜
R10基のうち少なくとも１〜４個までが、水素原子以外
であることを条件とする。
また、この発明は一般式Ｉの化合物、またはこれらの
化合物Ｉのレジオ異性体混合物（regioisomeric mixtur
e）を調製する方法に関し、以下の事項の何れかを特徴
とする。
Ａ） 下記一般式IIのイミドを、有機酸または無機酸の
存在下で亜鉛または亜鉛アマルガムを用い、ＸおよびＹ
はハロゲンを表す一般式Ｉの化合物に還元する。
但し、R1〜R10は上述の意味を有する。
Ｂ） R1〜R10が上記の意味を有する一般式IIのイミド
を、有機酸または無機酸の存在下で亜鉛および亜鉛アマ
ルガムと、ボロハイドライド若しくは水素化アルミニウ
ムリチウムを用い、ＸまたはＹの一方が水酸基を表し、
他方が水素基を表す一般式Ｉの化合物に還元し、或いは
C1-4アルコール中で反応が行われる場合は、ＸまたはＹ
の一方がC1-4アルコキシ基を表し、他方が水素基を表す
一般式Ｉの化合物に還元するか、或いはＸまたはＹの一
方が水酸基を表し、他方が水素基を表す一般式Ｉの化合
物を、C1-4アルコールを用いた酸触媒反応により、Ｘま
たはＹの一方がC1-4アルコキシ基を表し、他方が水素原
子を表す一般式Ｉの化合物に修飾する。
Ｃ） Ｘ、Ｙ、R1およびR2が水素を表す一般式Ｉの化合
物の一つまたは両方のインドール窒素原子上を、１また
は２当量の塩基の存在下で１または２当量の下記一般式
IIIの化合物を用いることにより、それ自体周知の方法
でアルキル化若しくはアシル化する。
R13−X2 （III） 但し、R13は１〜18個の炭素原子を有する直鎖および
分岐鎖のアルキル基、非置換若しくは置換ベンジル基、
12個までの炭素原子を有し且つ窒素原子上で非置換若し
くは置換されたアミノアルキル基（該アルキル鎖が更に
C1-4−アルキル基、水酸基またはC1-4−アルコキシ基で
置換され得る）、夫々が６個まで炭素原子を有するハロ
アルキル若しくはアルコキシアルキル基、または１〜４
個の炭素原子を有するアシル基を表し、X2は好ましくは
ハロゲン（特に要素原子、臭素原子または塩素原子）で
ある。
または、通常の有機化学の方法（例えば、ホウベン−
ウエイル（Houben−Weyl）等のMethoden Organischen C
hemie,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1966）によりす
でに導入された基R13をR1基およびR2基に、例えば、加
水分解、エーテル分解（ether splitting）、アミド形
成または還元により転換する。
Ｄ） ＸおよびＹ並びにR1基およびR2基の一方が水素を
表す一般式Ｉの化合物を、工程Ｃに類似の方法で、塩基
の存在下に１当量の一般式IIIの化合物を用いてアルキ
ル化またはアシル化し、また任意的に工程Ｃに示したよ
うな導入されたR13基をR1基およびR2基のひとつに転換
する。
Ｅ） 1,1−２置換３−ヒドロキシアゼチジウムハロゲ
ン化物（J.Org.Chem.1968,523）を用い、R1基および／
またはR2基が、ＸおよびＹと同様に水素原子を表す一般
式Ｉの化合物をアルキル化することにより、ＸおよびＹ
が水素原子を表し、且つR1基および／またはR2基がN,N
−置換３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基を
表す一般式Ｉの化合物を調製する。
Ｆ） R1基および／またはR2基が、ＸおよびＹと同様に
水素原子を表す一般式Ｉの化合物を、下記一般式VIIIの
活性化オレフィンに塩基触媒ミカエル付加を行うことに
より、ＸおよびＹが水素原子を表し、且つR1基および／
またはR2基が２−シアノエチル基または７個までの炭素
原子を有する２−アルコキシカルボニルエチル基を表す
一般式Ｉの化合物を調製する。
CH2＝CH−R14 （VIII） 但し、R14は、シアノ基または５個までの炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を表す。
Ｇ） ２当量の塩基およびエピクロロヒドリンまたはエ
ピブロモヒドリンと、R1基およびR2基がＸおよびＹと同
様に水素原子を有する一般式Ｉの化合物の反応により、
ＸおよびＹが水素原子を表し、R1基またはR2基が共に下
記一般式IXのプロピレン基を表す一般式Ｉの化合物を調
製する。その際、最初に形成された水酸基置換プロピレ
ン基を周知の方法により反応させることにより、C1-4−
アルコキシ−置換若しくはアミノ置換プロピレン基に転
換しても良い。
但し、Ｒは水酸基、C1-4−アルコキシまたはアミノを
表す。
R1基およびR2基がメチル基またはエチル基を表す一般
式Ｉの化合物は、周知の方法でジメチル硫酸塩またはジ
エチル硫酸塩を用いアルキル化することにより調製する
ことができる。
一般式Ｉの化合物（R1基および／またはR2基は、Ｘお
よびＹと同様に水素原子を表す）のアルキル化またはア
シル化するために、ここにを開示された方法は驚くべき
ものである。なぜならば、１個または２個のアルキル基
またはアシル基の導入が、インドロ−窒素原子に選択的
に起こり、ラクタム環の窒素原子には起こらないことは
予測不可能であったからである。
R1基およびR2基が水素原子を表す一般式IIの化合物の
調製は、文献（Tetrahedron Lett.1983,1441,Tetrahedr
on 1988,44,2887およびAngew.Chem.1980,92,463;J.Org.
