JPS58162573A - １−置換−２−フエニルインド−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１−ｆｆ１ｉｔ換−２−フェニルインド
−“ル紡導体に関し、さらに詳しくは式式中、Ｒ１は炭
素原子数３〜１２個のアルキル基又はアルケニル基を表
わし、Ｒ＠　ｋｉヒト日キシル基、カルがキシル基又は
低Ｍアルコキシカルゴニル基を表わし、餡はＯ〜３の整
数である。

で示されるｌ−置換−２−フェニルインドール誘導体及
びその塩に関する。

２−フェニルインドール誘導体として、従来下記式 式中、Ａは水素原子、ハロダン原子、トリフルオロメチ
ル基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わし、
Ｂは水素原子又は低級アルキル基を表わす。

で示されるｌ−位が未置換の２−７工エルインドール特
導体が抗炎症剤として有用な化合物として提案されてい
る（％開昭４８−２９７６７号公報参照）。

今回、本発明者らはｌ−位が炭素原子数３〜１２個のア
ルキル基又はアルケニル基で置換された前記式（１）の
２−フェニルインドール誘導体が従来の文献に未載の新
規な化合物であり、特異的な多価不飽和脂肪酸のリポキ
シゲナーゼ阻害作用を有していることを見い出し、本発
明を完成するに至ったものである。

多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸は生体膜に存在す
るリン脂質の構成成分であり、諸種刺激（例えば、起炎
刺激、抗原−抗体反応（免疫刺激）等）によシ、生体膜
から細胞内に遊離される。遊離されたアラキドン酸は１
通常シクロオキシｒナーゼ及びリポキシビナ−−ｋ”［
よ〕代闇されるが。

このりポキシｒナーヤによって代謝生成されるｓｌｏｗ
　ｒｅａｃｔｓ％ｇ　　ａｓｋａｇａ悴ｅａ　　＠／　
　ａｎａｐルｙｌａｚｉａ（ＳＢＳ−Ａ）は、アレルギ
ー反応に関与するアレルギー症状の鳳中物質の１つであ
ると考えられている。また、多価不飽和脂肪酸のり４キ
シｒナ一ゼ代謝産物である過酸化脂肪酸は、生体組織の
防禦に重要な役割を果すフロスタサイクリンの生成を阻
害するなど、生体に悪影餐を及＃ヂす。

従来、リポキシｒナーゼの阻害剤としては３−アミノ−
１−（３−）リフルオロメチルフェニル）−２−ピラゾ
リｙ〔ＢＷ’ｌ　５ｓＣ）及び５，８゜１１．１４−エ
イコサテトライン酸が知られているが、共に特異性に欠
け、リーキシｒナーゼのみならずシクロオキシｒナーゼ
をも阻害するものであった。

しかるに、本発明によシ提供される前記式（１）の化合
物は、多価不飽和脂肪酸のりポキシｒナーゼを特異的に
阻害するという従来にないユニークな作用を有し、喘息
、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎１食品アレル
ギー等のアレルギー反応を効果的に抑制し、及び／又は
過酸化脂肪酸の産生を抑制して生体組織をこれら過酸化
物から防禦するのに極めて有用である。

前記式（１）において、８重によって表わされる「炭素
原子数３〜１２個のアルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状
のいずれであってもよく、例えばｎ−フロビル、ｎ−ブ
チル、ｔｓ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、％−へグチル、
舊−オクチル１％−ノニル、霊−デシル、％−ｒデシル
、インブチル３−メチルブチル％４−メチルペンチル、
２−エチルヘキシル基等が包含され、中でも炭素原子数
４〜６個のアルキル基、殊に％−ブチル基が好適である
。一方、「炭素原子数３−１！個のアルケニル基」も直
鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよく１例えば、ア
リル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−へキセニル
、３−メチルー２−ブテニル基等が包含される。

本明細書において「低級」なる飴はこの飴が付された基
又は化合物の炭素原子が６個以下、好ましくは４個以下
であることを意味する。

しかして、「低級アルコキシカルがニル基」トしては１
例えばメトキシカルゲニル、ゴトキシ力ルポニル、プロ
ポキシカル−ニル基等が挙’ｒｆＧｔＬる・ 本発明によシ提供される前記式（１）の化合物の代表例
を示せば次のとおシである会 １−ｎ−グロビル−２−（４−カルボキシメチルフェニ
ル）インドール。

１−ｎ−プロピル−２−（４−ヒドロキシフェニル）イ
ンドール。

１−％−ブチルー２−（４−カルがキシフェニル）イン
ドール、 １−８−ブチル−２−（４−カルがキシメチルフェニル
）インドール。

１−ｔｓ−ブチル−２−（４−（！−カルがキシエチル
）フェニルコインドール。

１−１％−ブチル−２−（４−（！Ｉ−カルがキシプロ
ピル）フェニルコインドール。

１−Ｍ−ブチル−２−（４−メトキシカルがニルフェニ
ル）インドール。

１−ｓ−ブチル−２−（４−エトキシカルがニルメチル
フェニル）インドール。

１−１１−ブチル−！−（４−ヒドロキシフェニル）イ
ンド−、ル。

１−ｎ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル
）インドール。

１−ｎ−ツチルー！−［４−（１’−ヒドロキシエチル
〕フェニル〕インドール、 ｌ−算−ブチル−２−（４−（３−ヒドロキシフロビル
）フェニルコインドール。

１−１６−ペンチル−２−（４−カルがキシフェニル）
インドール。

１−ｆｉ−ペンチル−２−（４−カルボキシメチルフェ
ニル）インドール。

１−ｆｉ−ペンチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）
インドール。

１−ｎ−ペンチル−５！−（４−（２−ヒドロキシエチ
ル）フェニルコインドール。

１−ＩＬ−へキシル−２−（４−カルがキシメチルフェ
ニル）インドール、 １−％−へキシル−２−（４−（２−カルがキシエチル
）フェニルコイ、ントール。

ｌ−ｎ−へキシル−２−（４−グ四ホキシカルがニルメ
チルフェニル）インドール。

１−？Ｌ−へキシル−２−（４−（Ｓ！−エトキシカル
がニルエチル）フェニル）インドール。

１−ｓ−へキシル−２−（４−ヒドロキシフェニル）イ
ンドール。

１−ｆｉ−ヘキシル−２−（４−ヒドロキシメチルフェ
ニル）インドール、 １−ｎ−へキシル−！−（４−（３−ヒドロキシフロビ
ル）フェニルコインドール、 １−？ｌ−へブチル−２−（４−カルボキシメチルフェ
ニル）インドール。

