KR900006428B1 - 2-(3,5-디알킬-4-히드록시페닐)인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음

Description

2-(3,5-디알킬-4-히드록시페닐)인돌 유도체의 제조방법
본 발명은 신규의 2-(3,5-디알킬-4-히드록시페닐)인돌 유도체, 보다 상세하게는, 리폭시게나아제(lipoxygenase) 저해제용 의약품으로서 유효한 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
[상기 식중, R1은 저급알킬기이고 ; R2및 R3는 각각 1∼3개의 탄소원자를 갖는 알킬기이며 ; R4,R5및 R6중 1개 또는 2개는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 페닐-저급알킬옥시기, 저급알킬티오기, 저급할로알킬기, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노-(저급알킬 또는 페닐-저급알킬)아미노기 또는 일반식
Figure kpo00002
의 기(상기 식중, R7은 2개 이상의 탄소원자를 갖는 저급알킬렌기이고, R8및 R9는 각각 저급알킬기이다)이고, R4,R5및 R6중 나머지는 수소원자 또는 저급알콕시기이거나 ; 서로 인접한 R4,R5및 R6중 임의의 2개가 함께 저급알킬렌디옥시기를 나타낸다].
2-(3,5-디알킬-4-히드록시페닐)-인돌 유도체에 관하여, 예를 들면 미합중국 특허 제4,024,155호에는 2-(3,5-디메틸-4-히드록시페닐)인돌이 염화비닐 중합체의 안정화제로서 유용하다고 기재되어 있다. 문헌[Chem.Pharm.Bull., 31, 3168∼3178(1983), Y.Isomura et al.]에는, 특정한 2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)인돌이 항-염증 작용을 갖는다는 것이 기재되어 있다.
먼저, 본 발명자들은 5-리폭시게나아제 저해활성을 갖는, 1위치가 C3∼C12알킬 또는 알케닐기로 치환되어 있고 2위치에 p-치환된 페닐기가 결합되어 있는 특정한 인돌 유도체를 발표하였다(일본국 특허공개 공보 제162573/l983호) .
이제, 본 발명자들은 상술한 일반식(I)의 2-(3,5-디알킬-4-히드록시페닐)인돌 유도체가 종전의 문헌에 기재되어 있지 않은 신규 화합물이며 탁월한 리폭시게나아제 저해작용을 갖는다는 것을 발전하기에 이르렀다.
다가불포화지방산, 대표적으로 아라키돈산은 생체막에 존재하는 인지질의 구성성분이며, 염증-유도자극 또는 항원-항체반응(면역자극)과 같은 각종 자극에 의해 생체막으로부터 세포내로 유리된다. 유리된 아라키돈산은 통상적으로 시클로옥시게나아제 및 리폭시게나아제에 의해 대사된다. 5-리폭시게나아제에 의한 아라키돈산 대사에 의해 형성된 아나필락시스의 느린 반응물질(SRS-A)은 알레르기성 증상의 원인물질이며, 알레르기성 반응에 관여하는 중요한 물질의 하나로 간주된다. 과산화지방산, 리폭시게나아제에 의한 다가불포화지방산 대사산물들은, 예를 들면 생체조직의 방어에 중요한 역활을 담당하는 프로스타시클린의 생성을 저해하는 등 생체에 악영향을 나타낸다.
종래에는, 예를 들면 3-아미노-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-피라졸린[BW 755C] 및 5,8,11,14-에이코사 테트라인산이 리폭시게나아제 저해제로 알려져 왔다. 그러나 상기 화합물들은 특이성이 결핍되어있고, 리폭시게나아제뿐 아니라 시클로옥시게나아제도 저해한다.
이와는 달리, 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 다가불포화지방산에 있어서의 리폭시게나아제, 특히 5-리폭시게나아제를 특이적으로 저해하며, 경구 투여시에도 탁월한 저해작용을 나타낸다. 상기 화합물은 천식, 알레르기성 피부염, 알레르기성 비염, 음식물 알레르기 및 기타의 알레르기성 질환에서 알레르기성 반응을 효율적으로 억제하며, 과산화지방산의 생성을 억제하여, 그 결과 상기 과산화물들의 유해한 작용들로부터 생체조직을 보호한다.
본 명세서에서 기 또는 화합물에 사용되는 "저급"이란 용어는 탄소수가 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하인 기 또는 화합물을 의미한다.
상기 일반식(I)에서, "저급알킬기"의 예로는 멜틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸,2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸 및 n-헥실기가 있다. "저급알콕시기"의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시 및 n-헥실옥시기가 있다. "저급알카노일옥시기"의 예로는 아세틸옥시 및 프로피오닐옥시기가 있다. "페닐-저급알킬기"의 예로는 벤질 및 펜에틸기가 있다. 또한 "저급알킬티오기"의 예로는 메틸티오 및 에틸티오기가 있다. 트리플루오로메틸기는 "저급할로알킬기"의 예에 속한다.
"모노-(저급알킬 또는 페닐-저급알킬)아미노기"의 예로는 메틸아미노 및 벤질아이노기가 있다. 일반식
Figure kpo00003
의 기의 예료 하기와 같은 것들이 있다.
Figure kpo00004
"할로겐원자"의 예로는 불소, 염소 및 브롬원자가 있다. 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물의 대표적인 예는 하기와 같다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
일반식(I)의 화합물에서, R1으로는 메틸 또는 에틸기가 바람직하고, R2및 R3는 메틸 또는 에틸기, 특히 메틸기가 바람직하다.
하기 일반식(I-1)의 화합물들이 일반식(I)의 화합물의 바람직한 종류들이다.
Figure kpo00010
[상기 식중, R11은 메틸 또는 에틸기이고 ; R41,R51및 R61중 1개 또는 2개는 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 벤질옥시기, 저급알킬티오기, 아미노기 또는 일반식
Figure kpo00011
의 기(상기 식중, R71은 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고, R81및 R91은 각각 저급알킬기이다)이며, 나머지는 수소원자 또는 저급알콕시기이다]. 특히 바람직한 것은 일반식(I-1)중의 R41,R51및 R6l중 한개는 수소원자, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소-프로폭시기, 아세틸옥시기, 벤질옥시기, 메틸티오기, 아미노기, 일반식
Figure kpo00012
의 기이고, 나머지는 수소원자 또는 메톡시기이며, 무엇보다도 R61이 바람직하게는 수소원자인 화합물들이다.
