JP2755560B2

JP2755560B2 - 三環式ピラゾール誘導体

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Publication number: JP2755560B2
Application number: JP7203040A
Authority: JP
Inventors: ユルゲン・ヴィッヒマン
Original assignee: EFU HOFUMAN RA ROSHU AG
Current assignee: EFU HOFUMAN RA ROSHU AG
Priority date: 1994-08-12
Filing date: 1995-08-09
Publication date: 1998-05-20
Anticipated expiration: 2015-08-09
Also published as: CZ9502013A3; CO4410331A1; UY24016A1; US5561150A; AU691310B2; ZA956553B; NO305026B1; CZ289027B6; TW403738B; AU2838295A; ATE207905T1; PT700905E; KR100385384B1; PL182480B1; HUT72066A; ES2164730T3; FI113264B; FI953827A0; IL114849A; EP0700905B1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、三環式ピラゾール誘導体、特に
一般式（Ｉ）：

【０００２】

【化４】

【０００３】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は、それぞれ、水素、
ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
又はフェニルを表し；Ｒ⁵ は、水素又は低級アルキルを
表し；Ｒ⁶ は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシ
を表し；Ｘは、−（ＣＲ⁷ Ｒ⁸）_n −又は−ＣＨ＝ＣＨ
−を表し；Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、水素又は低級アルキルを表
し；そしてｎは、１又は２を表す）で示される三環式１
−アミノエチルピラゾール誘導体、及び一般式（Ｉ）の
塩基性化合物の薬剤学的に許容しうる塩に関する。

【０００４】これらの化合物及び塩は、新規であり、か
つ有用な薬理学的性質により特徴付けられる。

【０００５】本発明の目的は、一般式（Ｉ）及びその薬
剤学的に許容しうる塩それ自体及び薬剤学的に活性な物
質としてのこれら、一般式（Ｉ）の化合物及びその塩の
製造、これらの化合物及び塩を含有する薬剤、及びこれ
らの薬剤の製造、並びに病気の治療若しくは予防、又は
健康の増進、特に、抑鬱、躁鬱病、不安状態、睡眠及び
性的障害、精神病、精神分裂病、偏頭痛、及び頭部の痛
み又は異なる種類の痛みに関連した他の状態、人格障害
又は強迫症、社会恐怖症（social phobias）又は恐慌状
態、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性、年齢に
関連した記憶障害（age-related memory disorders）及
び行動異常、薬物常用癖、肥満症、病的飢餓など、外
傷、卒中（stroke）、神経変性疾患などによる神経系の
損傷のような中枢神経疾患；高血圧症、血栓症、卒中な
どの心血管疾患；及び胃腸管の運動性の機能不全のよう
な胃腸管系疾患の治療又は予防における、及びそれぞれ
対応する薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物及
びその薬剤学的に使用しうる塩の用途である。

【０００６】更に、一般式（II）：

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ 及びＸは、上記と同義
であり；そしてＲ⁹ は、アジド基、ヒドロキシ基又は保
護されたアミノ基を表す）で示される化合物が、本発明
の目的である。

【０００９】式（II）の化合物は、一般式（Ｉ）の薬剤
学的に有用な化合物の製造のための、重要な中間体であ
る。

【００１０】式（Ｉ）において、記号Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ のいず
れもが非対称中心を有さない場合、本発明による化合物
は、エナンチオマーとして存在することができ、他の場
合は種々のジアステレオマーが可能である。本発明は、
全ての可能な立体異性体とその混合物も包含する。

【００１１】本明細書に使用される「低級」という用語
は、最大７個、好適には４個までの炭素原子を有する残
基を意味し、そして「アルキル」は、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルのような、直
鎖、分岐鎖又は環式飽和炭化水素基を意味し、そして
「アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したアルキル
基を意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆ又はＩを表すことができる。

【００１２】「薬剤学的に許容しうる塩」という用語
は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン
酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
のような、無機及び有機酸との塩を包含する。

【００１３】Ｒ⁵ は、好都合には低級アルキル、好適に
はメチルを表すことができる。

【００１４】この場合に特に好適な化合物は、Ｒ² が、
メチル又はメトキシを表し、Ｘが、−ＣＨ₂ −又は−Ｃ
（ＣＨ₃ ）₂ −を表し、そしてＲ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ
⁶ が、水素を表すものである。

【００１５】本発明の範囲で、特に好適な、一般式
（Ｉ）で定義される幾つかの代表的な化合物は：（Ｒ
Ｓ）−２−（７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−インデ
ノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１−メチル
−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）、（Ｓ）−２−
（７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１
−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１−メチル−エチルア
ミン・フマル酸塩（１：１）、（Ｓ）−２−（４，４，
７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１
−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１−メチル−エチルア
ミン・フマル酸塩（１：１）、（Ｓ）−２−（７−メト
キシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ
〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１−メチル−
エチルアミン・フマル酸塩（１：１）、（ＲＳ）−２−
（７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ
−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１
−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）、（Ｒ
Ｓ）−２−（７−エトキシ−１，４−ジヒドロ−インデ
ノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１−メチル
−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）、（Ｒ）−２−
（７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１
−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１−メチル−エチルア
ミン・フマル酸（１：１）及び（ＲＳ）−２−（８−メ
トキシ−１−Ｈ−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−１−イ
ル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：
０．５）である。

【００１６】一般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に
許容しうる塩は、本発明により、ａ）一般式（IIａ）：