五−舊−オクチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）イ
ンドール。

１−１１−オクチル−８−（４−ヒドロキシメチルフェ
ニル）インドール。

１−％−／：＝、に−２−（４−カルボキシフェニル）
インドール。

１−ｌｍ−デシル−２−（４−カルボキシメチルフェニ
ル）インドール。

１−ｓ−デシル−ｇ−（＜−ヒドロキシフェニル）イン
ドール、 １−舊−ドデシル−２−（４−ヒドロキシフェニル）イ
ンドール。

ｌ−イソグチル−２−（４−カルがキシメチルフェニル
）インドール。

１−イソブチル−２−Ｃ４−Ｃ２−カル−キシエチル）
フェニルコインドール、 ｌ−イソブチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）イン
ドール。

１−（３−メチルブチル）ｍｇ−（４−カルがキシメチ
ルフェニル）インドール。

１−（２−エチルヘキシル）−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）インドール、 １−アリル−２−（４−カルボキシメチルフェニル）イ
ンドール。

１−（３−ブテニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル
）インドール。

１−（３−メチル−２−ブテニル）−４−（４−ヒドロ
キシフェニル）インドール等。

これら式（凰）の化合物の中、Ｒ１が縦索原子数４〜６
個のアルキル基を表わす場合のもの番Ｒ１がカルがキシ
ル基又は低級アルコキシカル−ニル基を表わし且つ舊が
ｌであるもの蓼並びにＲ１がヒドロキシル基を表わし且
つ舊がＯであるものを好適な群の化合物として挙げるこ
とができる。

Ａ、がカルｌキシル基を表わす場合の式（１）の化合物
及びＲ８がヒドロキシル基を表わし且つ鴨がＯである場
合の式（１）の化合物はまた塩の形態で存在することが
できる。なお、仁の「塩」なる表現＃ｉ１式（１）の化
合物のカルがキシル基　　　　ｅ 又はヒドロキシル基が一〇〇〇　又は−Ｏとなって下記
の如き金属又は有機塩基等と結合している状態を意味す
る。

しかして式（ｊ）の化合物の塩としては１例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアル
ミニウム塩等の金属塩Ｉジエチルアミン、トリエチルア
ミン、ジシク四ヘキシルアミン、ピロリＶン、ピペリジ
ン、モルホリンピリＶン、ビ；リン、プルシン、モルフ
イン等の有機塩基との塩が挙げられ、中でも製薬学的に
許容し得る塩が好ましい。

前記式（１）の化合物は１本発明に従えば。

（一式 式中、Ｒ１は前記の意味を有する。

で示される化合物又はその塩を式 式中ｓＲよ及び％は前記の意味を有する。

で示される化合物又はその塩と反応させ、得られる式 式中％　８１　％　Ｒ＊及び鴬は前記の意味を有する。

で示される化合物又はその塩を環化するか、或いは、 （６）　　前記式（１）ｔｃおいて舊が０を表わす場合
の式（１）の化合物を得るため１式 Ｂ 式中、Ｒ１は前記の意味を有する。

で示される化合物又はその塩をアルキル（又はアルケニ
ル）化する。ことによ）製造することができ・る。

上記反応（→において１式（曹）の化合物又はその塩と
式（１）の化合物又はその塩との反応は。

通常適当な溶媒中で１例えは、メタノール、エタノール
、プＩ：Ｉ／＃ノールの如きアルコール類書テトラヒド
ロフラン、１／オキサンの如きエーテル類郷の中で、或
いはこれらの溶媒の二重以上の混合溶媒等の中で行なう
ことができる０反応温度は臨界的では′なく使用する出
発原料の極類中溶媒の種類等に応じて広範に変える仁と
ができるが、一般には室温乃至反応混合物の還流温度、
好ましくは５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の
温度で反応を行なうことが望ましい。かかる温度条件下
に反応社数分乃至５時間程度で終了する。

また、上記の反応は適宜酸触媒の存在下に行なうことが
できる。使用しうる酸触媒としてＦｉ、例えば氷酢酸の
如き有機酸寥塩酸、硫酸の如き無機酸等が挙けられ、こ
れら触媒は一般に式（１）の化合物１モル当り１７１０
００　Ｎ１／１０　Ｇモル程度の量で使用することがで
きる。尚、上記式（１）の化合物を塩酸塩又は硫酸塩の
形態で用いる場合。

上記酸触媒は＠に必要はない。

式（璽）の化合物又はその塩に対する式（画）の化合物
又はその塩の使用量も特に制限されるものではないが、
式（厘）の化合物又はその塩１モル当り式（履）の化合
物又はその塩は通常１〜１．１モルの割合で使用するの
が有利である。

上記反応において出発原料として使用する式（幻の化合
物は少なくとも部分的には既知であり〔例えば、Ｊ、　
Ｊｈｓ、　　Ｃｋｍ鳩　Ｓ・−０，７丁、４０１Ｇｍ−
４０ＪＳ４（１＃ｉｊ）及びＪ、　Ｍａｄ、　　Ｃｈ＃
ｍ、。

と遣、７ｇ？−７９１！（１９）６）参照］、また、新
規なものであっても既知の化合物に準じて製造すること
ができる。

上記の反応により前記式（Ｗ）の化合物又はその塩が生
成し、このものはそのまま或いは常法に従い一旦反応混
合物から分離した後、環化反応に付すことができる。な
お、上記の反応において、Ｒ１がカルがキシル基を表わ
す場合の式（層）の化合物を出発原料として用い且つ浴
妹としてアルコール性溶媒を使用した場合１反応条件に
よっては、Ｒ１がエステル化された対応する式（ｗ）の
化合物が生成することがあるが、これはその１１次の反
応に付すことができる。