Chem.1987,1177;Tetrahedron Lett.1987,4441およびB.P
elcman,Dissertation Stockholm;欧州特許出願第026902
5号およびTetrahedron Lett.1985,4015）で説明されて
いる方法に類似した方法で行われる。
一般式IIの化合物は、アルシリアルビン（arcyriarub
in）またはアルシリアフラビン（arcyriaflabin）の合
成方法（Steglich等のAugew.Chem.1980,92,463およびTe
trahedron 1988,44,2887）の変法により、以下のように
調製することができる（反応式１参照）。なお、この一
般式IIにおいて、R1およびR2は同じか若しくは異なるも
のであり、水素原子、１〜18個の炭素原子を有する直鎖
または分岐鎖のアルキル基、非置換ベンジル基、夫々３
個までのC1-4−アルキル基かC1-4−アルコキシル基か若
しくはハロゲン原子で置換されたベンジル基、または６
個までの炭素原子を有するアルコキシアルキル基を表
す。また、R3〜R10は互いに独立に水素原子、C1-4−ア
ルキル、C1-4−アルコキシ、ハロゲン（特に塩素原子ま
たは臭素原子）、ベンゾイルオキシ基、水酸基、トリフ
ルオロメチル基を表し、或いは２つの隣接基が一緒にな
ってメチレンジオキシ基を表す。但し、R3〜R10基のう
ち少なくとも１〜４個までは水素原子以外であることを
条件とする。
適当に窒素原子上で置換されているジブロモマレイン
イミド（IV）を、置換されたインドールグリニャール試
薬Ａと反応させる。得られたR1が水素原子を表す一般式
Ｖの生成物は、アルキル化剤R1−Ｘを用いて、インドー
ルの窒素原子上でアルキル化することができる。ここ
で、R1は水素原子を除いて上述した意味の一つを有し、
X1は塩素原子または臭素原子のような容易に取り外し得
る官能基を有する。これによってR1が水素原子とは異な
る一般式Ｖの生成物が得られる。再び、生成物Ｖを置換
インドールグリニヤール試薬Ｂと反応させる。或いは引
き続いて一般式R2−X1のアルキル化剤（R1は水素原子を
除いて上述した意味の一つを有し、X1は塩素原子または
臭素原子のような容易に取り外し得る官能基を有する）
を用いてアルキル化することにより、一般式VIの生成物
が導かれる。この生成物は文献の指示により環化され、
そののち一般式VII中の置換されたイミド基は、適切な
方法により一般式IIの置換されていないイミド基に変換
される。Ｚがメチルを表しているならば、相当するＮ−
メチルイミドは、更に文献（Tetrahedron 1988,44,288
7）の指示により置換されていないイミドに変換するこ
とができる。
以下の意味を有する一般式Ｉの化合物は好ましい。こ
の一般式Ｉにおいて、R1基および／またはR2基は、１〜
４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖のアルキル
基（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、およびｎ−ブチル）、２−シアノエチル基、メトキ
シカルボニル基、ベンジル基、２−メトキシシエチル
基、アセチル基、またはR1およびR2が一緒になって形成
する２〜４個の炭素原子を有するアルキレン基（特に、
ブチレン基、または水酸基置換プロピレン基）を表す。
或いは、12個まで炭素原子を有する置換若しくは非置換
のアミノアルキル基を表す。ここで非置換アミノアルキ
ル基としては、特に２−アミノエチル、３−アミノプロ
ピル、１−アミノ−２−プロピルである。置換アミノア
ルキル基は、窒素原子およびC1〜C4上に置換されたC1-4
アルキル基を有するN,N−ジアルキルアミノアルキル若
しくはN,N−アルキルベンジルアミノアルキル基であっ
て、該アルキル鎖は更にC1-4アルキル基、水酸基、また
はC1-4アルコキシ基で置換されてもよい。かかる置換ア
ミノアルキル基としては、特に、２−ジメチルアミノエ
チル、３−ジメチルアミノ−１−プロピル、３−ジメチ
ルアミノ−２−プロピル、２−ジエチルアミノエチル、
２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ］−エチル、３
−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ］−プロピル、３
−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、３
−ジエチルアミノ−２−メトキシ−１−プロピル、３−
ジメチルアミノ−２−メトキシ−１−プロピル、３−ジ
メチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、または
２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−
ピロリジノエチル、３−ピロロジノプロピル、２−モル
フォリノエチル、３−モルフォリノプロピル、３−モロ
フォリノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、ピロリジン
−２−イル−メチルおよびＮ−メチル−ピロリジン−２
−イル−メチル基である。また、R3〜R10基のうち１つ
または２つは水素原子ではなく、互いに独立にメチル
基、エチル基、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、水酸
基、または12個までの炭素原子を有する置換若しくは非
置換のアミノアルコキシ基であって、そのアミノアルキ
ル基が特にR1基および／またはR2基に適するように定義
されたものに相当するものである。
以下の意味を有する一般式Ｉの化合物は特に好まし
い。この一般式Ｉにおいて、R5またはR8がメトキシ基、
メチル基またはクロロ基を表す。或いはR4またはR9がメ
トキシ基、メチル基、またはクロロ基を表す。或いはR5
およびR8が同じであって、メトキシ基、水酸基、メチル
基、ブロモ基、またはクロロ基を表す。或いはR4および
R9が同じであって、メトキシ基、メチル基、ブロモ基、
またはクロロ基を表す。或いはR3およびR10が同じであ
ってメチル基、ブロモ基、またはクロロ基を表す。或い
はR4およびR5若しくはR8およびR9が同じであってメトキ
シ基を表す。或いはR4、R5、R8およびR9が同じであって
メトキシ基を表す。その他のR3基〜R10基がそれぞれ水
素原子を表す。
工程Ａにより還元を行うため、C1〜C4のアルコール中
で亜鉛アマルガム／塩化水素ガスを使用するか、無水酢
酸中で亜鉛アマルガムを使用するか、無水酢酸中で亜鉛
を使用することが好ましい。ラクタムの状態を保つため
に、約50℃〜150℃の高められた温度で反応させること
が好ましい。この還元は従来、比較できるインドロカル
バゾルのイミド窒素原子がベンジル基により保護されて
いる一つの誘導体だけについて述べられている（J.Org.