【００１７】

【化６】

【００１８】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ 及びＸは、上記と同義
であり；そしてＲ⁹¹は、アミノ基に変換可能な基を表
す）で示される化合物を、対応するアミノ化合物に変換
し、そしてｂ）必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬剤学
的に許容しうる塩に変換することにより製造することが
できる。

【００１９】Ｒ⁹¹がアミノ基に変換可能な基、好適には
アジド基、アセチルアミノ基又は別の保護されたアミノ
基を表す、一般式（IIａ）の化合物は、以下に詳述され
るそれ自体公知の方法により調製することができる。

【００２０】Ｒ⁹¹がアジド基を表すとき、式（Ｉ）の化
合物は、還元により製造される。これは、例えば水素化
アルミニウムリチウムのような水素化物錯体で、又は例
えば白金又はパラジウムのような金属触媒での接触水素
化により、それ自体公知の方法で実施することができ
る。還元剤として水素化アルミニウムリチウムが使用さ
れる時、無水エーテル又はテトラヒドロフランが溶媒と
して特に適切である。

【００２１】金属触媒（例えば白金又はパラジウム）で
の接触水素化は、好都合には室温で行われる。このため
の特に適切な溶媒は、水、アルコール、酢酸エチル、ジ
オキサン又はこれらの溶媒の混合物である。水素化は、
水素雰囲気下で、オートクレーブ中又は震盪装置中で行
われる。

【００２２】Ｒ⁹¹が、アセチルアミノ基、又は例えばト
リフルオロアセチルアミノのような別の保護されたアミ
ノ基を表すとき、対応するアミノ化合物への変換は、加
水分解により行われる。

【００２３】一般式（Ｉ）の対応するアミノ化合物への
加水分解は、それ自体公知の方法により行われる。これ
には、適切な金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又
はカリウムがあり、これが式（Ｉ）の化合物を、水と、
アルコール、エチレングリコールなどのような水混和性
の有機溶媒の存在下で加水分解する。

【００２４】式（Ｉ）の化合物の、その酸付加塩への変
換は、最終操作で、即ち式（Ｉ）の化合物への水素化又
は加水分解の後で行われる。

【００２５】フマル酸塩は、その安定性のため、薬剤学
的用途に特に適切である。しかし、本文中で言及される
全ての他の酸が、薬剤学的に許容しうる塩を形成する。
塩形成は、室温で、当業者によく知られる方法により、
アルコール−エーテル混合物を特に適切な溶媒として行
われる。

【００２６】一般式（Ｉ）の化合物の製造に要する、式
（II）の出発物質の調製は、スキーム１及び２に示され
る。

【００２７】これらのスキームで、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ の全ての
置換基は、式（Ｉ）と同義であり、Ｒ⁶¹は、水素又は低
級アルキルを表し、そしてＭｅはメチルを表す。Ｘ¹
は、その調製がスキーム３に示されるＸ＝−ＣＨ＝ＣＨ
−である化合物を除き、式（Ｉ）のＸと同義である。

【００２８】

【化７】

【００２９】

【化８】

【００３０】スキーム１に、Ｒ⁶¹が水素又は低級アルキ
ルを表し、そして全ての他の置換基がＸ＝−ＣＨ＝ＣＨ
−を除き上記と同義である、式（IIａ１）の化合物の調
製を示す。

【００３１】好都合には、以下の方法が使用される：

【００３２】公知であるか又は公知の方法により調製す
ることができる式（III ）の化合物を、無水トルエン中
の１−ヒドラジノ−２−プロパノールとｐ−トルエンス
ルホン酸により、水分離器を備えた容器中で、一般式
（IIｂ１）の対応するピラゾール化合物に変換する。続
いて、それ自体公知の方法により、ヒドロキシ基を脱離
基に変換する（例えば、塩化スルホニル、好適には塩化
メタンスルホニルとの反応により、スルホン酸塩に変換
する）ことができる。式（IIｂ１）の化合物を、アジ化
物（好適にはアジ化ナトリウム）で、極性溶媒（例えば
ＤＭＦ）中で処理することにより、式（IIａ１）の対応
するアジド化合物に変換し、これを、記載したように、
本発明によるアジド基の還元により、式（Ｉ）の化合物
に変換することができる。

【００３３】スキーム２に、置換基Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ 及びＸ
が、Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−を除き上記と同義である一般式
（IIａ２）の化合物の調製を示す。

【００３４】この場合に、文献的に公知であるか、又は
公知の方法により調製できる式（IV）の化合物を、好都
合には上述のように１−ヒドラジノ−２−プロパノール
で、式（Ｖ）の化合物に変換する。続いて、この化合物
を無水溶媒中でアルキル化する。アルキル化剤として、
好適には硫酸ジアルキル又はジアゾメタンを使用するこ
とができる。続いて、化合物（Ｖ）のＯＨ基を上述の方
法により脱離基に変換し、次いでアジド基により置換す
ることができる。

【００３５】以降のスキーム３に、置換基Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ が
上記と同義である式（Ｉｂ）の化合物の製造を示す。

【００３６】

【化９】

【００３７】好都合には、以下の方法が使用される：

【００３８】式（Ｉａ）の化合物は、無水溶媒（好適に
はメタノール）中のトリエチルアミンとトリフルオロ酢
酸エチルよりなる溶液中で反応させる。溶媒を除去後、
残渣はジオキサンにとり、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−ベンゾキノン）で処理して還流す
る。この脱水素化の後、保護基は、記載したようにアミ
ノ基から開裂させることができる。アミノ保護基である
−ＣＯＣＦ₃ は、この反応に特に適しているが、他の保
護基も使用することができる。