일반식(I-1)의 화합물의 약학적효과 측면에서는, R41이 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 아미노기이고, R51및 R61이 수소원자 또는 저급알콕시기인 것이 유용하다. 이들중에서, 하기 화합물들이 특히 바람직하다.
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-5-메톡시-3-메틸인돌, 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌, 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3,5-디메틸인돌, 5-아미노-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌, 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)3-메틸-5-이소프로폭시인돌, 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-5,6-디메톡시-3-메틸인돌, 및 3-에틸-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)5-메톡시인돌.
일반식(I)의 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 그러한 염의 예로는 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속과의 염, 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 염, 또는 아세트산 또는 시트르단과 같은 유기산과의 염이 있다. 약학적으로 허용 가능한 것들이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 공지의 피셔(Fischer) 인돌합성 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들면, 하기 일반식(II)의 페닐히드라진 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 생성된 하기 일반식(lV)의 화합물을 고리화시켜 하기 일반식(V)의 화합물을 수득한 후, 이어서 Z가 저급알킬기 또는 아르알킬기일 경우에는 기 Z를 일반식(V)의 화합물로부터 분리시킨다.
Figure kpo00013
(상기 식중, Rl,R2,R3,R4,R5,R6는 상술한 것과 같고, Z는 수소원자, 저급알킬기 또는 아르알킬기이다)
상기 반응에서, 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염과 일반식(lII)의 화합물의 반응은 통상적으로는, 예를들면 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 또는 이들중 2개 이상의 혼합물 같은 적당한 용매내에서 수행된다. 반응 온도는 중요하지 않으며, 출발물질의 종류, 용매의 종류 등에 따라 광범위하게 변경될 수 있다. 통상적으로는, 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도로, 바람직하게는 50℃ 내지 반응 혼합물의 환튜 온도로 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 상기의 온도조건하에서, 반응은 통상적으로 수분 내지 5시간내에 종결된다.
상기 반응은 적당한 산촉매 존재하에 수행될 수도 있다. 사용 가능한 산촉매의 예로는 트리플루오로아세트산 및 빙아세트산 같은 유기산, 및 염산 및 황산과 같은 무기산이 있다. 촉매의 사용량은 일반식(II)의 화합물 1몰당 통상적으로는 1/1000∼10몰, 바람직하게는 1/10∼1몰이다. 일반식(Ⅱ)의 화합물이 염산염 또는 황산염 형태로 사용될 경우에는 산촉매가 반드시 필요하지는 않다.
일반식(II)의 화합물 또는 그의 염에 대한 일반식(III)의 화합물의 양은 둘다 특별히 제한되어 있지 않다. 그러나, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염 1몰당 통상적으로는 1∼2몰, 특히 1∼1.1몰 비율로 사용되는 것이 유용하다.
상기 반응에서 출발뭍질로 사용되는 일반식(II)의 화합물은 대부분이 공지되어 있다. 또한 일반식(II)의 화합물과 반응시킬 수 있는 일반식(III)의 화합물들중 최소한 몇가지가 공지되어 있다[참고, Bull.Soc.Chim.France, (1966), 640].
일반식(III)으로 표시되는 모든 신규의 화합물들은 공지의 방법, 예를 들면 프리이스 전위반응(Fries rearrangement) 또는 프리델-크라프트 반응(Friede1-Crafts reaction)에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응에 의해 수득되는 일반식(IV)의 화합물은 그대로, 또는 통상의 공정에 따라 반응 혼합물로부터 분리된 후에 고리화 반응될 수 있다.
일반식(IV)의 화합물의 고리화 반응은 용매의 부재하에, 또는 할로겐화탄화수소(예. 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 또는 테트라클로로에탄)와 같은 적당한 용매중에서, 일반식(Ⅳ) 화합물을 다가인산(오산화인과 인산의 임의 비율 혼합물 포함) 또는 그의 유기산에스테르(예. 에틸 폴리포스페이트와 같은 다가인산의 저급알킬에스테르, 및 트리메틸실릴 폴리포스페이트와 같은 다가인산의 트리알킬실릴 에스테르), 또는 사염화주석 또는 사염화티탄과 같은 루이스산과 반응시키는 방법 ; 또는 일반식(IV) 화합물을 산성 알코올 용매로 처리하는 방법으로 수행될 수 있다. 먼저 기재된, 다가인산 또는 그의 유기산 에스테르, 또는 루이스산을 사용한 처리방법은 통상적으로는 40∼150℃에서 바람직하게는 60∼120℃에서 수행될 수 있다. 후자의 산성 알코올 용매(예. 무수 염화수소로 포화시킨 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 에틸렌글리콜과 같은 알코올)를 사용한 처리방법은 통상적으로는 실온 내지 반응 혼합물의 혼류 온도에서, 바람직하게는 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
다가인산 또는 그의 유기산 에스테르, 또는 루이스산의 사용량은 제한되어 있지 않으나, 유용하게는 최소한 일반식(IV)의 화합물과 동등 중량이고, 바람직하게는 일반식(IV)의 화합물의 5∼50배 중량이다. 산성 알코올 용매는 산성 알코올 용매중의 산의 당량으로 환산하여 일반식(IV)의 화합물 1몰당 약 1당량 이상의 양으로, 바람직하게는 그 이상의 과량을 사용할 수 있다.
상기한 고리화 반응에 의해 일반식(V)의 화합물이 양호한 수율로 수득된다.