Chem.1987,1177およびTetrahedron Lett.1983,,144
1）。
工程Ｂにより還元を行うためには、好ましくはC1〜C4
のアルコール中で亜鉛アマルガム／塩化水素ガスを20℃
以下で使用する。或いは好ましくはC1〜C4のアルコール
またはアルコール／水混合物中で、例えば、ナトリウム
ボロハイドライドのようなボロハイドライドを使用す
る。或いは、非プロトン性溶媒中で水素化アルミニウム
リチウムを使用することが好ましい。ＸまたはＹの一方
がC1-4−アルコキシ基を表し、他方が水素原子を表す一
般式Ｉの化合物は、例えば、還元を行う場合、C1〜C4の
アルコール中で、０℃で亜鉛アマルガム／塩化水素ガス
を用いたときに得られる。
炭素数１個〜４個のアルコール中で亜鉛アマルガム／
塩化水素ガスを用いた場合、ＸまたはＹの一方が水酸基
または炭素数１〜４個のアルコキシ基を表し、他方が水
素原子を表す一般式Ｉの化合物の混合物が得られ、該混
合物が結晶化またはクロマトグラフのような通常の方法
により分離され得る。
ＸまたはＹが水酸基若しくは炭素数１〜４個のアルコ
キシ基を表し、且つR1基および／またはR2基が水素原子
を表す一般式Ｉの化合物を、その後任意的に工程Ｃおよ
びＤによりアルキル化またはアシル化し得る。こうして
得られる一般式Ｉの化合物において、ＸまたはＹの一方
は水酸原子若しくは炭素数１〜４個のアルコキシ基を表
し、且つ他方は水素原子を表し、またR1およびR2は上述
の説明のうちの一つを表すが、両者は同時に水素原子を
表すことはない。
工程ＣまたはＤにより化合物IIIを用い、または工程
ＥまたはＧによりアルキル化またはアシル化を行うため
に、特に適した塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金
属の水素化物、炭酸塩、水酸化物、酸化物、若しくはア
ルコキシド、または有機リチウム化合物である。
ミカエル付加に特に適した塩基は、1,8−ジアゾビシ
クロ［5,4,o］ウンデカ−７−エン（DBU）である。
工程Ａ〜Ｆによりレジオ異性体混合物として得られる
一般式Ｉの化合物は、レジオ異性体混合物の形で使用す
ることができる。このレジオ異性体は、任意的に、結晶
化またはクロマトグラフのような、分離方法により分離
することができる。
１個または４個までのR3〜R10が水酸基を表す一般式
Ｉの化合物は、それ自体公知の方法で、R3〜R10の一つ
以上が炭素数１個〜４個のアルコキシ基を表す一般式Ｉ
の化合物をエーテル分解することによっても調製され得
る。
R3〜R10のうち１個または４個までが非置換また置換
アミノアルコキシ基を表す一般式Ｉの化合物は、R3〜R
10のうち１個または４個までが水酸基を表す一般式Ｉの
化合物を、それ自体公知の方法でアミノアルキル化する
ことにより調製することもできる。
ＸおよびＹが水素原子を表し、且つR3基〜R10基の１
個または２個がC1-4−アルキル、C1-4−アシル、クロ
ロ、ブロモまたはニトロを表す一般式Ｉの化合物は、Ｘ
およびＹが水素原子を表し、且つ対応するR3基〜R10基
の一方または両方が水素原子を表す一般式Ｉの化合物か
ら、求電子芳香族置換の公知の方法により調製すること
もできる。
キラル中心を有する一般式Ｉの化合物は、立体異性体
混合物として、またはエナチオマーの形で使用すること
ができる。このエナンチオマーは、立体異性体の光学的
分離に通常使用される工程により得ることができる。
R3基〜R10基の少なくともひとつに塩基性中心を有す
る一般式Ｉの塩基性化合物は、精製の目的のため、およ
び製剤的理由のため、好ましくは結晶性の薬理学的に許
容され得る塩に変換される。その塩は、当該塩基を対応
の無機酸または有機酸を用いて中和することにより、通
常の方法で得られる。この酸としては、例えば、塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、サルチル酸、マロン酸、フマル酸、シ
ュウ酸またはコハク酸が実際に問題となる。酸付加塩
は、一般にそれ自体公知の方法で、遊離の塩基またはそ
の溶液を対応の酸またはその有機溶媒の溶液とを混合す
ることにより得られる。該有機溶媒とは、例えば、メタ
ノール、エタノール若しくは２−プロパノールのような
低級アルコール、或いはアセトン若しくは２−ブタノン
のような低級ケトン、或いはジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキ
サンのようなエーテルである。
この発明による化合物は、プロテインキナーゼＣのよ
うなプロテインキナーゼの強力な阻害剤である。すなわ
ち、例えば実施例3.aの化合物は、ホスファチジルセリ
ンおよびジアシルグリセロールを用いて活性化されたプ
ロテインキナーゼＣの酵素測定において、0.31μmole/
の濃度で50％阻害を示す。この実験は、EP−OS0,255,
126（プロテインキナーゼＣの阻害）により行われた。
一般に認められているように、インドロカルバゾルは、
プロテインキナーゼＣの阻害剤としてすでに開示されて
いる（J.Antibiot.1977,30;275;Biochem.Biophys.Res.C
ommun.1986,135,397）。しかしながら、それによって主
に問題とされているのは、微生物的若しくは半合成的起
源のインドロカルバゾル−N,N−グリコサイドである。
プロテインキナーゼＣは、細胞内信号導入（intracel
lular signal transduction）のための重要な役割を果
たし、かつ収縮、分泌および増殖工程の調節に密接に関
連している。これらの性質を基づいき、この発明による
化合物はウイルス性疾患の治療の外に、血栓症、動脈硬
化、高血圧症のような心臓および血管疾患、炎症の進
行、アレルギー、癌および中枢神経系の変性損傷の治療
に使用することができる。この化合物は、特別に適した
処方で１〜500g/kg、好ましくは１〜50mg/kgの投与量
で、経腸若しくは非経腸的に投与することができる。
一般式Ｉのこの発明による化合物は、液体または固体
の形態で、経口または非経腸的に投与することができ
る。注射液としては、安定化剤、可溶化剤または緩衝液
のような注射液に通常添加されている添加剤を含む水が
特に使用される。
そのような添加剤には、粘度調節用の高分子ポリマー
（例えば液体ポリエチレンオキサイド）の他に、例えば
酒石酸またはクエン酸緩衝液、エタノール、錯体生成剤
（例えばエチレンジアミン四酢酸およびその非毒性塩）
がある。固形担体材料には、例えば、デンプン、乳糖、
マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ
酸、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチ
ン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、動物および植物性脂肪、固体高分子量ポリマー（例
えばポリエチレングリコール）がある。経口投与に適し
た組成物は、所望であれば、さらに調味料および／また
は甘味料を含むことができる。
〔実施例〕
この発明のさらに詳細な説明のために、以下の実施例
を提供する。
実施例 １（工程Ａによる） 3,9−ジクロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−５−オキソ
−5H−インドロ−［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］カル
バゾル 亜鉛末2.5g（38ミリモル）および塩化水銀（II）0.25
g（0.9ミリモル）を、水3ml中で20℃、20分撹拌する。
そののち、濃塩酸を２滴を加え、さらに１分間撹拌す
る。その直後、亜鉛末を最初は水、次いでエタノール、
最後には無水エタノールを用いて洗浄する。この亜鉛末
を、50mlの無水エタノールに懸濁させる。撹拌しなが
ら、3,9−ジクロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−
ジオキソ−5H−インドール［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−
ｃ］カルバゾル0.465g（1.18ミリモル）を添加し、乾燥
した塩化水素をゆっくりと通過させた状態で２時間還流
加熱する。冷却したのち蒸発させ、その残渣は炭酸カリ