式ＣＩ）の化合物又りその塩の塚化け、溶媒の不在下Ｋ
ＸＦｉ過当な溶媒中で１例えは塩化メチレン、り四ロホ
ルム、四塩化灰素、テトラクロｐエタンの如きハロダン
化炭化水素類等の中で式（１の化合物又はその塩をポリ
リン酸（Ｘ絨化リンとリン酸の任意の割合の混合物も言
む）又はその有機ニスアル（例えば、ポリリン瞭エチル
エステルのようなポリリン酸の低級アルキルエステル、
ぼりリン酸のトリメチルシリルエステルのよりな４リリ
ン酸のトリアルキルシリルエステル）で処理するか、或
いは式（Ｎ）の化合物又はその塩を酸性アルコール溶媒
で処理することにより行なうことができるｍ　Ｎｉ１者
のポリリン酸又はその有機ニスアルでの処理は一般に４
０〜１５０℃、好ましくは６Ｇ−１２０℃の温度で行な
うことができ、恢有の嘔りアルコールｍ課（例えば、メ
タノール、エタノール、プロパツール、イソプ四パノー
ル、エチレングリコールの如きアルコール類中に無水塩
化水素を飽和させたもの等）による処理は一般ＫＭ温乃
至反応混合物の還流温度、好ましくは屋温乃至４０℃の
温度で行なうことができる。

上記４リリン酸又はその有機エステルの使用量に臨界的
ではないが１通常１式（ｌの化合物又はその塩に対して
少なくともほぼ等亀ｉ、好ましくは５〜ＳＯ倍重量の過
剰量で使用するのが有利である。ｔた。上記酸性アルコ
ール浴ｌｋは該アルコール溶媒中の酸の当量として１式
（Ｎ）の化合物又はその塩１モル蟲ｐ少表くとも＃１は
ｌ当量。

好ましくは大過剰量の割合で使用することができる。な
お、＃ｅ性アルコールによる処理の場合１式（ｌの化合
物中のＲ３によって表わされるカルブキシル基はエステ
ル化されることがある。

前記反応（＆）によれば、前記式（Ｖ）の化合物又はそ
の垣がアルキル（又はアルケニル）化される。

アルキル（又はアルケニル）化は１式（Ｙ）の化合物を
式 式中、Ｍはアルカリ金属例えばナトリウム、カリウム等
を表わし、Ｒ１は前記の意味を有する。

の化合物の形態で用い１式 ％式％） 式中、ＸＦｉハロｒン原子例えば塩素原子、臭素原子、
沃素原子等、又は酸残基例えばトシルオキシ基、メシル
オキシ基等を表わし、Ｒ２は前記の意味を有する。

の化合物と反応させるか、或いは式（マ）の化合物を塩
基の存捏下に上記式（Ｖｌ）の化合物と反応させること
によ）行なうことができる。

塩基としては例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムアミド等が挙げられ、これらは一般
に式（マ）の化合物１モル当り少なくとも１轟量、好ま
しくは１−１．　Ｉｓ当量の量で使用することができる
。

式（マ）の化合物又は式（Ｙ−１）の化合物と式（■）
の化合物との反応は、通常適烏な溶媒中で、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素類書テ
トラヒｌＦａフラン、エチルエーテルの如きエーテル類
番ｙメチルボルムア電ド、ジメチルスルホキシド勢の中
で行なうことができる０反応温度は臨界的ではなく、使
用する出発原料の樵類や溶媒の糧類等に応じて広範に変
えることができるが、一般には室温乃至反応混合物の還
流温度、好ましくはｓｏ℃乃至反応混合物の還流温度で
反応を行なうことが望ましい、かかる温度条件下に反応
は１〜１ｏ時間で終了する。

式（マ）の化合物〔式（マー１）の化合物〕に対する式
（ｌの化合物の使用量は特に制限されるものではないが
１式（マ）の化合物１モルｍｂ式（ｌの化合物は通常１
〜１１＄モルの割合で使用するのが有利である。

なお、上記反応において、出発原料としてＲ。

がヒドロキシル基又はカルがキシル基を表わす場合の式
（Ｙ）の化合物を用いる場合、該ヒドロキシル基又はカ
ルがキシル基は予め保護しておくことが望ましい、かか
る保護基として＃′ｉ、Ｒ，がヒドロキシル基の場合例
えばベンジル基の如＊水素添加分解によシ容易に離脱し
うる保護基が挙けられ、一方、Ｒ驚がカルがキシル基の
場合は上記の如き水素添加分解によシ容易に離脱しうる
保護基の他に、加水分解によ）容易に離脱しうる保幽基
例えばアルキルエステル等が挙げられる。？−れら保護
基は１反応板常法に従い反応生成物から離脱させること
により目的とする化合物を得ることができる。ｔた、式
（マ）の化合物においてＲ，がカルぎキシル基の状態で
上記反応を行なった場合。

式（ｌのアルキル（又はアルケニル）化剤に対応するア
ルキル（又はアルケニル）エステルが得られることがあ
るが、これらエステル社常法に従い加水分解するととＦ
ｃｘｌ）、Ｅ、がカルｌキシル基を表わす目的化合物に
変えることができる。

上記反応において、出発原料として使用する式（Ｙ）の
化合物は１例えば、フェニルヒドラジン又はその塩を式 式中％Ｒ，は前記の意味を有する。

で示される化合物又はその塩と、前記式（１）の化合物
と式（墓）の化合物との反応にっｉて前記したと同様に
して反応させ、得られる式式中、Ｒ３は前記の意味を有
する。