【００３９】前述のように、式（Ｉ）の化合物とその薬
剤学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的性質を有す
る。これらは、セロトニンリセプターに結合する能力を
有し、従って前述の種類の病気又は疾患の治療又は予防
に適しており、またそれぞれ対応する薬剤の製造に適し
ている。

【００４０】本発明による式（Ｉ）の化合物のセロトニ
ンリセプターへの結合は、試験管内（In Vitro）で標準
的方法により測定した。本化合物は、以下に与えられた
測定法により検討した。

【００４１】ａ）化合物の５ＨＴ_1Aリセプターへの親和
性を測定するために、マウスの３Ｔ３細胞で発現した組
み換えヒト５ＨＴ_1Aリセプターで、〔３Ｈ〕−５−ＨＴ
（１nM）を放射性リガンドとして、置き換えを測定し
た。２×１０⁵ 細胞から得られた膜を、種々の濃度の個
々の試験化合物で使用した。

【００４２】ｂ）５ＨＴ₂ Ｃリセプターへの結合につい
ては、S.J. Peroutka et al., Brain Research 584, 19
1-196 (1992)の方法による〔３Ｈ〕−５−ＨＴ結合測定
法によった。

【００４３】ｃ）５ＨＴ₂ Ａリセプターへの結合につい
ては、T. Branchek et al., Molecular Pharmacology 3
8, 604-609 (1990) の方法による〔３Ｈ〕−ＤＯＢ結合
測定法によった。

【００４４】試験物質のｐ_ki値（ｐ_ki＝−ｌｏｇ₁₀Ｋ
ｉ）が与えられる。ｋｉ値は、下記式：Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋〔Ｌ〕／Ｋ_D ）（式中、ＩＣ₅₀値は、リセプター結合リガンドの５０％
を置き換えたときのnmolで表される試験化合物の濃度で
ある）により定義される。〔Ｌ〕は、リガンドの濃度で
あり、そしてＫ_D 値は、リガンドの解離定数である。

【００４５】本発明による幾つかの化合物のこうして測
定された活性を、第１表に示した：

【００４６】

【表１】

【００４７】１＝（ＲＳ）−２−（７−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
−１−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩
（１：１）２＝（Ｓ）−２−（７−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１
−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）３＝（Ｓ）−２−（４，４，７−トリメチル−１，４
−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−
イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：
１）４＝（Ｓ）−２−（７−メトキシ−４，４−ジメチル
−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾー
ル−１−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸
塩（１：１）５＝（ＲＳ）−２−（４，４，７−トリメチル−１，
４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１
−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩
（１：１）６＝（ＲＳ）−２−（７−メトキシ−４，４−ジメチ
ル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾ
ール−１−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル
酸塩（１：１）７＝（Ｒ）−２−（７−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１
−メチル−エチルアミン・フマル酸（１：１）８＝（ＲＳ）−２−（７−メトキシ−４−メチル−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
−１−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸
（１：１）９＝（ＲＳ）−２−（３，７−ジメトキシ−１，４−
ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イ
ル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸（１：０．
５）１０＝（ＲＳ）−２−（７−メチル−１，４−ジヒド
ロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−
１−メチル−エチルアミン・フマル酸（１：１）１１＝（ＲＳ）−２−（７−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）
−１−メチル−エチルアミン・フマル酸（１：１）１２＝（ＲＳ）−２−（７−フルオロ−４，４−ジメ
チル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラ
ゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマ
ル酸（１：１）１３＝（ＲＳ）−２−（７−エトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）
−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）１４＝（ＲＳ）−２−（６−メトキシ−４−メチル−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
−１−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸
（１：１）１５＝（ＲＳ）−２−（８−メトキシ−４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−１−イル）−
１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）１６＝（ＲＳ）−２−（８−メトキシ−１Ｈ−ベンズ
〔ｇ〕インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチル
アミン・フマル酸塩（１：０．５）１７＝（Ｒ）−２−（７−エトキシ−１，４−ジヒド
ロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−
１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩１８＝（Ｓ）−２−（７−エトキシ−１，４−ジヒド
ロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−
１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩

【００４８】ペニスの勃起（ラット）ペニスの勃起は、５ＨＴ₂ Ｃリセプターの刺激に依存す
ることが示されている（Berendsen & Broekkamp, Eur.
J. Pharmacol. 135, 179-184 (1987) を参照のこと）。

【００４９】試験物質の投与後４５分以内の、ペニスの
勃起の数が測定された。ＥＤ₅₀は、これらの勃起の５０
％を引き起こす用量である。

【００５０】

【表２】

【００５１】式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物
の薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、例えば薬剤調製物
の形で、薬剤として使用することができる。この薬剤調
製物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼ
ラチンカプセル、溶液剤、乳剤又は懸濁剤の形で、経口
投与することができる。しかし、例えば坐剤の形で直腸
内に、例えば注射溶液の形で非経口で、又は鼻内に投与
することもできる。