ウム溶液（150ml）および酢酸エチル（300ml）間に分配
させる。その有機層を分取し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させる。この残渣を、ジイソプロピルエーテル
／酢酸エチルとともに撹拌加温し、冷却したのち、結晶
を濾別する。3,9−ジクロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ
−５−オキソ−5H−インドロ−［2,3−ａ］−ピロロ
［3,4−ｃ］カルバゾルが、淡いベージュ色の結晶の形
で得られる。この結晶は、300℃より高い温度で分解す
る。
出発物質として使用した3,9−ジクロロ−6,7,12,13−
テトラヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−
ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾルは、以下のように
調製される。
3,9−ジクロロ−4c,6,7,7a,12,13−ヘキサヒドロ−5,
7−ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］−ピロロ［3,4
−ｃ］カルバゾル1.19g（３ミリモル）およびDDQ0.70g
（3.1ミリモル）は、酢酸エチル100ml中で還流下に16時
間煮沸する。冷却した後、結晶を濾別する。黄色結晶の
形で3,9−ジクロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−5,7−
ジオキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−
ｃ］カルバゾルが得られる。この結晶は300℃より高い
温度で分解する。
出発物質として使用した3,9−ジクロロ−4c,6,7,7a,1
2,13−ヘキサヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ
［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾルは、以下の
ように調製される。
５−［（４−クロロフェニル）−アゾ］−６−［Ｎ′
−（４−クロロフェニル）−ヒドラジノ］−1,3,3a,4,
7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソイソインドール8.1
g（18.8ミリモル）を、ニトロメタン100ml中でポリ燐酸
トリメチルシリルエステル（PPSE）とともに、24時間ア
ルゴン雰囲気で、還流して煮沸する。前記ポリ燐酸トリ
メチルシリルエステルは、文献（Bull.Chem.Soc.Jpn.19
86,59,2171）の指示に従って、ジクロロメタン100ml
中、５酸化リン18g（127ミリモル）およびヘキサメチル
ジシロキサン50mlから新たに調製される。冷却した後、
水100mlを撹拌しながら滴加し、沈殿した粗生成物を濾
別する。引き続き、この粗生成物をトルエン／酢酸エチ
ル1:1を用い且つシリカゲルを使用したクロマトグラフ
にかける。Rf値0.5で分離された分画をジクロロメタン
／メタノールを用いて撹拌し、結晶を濾別する。融点が
300℃より高い黄色結晶の形で3,9−ジクロロ−4c,6,7,7
a,12,13−ヘキサヒドロ−5,7−ジオキソ−5H−インドロ
［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾルが得られ
る。
出発物質として使用した５−［（４−クロロフェニ
ル）−アゾ］−６−［Ｎ′−（４−クロロフェニル）−
ヒドラジノ］−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジ
オキソイソインドールは以下のように調製される。
1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,6
−ビス−（トリメチルシルオキシ）−イソインドール8g
（24.4ミリモル）および４−クロロフェニルヒドラジン
11.4g（80ミリモル）を、メタノール50mlおよび氷酢酸5
0ml中で、16時間還流して煮沸する。冷却後沈殿した結
晶を濾別し、メタノールで数回洗浄した後、乾燥する。
黄緑色の結晶の形で５−［（４−クロロフェニル）−ア
ゾ］−６−［Ｎ′−（４−クロロフェニル）−ヒドラジ
ノ］−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソイ
ソインドールが得られる。
出発物質として使用した1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒド
ロ−1,3−ジオキソ−5,6−ビス−（トリメチルシルオキ
シ）−イソインドールは、以下のB.ペルクマン（B.Pelc
man）（Dissertration Stockholm 1988、The Royal Ins
titukte of Technology,Department of Organic Chemis
try）に従って調製される。2,3−ビス−（トリメチルシ
ルオキシ）−1,3−ブタジエン（Chem.Lett.1977,1219）
75.2g（0.326ミリモル）およびマレイン酸イミド31.6g
（0.326ミリモル）を１のトルエン中で、16時間還流
して煮沸する。冷却した後に濾過し、この濾液を減圧下
蒸発させ、その残渣をシクロヘキサン600mlから結晶さ
せる。無色結晶の形で、1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ
−1,3−オキソ−5,6−ビス−（トリメチルシルオキシ）
−イソインドールが得られる。
以下の化合物が、類似の方法で得られる。
6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オ
キソ−5H−インドロ−［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］
カルバゾイル（1.a）融点＞300℃酢酸エチルから結晶 6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オ
キソ−4H−インドロ−［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］
カルバゾイル（1.b）融点＞300℃（分解）ジイソプロピ
ルエーテル／酢酸エチルから結晶 3,9−ジブロモ−6,7,12,13−テトラヒドロ−５−オキ
ソ−5H−インドロ−［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］カ
ルバゾル（1,c］融点＞300℃（分解）ジイソプロピルエ
ーテル／酢酸エチルから結晶 2,10−ジクロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−５−オ
キソ−5H−インドロ−［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］
カルバゾル（1,d） 1,11−ジクロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−５−オ
キソ−5H−インドロ−［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］
カルバゾル（1,e）融点＞340℃エタノールから結晶 実施例２（工程Ａによる） 6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−メトキシ−５−オキソ
−5H−インドロ−［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］カル
バゾルおよび6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ
−５−オキソ−5H−インドロ−［2,3−ａ］−ピロロ
［3,4−ｃ］カルバゾル 6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキシ−5,7−ジオ
キソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］−カ