で示される化合物又はその塩を１式（Ｗ）の環化につい
て前記したと同様にして、環化させることによ）容易に
製造することができる。

かくして得られる式（りの化合物又はその塩はそれ自体
公知の方法に従い１例えば抽出、濾過。

蒸留、再結晶、カラムり四ｉトダラツイー、薄層りロマ
トダ２フィー等の方法により反応混合物から分離し及び
／又は精製することができる。

以上に述べた方法で製造される遊離酸の形態。

すなわちＲ１がカルＣキシル基を表わす場合の式（１）
；７）化合物は、必要に応じて、その塩又は低級アルキ
ルエステルに変えることができる。遊離酸型の式（１）
の化合物の塩又はエステルへの転換は、それ自体公知の
方法によシ、例えば溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒
中で、常法に従い。

有機もしくは無機の塩基、又は低級アルコールによシ処
理することによル行なうことができる。また、Ｒ麿がヒ
ドロキシル基を表わす場合の式（璽）の化合物の対応す
る塩への転換は１例えば溶媒の不在下又は適当な不活性
溶媒中で、常法に従い、有機もしくは無機の塩基によシ
処りすることによ）行なうことができる。

丈に、Ｒ８がカルｌキシル基又は低級アルコキシカルメ
ニル基な表わす場合の式（１）の化合物は１例えば適当
な不活性有機溶媒中で、常法に従い、リチウムフルオニ
クムヒドリドの如き錯金属水素化物で還元することによ
ｐ、贅数震が出始物質に比べて１増え且つＲ量がヒドロ
キシル基を表わす場合の式（１）の化合物に変えること
がてきる・ 他方、塩又はエステルの形態の式（１）の化合物は、必
１！に応じて、それ自体公知の方法によ〕。

例えは加水分解又はケン化によル、対応するＲ。

がヒドロキシル基又はカルがキシル基を表わす場合の式
（１）の化合物に変えることができる。

以上に＆ｌＨＬ九本発明によ〕提供される前記式（１）
の化合物は、前述したとおシ、リノール峡。

リルン飯、ジホモーｒ−リルンば、アラキドン叡、エイ
コサペンタエン酸等の生体膜中に存在する多価不飽和脂
肪酸のリポキシｒナーゼを選択的に阻査することによ）
、リポキシｒナーヤ系代謝産物の生成を阻害する作用を
有している。従って１本発明の式（１）の化合物は、リ
ポキシｒナーゼ系代塵産物の関与によル引き起こされる
。生体にとって望ましくない種々の生理作用を抑制する
のに有用である。

例えば１本発明の式（１）の化合物は、アラ午トン醒の
５−リｆキシｒナーセ代ｍｍ物であるＳ−ヒＰａパーオ
キシエイ；サテトツエン酸（Ｓ−ＥＰＥＴＥ）ｏ生成を
阻害し、この？−とはｌ−ヒドロキシエイコサテシラエ
ン酸（５−ＨＡ；ＴＥ）及びｉ、１怠−ｆ／ヒｒロキシ
エイコサテトラエン［（ｓ　、１　！−ｄｔＨＥＴＥ）
Ｏ生成が阻害される事実によ少確認される。こ０ｈ−Ｈ
ＰＥＴＥは即時型アレルヤーの惹起物質である５ｋＳ−
Ａの重要な中間体であるので１本発明の式（璽）の化合
物は、即時型アレルギー性応の抑制に有用である。

また１本発明の式（’ｌ　）の化合物け、多価不飽和脂
肪酸のり４キシｒナ一ゼ代謝産物である極々の過酸化脂
肪酸１例えば、５−ＨＰｋ；１’Ｅの＃１かにアラキド
ン酸の１２−リポキシｒナーゼ代謝産物であるｌｓ！−
ヒト胃／＃−オキシエイコサテトラエン酸（１ｍ−ＨＰ
ＨＴＥ）ａｌｌの生成をも阻害する。過酸化脂肪酸は、
生体組織の防禦に＊要な役割を果すフロスタサイクリン
の生成を組沓するなど、一般に生体に悪影曽を及はす、
それ改、本発明の式（菖）の化合物は、生体組織をこれ
ら過酸化物から防禦することによシ１例えば血楡、動脈
鹸化等の予防、治療に有用である。

従って、本発明により提供される式（１）の化合物は、
抗喘壓、抗アレルギー、動脈硬化改善。

アテローム性励脈硬化症改谷、血小板凝集傾向改書、・
腎・脳及び心臓血管系改善、免疫―整等の多量な系理作
用を示し１例えば、抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレル
ギー性皮膚炎、アレルギー性鼻灸、食品アレルギー尋の
予防、治療）、抗血栓剤。

脳循［改善剤、心臓冠状血管改善剤、虚血性心筋梗塞治
療剤、免疫ｙ４整剤等として使用することができる。

本発明の前記式（１）の化合物が選択的な多価不飽和脂
肪酸のりボキシｒナーセ阻害作用を有することは、以下
の実験により立証される。

実施例 Ｓ−リポキシｒナーゼ及びシクａオキシｒナーゼ活性に
対す為本発明化合物の抑制作用を、５１１ｇｍ１らや方
法（Ｐｒ＊ａ露ａｇｌａｓｄｉ％ａ、！１巻、ｌ！３員
（１９８１年）〕に従って測定した。

すなわち、カラｒ＝ン胸膜炎を誘発したラットの胸腔か
ら採取した浸出液中の白血球（ＩＯＩＧ以上は多形核白
血球であ如、１−リポキシｒナーゼを多量に含んでいる
）を、１００惰ｙ塩化ナトリウム及び１ｈＭ塩化カルシ
ウムを含有する！ｓｏ−トリス塩酸緩衝液（ｐＨ’１．
４）に懸濁した。この白血球懸濁液の一定量に、被検薬
、１４Ｇアッキドン酸及びカルシウムイオノフオア（Ａ
ｍｅ　）を加え２分間インキュベーションし、その際生
成する１４（、’アラキドン酸代謝物を薄層クロマトグ
ラフィ−（シリカｒル、プラスチック板、展開溶媒墨ヘ
キサンｔジエチルエーテルＩ酢１＝４０１！・諺２）に
よ〕分画した。薄層板をＸ線フィルムに露光させた後、
標準品との比較によシ、各アラキト：　　ン酸代謝物画
分を同定し、各対応画分及びその他の放射能活性画分を
採取した。そして、液体シンチレーシ目ン・カウンター
により各両分の放射能活性を測定し、全放射能に対する
各画分の放射能の百分率を求めた（生成率）、この生成
率を指標として各両分の合成能忙対する被検薬の阻害率
を求めた。