【００５２】薬剤調製物の製造のために、式（Ｉ）の化
合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる酸
付加塩は、薬剤学的に不活性の、無機又は有機担体と加
工することができる。乳糖、コーンスターチ又はその誘
導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例え
ば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの
そのような担体として使用することができる。軟ゼラチ
ンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、
蝋、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しか
し、軟ゼラチンカプセルの場合には、活性成分の性質に
依存して、通常は担体を用いる必要はない。溶液剤とシ
ロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポ
リオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のた
めの適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、蝋、脂
肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

【００５３】更に、薬剤調製物は、保存剤、可溶化剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透
圧を変化させるための塩、緩衝剤、被覆剤又は抗酸化剤
を含有することができる。これらは、更に他の治療的に
有用な物質を含有することもできる。

【００５４】式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤学的に許
容しうる酸付加塩、及び治療的に不活性な担体を含有す
る薬剤も、本発明の目的であり、また、１つ以上の式
（Ｉ）の化合物及び／又はその薬剤学的に許容しうるそ
の酸付加塩を、１つ以上の治療的に不活性な担体と一緒
に製剤投与形にすることよりなる、これらの製造方法
も、本発明の目的である。

【００５５】本発明により、一般式（Ｉ）の化合物、並
びにその薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、抑鬱、躁鬱
病、不安状態、睡眠及び性的障害、精神病、精神分裂
病、偏頭痛、及び頭部の痛み又は異なる種類の痛みに関
連した他の状態、人格障害又は強迫症、社会恐怖症（so
cial phobias）又は恐慌状態、器質性精神障害、小児期
精神障害、攻撃性、年齢に関連した記憶障害（age-rela
ted memory disorders）及び行動異常、薬物常用癖、肥
満症、病的飢餓など、外傷、卒中（stroke）、神経変性
疾患などによる神経系の損傷のような中枢神経疾患；高
血圧症、血栓症、卒中などの心血管疾患；及び胃腸管の
運動性の機能不全のような胃腸管系疾患の治療又は予防
において、及びそれぞれ対応する薬剤の製造のために使
用することができる。用量は、広い範囲で変化させてよ
く、当然それぞれ特定の症例における個々の要求に適合
させられる。経口投与の場合に、用量は約０．０１mg/
用量〜約５００mg/ 日の一般式（Ｉ）の化合物、又は対
応する量のその薬剤学的に許容しうる酸付加塩の範囲で
あるが、必要と認められる時には上限は超えてもかまわ
ない。

【００５６】下記の実施例は、本発明を更に詳しく説明
する。しかし、これらはなんら本発明の範囲を制限する
ものではない。全ての温度は摂氏で与えられている。

【００５７】

【実施例】

実施例１ａ）無水トルエン６０ml中の２−ヒドロキシメチル−６
−メトキシ−１−インダノン０．９５ｇ（５mmol）、
（ＲＳ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール０．５５
ｇ（６mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸６０mgの溶液
を、水分離器を備えて２時間加熱した。真空下で濃縮し
た後、反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン４：１）により精製し
た。黄色油状物として（ＲＳ）−１−（７−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
−１−イル）−プロパン−２−オール０．９ｇ（７４
％）を得て、これを直接次の反応に使用した。

【００５８】ｂ）塩化メタンスルホニル０．６ml（７．
４mmol）を、撹拌しながら、０℃に冷却した、ジクロロ
メタン４０ml中の（ＲＳ）−１−（７−メトキシ−１，
４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１
−イル）−プロパン−２−オール０．９ｇ（３．７mmo
l）とトリエチルアミン２ml（１４．８mmol）の溶液
に、滴下により添加し、この混合物をこの温度で更に
１．５時間撹拌した。続いて反応混合物をジクロロメタ
ン１００mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム
溶液５０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジクロロメタ
ン５０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、真空下で溶媒を留去した。得られた黄色油状物
を、無水ジメチルホルムアミド４０mlに溶解し、アジ化
ナトリウム０．４８ｇ（７．４mmol）で処理し、反応混
合物を撹拌しながら１５時間７０°に加熱した。冷却
後、溶液を半飽和（semi-saturated）塩化ナトリウム溶
液８０ml中に注ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル８０
mlで２回抽出した。合わせた有機相を、水８０mlで１
回、及び飽和塩化ナトリウム溶液８０mlで１回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して、溶液を真空下で濃縮し
た。得られた褐色油状物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／トルエン１：１）により
精製した。淡黄色油状物として、（ＲＳ）−１−（２−
アジド−プロピル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール０．８７ｇ（８７
％）を得た。

【００５９】ｃ）無水エタノール５０mlに溶解した（Ｒ
Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
０．８５ｇ（３．２mmol）を、酸化白金８５mgとともに
２時間水素化した。続いて触媒を濾別し、エタノールで
濯ぎ、溶媒を真空下で留去した。得られた無色油状物
を、無水ジエチルエーテル７０mlに溶解し、濾過し、撹
拌しながらメタノール１０ml中のフマル酸３７１mg
（３．２mmol）の溶液で処理した。この混合物を室温で
１５時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点１８
２°の（ＲＳ）−２−（７−メトキシ−１，４−ジヒド
ロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−
１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）０．
９ｇ（７８％）を得た。

【００６０】実施例２ａ）無水トルエン１００ml中の２−ヒドロキシメチル−
６−メトキシ−１−インダノン１．５ｇ（７．９mmo
l）、（Ｒ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール０．
７８ｇ（８．６mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸１０
０mgの溶液を、水分離器を備えて１．５時間加熱した。
溶媒を真空下で留去し、反応混合物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン４：
１）により精製した。黄色固体として、（Ｒ）−１−
（７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１
−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
１．３ｇ（６８％）を得て、これを直接次の反応に使用
した。