ルバゾル265mg（0.75ミリモル）および亜鉛アマルガム
2.0gを、エタノール35ml中HClガスを通過させ、活発に
撹拌しながら、１時間煮沸して加熱する。冷却し、溶媒
をロータリーエバポレターで留去し、それぞれ温酢酸エ
チル100mlを用い、残渣を５回処理する。混合された酢
酸エチル抽出液を、希炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。この残渣を、最
初は温アセトン、次で温アセトニトリルで処理し、吸引
して濾別する。
6,7,12,13−テトラヒドロ−９−メトキシ−５−オキ
ソ−5H−インドロ−［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］−カ
ルバゾルおよび6,7,12,13−テトラヒドロ−３−メトキ
シ−５−オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4
−ｃ］カルバゾルの約3:5のレジオ異性体混合物が、融
点が313℃の淡いベージュ色の結晶の形で得られる。溶
離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル60F254上での
薄層クロマトグラフを行うとき、Rf値は0.33である。
出発物質として使用した6,7,12,13−テトラヒドロ−
３−メトキシ−5,7,−ジオキソ−5H−インドロ−［2,3
−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾルは、以下のよう
に調製される。
３−（３−メトキシ−６−ニトロフェニル）−６−
（２−ニトロフェニル）−フタルイミド1.0g（2.3ミリ
モル）、トリフェニルフォスフィン3.0g（11.6ミリモ
ル）およびコリジン50mlを30時間還流して加熱する。こ
のコリジンを0.1トールで吸引して濾別し、残渣をエタ
ノール30mlとともに撹拌し、冷蔵庫内に一昼夜放置す
る。生成した沈殿物を吸引して濾別し、濾液を蒸発させ
る。少量のクロロホルム中に油状の残渣を取り出し、シ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフにかける。ま
ず最初にクロロホルムで、次でエタノールで展開する。
融点が330℃より高い（分解）暗黄色な生成物が得られ
る。溶離剤ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル60
F254上での薄層クロマトグラフ、Rf値＝0.23 出発物質として使用した３−（３−メトキシ−６−ニ
トロフェニル）−６−（２−ニトロフェニル）−フタル
イミドは以下のように調製される。
３−（３−メトキシ−６−ニトロフェニル）−６−
（２−ニトロフェニル）−2a,3,6,6a−テトラヒドロフ
タルイミド1.0g（2.3ミリモル）および2,3−ジクロロ−
5,6−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン2.2g（9.8ミリモル）
を、第３ブチルベンゼン25ml中で５時間還流して加熱す
る。冷却させ、吸引により沈殿物を濾別し、超音波浴中
でエタノール約20mlを用いて５分間処理する。吸引して
濾別した後、融点280〜281℃の茶色がかった結晶が得ら
れる。
出発物質として使用した2a,3,6,6a−テトラヒドロ−
３−（３−メトキシ−６−ニトロフェニル）−６−（２
−ニトロフェニル）−フタルイミドは以下のように調製
される。
（E,E）−１−（３−メトキシ−６−ニトロフェニ
ル）−４−（２−ニトロフェニル）−1,3−ブタジエン
3.0g（9.2ミリモル）およびマレインイミド1.0g（10ミ
リモル）を、トルエン30ml中で撹拌しながら24時間、14
5℃で加熱した。冷却させ、沈殿物を吸引して濾別し、
塩化メチレン約20ml中で、超音波浴を用いて５分間処理
する。融点217〜218℃の茶色がかった結晶が得られる。
出発物質として使用した（E,E）−１−（３−メトキ
シ−６−ニトロフェニル）−４−（２−ニトロフェニ
ル）−1,3−ブタジエンは、以下のように調製される。
３−メトキシ−６−ニトロベンジル−トリフェニルホ
スホニム臭化物塩21.5g（42.3ミリモル）および18−ク
ラウン（crown）−62.5gを無水塩化メチレン350mlに溶
解し、窒素存在下で０℃まで冷却する。１時間半以内
で、微細に粉化された乾燥炭酸カリウム5.8gを小分けし
て混合する。この反応混合物は、黄褐色から深紫色に変
色する。Ｏ−ニトロシンナムアルデヒド7.1g（40.2ミリ
モル）を加え、さらに窒素存在下に室温で2.5日撹拌す
る。この反応混合物を水200mlで良く洗浄し、有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥した後、塩化メチレン
をロータリーエバポレータを用いて蒸発させ、暗色の残
渣を超音波浴中で少量のトルエンを用いて処理する。沈
殿物を吸引して濾別し、濾液を廃棄する。残渣を最初は
少量のエタノールで再び処理し、次で超音波浴中におい
て再びトルエンで処理する。吸引して濾別した後、融点
162〜163℃の純粋なE,E−ジエンが得られる。トルエン
濾液中においては、E,Z−ジエンおよびE,E−ジエンの混
合物が存在する。ヨウ素飽和トルエン溶液３滴を加え、
室温で一昼夜撹拌することによりE,E−生成物の形成が
導かれる。
出発物質として使用した３−メトキシ−６−ニトロベ
ンジル−トルフェニルホスホニウム臭化物塩は、以下の
ように調製される。
Ｎ−ブロモコハク酸イミド11.6g（65ミリモル）およ
び３−メチル−４−ニトロアニソール10.9g（65ミリモ
ル）を四塩化炭素80mlに懸濁させた懸濁液を、還流して
４時間加熱する。反応混合液を500ワット写真用ランプ
により照射し、かつ30分ごとに、それぞれ過酸化ジベン
ゾイル0.1gを混合する。冷却した後に暗色の反応混合物
を濾過し、濾液を蒸発させる。油状の残渣を無水ジメチ
ルホルムアミド150lmに溶解し、トリフェニルフォスフ
ィン15.3g（58.4ミリモル）を添加した後、４時間100℃
に加熱する。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、油状
の残渣を少量のアセトンで粉末化した。得られた黄色が
かった沈殿物を吸引して濾別し、少量の冷アセトンで洗
浄し、空気中で乾燥する。融点230〜233℃ 以下の化合物がレジオ異性体として、類似の方法で得
られる。
２−クロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−５−オキソ
−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾ
ルおよび10−クロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−５−
オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］
カルバゾル（2.a）融点＞300℃（分解）エタノールから
結晶。
実施例３（工程Ｃによる） ２（および10）−クロロ−12−エチル−6,7,12,13−テ
トラヒドロ−５−オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピ
ロロ［3,4−ｃ］カルバゾル（3,a］および２（および1
0）−クロロ−12,13−ジエチル−6,7,12,13−テトラヒ
ドロ−５−オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］−ピロロ
［3,4−ｃ］カルバゾル（3,b）および２（および10）−
クロロ−13−エチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−５−
オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カ
ルバゾル（3,c） 窒素存在下において、水素化ナトリウム（パラフィン
油中80％）13.3g（0.44ミリモル）を無水ジメチルホル
ムアミド15mlに懸濁した懸濁液に、２（および10）−ク
ロロ−6,7,12,13−テトラヒドロ−５−オキソ−5H−イ
ンドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾル（実施