リポキシｒナーゼ活性は、ｓＳ−ヒドロキシ−６ｅ　８
　＊　１１　＊　Ｚ　４−エイコサテトラエン酸（５−
ＩｉＥＴｋ；）及びｓｓ、ｘｚＲ−ジヒドロキシ−６，
８，１Ｇ、１４−エイコサテトラエン酸（ｉｔｓｌＮ−
ｄ４ＨＥＴＥ）の生成を指標とし、シクロオキシゲナー
ゼ活性は、１２−ヒドロキシへブタデカトリエン嘴ｃＩ
ｉＥＴ）の生成を指標とした。

また、被検薬はすべて１・ｓｙメチルスルホキシド溶液
に溶解して用いた。なお、アッセイ系でのジメチルスル
ホキシドの最終浸度はｚｓ−となる。

結果を下記表に示す。

かくして１本発明の式（１）の化合物は、す４キシｒナ
一ゼ系代謝産物の関与によ）引き起こされる種々の疾病
の治療または予防のために１人間その他の温血動物に対
し、経口又は非経口投与（例えば筋注、静注、皮下投与
、直腸投与、経皮投与など）することができる。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口又は非
経口投与に適した種々の形態に製剤すゐことができる。

例えば１本発明の化合物は、この棟薬剤に通常使用され
る無毒性の賦形剤、結合剤。

滑沢剤、崩壊剤、防腐剤１等張化剤、安定化剤。

分散剤、酸化防止剤１着色剤、香味剤、緩衝剤。

噴射剤、界面活性剤等の添加物を使用して製剤すること
ができる。

かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、坐剤、軟膏
、注射剤、シ四ツブ剤、エアゾール剤等のいずれかの製
剤形−にｔＩ１４ｍすることができる。しかして、使用
し得る無毒性の上記添加物としては１例えばでん粉、ゼ
ラチン、ブドウ糖。

乳糖、果糖、マルトース、炭１１ｖダネシウム、メルク
、ステアリン酸マｒネシウム、メチルセルロース、カル
がキシメチルセルロースまたはその塩。

アラビアがム、ポリエチレンダリコール、ｐ−ヒトｐキ
シ安息香酸アルキルエステル、シνツプ、エタノール、
プロｅレンダリコール、ワセリン、カーがワックス、グ
リセリン、塩化ナトリウム。

亜硫酸ソーメ、リン酸ナトリウム、クエン［、ＮりｃＩ
Ｉ：ｌｖフルオｐメタン、１．ｉｔ−ジク關ロテトラフ
ルオ關エタン、ソルビタントリオレエート等が挙げられ
る。該薬剤はまた。治療学的に有用な他の薬剤を含有す
ることもできる。

本発明の化合物の投与型は、対象とする八…」をはじめ
とする温血動物の稙類、投与軽路、症状の軽重、医者の
診断等によシ広範に変えることができるが、一般に１日
当シ、０．１〜５０岬／ｋｆ、好適にはα２〜２０ＷＩ
ｆ／ｋｆとすることができる。しかし、上記の如く患者
の症状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下限よ
〕も少ない量又は上限よりも多い飯を投与することはも
ちろん可能である。上記投与ｍ＃ｉ１日１回又は数１ｇ
１Ｋ分けて投与することができる。

以下実施例及び参考例によシ本発明をさらに説明する。

実施例１ （（り　　４−アセチルフェニル酢酸エチルエステル４
、１２　Ｎ及びＮ−ｎ−ブチルフェニルヒドラゾン３２
８Ｉｉを、エタノール３０＋ｗｊ中触媒量の氷酢酸の存
在下に２時間還流する０反応混合快を冷却後水にあけ、
ベンゼンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後溶媒を情夫
して、４−アセチルフェニル酢酸エチルエステル　Ｎ−
５−ブチルフェニルヒドラゾンを得た。

（＆）　　得られたヒドラゾン及びポリリン［？Ｏｊを
７０℃で１時間攪拌する０反応後冷水を加えベンゼンで
抽出し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残渣を
シリカｒルヵラムクロマトダラフイーで処理して、−油
状のｌ−悴−ブチル−２−（４−エトキシカルがニルメ
チルフェニル）インドールｚｓＩを得た。２ −”’　（＃）　　得られたエステルをエタノールｓ　
ｏ　ｄｔｃ溶解し、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０
ｍ１ｊを加え３０分間還流する０反応後エタノールを留
去し、水を加え、冷却下２Ｎ−塩酸で酸性にする。析出
する結晶を炉板し、水洗後エーテルーシクロヘキ？ｙｊ
ＪＪｌｊ結晶して、１−％−ブチルー！−（４−カルが
キシメチルフェニル）インドール！Ｉを得た。

融点１１２＆３−１１！７．１℃。

１６５　（ｆｌＨ、ａ）、４０６−４８（ｇＢ＊、　　
ｃ、Ｊ＝＝ｓＲｇ）、ａｓ（１，ｓ）、ｙ、。

−７，６２、（８Ｂ、惰） ＭＡＳ、ｍ／　−雪　３０　丁 実施例２ （α）　４−アセチル安息香酸エチルエステル２８４１
及ＵＮ−ｓ−ブチルフェニルヒドラジン！ｌを実施例１
の（α）工程と同様に処理して、４−アセチル安息香酸
エチルエステル　Ｎ−ｎ−ブチルフェニルヒドラゾンを
得た。

＜６）　　得られたヒドラゾン及びポリリン酸５０１を
実施例１の（６）工程と同様に処理して、ｌ−％−フチ
ルー２−（４−エトキシカルがニルフェニル）インドー
ルを得た。