생성된 일반식(V)의 화합물중의 Z가 저급알킬기일 경우에, 상기 화합물을 탈알킬화시켜서 기 Z를 분리시킴으로써 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 탈알킬화 반응은 공지의 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 용매 부재하에, 또는 테트랄린 또는 퀴놀린과 같은 적당한 용매중에서, 피리디늄 할로겐화물(예. 피리디늄 클로라이드) 또는 히드로할릭산(예. 염산, 브롬화수소산)을 사용하여 가열하에, 예를 들면 150∼200℃ 온도에서 일반식(V)의 화합물을 반응시킴으로써 수행된다.
Z가 아르알킬기인 경우에는, 공지의 방법, 예를 들면 대기압∼수배의 대기압 범위의 압력하에서 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매 존재하에, 에탄올 또는 프로판올과 같은 비활성 유기 용매중에서 일반식(V)의 화합물을 가수소화시킴으로써, 아르알킬기를 일반식(V)의 화합물로부터 분리할 수 있다.
수득된 일반식(I)의 화합물을 추출, 여과, 증류, 재결정화, 컬럼크로마로그래피 또는 박막크로마토그래피와 같은 공지의 방법으로 반응 혼합물로부터 분리 및/또는 정제할 수 있다.
일반식(I)의 화합물중 일부는 공지의 비쉴러-뫼엘란(Bischler-Moehlan) 인돌합성 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 상세하게는, 본 반응은, 예를 들면 하기 일반식(VI)의 아닐린 화합물 또는 그의 염을 하기일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수득하고, 이어서 일반식(Ⅷ)의 화합물을 상술한 것과 동일한 방법으로 반응시켜 하기 일반식(I -2)의 목적 화합물을 제조함으로써 수행된다.
Figure kpo00014
[상기식중, R1, R2, R3및 Z는 상술한 것과 같고 ; R42, R52및 R62중 1게 또는 2개는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기, 페닐-저급알킬옥시기, 저급알킬티오기, 저급할로알킬기, 시아노기, 니트로기 또는 일반식
Figure kpo00015
의 기(상기식중, R7은 2개 이상의 탄소원자를 갖는 저급알킬렌기이고, R8및 R9각각은 저급알킬기이다.)이며, R42, R52및 R62중 나머지는 수소원자 또는 저급알콕시기이거나 ; 서로 인접한 R42, R52및 R62중 임의의 2개가 함께 저급알킬렌디옥시기를 나타내고 ; X는 할로겐원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬원자이다.]
일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 그의 염과 일반식(Ⅶ)의 화합물의 반응은 용매부재하에, 또는 탄화수소(예. 톨루엔, 크실렌, 테트랄린 또는 데칼린)와 같은 적당한 불활성 유기용매중에서, 통상적으로는 100~200℃, 바람직하게는 130~170℃의 온도하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 산결합제, 예를들면 디메틸아닐린, 디에틸아닐린 또는 피리딘과 같은 유기염기, 또는 과량의 일반식(VI)의 아닐린 화합물 또는 그의 염 존재하에 수행될 수 있다. 산 결합제의 사용량은 일반식(Ⅶ)의 화합물 1몰당 통상적으로는 약 l∼5몰이다. 빛의 차단하에 불활성 기체중에서 상기 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅶ)의 화합물에 대한 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 염의 사용량은 둘다 제한되어 있지 않다. 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(Ⅶ)의 화합물 1몰당 1몰 이상, 바람직하게는 2∼10몰 사용하여 일반식(VI)의 화합물이 산 결합제로도 작용할 수 있도록 하는 것이 유용하다.
상기 반응에서 출발물질로 사용되는 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 염중 대부분은 공지되어 있으며, 상기 화합물들과 반응할 수 있는 일반식(Ⅶ)의 화합물도 대부분 공지되어 있다. 일반식(Ⅶ)의 임의의 신규 화합물들은, 예를들면 빛의 방사하에 반응 혼합물의 환류 온도에서 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 불활성 유기용매중에서 일반식(Ⅲ)의 화합물을 브롬과 반응시키거나, 붉은 인 존재하에 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염소와 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.
생성된 일반식(I)의 화합물중의 R4, R5및 R6중 적어도 1개가 수소원자일 경우에, 상기 수소원자는, 예를들면 방향족 고리를 니트로 치환하는 통상적인 방법[참고, 예. J.Org. Chem., 31,65∼69(1966)]에 따라서 농황산 중에서 일반식(I)의 화합물을 질산칼륨과 반응시킴으로써 니트로기로 치환될 수 있다. R4, R5또는 R6가 니트로기일 경우에는, 통상적인 방법으로 촉매 환원시킴[참고, 예.Org. Synth. Coll., 240∼241(1948)]으로써 상기 니트로기를 아미노기로 전환시킬 수 있다. R4, R5또는 R6가 브롬원자일 경우에는, 공지의 반응[참고, 예. Tetrahedron, 23, 3823∼3827(1967)]을 이용하여 화합물(I)을 시안화 제 1구리로 처리함으로써 상기 브롬원자를 시아노기로 전환시킬 수 있다.
R4, R5및 R6중 적어도 1개가 저급알콕시기인 일반식(I)의 화합물은 상술한 것과 동일한 탈알킬화 반응에 의해 저급알콕시기가 히드록실기로 치환된 화합물(I)로 전환될 수 있다. 일반식(I)의 인돌고리상의 히드록실기는 통상적인 아실화방법에 의해, 예를들면 저급알카노일 할로겐화물 또는 저급알칸산 무수물과 반응하여 저급알카노일옥시기로 전환될 수 있다. 일반식
Figure kpo00016
의 화합물과 반응할 경우, 인돌고리상의 히드록실기는 일반식
Figure kpo00017
의 기로 전환될 수 있다.
일반식(I)의 인돌고리상의 아미노기는 통상의 아미노기 알킬화 방법[참고, 예. Ann., 598권, 174∼185(1956)]에 의해 모노- 또는 디-(저급알킬 또는 아르알킬)아미노기 또는 일반식
Figure kpo00018
의 기로 전환될 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 인돌고리상의 치환기를 상술한 바와 같이 전환시킴에 있어서, 보다 상세한 반응 조건들을 실시예 31∼38에 기재한다.