例2.a）75mg（0.21ミリモル）を小分けして混合し、室
温で30分撹拌する。その後、臭化エチル40.0mg（0.37ミ
リモル）をジメチルホルムアミド1mlに溶解した溶液を
滴下して加え、さらに室温で20時間撹拌する。ジメチル
ホルムアミドをロータリーエパボレータを用いて蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル60上でのフラッシュクロマトグラ
フにかける。溶離剤として、クロロホルム／メタノール
30:1を使用する。
最初に溶離され生成物は鮮黄色結晶の形で、融点263
℃の２（および10）−クロロ−12,13−ジエチル−6,7,1
2,13−テトラヒドロ−５−オキソ−5H−インドロ［2,3
−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］−カルバゾルである。シリカ
ゲル60F254での薄層クロマトグラフ、溶離剤 トルエン
／エタノール10:2、Rf値＝0.50 ２番目に溶離される生成物は、２（および10）−クロ
ロ−13−エチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−５−オキ
ソ−5H−インドロ［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］カル
バゾルである。前記生成物は、暗黄色結晶で、融点＞36
0℃である。シリカゲル60F254上での薄層クロマトグラ
フ、溶離剤 トルエン／エタノール10:2、Rf値＝0.45 最後に溶離される生成物として、２（および10）−ク
ロロ−12−エチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−５−オ
キソ−5H−インドロ［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］カ
ルバゾルがベージュ色結晶の形で得られる。融点245℃
（分解）、シリカゲル60上での薄層クロマトグラフ、溶
離剤 トルエン／エタノール10:2、Rf値＝0.43 実施例４（工程Ｃによる） 12−エチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキ
シ−５−オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4
−ｃ］カルバゾルおよび13−エチル−6,7,12,13−テト
ラヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オキソ−5H−インド
ロ−［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾル 水素化ナトリウム（鉱油中80％）15mg（0.5ミリモ
ル）を、無水ジメチルホルムアミド20mlに懸濁する。6,
7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オキソ
−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾ
ル（実施例1.a）を、小分けして室温で添加する。ガス
の放出が鎮静化したのち、室温で１時間後撹拌し、次い
でヨウ化エチル75mg（0.48ミリモル）を加え、室温で16
時間撹拌する。減圧下で溶媒を留去し、残渣をジクロロ
メタン／メタノール95:5を使用してシリカゲルのクロマ
トグラフにかける。Rf値0.3の分画を分離し、ジイソプ
ロピルエーテル／酢酸エチルで撹拌し、生成した結晶を
濾別する。
280℃より高い温度で分解するベージュ色結晶の形で1
2−エチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキ
シ−５−オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4
−ｃ］カルバゾルおよび13−エチル−6,7,12,13−テト
ラヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オキソ−5H−インド
ロ−［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾルの約3.
1の割合のレジオ異性体混合物が得られる。
類似の方法で、以下の物質が得られる。： 12−メチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメト
キシ−５−オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ
［3,4−ｃ］カルバゾルおよび13−メチル−6,7,12,13−
テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オキソ−5H−イ
ンドロ−［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾル（4.
a）融点＞340℃、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル
から結晶;93:7−レジオ異性体の混合物 実施例 ５（工程Ｃによる） 12,13−ジエチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジ
メトキシ−５−オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロ
ロ［3,4−ｃ］カルバゾル 6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オ
キソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ−［3,4−ｃ］カ
ルバゾル（実施例1.a）150mg（0.40ミリモル）と、水素
化ナトリウム（鉱油中80％）30mg（１ミリモル）および
ヨウ化エチル150mgとから実施例４に類似の反応により
得られる粗生成物が、ジクロロメタン／メタノール95:5
を用いたシリカゲルのクロマトグラフにより分離され
る。Rf値0.35の分画が分離され、ジイソプロピルエーテ
ル／酢酸エチルと共に撹拌され、生成した結晶が濾別さ
れる。融点193〜196℃のベージュ色結晶の形で、12,13
−ジエチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジメトキ
シ−５−オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ−
［3,4−ｃ］カルバゾルが得られる。
類似の方法で、以下の物質が得られる。： 12,13−ジメチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−
ジメトチル−５−オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピ
ロロ［3,4−ｃ］カルバゾル（5.a），融点＞280℃（分
解）、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶； 12,13−ジメチル−6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−
ジメトキシ−５−オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピ
ロロ［3,4−ｃ］カルバゾル（5.b） 実施例 ６ 6,7,12,13−テトラヒドロ−3,9−ジヒドロ−５−オキソ
−5H−インドロ［2,3−ａ］−ピロロ［3,4−ｃ］カルバ
ゾル 乾燥したジクロロメタン10ml中の6,7,12,13−テトラ
ヒドロ−3,9−ジメトキシ−５−オキソ−5H−インドロ
［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾル（実施例1.
a］250mg（0.67ミリモル）に、三臭化ボロン506mg（２
ミリモル）をジクロロメタン5mlに溶解した溶液を−10
℃で添加する。この溶液を−10℃で１時間、そののち20
℃で２時間撹拌する。50ml相当量の水を氷冷しながら滴
下して加え、この混合物を酢酸エチル（300ml）で抽出
する。不溶性の粗生成物を濾別し、有機層を蒸発させ得