（−）　　得られたエステルを実施例１の（＃）工程と
同様に加水分解して、ｌ−％−ブチルー！−（４−カル
？キシフェニル）インドール（Ｌ　６　ｅ　Ｉ　ｋ得＆
ｅ融点１１１＆畠−１８亀１℃。

ＮＭＲｅ　＆　””””　ｔ　ａ卜し’ｌ　（’ＩＨ＊
　惧）、ｐｍ ｔｌ（ｉｌＨ，ｔ　、Ｊ＝’ＩＢＭ）、＆ｓ？（１＃Ｉ
＃）Ｓ　龜９７−＆１！（１１，愼）ＭＡＳ　、ｍ／ａ
　１！　９ｇ 実施例１ ←）　　ａ−（４−７セテルフエニル）プロピオン敗エ
チルエステル！Ｌ　３１　＆ｔｌＮ　−ｓ−グチルフェ
ニルヒドラｔｓＰ／Ｌ４＠Ｉを実施例１の（ａ）工程と
同様に処理して、３−（４−７竜チルフエニル）グ宵ピ
オン酸エチルエステル　Ｎ−５−ブチルフェニルヒドラ
ゾンを得た。

（＆）　　得られたにドラシン及びポリリン酸７０７１
を実施例１の（＆）工程と同゛様に処理して、１−ｎ−
２チル−２−（４−（２−エトキシガルぎニルエチル）
フェニルコインドールを得＊。

（６）得られたエステルを実施例１の（−）工程と同様
に加水分解して、１−ｓ−ブチル−２−〔４−（２−カ
ルがキシエチル）フェニルコインドールｏ、ｉｐを得た
。

融点１０ａ４−１０ａｉ１℃。

Ｉ　Ｒｙ　ｌ　悄”　ｉ　？　００ Ｉ ＮＭＲ、Ｊ　ＣＤＣ輸 、、−ｗａｓ−ｘ（γＢ、惰）。

Ｚ　８５　（４Ｈ、ｍ　）、４１（１！＃、ｇ、／Ｗ８
＃ｇ）、ｃＬ４Ｂ（ＩＢ、＃）、７．０−７．丁（８Ｈ
９惧） ＭＡＳ　、情／　＃　ｌ　３２１ 実施例４ （ａ）４−（４−アセチルフェニル）酪酸エチルエステ
ル１１５ｊ及びＮ−５−ブチルフェニルヒドラジン２４
６＃を実施例１の（→工程と同様に処理して、４−（４
−アセチルフェニル）酪酸エチルエステル　Ｎ−、−ブ
チルフェニルヒドラゾンを得た。

（＆）得られたヒドラゾン及びポリリン＃？ＯｊＦを実
施例１の（＆）工程と同様に処理して、１−ｓ−ブチル
−２−（４−（Ｂ−エトキシカルがニルフロビル）７エ
エル〕インドールを得た。

（−）　　得られたエステルを実施例１の（＃）工程と
同ｌ＃に加水分解して、ト」−グチル−２−（４−（３
−カルｌキシプロピル）フェニルコインドールα８ＪＦ
を得喪＠融ＡＴｔＯ−ｆｔＳ’Ｃ＠ＫＢデ ＩＲ，１，、１１７０＠ Ｂ；１）、ｔＨ−ｙ、ｇ（ｓＢ、ｓ） ＭＡＳ　、　％／＃　ｔ　３　Ｓ　５ 実施例器 （ａ）　　４−アセチルフェニル酢酸エチルエステルａ
ｏｓＩＩ及びＮ−ｎ−ヘキシルフェニルヒドラジン！８
８ＪＩを実施例１の（ａ）工程と同様に処理して、４−
アセチルフェニル酢酸エチルエステル　Ｎ−％−へキシ
ルフェニルヒドラゾンを得た。

（＆）　　得られたヒドラゾン及びポリリン酸フ０１を
実施例１の（＆）工程と同様に処理して、１−ｓ−ヘキ
シル−！−（４−エトキシカル−ニルメチルフェニル）
インドールを得た。

（リ　得られたエステルを実施例１の（−）工程と同様
に加水分解して、油状の１−％−へキシル−意−（４−
カルがキシメチルフェニル）インドール１０８Ｎを得た
。

ｎ−αｔ ＩＮ、ν　　　１１７１０ ｔｔ亀 ７Ｖ　ｍ　Ｒａ　（’　ＤＣＪ勤 ’　　ｐｐｔｌｋ　　冨α丁−１１（１１Ｂ、愼）、１
６１１（！Ｂ＃＃）、ｔｔ（ｔＢ、ｔ、Ｊｍ）Ｅ　＃　
）　−ｔ　４　＠　（Ｉ　Ｈ＊　ｓ　）、７．０−７．
７（８Ｈ＊　ｍ　）、＆１ｇ（１＃、ｓ）ＭＡＳ　、ｍ
７ｇ　ｔ　８３１１！ 実施例６ （ロ）　４−アセチルフェニル酢酸エチルエステル＆Ｏ
参Ｉ及びＮ−５−オクチルフェニルヒドラゾン＆８ＪＦ
を実施例１０←）工程と同様に処理して、４・アセチル
フェニル酢酸エチルエステル　Ｎ−外−オクチルフェニ
ルヒドラゾンを得た。

（＆）　　得られたヒドラジン及びポリリン１１７０ｊ
ｌを実施例１の（６）工程と同様に処理して、１−ｓ−
オクチに一＊−（４−エトヤシカルゲニルメチルフェニ
ル）インドールを得＊。

（６）　　得られたエステルを実施例１の（Ｃ）工程と
同様に加水分解して、五−欝−オクチル−２−（４−カ
ルｌキシメチルフェニル）インドール１．・ｌを得た。

融点フＩＬＯ−１１２Ｌ！’Ｃ。

１６３１（１Ｂ、ａ）１表１丁（ＩＢｔｔ＊Ｊｗ７Ｂｇ
）、６．４１８（ＩＢ、＃）、７．０−７．７（８Ｂ、
惰） ＭＡＳ　、愼／　ｇ　ｔ　３　ＩＩ　３実施例フ （ａ）４−アセチルフェノールＬＯ４１及びＮ−愕−ブ
チルフェニルヒドラｌＦ：／　２．４６ｇを実施例１の
（ａ）工程と同様に処理して、４−アセチルフェノール
　Ｎ−鴨−ブチル７エエルヒＶラゾンを得た。