필요하다면, 상기한 방법으로 제조된 일반식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수도 있다. 상기 반응은 종래의 방법에 따라서 일반식(I)의 화합물을 용매의 부재하에, 또는 적당한 불활성 용매중에서, 산 또는 무기염기로 처리하는 공지의 방법으로 수행될 수 있다.
발명에 의해 수득되는 일반식(I)의 화합물은 생체막에 존하는 다가불포화 지방산에 대한 리폭시게나아제, 특히 5-리폭시게나아제를 선택적으로 저해하여 리폭시게나아제 대사산물의 생성을 저해하는 작용을 갖는다. 따라서 본 발명에 의해 수득되는 일반식(I)의 화합물은 리폭시게나아제 대사산물에 의해 유도되며 생물학적으로 바람직하지 못한 생리학적 및 병리학적 작용을 저해하는데 유용하다.
일반식(I)의 화합물은 경구투여시에도 상기 작용을 강력하게 나타냄을 특징으로 하며, 따라서 극히 유용하다.
보다 상세히는, 본 발명에 의해 수득되는 일반식(I)의 화합물은 항-천식제, 항알레르기제(알레르기성피부염, 알레르기성비염, 담마진, 위장관알레르기, 음식물알레르기 및 기타 알레르기성 질환의 예방 및 치료제), 항-류마티스제, 항혈전증제, 동맥경화 치료제, 지망막하 출혈을 수반하는 혈관 운동신경 경련 치료제, 뇌 순환 손상 치료제, 관상동맥부전치료제, 허혈성 심근경색증 치료제, 허혈성 뇌동맥색전증치료제, 면역조절제, 궤양성 대장염 치료제 및 건선 치료제로 사용될 수 있다.
하기의 동물 실험은 일반식(I) 화합물이 다가불포화 지방산에 대한 리폭시게나아제 저해작용을 갖는다는 것을 입증한다.
(1) A23187-유도 흉막염의 제조
에테르 마취하에, 100μM의 A23187(2mM의 A23187에탄올 용액에 주사용 증류수를 가하여 제조) 0.2ml를 쥐(위스타르계, 수컷, 생후 11주)에게 흉막내 투여한다. 투여하고 20분후, 쥐를 사헐하고, 흉막삼출액을 수거한다. 2% 트원을 함유하는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스에 시료 화합물을 현탁 또는 용해시키고, A23187을 흉막내 투여하기 60분전에 쥐에게 경구투여한다.
(2) SRS-A-유사활성 물질의 측정
(1)에서 수득한 삼출액에 4배 부피의 빙냉 에탄올을 가한다. 잘 혼합한 다음, 원심분리한다. 상층액을 감압하에 농축시키고, 0.0lM 아세테이트 완충액(pH 5.9) l.0ml를 잔류물에 가한다. 이 용액을 SEP-PAK
Figure kpo00019
(C18)에 가하고, SRS-A-유사활성 물질을 부분적으로 정제한다. 60% 에탄올/0.0lM 아세테이트 완충액(pH 5.9) 5ml로 용출한 분획들을 수거하고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 삼출액의 양에 상응하는 양의 정제수에 잔류물을 용해시킨다.
아트로핀 및 피릴라민 존재하에 기니아피그(Hartley계, 수컷, 체중 400∼500g)의 회장 수축활성을 지표로하여 SRS-A-유사활성 물질을 평가한다. 시험 용액에 의한 분리된 회장의 수축활성이 SRS-A에 대해 특이적 길항 물질인 FPL-55712에 의해 길항된다는 사실로부터 SRS-A가 존재함을 확인한다.
결과는 하기 표에 나타낸다. SRS-A-유사활성 물질의 형성 저해작용은 용매만을 투여한 대조군을 기본으로하여 억제백분율로 나타낸다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
독성
시험 화합물을 10% 아라비아 고무 용액에 현탁시키고, 각 그룹당 5마리로 구성된 SD계 수컷 쥐(체중100∼115g)에게 경구투여한다. 상기 동물들을 2주일 동안 관찰한다. 실시예 1의 화합물 5g/kg을 투여했을패, 사망한 동물은 없었다.
본 발명에 의해 수득되는 일반식(I)의 화합물을 사람 또는 기타의 포유동물에게 경구, 비경구(예. 근육내, 정맥내, 피하내 또는 직장내) 또는 국소 투여하여 리폭시게나아제 대사산물들의 생성에 의해 유도되는 각종 질병을 예방 또는 치료할 수 있다.
의약품으로 사용하기 위해서, 일반식(I)의 화합물을 경구, 비경구 또는 국소 투여에 알맞은 각종 형태로 제제화할 수 있다. 예를들면, 본 발명 화합물을 상기 유형의 약제에 통상적으로 사용되는 각종 비독성 담체 또는 희석제, 예를들어 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 방부제, 등장화제, 안정화제, 분산제, 항산화제, 착색제, 풍미제, 완충제, 분사제 및 표면활성제를 사용하여 제제화할 수 있다.
용도에 따라서는, 이들 의약품을 정제, 캡슐, 과립, 분말, 펠릿, 환제, 트로키, 좌약, 연고, 첩제, 주사용제제, 시럽 및 에어로졸로 제제화할 수 있다. 사용가능한 비독성담체 또는 희석제의 구체적인 예로는 스타치, 젤라틴, 글루코오스, 락토오즈, 프록토오즈, 말토오즈, 탄산마그네슘, 탈크, 스테아린산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그의 염류, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, 알킬 p-히드록시벤조에이트, 시 럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 와셀린, 카르보왁스, 글리세롤, 염화나트륨, 아황산나트륨,인산나트륨, 시트르산, 디클로로디플루오로메탄, 1,2-디콜로로테트라플루오로에탄 및 소르비탄 트리올레에이트가 있다.
이들 의약품은 치료에 유효한 기타의 약제를 함유할 수도 있다.