【００６１】ｂ）塩化メタンスルホニル０．８５ml（１
０．７mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジク
ロロメタン５０ml中の（Ｒ）−１−（７−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
−１−イル）−プロパン−２−オール１．３ｇ（５．３
mmol）とトリエチルアミン３．０５ml（２１．４mmol）
の溶液に、滴下により添加し、この混合物をこの温度で
更に１．５時間撹拌した。続いて反応混合物をジクロロ
メタン１５０mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液７０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジクロロ
メタン７０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩
化ナトリウム溶液７０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して、真空下で溶媒を留去した。得られた黄色油状
物を、無水ジメチルホルムアミド４０mlに溶解し、アジ
化ナトリウム０．８３ｇ（１２．５mmol）で処理し、反
応混合物を撹拌しながら１５時間７０°に加熱した。冷
却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液１００ml中に注
ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル１００mlで２回抽出
した。合わせた有機相を、水１００mlで１回、及び飽和
塩化ナトリウム溶液１００mlで１回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して、溶液を真空下で濃縮した。得られた
褐色油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／トルエン１：１）により精製した。淡
黄色油状物として、（Ｓ）−１−（２−アジド−プロピ
ル）−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−インデノ
〔２，１−ｃ〕ピラゾール１．３ｇ（９０％）を得た。

【００６２】ｃ）無水エタノール５０mlに溶解した
（Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−メトキシ
−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾー
ル１．３ｇ（４．８mmol）を、酸化白金１３０mgを加え
て２時間水素化した。続いて触媒を濾別し、エタノール
で濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得られた無色油状物
を、無水ジエチルエーテル８０mlに溶解し、濾過し、撹
拌しながらメタノール１０ml中のフマル酸５６０mg
（４．８mmol）の溶液で処理した。この混合物を室温で
４時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点１８０
°の（Ｓ）−２−（７−メトキシ−１，４−ジヒドロ−
インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１−
メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）１．４ｇ
（８１％）を得た。

【００６３】実施例３ａ）無水トルエン５０ml中の２−ヒドロキシメチル−
３，３，６−トリメチル−１−インダノン０．７ｇ
（３．５mmol）、（Ｒ）−１−ヒドラジノ−２−プロパ
ノール０．３７ｇ（４．１mmol）及びｐ−トルエンスル
ホン酸５０mgの溶液を、水分離器を備えて２時間加熱し
た。溶媒を真空下で留去し、反応混合物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し
た。黄色油状物として、（Ｒ）−１−（４，４，７−ト
リメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕
ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール０．８
ｇ（８９％）を得て、これを直接次の反応に使用した。

【００６４】ｂ）塩化メタンスルホニル０．５ml（６．
２４mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジクロ
ロメタン５０ml中の（Ｒ）−１−（４，４，７−トリメ
チル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラ
ゾール−１−イル）−プロパン−２−オール０．８ｇ
（３．１mmol）とトリエチルアミン１．７５ml（１２．
５mmol）の溶液に、滴下により添加し、この混合物をこ
の温度で更に１．５時間撹拌した。続いて反応混合物を
ジクロロメタン１５０mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水
素ナトリウム溶液７０mlで２回洗浄し、合わせた水相を
ジクロロメタン７０mlで１回抽出した。合わせた有機相
を飽和塩化ナトリウム溶液７０mlで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して、真空下で溶媒を留去した。得られた
黄色油状物を、無水ジメチルホルムアミド４０mlに溶解
し、アジ化ナトリウム０．４１ｇ（６．３mmol）で処理
し、反応混合物を撹拌しながら１５時間７０°に加熱し
た。冷却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液１００ml
中に注ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル１００mlで２
回抽出した。合わせた有機相を、水１００mlで１回、及
び飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで１回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して、溶液を真空下で濃縮した。得
られた褐色油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／トルエン１：１）により精製し
た。淡黄色油状物として、（Ｓ）−１−（２−アジド−
プロピル）−４，４，７−トリメチル−１，４−ジヒド
ロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール０．７ｇ（８０
％）を得た。

【００６５】ｃ）無水エタノール５０mlに溶解した
（Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−４，４，７−
トリメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−
ｃ〕ピラゾール０．７ｇ（２．５mmol）を、酸化白金７
０mgを加えて２時間水素化した。続いて触媒を濾別し、
エタノールで濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得られた
無色油状物を、無水ジエチルエーテル７０mlに溶解し、
濾過し、撹拌しながらメタノール５ml中のフマル酸２９
０mg（２．５mmol）の溶液で処理した。この混合物を室
温で４時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点１
５８°の（Ｓ）−２−（４，４，７−トリメチル−１，
４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１
−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩
（１：１）０．５ｇ（５４％）を得た。

【００６６】実施例４ａ）無水トルエン１００ml中の２−ヒドロキシメチル−
６−メトキシ−３，３−ジメチル−１−インダノン１．
５ｇ（６．８mmol）、（Ｒ）−１−ヒドラジノ−２−プ
ロパノール０．７４ｇ（８．２mmol）及びｐ−トルエン
スルホン酸１００mgの溶液を、水分離器を備えて１．５
時間加熱した。溶媒を真空下で留去し、反応混合物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン４：１）により精製した。黄色油状物として、
（Ｒ）−１−（７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，
４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１
−イル）−プロパン−２−オール１．４１ｇ（７６％）
を得て、これを直接次の反応に使用した。