（６）　　得られたヒドラゾン及びポリリン酸丁０１を
実施例１の（＆）工程と同様に処理して、１−％−ブチ
ルー！−（４−ヒＦロキシフェニル）インド−に６０１
ｑを得た。融点１１１Ｌ！ｌ−１１ｊＬ８”Ｃ。

ＭＡＲ、ｍ／　＃　１２６　ｒｍ 実施例８ １−％−ブチルー！−（４−エトキシカル−ニルフェニ
ル）インド−ルミ、ａｌｔｔｋ、燥エーテルに溶解し、
水冷下リチウムアルミニウムヒドリド６０１１９を少し
ずつ加え、室温で１時間橿拌する。

反応後、過剰の試集を水飽和エーテルで分解し。

有・機ｌ１１ｉを水洗、乾燥後溶媒を留去して、１−ｓ
−ブチル−！！−（４−ヒｐａキシメチルフェニル）イ
ンドール０．８’ｌｌを得た。。

１．７　Ｉ　ＣＩＢｍ　ａ　Ｌ　表１２（２１１，ｔ、
Ｊ＝ｓ１ｇ）、ｔｔ１（ｇＩｉ＊ｓ）、ａ４ｙ（ｉ　Ｂ
ｅ　ａ　）　ｓ　７−０−７−　ｆＪ　！！　（８７７
−０実施例会 １−％−ノチルー！−（４−エトキシカルｆ二Ｍ角フェ
ニル）インドールｓ　ｏ　＠ｑｔ乾燥エーテル３０１１
ｊに溶解し、水冷下りチウムアル電ニウムヒドリド１４
０１１Ｐを少しずつ加え、室温で１時間撹拌する０反応
後、過剰の試薬を氷水で分解し。

２Ｎ塩酸を加え１時間攪拌後右機層を水洗、乾燥し、溶
媒を釉去する。得られた残渣をシクロヘキサンよシ再結
晶して、１−％−ツチルー２−〔４−（２−ヒドロキシ
エチル）フェニルコインドール５００ｓｖｔ得り、融点
６１Ｌｌｌｉａ１℃。

１Ｇ　（２Ｈｗ　ｔ　、Ｊｍ＠Ｂｇ　）、１９　（＊Ｂ
＊ｔ、Ｊｇ６Ｅ露）％４１霊（’ＩＩＨ，ｔ、Ｊ−６Ｂ
ｇ）、１４７（ＩＢ、＃）％７．０−７．？（８Ｂ、鴨
） ルｔＡｓ、を喘１し／−曾　５≧　９３実施例１０ （（１）　　４−アセチル安息香酸エチルエステル７．
２１１及びフェニルヒドラＮｙ４１！Ｉをエタノール！
！＠ＩＩＪＫ溶解し、触媒量の氷酢酸の存在下に１時間
還流する０反応混合物を冷却後水にあけ、ベンゼンで抽
出する。有機層を水洗、乾燥後溶媒を留去して、４−ア
セチル安息香酸エチルエステルツエニルヒドラＶンを得
え。

（＆）　　得られたヒドラリン及びｌリリンｇｉ１１２
０１を９０℃で３時間攪拌する０反応後冷水を加え。

析出する結晶をＰ取し水洗する。粗結晶をテトラヒドロ
フラン−エーテルに溶解し、水洗、乾燥後溶媒を留去し
て、！−（４−エトキシカル−ニルフェニル）インドー
ル７．４１を得た。Ｓ点２１表８−１１７．ｌ’ｃ。

＃ｇ）、　＆Ｔ（ＩＢ　、＆ｒｅａｄ）、　　４８Ｂ（
１Ｈ，ｑ、Ｊｔ−’ＩＢｇ）、ＬｆｌＳ−１，６％（４
Ｈ、ｍ）、ａＯ（４Ｂ、ｇ） ＭＡＲ、ｍ／　ａ　ｌ　２８　Ｋ （ａ）Ｚ−（＜−エトキシカルがニルフェニル）インド
ール４１１をＶメチルホルムア建１００ｍに溶解し、水
冷下６０％水素化ナトリウムへ６丁Ｓを少しずつ加え、
室温で１時間攪拌する０次いで、３−メチル−２−プテ
ニルプ田建ド！１５Ｉｉを滴下し、室温で２時間攪拌す
る＝反応後％反応混合物に氷水を加え酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた
残渣をシリカｒルヵラムクロマトダラフィーで精製して
、１−（３−メチル−２−ブテニル）−２−（４−エト
キシカルがニルフェニル）インドールα５Ｉを得た。融
点７７．４−γ甑２℃。

１？デ ＩＲ，ｗ　　　ｔｌ？１０ ａ「１ ＮＭＩｔ　、ａＣＤＣｌａｔ　１．４　（３Ｂ、ｔ　、
Ｊｍ’ｌＥｇ　）。

ｐｍ １．６６（８＃、ｓ）、表３８（Ｌ’Ｂ＊ｆ＊Ｊ＝’ｌ
Ｈｍ）、４１１１８　（ＲＥ　＊　ｄ　ｅ　１−６Ｈｇ
　）。

＆！フ（ｌＨ，ｔ、ＪｍｍＢ廖）、亀５８（Ｉ　Ｅ　＃
　＃　）　、　７−０−　＆　１　＠　（８１１＊　”
　）ＭＡＳ　、ｓ／ｓ　ｌ　！１１１ （祷　１−（３−メチル−黛−ブテニル）−冨一（４−
、Ｚ）＊シカルーニルフェニル）インドールａｎｙを実
施例１の（−）工程と同様に加水分解して。