일반식(I) 화합물의 투여량은 치료 대상 동물, 투여경로, 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라 광범위하게 변경할 수 있다. 통상적으로는, 1일 0.l∼50mg/kg, 바람직하게는 0.2-20mg/kg이도록 한다. 환자의 중상 및 의사의 진단에 따라 일반식(I)의 화합물을 상술한 상한선보다 많이 또는 상술한 하한선보다 적게 투여할 수도 있다. 상기의 투여량을 1일 1회 또는 1일 수회에 걸쳐 투여할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
(실시예 1)
2,6-디베틸-4-프로피오닐페놀 5.1g 및 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 5.0g을 이소프로판올 30ml에 분산시키고, 이 분산액을 질소 기류하에 20시간동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 침전된 결정을 여과시켜 수거한다. 결정을 에틸아세테이트에 용해시키고, 5% 수산화나트륨 수용액, 물, 2N 염산 및 물의 순서대로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 조 결정을 에탄올-헥산으로 재결정하여 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐) -5-메톡시-3-메틸인돌 5.8g을 수득한다.
융점 : 158.2∼158.8℃
Figure kpo00022
실시예 1에서와 동일한 방법으로, 실시예 2∼28을 수행하여 하기 화합물을 합성한다.
(실시예 2)
4-클로로-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 167.2∼168.2℃
Figure kpo00023
(실시예 3)
4-브로모-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 170.7-171.7℃
Figure kpo00024
(실시예 4)
5-클로로-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 125.9-126.3℃
Figure kpo00025
(실시예 5)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3,5-디메틸인돌
융점 : 143.2-143.7℃
Figure kpo00026
(실시예 6)
5-플루오로-2-(4-히드록시-3,5-디메페닐)-3-메틸인돌
융점 : 102.0-103.8℃
Figure kpo00027
(실시예 7)
5-브로모-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 126.0-126.3℃
Figure kpo00028
(실시예 8)
5-에톡시-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 135.4-136.0℃
Figure kpo00029
(실시예 9)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸-5-이소프로폭시인돌
융점 : 125.1-125.8℃
Figure kpo00030
(실시예 10)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸-5-메틸티오인돌
융점 : 159.6-160.7℃
Figure kpo00031
(실시예 11)
6-플루오로-2-(4-히드록시-3,5-디메필페닐)-3-메틸인돌
융점 : 136.6-137.7℃
Figure kpo00032
(실시예 12)
6-클로로-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 171.0-171.1℃
Figure kpo00033
(실시예 13)
6-브로모-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 158.1-158.7℃
Figure kpo00034
(실시예 14)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3,6-디메틸인돌
융점 : 123.0-124.1℃
Figure kpo00035
(실시예 15)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸-6-트리플루오로메틸인돌
융점 : 90.0-90.6℃
Figure kpo00036
(실시예 16)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3,7-디메틸인돌
융점 : 128.3-130.0℃
Figure kpo00037
(실시예 17)
7-플루오로-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 98.2-99.8℃
Figure kpo00038
(실시예 18)
7-클로로-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 118.0-118.8℃
Figure kpo00039
(실시예 19)
7-브로모-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 125.3-126.2℃
Figure kpo00040
(실시예 20)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-7-메톡시-3-메틸인돌
융점 : 100.9-101.2℃
Figure kpo00041
(실시예 21)
4,5-디클로로-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐-3-메틸인돌
융점 : 185.8-186.3℃
Figure kpo00042
(실시예 22)
5,6-디클로로-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 171.9-172.5℃
Figure kpo00043
(실시예 23)
5,7-디클로로-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 177.4-179.2℃
Figure kpo00044
(실시예 24)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-5,6-디메톡시-3-메틸인돌
융점 : 196.3-198.4℃
Figure kpo00045
(실시예 25)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-4,5,6-트리메톡시-3-메틸인돌
융점 : 177.5-178.2℃
Figure kpo00046
(실시예 26)
4,5-에틸렌디옥시-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : l59.2-161.2℃
Figure kpo00047
(실시예 27)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-5,6-메틸렌디옥시-3-메틸인돌
융점 : 161.8-162.1℃
Figure kpo00048
(실시예 28)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-5-메톡시-3-메틸-6-트리플루오로메틸인돌
융점 : 173.4-174.3℃
Figure kpo00049
(실시예 29)
(a) 4-히드록시-3,5-디메틸프로피오페논 3.6g, 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 3.5g 및 아세트산 칼륨 2.0g을 에탄을 100m1에 가하고, 이 혼합물을 40∼50℃에서 30분동안 교반한다. 반응 후, 용매를 중발시키고 잔류물을 에테르로 추출한 다음 물로 세척한다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 결정을 염화메틸렌-헥산으로 재결정하여 4-히드록시-3,5-디메틸프로피오페논-4-메톡시페닐 히드라존을 수득한다.
융점 : 126.1∼127.5℃
Figure kpo00050
(b) 상기 (a)에서 수득된 히드라존 11.9g을 이소프로판을 50ml에 용해시키고, 염화수소를 용해시킨 18.6% 이소프로판을 용액 9ml를 가한다. 이 혼합물을 20시간동안 흰류시킨다. 반응 혼합물에 물을 가한다. 침전된 결정을 여과시켜 수거하고, 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 2N-염산, 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 물의 순서대로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 조 결정을 에탄올-헥산으로 재결정하여 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐-5-메톡시-3-메틸인돌을 수득한다.
(실시예 30)
(a) 2,6-디메틸아니솔 13.6g을 염화메틸렌 30ml에 용해시키고, 무수 염화알루미늄 16g을 가한다. 이어서, 물로 냉각시키면서, 프로피오닐 클로라이드 11g을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 유기층을 분리하며, 물로 세척한다. 용매를 증발시켜 2,6-디메틸-4-프로피오닐 아니솔 18,7g을 수득한다.
Figure kpo00051
(b) 2,6-디메틸-4-프로피오닐아니솔 5.0g 및 페닐히드라진 2.8g을 에탄올 30ml에 용해시킨다. 30분동안 환류시키면서 소량의 아세트산을 가한다. 냉각시킨후, 염화수소를 용해시킨 20%에탄올 용액 10ml를 반응 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 부은 다음, 벤젠으로 추출하고, 물로 세척한후, 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 벤젠-헥산으로 결정화시켜 2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌 4.3g을 수득한다.