られた粗生成物とあわせて、ジクロロメタン／メタノー
ル9:1を用いてシリカゲルのクロマトグラフにかけ、分
離する。Rf値0.1の分画を分離し、ジイソプロピルエー
テル／メタノールと撹拌し、生成した結晶を濾別する。
ベージュ色結晶の形で、6,7,12,13−テトラヒドロ−
3,9−ジヒドロ−５−オキソ−5H−インドロ［2,3−ａ］
ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾルが得られる。；融点＞330
℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｎ ６２９ ６２９ ６３５ ６３５ ６３７ ６３７Ｅ ６４３ ６４３Ｄ 31/40 ６０９ 31/40 ６０９ 31/55 ６０２ 31/55 ６０２ Ｃ０７Ｄ 487/22 Ｃ０７Ｄ 487/22 491/22 491/22 (72)発明者 ヨハネス・ハンテンシュタイン ドイツ連邦共和国、デー‐7801 シュテ ーゲン‐ビッテンタール、フォ‐レンビ ュール 23 (72)発明者 クリストフ・シェヒテレ ドイツ連邦共和国、デー‐7800 フライ ブルク、ダリバルト 16 (72)発明者 クラウス・ルドルフ ドイツ連邦共和国、デー‐7801 フェア シュテッテン、リートマッテンシユトラ ーセ 11 (72)発明者 ハルトムート・オスバルト ドイツ連邦共和国、デー‐7808 バルト キルヒ ２，キーフェルンベーク １ (56)参考文献 特開 昭63−198695（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−149520（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．24，Ｎｏ．13，ｐ．1441 −1444（1983) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/14,487/22 C07D 491/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式Ｉの新しいインドロカルバゾル
    誘導体、およびその薬理学的に許容し得る塩。 但し、式中R1およびR2は同じか若しくは異なるものであ
    り、水素原子、１〜18個の炭素原子を有する直鎖若しく
    は分岐鎖のアルキル基、２〜４個の炭素原子を有するシ
    アノアルキル基、非置換ベンジル基、３個までのC1-4ア
    ルキル、C1-4アルコキシ若しくはハロゲン原子で置換さ
    れたベンジル基、12個までの炭素原子を有し且つ窒素原
    子上で非置換、或いはベンジル基若しくは１〜４個の炭
    素原子を有するアルキル基によって１置換若しくは２置
    換されたアミノアルキル基（窒素原子上での２置換体ま
    たは１置換体である場合は、アルキル鎖の置換基および
    該窒素原子と共に３〜６個の炭素原子を有するヘテロ環
    を形成してもよい。該ヘテロ環は酸素原子、硫黄原子お
    よび／または更なる窒素原子を有することもでき、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキル基により置換され得
    る。その際、該アルキル鎖はさらにC1-4−アルキル基、
    水酸基またはC1-4−アルコキシル基により置換され得
    る）、７個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニ
    ルアルキル基、−CH2−CO−NR11R12基（R11およびR12は
    同じか若しくは異なり、水素原子、１〜６個の炭素原子
    を有するアルキル基またはベンジル基を表す）、それぞ
    れが６個までの炭素原子を有するハロアルキル基、ヒド
    ロキシアルキル基若しくはアルコキシアルキル基、また
    は１〜４個の炭素原子を有するアシル基を表す。或い
    は、R1およびR2は一緒になって２〜４個の炭素原子を有
    するアルキレン基を表す（該アルキレン基は水酸基、１
    〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、非置換アミノ
    基、またはベンジル基若しくは１〜４個の炭素原子を有
    するアルキル基により１置換または２置換されたアミノ
    基によって置換され得る）。 ＸおよびＹは同じか若しくは異なり、ＸおよびＹが同じ
    場合は両方ともに水素を表す。ＸおよびＹが異なる場合
    はそのうち１つが水素を表し、他方は水酸基または１〜
    ４個の炭素原子を有するアルコキシ基を表す。 R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は互いに独立
    に、水素原子、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C
    1-4−アシル、ハロゲン、ニトロ基、非置換アミノ基、
    ベンジル基若しくは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基により１置換または２置換されたアミノ基、ベンジ
    ルオキシ基、水酸基、12個までの炭素原子を有し且つ窒
    素原子上で非置換、或いはベンジル基若しくは１〜４個
    の炭素原子を有するアルキル基によって１置換若しくは
    ２置換されたアミノアルコキシ基（窒素原子上で２置換
    体または１置換体である場合は、アルキル鎖の置換基お
    よび該窒素原子と共に３〜６個の炭素原子を有するヘテ
    ロ環を形成してもよい。該ヘテロ環は酸素原子、硫黄原
    子および／または更なる窒素原子を有することもでき、
    １〜４個の炭素原子を有するアルキル基により置換され
    得る。その際、該アルキル鎖はさらにC1-4−アルキル
    基、水酸基または、C1-4−アルコキシル基により置換さ
    れ得る）、またはトリフルオロメチル基を表す。或い
    は、２つの隣接基は一緒になってメチレンジオキシ基を
    表す。なお、R3〜R10基のうち少なくとも１〜４個まで
    が、水素原子以外であることを条件とする。
  2. 【請求項２】一般式Ｉにおいて、R1基および／またはR2
    基は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
    ロピル、ｎ−ブチル、シアノメチル、２−シアノエチ
    ル、ベンジル、アセチル、メトキシカルボニルメチル、
    ２−メトキシエチル、２−アミノエチル、３−アミノプ
    ロピル、１−アミノ−２−プロピル、２−ジメチルアミ
    ノエチル、３−ジメチルアミノ−１−プロピル、３−ジ
    メチルアミノ−２−プロピル、２−ジエチルアミノエチ
    ル、２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ］−エチ
    ル、３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ］−プロピ
    ル、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピ
    ル、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピ
    ル、３−ジエチルアミノ−２−メトキシ−１−プロピ
    ル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、
    ２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノプロピル、２−
    モルフォリノエチル、３−モルフォリノプロピル、３−
    モルフォリノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル、ピロリ
    ジン−２−イル−メチルまたはＮ−メチルピロリジン−
    ２−イル−メチルを表すか、またはR1およびR2が一緒に
    なってブチレン若しくは水酸基置換プロピレン基を表
    し、R3〜R10は水素原子、塩素原子、臭素原子またはメ
    チル、エチル、水酸基、メトキシ、２−アミノエトキ