１−（３−メチル−２−′ｆテニル）−１−（４−カル
がキシフェニル）インドール０．１暴ｙｔ得＊。

融点ｘ　ｓ　７．１−２８　ａｌ’ｃ。

ＣｚＨ，ｔｉ、Ｊ−ｓａｇ）、＆１！！（１＃。

ｇ、Ｊｘｘ番１１Ｍ）、ｔ＠（１＃、＃）、７１−、ａ
ｔｏ（ｓＢ、ｓ） ＭＡＲ、怖／　ａ　ｓ　Ｂ　ＯＩｉ 参考例１ （ａ）　　ラネーニッケル３０１を蒸留水１次いで悌−
ヘキサノールで洗浄後アニリン５０１１ｊ及びＳ−ヘキ
サノール１００ＩＩＪを加えｌ・時間加熱攪拌する０反
応後冷却し、触媒をｐ去し、Ｐ液を濃縮する。、得られ
る残液をエーテルに溶解し水洗、乾燥５に媒を留去し、
減圧蒸留してＮ−５−へキシルアニリン６翫３Ｉを得た
。沸点１４３℃７１４ｍｈｇ。

１６０５．１５０５．１３２１！、？！！０゜　９５ （８Ｈ，ｍ）、　＆ｏｓ（ｇＢ、ｔ）、ａｇｇ（１＃、
ｌ、ａｎｓ−ｙ、５（ｓｆｆ、ｗ）（ｂ）Ｎ−＊−ヘキ
シルアニリン＆８ｉ＃を酢酸２０ｍ＋４に溶解し、水冷
下亜硝酸ナトリウム１４１ｇの水浴液を滴下し、箪温で
３０分間攪拌する。

反応後１反応混合物を水にあけ、ベンゼンで抽出し、水
洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた残渣ｔｒｐ酸１０
　ｅ　ＷＬＩＶｃｍ解り、　水Ｉ　Ｓ　＊を加工、　ｊ
＊拌下亜鉛末９ｇを少しずつ加える。１時間反応させた
後、未反応の亜鉛末を炉去し、Ｆ液に水を加え酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後溶媒を留去して、
Ｎ−５−ヘキシルフェニルヒドラジン７．７Ｉを得た。

１　・　Ｏｓ λ８Ｂ（Ｌ’Ｂ、露、Ｊ＝＝８Ｈ露）、龜４５（！　Ｈ
＊　ａ　）　、６．　Ｓ　−’７．４　（５１１ｅ　ｆ
ｎ）参考例冨 （６）アニリンｓＯｄ及び舊−オタタノール１６０―を
参考例１の←）工程と同様に処理して、Ａ／　−ｓ−オ
クチルアニリン４・Ｉを得た。沸点１０５−１１０℃／
α３ｗａＨｇ。

ｔｓｏｓ、ｔｓｏｓ、’ｒｓｏ、ｇｓ。

（１ｔ、Ｈ，ｍ）、＆０８（１！Ｂ、ｔ　）、＆５！（
Ｉ　Ｈ＃　ｓ　）　％ａ　４　Ｂ　−’Ｉ−１１（５Ｈ
＊　ｆｒｈ　）（６）＃−ｎ−オクチルアニリン１（Ｌ
！！ｊ’、酢Ｎｉ　２３　ｍｌ及び亜硝酸す）　ＩＪウ
ム＆４１ｆｔ−参考例１の（＆）工程の前半と同様に処
理し、得られた残渣及び亜鉛末１０ＪＩを参考例１の（
＆）工程の後半と同朴に処理して、Ｎ−５−オクチルフ
ェニルヒドラゾン１０．１　Ｎを得た。

＆３４（ｉｌＢ、ｔ　、Ｊｍ８Ｂｇ）、　龜４（２Ｂ＊
　’　）　−６，４５−７，４（Ｓ　１１　＊　ｆｔ＆
　）本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示すと、
以下のとおりである。

製造例Ａｓカプセル剤 処方１−４１　５ＯＮ９カプセル η／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　５０でんぷん　　
　　　　　　　　　　　３０乳　　糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　２７．８ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　２２１０Ｍｇ 処方１−６　１００ＴＩＩＩカプセル 岬／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　１００でんぷん　　
　　　　　　　　　　　＠Ｏ乳　　糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｍ＆１１ステアリン酸マダネシウム
　　　　　　４４露！！０１９ 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びステアリン
酸マグネシウムをそれに混合し、よくまぜ合せカプセル
に充填する。

４４造例Ｂ言エアゾール 処方２ チ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　１５ソルビ
タントリオレエート１．。

ジクロ０ゾフルオロメタン　　　　　　　ｓａｇｌ　、
　２−−、’り、ロロテトラフルオロエタン　　３１０
００９１６ ジクロロジフルオロメタンを−ｓ　ｓ　’ｅ　ｔｃ　？
？　却シ＊嶋速剪断ミキサーによりソルビタントリオレ
エートをそれに分散させる。次いで活性成分を分散させ
、ｌ、２−ジクロロテトラフルオｐエタンヲ加え、エア
ゾール容器に充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、Ｒ８は炭素原子数３〜１２　イｌトＩのアルキル
   基又はアルケニル基を表わし、ｈ、ｄヒドロキシル基、
   カルがキシル基又ハ低級アルコキシカルボニル基を表わ
   し、ｆＬはＯ〜３の整数である、 で示される１−ｈｔ換−２−フェニルインドール０導体
   及びその塩である化合物。 ｚ　Ｒｏが炭素原子数４〜６個のアルキル基を＆　Ｒ１
   がカルｌキシル基又は低級アルコキシカルがニル基を表
   わし且つ鴨が１である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４　　Ｒ，がヒドロキシル基を表わし且つ鴨がＯである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４式 式中、Ｒ１は炭素原子数３〜ｌ！個のアルキル基又はア
   ルケニル基を表わし、Ｒ１はヒドロキシル基、カルｌキ
   シル基又は低級アルコキシカルがニル基を表わし１％は
   Ｏ〜３の整数である。 で示される１−＃換−２−フェニルインドール誘導体及
   びその製薬学的に許容しうる塩を有効成分剤。