융점 : 108.0∼109.7℃
Figure kpo00052
(c) 2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌 4.3g 및 염화피리디늄 13g을 200℃에서 1.5시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 부은 다음, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척한후, 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 벤젠-헥산으로 재결정하여 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌 2.6g을 수득한다.
융점 : 143.1∼143.8℃
Figure kpo00053
(실시예 31)
5-브로모-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌 1.32g 및 시안화구리 0.54g을 N-메틸피롤리돈 10ml에 가하고, 이 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 20% 암모니아 수용액 및 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로 정제한다. 조생성물을 에테르-석유 에테르로 재결정하여 5-시아노-2-(4-히드록시 -3,5-디메틸페닐) -3-메틸인돌을 수득한다.
융점 : 184.8∼185.6℃
Figure kpo00054
(실시예 32)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌 5.0g을 농황산 100ml에 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 교반한다. 이어서 50ml의 농황산에 용해시킨 질산나트륨(1.76g)용액을 적가하고, 이 혼합물을 15분동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에테르로 추출한다. 생성된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
융점 : 229.4∼230.6℃
Figure kpo00055
(실시예 33)
(a) 실시예 32에 기재된 것과 동일한 방법으로 2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌을 질소 치환하여 2-(4-에톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸-5-니트로인돌을 수득한다.
융점 : 143.5∼145.2℃
(b) 생성된 5-니트로 화합물을 아세트산에 용해시키고 5% 팔라듐-탄소를 가한후, 6시간동안 가수소화한다. 반응 혼합물로부터 촉매를 여과시켜 제거하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 증발시키고, n-헥산을 가한다. 침전된 결정을 여과시켜 수거하여 5-아미노-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌을 수득한다.
Figure kpo00056
(c) 생성된 5-아미노-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌을 실시예 30의 단계(c)와 동일한 방법으로 처리하여 5-아미노-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌을 수득한다.
융점 : 184.1∼184.9℃
Figure kpo00057
(실시예 34)
2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-5-메톡시-3-메틸인돌을 실시예 30의 단계(c)와 동일한 방법으로 처리하여 5-히드록시-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌을 수득한다.
융점 : 174.1∼175,5℃
Figure kpo00058
(실시예 35)
60% 수소화나트륨 1.6g을 디메틸포름아미드 50ml에 현탁시키고, 빙냉하에 5-히드록시-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌을 가한다. 30분동안 교반한후, 2-디에틸브로마이드 히드로브로마이드 2.8g을 가한다. 이 혼합물을 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로 정제한 다음, 박막 크로마토그래피를 수행하여 5-(2-디에틸아미노에톡시)-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌을 수득한다.
Figure kpo00059
(실시예 36)
5-히드록시-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌 및 벤질브로마이드를 실시예 35와 동일한 방법으로 처리하여 5-벤질옥시-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메필인돌을 수득한다.
융점 : 162.0∼162.4℃
Figure kpo00060
(실시예 37)
5-히드록시-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌 0.8g을 피리딘 4ml에 용해시키고, 빙냉하에 염화아세틸 0.26g을 가한다. 이 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 2N염산 및 물의 순서대로 세척하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-아세틸옥시-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-5-메틸인돌을 수득한다.
융점 : 161.4∼162.2℃
Figure kpo00061
(실시예 38)
(a) 5-아미노-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌 1.85g을 피리딘 20ml에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 1.51g을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 5% 염산 및 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸-5-p-톨루엔설포닐 아미노인돌을 수득한다.
융점 : 192.3∼193.5℃
(b) 상기에서 수득된 토실아미노 화합물 1.5g 및 수산화칼륨 0.28g을 아세톤 30ml에 용해시키고, 2-디에틸아이노 에틸클로라이드 0.56g을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 5%염산 및 물로 세척한후, 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[N-(2-디에틸아미노에틸)-N-p-톨루엔설포닐아미노]-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌을 수득한다.
Figure kpo00062
(c) 상기 (b)에서 수득된 토실화합물 0.70g 및 페놀 0.37g을 브롬화수소의 아세트산용액 8ml에 용해시킨다. 이 혼합물을 밀폐된 조건하에 70℃에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 1N수산화나트륨 및 물로 세척한 다음, 건조시킨다, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 에탄올에 용해시키고, 염화수소를 용해시킨 28%에탄올 용액을 가한다. 이 혼합물을 농축시킨다. 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여과시켜 수거하여 5-(2-디에틸아미노에틸아미노)-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌 디히드로클로라이드를 수득한다.
융점 : 197.4∼198.2℃
Figure kpo00063
(실시예 39)
실시예 38과 동일한 방법으로 하기 화합물을 수득한다.
(a) 5-(N-벤질-N-p-톨루엔설포닐아미노)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌
융점 : 197.0~198.5℃
(b) 5-벤질아미노-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌 히드로클로라이드
융점 : 204.4∼206.2℃
Figure kpo00064
(실시예 40)
실시예 38과 동일한 방법으로 하기 화합물을 수득한다.
(a) 2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸-5-(N-메틸-N-p-톨루엔설포닐아미노)인돌
융점 : 184.1~185.2℃
(b) 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸-5-메틸아미노인돌 히드로클로라이드
Figure kpo00065
(실시예 41)
4-히드록시-3,5-디메틸프로피오페논-2-니트로페닐 히드라존 6.26g 및 염화아연 60.6g을 아세트산에 가하고, 이 혼합물을 질소 기류하에 2시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 1N수산화나트륨 수용액 및 물로 세척한후, 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 에테르-벤젠으로 재결정하여 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸-7-니트로인돌을 수득한다.
융점 : 178.4∼178.9℃
Figure kpo00066
(실시예 42)
2-(4-히드륵시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸-7-니트로인돌을 실시예 33의 단계 (b)와 동일한 방법으로 처리하여 7-아미노-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌 히드로클로라이드를 수득한다.