    シ、３−アミノプロポキシ、１−アミノ−２−プロポキ
    シ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノ
    −１−プロポキシ、３−ジメチルアミノ−２−プロポキ
    シ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−［Ｎ−ベンジル
    −Ｎ−メチルアミノ］−エトキシ、３−［Ｎ−ベンジル
    −Ｎ−メチルアミノ］−プロポキシ、３−ジメチルアミ
    ノ−２−ヒドロキシ−１−プロポキシ、２−ピペリジノ
    エトキシ、３−ピペリジノプロピル、２−ピロリジノエ
    トキシ、３−ピロリジノプロポキシ、２−モルフォリノ
    エトキシ、３−モルフォリノプロポキシ、ピロリジン−
    ２−イル−メトキシまたはＮ−メチル−ピロリジン−２
    −イル−メトキシ基を表し、ＸおよびＹは両方が水素原
    子を表すか、またはＸおよびＹの一方が水素原子を表
    し、他方が水酸基、メトキシ、エトキシプロポキシ、イ
    ソプロピルまたはｎ−ブトキシを表す請求項１記載のイ
    ンドロカルバゾル誘導体。
  3. 【請求項３】請求項１記載の一般式Ｉの化合物の調製方
    法であって、 下記一般式IVのジブロモマレインイミドを、下記一般式
    Ａの置換インドールグリニャール試薬と反応させること
    と、 但し、式中Ｚは分離可能な保護基である。 但し、R7、R8、R9、およびR10は上述の意味を有する。 任意に下記一般式Ｖの得られた生成物のインドール窒素
    上で、アルキル化試薬R1−X1（但し、R1は水素原子以外
    の上記意味を有し、X1は塩素原子または臭素原子のよう
    な容易に除去できる官能基を表す）を用いることによ
    り、R1が水素原子とは違う一般式Ｖの生成物を得るため
    のアルキル化を行うことと、 但し、式中R1は、水素原子を表す。 その後、生成物Ｖを下記一般式Ｂの置換インドールグリ
    ニャール試薬と反応させることと、 但し、R3、R4、R5およびR6は上述の意味を有する。 その後、任意に一般式R2−X1（式中R2は、水素原子以外
    の上記意味を有し、X1は上述の意味を有する）のアルキ
    ル化剤を用い、下記一般式VIの生成物にアルキル化する
    ことと、 前記一般式VIの生成物を、下記一般式VIIの化合物に酸
    化的に環化することと、 ここにおいて、上記の置換イミド基を下記一般式IIの非
    置換イミド基に変換することと、 その後、下記Ａ）又はＢ）の何れかを行うこととを特徴
    とする方法。 Ａ） 有機酸または無機酸の存在下で亜鉛または亜鉛ア
    マルガムを用い、R1ないしR10が上述の意味を有する一
    般式IIのイミドをＸおよびＹが水素を表す一般式Ｉの化
    合物に還元する。 Ｂ） 有機酸または無機酸の存在下で亜鉛または亜鉛ア
    マルガムと、ボロハイドライド（borohydride）または
    水素化アルミニウムリチウムを用い、R1ないしR10が上
    述の意味を有する一般式IIのイミドを、ＸまたはＹの一
    方が水酸基を表し、他方が水素原子を表す一般式Ｉの化
    合物に還元し、或いはC1-4−アルコール中で反応が行わ
    れる場合は、ＸまたはＹの一方がC1-4−アルコキシ基を
    表し、他方の基が水素原子を表す一般式Ｉの化合物に還
    元するか、或いはＸまたはＹの一方が水酸基を表し、他
    方が水素原子を表す一般式Ｉの化合物を、C1-4−アルコ
    ールを用いた酸触媒反応により、ＸまたはＹの一方がC
    1-4−アルコキシ基を表し、その他の基が水素原子を表
    す一般式Ｉの化合物に修飾する。
  4. 【請求項４】血栓症、動脈硬化、高血圧症のような心臓
    および血管疾患、炎症の進行、アレルギー、癌および中
    枢神経系の変性損傷の予防および／または治療のための
    薬剤であって、通常の補助物質および添加物質のほか
    に、請求項１記載の一般式Ｉの化合物を含む薬剤。
  5. 【請求項５】請求項１に記載の化合物を含むプロテイン
    キナーゼＣ阻害剤。
  6. 【請求項６】血栓症、動脈硬化、高血圧症のような心臓
    および血管疾患、炎症の進行、アレルギー、癌および中
    枢神経系の変性損傷の予防および／または治療のための
    請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  7. 【請求項７】血栓症、動脈硬化、高血圧症のような心臓
    および血管疾患、炎症の進行、アレルギー、癌および中
    枢神経系の変性損傷の予防および／または治療用製剤の
    ために請求項１に記載の一般式Ｉの化合物を使用する方
    法。
  8. 【請求項８】一般式Ｉで示される一つの化合物を一般式
    Ｉで示される他の化合物に変換する方法であって、下記
    Ｃ）〜Ｇ）の何れかを行うことを特徴とする方法。 Ｃ） Ｘ、Ｙ、R1およびR2が水素原子を表す一般式Ｉの
    化合物の一つまたは両方のインドロ窒素原子上を、１ま
    たは２当量の塩基の存在下で１または２当量の下記一般
    式IIIの化合物を用いることにより、それ自体周知の方
    法でアルキル化若しくはアシル化する。或いは、ここで
    既に導入されたR13基を通常の方法によりR1基およびR2
    基に転換する。 R13−X2 （III 但し、R13は１〜18個の炭素原子を有する直鎖若しくは
    分岐鎖のアルキル基、非置換若しくは置換ベンジル基、
    12個までの炭素原子を有し且つ窒素原子上で非置換若し
    くは置換されたアミノアルキル基（該アルキル鎖はさら
    にC1-4−アルキル基、水酸基またはC1-4−アルコキシル
    基により置換され得る）、夫々が６個まで炭素原子を有
    するハロアルキル若しくはアルコキシアルキル基、また
    は１ないし４個の炭素原子を有するアシル基を表し、X2
    はハロゲンを表す。 Ｄ） ＸおよびＹ並びにR1基およびR2基の一方が水素を
    表す一般式Ｉの化合物を、工程Ｃに類似の方法で、塩基
    の存在下に１当量の一般式IIIの化合物を用いてアルキ
    ル化またはアシル化し、また任意的に上記のような導入
    されたR13基をR1基またはR2基の一つに転換する。 Ｅ） 1,1−２置換３−ヒドロキシアゼチジニウムハロ
    ゲン化物（J.Org.Chem.1968,523）を用い、R1基および
    ／またはR2基が、ＸおよびＹと同様に水素原子を表す一
    般式Ｉの化合物をアルキル化することにより、Ｘおよび
    Ｙが水素原子を表し、且つR1基および／またはR2基がN,
    N−置換３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル基
    を表す一般式Ｉの化合物を調製する。 Ｆ） R1基および／またはR2基が、ＸおよびＹと同様に
    水素原子を表す一般式Ｉの化合物を、下記一般式VIIIの
    活性化オレフィンに塩基触媒ミカエル付加を行うことに
    より、ＸおよびＹが水素原子を表し、且つR1基および／
    またはR2基が２−シアノエチル基または７個までの炭素
    原子を有する２−アルコキシカルボニルエチル基を表す
    一般式Ｉの化合物を調製する。 CH2＝CH−R14 （VIII ただし、R14は、シアノ基または５個までの炭素原子を
    有するアルコキシカルボニル基を表す。 Ｇ） ２当量の塩基およびエピクロロヒドリンまたはエ
    ピブロモヒドリンと、R1基およびR2基がＸおよびＹと同
    様に水素原子を表す一般式Ｉの化合物との反応により、
    ＸおよびＹが水素原子を表し、且つR1基またはR2基が共
    に下記一般式IXのプロピレン基を表す一般式Ｉの化合物
    を調製する。その際、最初に形成された水酸基置換プロ
    ピレン基を周知の方法により反応させることにより、C
    1-4−アルコキシ−置換若しくはアミノ置換プロピレン
    基に転換してもよい。 但し、Ｒは水酸基、C1-4−アルコキシまたはアミノを表
    す。
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