【００６７】ｂ）塩化メタンスルホニル０．８ml（１
０．２mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジク
ロロメタン５０ml中の（Ｒ）−１−（７−メトキシ−
４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，
１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オー
ル１．４１ｇ（５．２mmol）とトリエチルアミン２．９
ml（２０．４mmol）の溶液に、滴下により添加し、この
混合物をこの温度で更に１．５時間撹拌した。続いて反
応混合物をジクロロメタン１５０mlで希釈し、それぞれ
飽和炭酸水素ナトリウム溶液７０mlで２回洗浄し、合わ
せた水相をジクロロメタン７０mlで１回抽出した。合わ
せた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液７０mlで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で溶媒を留去し
た。得られた黄色油状物を、無水ジメチルホルムアミド
４０mlに溶解し、アジ化ナトリウム０．７６ｇ（１１．
４mmol）で処理し、反応混合物を撹拌しながら１５時間
７０°に加熱した。冷却後、溶液を半飽和塩化ナトリウ
ム溶液１００ml中に注ぎ入れ、それぞれジエチルエーテ
ル１００mlで２回抽出した。合わせた有機相を、水１０
０mlで１回、及び飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで１
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶液を真空下
で濃縮した。得られた褐色油状物を、シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン１：
１）により精製した。黄色油状物として、（Ｓ）−１−
（２−アジド−プロピル）−７−メトキシ−４，４−ジ
メチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピ
ラゾール１．３８ｇ（８９％）を得た。

【００６８】ｃ）無水エタノール５０mlに溶解した
（Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−メトキシ
−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ
〔２，１−ｃ〕ピラゾール１．３８ｇ（４．６mmol）
を、酸化白金１４０mgを加えて１．５時間水素化した。
続いて触媒を濾別し、エタノールで濯ぎ、溶媒を真空下
で除去した。得られた無色油状物を、無水ジエチルエー
テル８０mlに溶解し、濾過し、撹拌しながらメタノール
１０ml中のフマル酸５３４mg（４．６mmol）の溶液で処
理した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて白
色結晶を濾別した。融点１６０〜１６２°の（Ｓ）−２
−（７−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒド
ロインデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１
−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）１．２
３ｇ（６９％）を得た。

【００６９】実施例５ａ）無水トルエン１００ml中の２−ヒドロキシメチル−
３，３，６−トリメチル−１−インダノン１．５ｇ
（７．４mmol）、（ＲＳ）−１−ヒドラジノ−２−プロ
パノール０．５５ｇ（６．１mmol）及びｐ−トルエンス
ルホン酸１００mgの溶液を、水分離器を備えて２時間加
熱した。溶媒を真空下で留去し、反応混合物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン
４：１）により精製した。黄色油状物として、（Ｒ
Ｓ）−１−（４，４，７−トリメチル−１，４−ジヒド
ロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−
プロパン−２−オール１．６ｇ（８４％）を得て、これ
を直接次の反応に使用した。

【００７０】ｂ）塩化メタンスルホニル１ml（１２．５
mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジクロロメ
タン６０ml中の（ＲＳ）−１−（４，４，７−トリメチ
ル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾ
ール−１−イル）−プロパン−２−オール１．６ｇ
（６．２mmol）とトリエチルアミン３．５ml（２５mmo
l）の溶液に、滴下により添加し、この混合物をこの温
度で更に１．５時間撹拌した。続いて反応混合物をジク
ロロメタン１５０mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液７０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジク
ロロメタン７０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液７０mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、真空下で溶媒を留去した。得られた黄色
油状物を、無水ジメチルホルムアミド６０mlに溶解し、
アジ化ナトリウム０．８１ｇ（１２．５mmol）で処理
し、反応混合物を撹拌しながら１５時間７０°に加熱し
た。冷却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液１００ml
中に注ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル１００mlで２
回抽出した。合わせた有機相を、水１００mlで１回、及
び飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで１回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して、溶液を真空下で濃縮した。得
られた黄色油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／トルエン１：１）により精製し
た。淡黄色油状物として、（ＲＳ）−１−（２−アジド
−プロピル）−４，４，７−トリメチル−１，４−ジヒ
ドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール１．１ｇ（６
３％）を得た。

【００７１】ｃ）無水エタノール６０mlに溶解した（Ｒ
Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−４，４，７−ト
リメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕
ピラゾール１．１ｇ（３．９mmol）を、酸化白金１１０
mgを加えて３時間水素化した。続いて触媒を濾別し、エ
タノールで濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得られた無
色油状物を、無水ジエチルエーテル１５０mlに溶解し、
濾過し、撹拌しながらメタノール１０ml中のフマル酸４
５３mg（３．９mmol）の溶液で処理した。この混合物を
室温で４時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点
１６７°の（ＲＳ）−２−（４，４，７−トリメチル−
１，４−ジヒドロインデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−
１−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩
（１：１）１ｇ（６９％）を得た。