Figure kpo00067
(실시예 43)
4-n-프로폭시아닐린 3g 및 4-(2-브로모-1-옥소프로필)-2,6-디메틸페놀 2.56g을 질소 기류하에 150℃에서 40분동안 가열한다. 반응 혼합물에 빙수를 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에테르-헥산으로 재결정하여 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸-5-n-프로폭시인돌을 수득한다.
융점 : 124.2∼124.4℃
Figure kpo00068
(실시예 44)
(a) 2,6-디메틸아니솔 및 n-부티릴클로라이드를 실시예 30의 단계(a)와 동일한 방법으로 처리하여 4-n-부티릴-2,6-디메틸아니솔을 수득한다.
Figure kpo00069
(b) 상기에서 수득된 아니솔 및 페닐히드라진을 실시예 30의 단계(b)와 동일한 방법으로 처리하여 3-에틸-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)인돌을 수득한다.
융점 : 126.3∼127.4℃
(c) 상기에서 수득된 인돌을 실시예 30의 단계(c)와 동일한 방법으로 처리하여 3-에틸-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)인돌을 수득한다.
융점 : 106.8∼107.2℃
Figure kpo00070
(실시예 45)
4-n-부티릴-2,6-디메틸페놀 및 4-메톡시페닐 히드라진 히드로클로라이드를 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 3-에틸-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-5-메톡시인돌을 수득한다.
융점 : 176.4∼177.5℃
(아세톤-헥산으로 재결정함)
Figure kpo00071
(실시예 46)
(a) 2,6-디에틸아니솔 및 프로피오닐 클로라이드를 실시예 30의 단계(a)와 동일한 방법으로 처리하여 2,6-디에틸-4-프로피오닐아니솔을 수득한다.
Figure kpo00072
(b) 상기에서 수득된 아니솔 및 페닐히드라진을 실시예 30의 단계(b)와 동일한 방법으로 처리하여 2-(3,5-디에틸-4-메톡시페닐)-3-메틸인돌을 수득한다.
융점 : 95.7∼96.1℃
(c) 상기에서 수득된 인돌을 실시예 30의 단계(c)와 동일한 방법으로 처리하여 2-(3,5-디에틸-4-히드록시페닐)-3-메틸인돌을 수득한다.
융점 : 112.2∼112.4℃
Figure kpo00073
(실시예 47)
실시예 46과 동일한 방법으로, 하기 화합물들을 수득한다.
(a) 5-클로로-2-(3,5-디에틸-4-메톡시페닐)-3-메틸인돌
Figure kpo00074
(b) 5-클로로-2-(3,5-디에틸-4-히드록시페닐)-3-메틸인돌
융점 : 137.5∼138.8℃
Figure kpo00075
(실시예 48)
2,6-디에틸-4-프로피오닐페놀 및 4-메톡시페닐 히드라진 히드로클로라이드를 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 2-(3,5-디에틸-4-히드록시페닐)-5-에톡시-3-메틸인돌을 수득한다.
융점 : 121.6∼124.0℃
Figure kpo00076
(실시예 49)
실시예 46과 동일한 방법으로, 하기 화합물을 수득한다.
(a) 2-(3,5-디에틸-4-메톡시페닐)-5-메톡시-3-메틸인돌
융점 : 131.4∼132.2℃
(b) 2-(3,5-디에틸-4-히드록시페닐)-5-히드록시-3-메틸인돌
융점 : 181.4∼182.8℃
Figure kpo00077
(실시예 50)
4-n-부티릴-2,6-디에틸페놀 및 페닐히드라진 히드로클로라이드를 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 3-에틸-2-(3,5-디에틸-4-히드록시페닐)인돌을 수득한다.
융점 : 96.3∼96.7℃
Figure kpo00078
(실시예 51)
(a) 2,6-디메틸아니솔 및 n-헥사노일클로라이드를 실시예 30의 단계(a)와 동일한 방법으로 반응시켜 4-n-헥사노일-2,6-디메틸아니솔을 수득한다.
Figure kpo00079
(b) 상기 (a)에서 수득된 아니솔 및 페닐히드라진을 실시예 30의 단계(b)와 동일한 방법으로 처리하여 3-n-부틸-2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐) 인돌을 수득한다.
융점 : 76.8∼77.7℃
(c) 상기 (b)에서 수득된 인돌을 실시예 30의 단계(c)와 동일한 빙법으로 처리하여 3-n-부틸-2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐) 인돌을 수득한다.
융점 : 83.1∼84.2℃
Figure kpo00080
(실시예 52)
(a) 2,6-디-n-프로필아니솔 및 프로피오닐 클로라이드를 실시예 30의 단계(a)와 동일한 방법으로 처리하여 4-프로피오닐-2,6-디-n-프로필아니솔을 수득한다.
Figure kpo00081
(b) 상기 (a)에서 수득된 아니솔 및 페닐히드라진을 실시예 30의 단계(b)와 동일한 방법으로 처리하여 2-(4-메톡시-3,5-디-n-프로필페닐)-3-메틸인돌을 수득한다.
Figure kpo00082
(c) 상기 (b)에서 수득된 인돌을 실시예 30의 단계(c)와 동일한 방법으로 처리하여 2-(4-히드록시-3,5-디 -n-프로필페닐)-3-메틸인돌을 수득한다.
융점 : 101.7∼101.9℃
Figure kpo00083
(실시예 53)
(a) 4-히드록시-3,5-디메틸프로피오페논 및 페닐히드라진 히드로클로라이드를 실시예 29의 단계(a)와 동일한 방법으로 처리하여 4-히드록시-3,5-디메틸프로피오페논 페닐히드라존을 수득한다.
융점 : 154.6∼154.8℃
Figure kpo00084
(b) 상기 (a)에서 수득된 히드라존을 실시예 29의 단계(b)와 동일한 방법으로 처리하여 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌을 수득한다.