【００７２】実施例６ａ）無水トルエン１００ml中の２−ヒドロキシメチル−
６−メトキシ−３，３−ジメチル−１−インダノン１．
５ｇ（６．８mmol）、（ＲＳ）−１−ヒドラジノ−２−
プロパノール０．７４ｇ（８．２mmol）及びｐ−トルエ
ンスルホン酸１００mgの溶液を、水分離器を備えて２時
間加熱した。溶媒を真空下で留去し、反応混合物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン４：１）により精製した。黄色油状物として、
（ＲＳ）−１−（７−メトキシ−４，４−ジメチル−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
−１−イル）−プロパン−２−オール１．４ｇ（７５
％）を得て、これを直接次の反応に使用した。

【００７３】ｂ）塩化メタンスルホニル０．８ml（１
０．２mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジク
ロロメタン５０ml中の（ＲＳ）−１−（７−メトキシ−
４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，
１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オー
ル１．４ｇ（５．１mmol）とトリエチルアミン２．９ml
（２０．４mmol）の溶液に、滴下により添加し、この混
合物をこの温度で更に１．５時間撹拌した。続いて反応
混合物をジクロロメタン１５０mlで希釈し、それぞれ飽
和炭酸水素ナトリウム溶液７０mlで２回洗浄し、合わせ
た水相をジクロロメタン７０mlで１回抽出した。合わせ
た有機相を飽和塩化ナトリウム溶液７０mlで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥して、真空下で溶媒を留去した。
得られた黄色油状物を、無水ジメチルホルムアミド４０
mlに溶解し、アジ化ナトリウム０．６６ｇ（１０．２mm
ol）で処理し、反応混合物を撹拌しながら１５時間７０
°に加熱した。冷却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶
液１００ml中に注ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル１
００mlで２回抽出した。合わせた有機相を、水１００ml
で１回、及び飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで１回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶液を真空下で濃
縮した。得られた褐色油状物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン１：１）に
より精製した。黄色油状物として、（ＲＳ）−１−（２
−アジド−プロピル）−７−メトキシ−４，４−ジメチ
ル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾ
ール１．０３ｇ（６８％）を得た。

【００７４】ｃ）無水エタノール５０mlに溶解した（Ｒ
Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−メトキシ−
４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，
１−ｃ〕ピラゾール１．０３ｇ（３．５mmol）を、酸化
白金１００mgで１．５時間水素化した。続いて触媒を濾
別し、エタノールで濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得
られた無色油状物を、無水ジエチルエーテル８０mlに溶
解し、濾過し、撹拌しながらメタノール１５ml中のフマ
ル酸４４０mg（３．５mmol）の溶液で処理した。この混
合物を室温で１５時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別し
た。融点１７８〜１８０°の（ＲＳ）−２−（７−メト
キシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロインデノ
〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１−メチル−
エチルアミン・フマル酸塩（１：１）０．７２ｇ（５３
％）を得た。

【００７５】実施例７ａ）無水トルエン５０ml中の２−ヒドロキシメチル−６
−メトキシ−１−インダノン０．５１ｇ（２．７mmo
l）、（Ｓ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール０．
２９ｇ（３．２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸５０
mgの溶液を、水分離器を備えて２時間加熱した。溶媒を
真空下で留去し、反応混合物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。黄色固
体として、（Ｓ）−１−（７−メトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）
−プロパン−２−オール０．６ｇ（９２％）を得て、こ
れを直接次の反応に使用した。

【００７６】ｂ）塩化メタンスルホニル０．４ml（４．
９２mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジクロ
ロメタン６０ml中の（Ｓ）−１−（７−メトキシ−１，
４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１
−イル）−プロパン−２−オール０．６ｇ（２．４６mm
ol）とトリエチルアミン１．４ml（９．８４mmol）の溶
液に、滴下により添加し、この混合物をこの温度で更に
１．５時間撹拌した。続いて反応混合物をジクロロメタ
ン１００mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム
溶液５０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジクロロメタ
ン５０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、真空下で溶媒を留去した。得られた褐色油状物
を、無水ジメチルホルムアミド４０mlに溶解し、アジ化
ナトリウム０．３２ｇ（４．９２mmol）で処理し、反応
混合物を撹拌しながら１５時間８０°に加熱した。冷却
後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液８０ml中に注ぎ入
れ、それぞれジエチルエーテル８０mlで２回抽出した。
合わせた有機相を、水８０mlで１回、及び飽和塩化ナト
リウム溶液８０mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して、溶液を真空下で濃縮した。得られた褐色油状物
を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／トルエン１：１）により精製した。黄色油状物と
して、（Ｒ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−メ
トキシ−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピ
ラゾール０．５ｇ（７５％）を得た。

【００７７】ｃ）無水エタノール５０mlに溶解した
（Ｒ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−メトキシ
−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾー
ル０．５ｇ（１．８５mmol）を、酸化白金５０mgを加え
て２時間水素化した。続いて触媒を濾別し、エタノール
で濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得られた無色油状物
を、無水ジエチルエーテル７０mlに溶解し、濾過し、撹
拌しながらメタノール５ml中のフマル酸２１５mg（１．
８５mmol）の溶液で処理した。この混合物を室温で１５
時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点１８０°
の（Ｒ）−２−（７−メトキシ−１，４−ジヒドロイン
デノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１−メチ
ル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）０．５５ｇ
（８３％）を得た。