(실시예 54)
(a) 4-메톡시-3,5-디메틸프로피오페논 및 페닐히드라진 히드로클로라이드를 실시예 29의 단계(a)와 동일한 방법으로 처리하여 4-메톡시-3,5-디메필프로피오페논 페닐히드라존을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00085
(b) 상기 (a)에서 수득된 히드라존을 실시예 29의 단계(b)와 동일한 방법으로 처리하여 2-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3-메틸인돌을 수득한다.
(실시예 55)
(a) 4-히드록시-3,5-디메틸프로피오페논 및 3,4-디-메톡시페닐 히드라진 히드로클로라이드를 실시예 29의 단계(a)와 동일한 방법으로 반응시켜 4-히드록시-3,5-디메틸프로피오페논 3,4-디메톡시페닐히드라존을 수득한다.
융점 : 133.8∼134.0℃
Figure kpo00086
(b) 상기 (a)에서 수득된 히드라존을 실시예 29의 단계(b)와 동일한 방법으로 처리하여 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-5,6-디메톡시-3-메틸인돌을 수득한다.
(실시예 56)
(a) 4-히드록시-3,5-디메틸프로피오페논 및 4-메틸페닐 히드라진 히드로클로라이드를 실시예 29의 단계(a)와 동일한 방법으로 처리하여 4-히드록시-3,5-디메틸프로피오페논 4-메틸페닐히드라존을 수득한다.
융점 : 136.5℃
Figure kpo00087
(b) 상기 (a)에서 수득된 히드라존을 실시예 29의 단계(b)와 동일한 방법으로 처리하여 2-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-3,5-디메틸인돌을 수득한다.
(실시예 57)
(a) 4-히드록시-3,5-디메틸프로피오페논 및 4-이소프로폭시페닐히드라진 히드로클로라이드를 실시예 29의 단계(a)와 동일한 방법으로 처리하여 오일상태인 4-히드록시-3,5-디메틸프로피오페논 4-이소프로폭시페닐히드라존을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00088
본 발명에 의해 제조된 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제의 제제예를 하기에 나타내었다.
(제제예 A)
(500mg캡슐용 처방 1-a)
mg/캡슐
활성성분 50
스타치 30
락토오즈 27.8
스테아린산 마그네슘 2.2
100mg
(100mg캡슐용 처방 1-b)
mg/캡슐
활성성분 100
스타치 60
락토오즈 55.6
스테아린산 마그네슘 4.4
220mg
활성 성분을 잘 분쇄하고 스타치, 락토오즈 및 스테아린산 마그네슘과 혼합한다. 충분히 혼합한후, 이 혼합물을 캡슐에 넣는다.
(제제예 B)
(에어로졸용 처방)
활성성분 1.5
소르비탄 트리올레에이트 1.0
디클로로 디플루오로메탄 58.5
1,2-디클로로테트라플루오로에탄 39.0
100%
디클로로디플루오로메탄을 -55℃로 냉각시키고, 고속 전단 혼합기를 사용하여 소르비탄 트리올레이트를 분산시킨다. 이어서 생성된분산제에 활성성분을 분사시키고, 1,2-디클로로테트라플루오로에탄을 가한다.
이 혼합물을 에어로졸 용기에 넣는다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(IV)의 화합물을 고리화시켜 하기 일반식(V)의 화합물을 수득한후, Z가 저급알킬기 또는 아르알킬기인 하기 일반식(V)의 화합물을 수소화시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00089
    Figure kpo00090
    Figure kpo00091
    [상기식중, R1은 저급알키기이고 ; R2및 R3는 각각 1∼3개의 탄소원자를 갖는 알킬기이며 ; R4, R5및 R6중 1개 또는 2개는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시, 저급알카노일옥시기, 페닐-저급알킬옥시기, 저급알킬티오기, 저급할로알킬기, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노-(저급알킬)아미노기 또는 일반식
    Figure kpo00092
    의 기(상기 식중, R7은 2개 이상의 탄소원자를 갖는 저급알킬렌기이고, R8및 R9는 각각 저급알킬기이다)이고, R4, R5및 R6중 나머지는 수소원자 또는 저급 알콕시기이거나 ; 서로 인접한 R4. R5및 R6중 임의의 두개가 함께 저급 알킬렌디옥시기를 나타내고, Z는 수소원자, 저급알킬기 또는 아르알킬기이다.]
  2. 제1항에 있어서, 고리화 반응이 (a) 일반식(IV)의 화합물을 다가 인산 또는 그의 유기산 에스테르, 또는 루이스산으로 처리하거나 (b) 일반식(IV)의 화합물을 산성 알코올 용매로 처리함으로써 수행되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 처리방법 (a)을 40∼150℃의 온도에서 수행하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 처리방법 (b)를 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(IV)의 화합물이 하기 일반식(II)의 페닐히드라진 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 방법.
    Figure kpo00093
    Figure kpo00094
    [상기식중, Rl, R2, R3, R4, R5, R6및 Z은 제1항에 기재한 것과 같다.]
  6. 제5항에 있어서, 반응이 용매중에서 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도로 수행되는 방법.
  7. 하기 일반식(Ⅵ)의 아닐린 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수득한후, Z가 저급알킬기 또는 아르알킬기인 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수소화시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I-2)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00095
    Figure kpo00096
    Figure kpo00097
    Figure kpo00098
    [상기식중, R1은 저급알킬기이고 ; R2및 R3는 각각 1∼3개의 탄소원자를 갖는 알킬기이며 ; R42, R52및 R62중 1개 또는 2개는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시, 저급알카노일옥시기, 페닐-저급알킬티오기, 저급할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 또는 일반식
    Figure kpo00099
    또는
    Figure kpo00100
    의 기(상기 식중, R7은 2개 이상의 탄소원자를 갖는 저급알킬렌기이고, R8및 R9는 각각 저급알킬기이다)이고, R42, R52및 R62중 나머지는 수소원자 또는 저급알콕시기이거나 ; 서로 인접한 R42, R52및 R62중 임의의 두개가 함께 저급알킬렌디옥시기를 나타내며 ; X는 할로겐원자이고, Z은 수소원자, 저급알킬기 또는 아르알킬기이다.
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