【００７８】実施例８ａ）無水トルエン７０ml中の２−アセチル−６−メトキ
シ−１−インダノン０．９ｇ（４．４１mmol）、（Ｒ
Ｓ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール０．５１ｇ
（５．７３mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸７０mgの
溶液を、水分離器を備えて２時間加熱した。溶媒を真空
下で留去し、反応混合物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）により精製した。黄色固体と
して、（ＲＳ）−１−（７−メトキシ−３−メチル−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
−１−イル）−プロパン−２−オール１．１ｇ（９６
％）を得て、これを直接次の反応に使用した。

【００７９】ｂ）塩化メタンスルホニル０．７ml（８．
５２mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジクロ
ロメタン６０ml中の（Ｓ）−１−（７−メトキシ−３−
メチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピ
ラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール１．１ｇ
（４．２６mmol）とトリエチルアミン２．４ml（１７mm
ol）の溶液に、滴下により添加し、この混合物をこの温
度で更に１．５時間撹拌した。続いて反応混合物をジク
ロロメタン１３０mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液６０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジク
ロロメタン５０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液７０mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、真空下で溶媒を留去した。得られた褐色
油状物を、無水ジメチルホルムアミド６０mlに溶解し、
アジ化ナトリウム０．５５ｇ（８．４６mmol）で処理
し、反応混合物を撹拌しながら１５時間８０°に加熱し
た。冷却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液８０ml中
に注ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル８０mlで２回抽
出した。合わせた有機相を、水８０mlで１回、及び飽和
塩化ナトリウム溶液８０mlで１回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して、溶液を真空下で濃縮した。得られた褐
色油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／トルエン１：１）により精製した。暗
褐色油状物として、（ＲＳ）−１−（２−アジド−プロ
ピル）−７−メトキシ−３−メチル−１，４−ジヒドロ
−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール１ｇ（８３％）を
得た。

【００８０】ｃ）無水エタノール６０mlに溶解した（Ｒ
Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−メトキシ−
３−メチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−
ｃ〕ピラゾール１．１ｇ（３．８８mmol）を、酸化白金
１１０mgを加えて２時間水素化した。続いて触媒を濾別
し、エタノールで濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得ら
れた無色油状物を、無水ジエチルエーテル１２０mlに溶
解し、濾過し、撹拌しながらメタノール５ml中のフマル
酸４５０mg（３．８８mmol）の溶液で処理した。この混
合物を室温で１５時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別し
た。融点１８４°の（ＲＳ）−２−（７−メトキシ−４
−メチル−１，４−ジヒドロインデノ〔２，１−ｃ〕ピ
ラゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミン・フ
マル酸塩（１：１）１．２ｇ（８３％）を得た。

【００８１】実施例９ａ）無水トルエン１５０ml中の２−メトキシカルボニル
−６−メトキシ−１−インダノン４．５４ｇ（２０．６
mmol）、（ＲＳ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール
２．３ｇ（２５．５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸
１５０mgの溶液を、水分離器を備えて４時間加熱した。
溶媒を真空下で留去し、反応混合物をエタノールにと
り、分離した固体を濾別した。瀘液を濃縮して、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メ
タノール９：１）により精製した。褐色油状物とし
て、（ＲＳ）−１−（７−メトキシ−１，４−ジヒドロ
−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−３−オン−１−
イル）−プロパン−２−オール２．４４ｇ（４６％）を
得て、これを直接次の反応に使用した。

【００８２】ｂ）無水ジエチルエーテル５６ml中のジア
ゾメタン０．７９ｇ（１８．８mmol）の溶液を、撹拌し
ながら、無水ジエチルエーテル８０mlと無水メタノール
５０ml中の（ＲＳ）−１−（７−メトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−３−オン
−１−イル）−プロパン−２−オール２．４４ｇ（９．
３７mmol）の溶液に添加した。この混合物を室温で更に
１５時間撹拌し、続いて真空下で濃縮した。褐色固体と
して、（ＲＳ）−１−（３，７−ジメトキシ−１，４−
ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イ
ル）−プロパン−２−オール２．０８ｇ（８１％）を得
て、これを直接次の反応に使用した。

【００８３】ｃ）塩化メタンスルホニル１．２１ml（１
５．２mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジク
ロロメタン６０ml中の（ＲＳ）−１−（３，７−ジメト
キシ−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラ
ゾール−１−イル）−プロパン−２−オール２．０８ｇ
（７．６mmol）とトリエチルアミン４．３ml（３０．４
mmol）の溶液に、滴下により添加し、この混合物をこの
温度で更に１．５時間撹拌した。続いて反応混合物をジ
クロロメタン１５０mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素
ナトリウム溶液１１０mlで２回洗浄し、合わせた水相を
ジクロロメタン７０mlで１回抽出した。合わせた有機相
を飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、真空下で溶媒を留去した。得られ
た褐色油状物を、無水ジメチルホルムアミド５０mlに溶
解し、アジ化ナトリウム１ｇ（１５．４mmol）で処理
し、反応混合物を撹拌しながら２０時間７０°に加熱し
た。冷却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液８０ml中
に注ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル８０mlで２回抽
出した。合わせた有機相を、水８０mlで１回、及び飽和
塩化ナトリウム溶液１００mlで１回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して、溶液を真空下で濃縮した。得られた
褐色油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／トルエン１：１）により精製した。褐
色油状物として、（ＲＳ）−１−（２−アジド−プロピ
ル）−３，７−ジメトキシ−１，４−ジヒドロ−インデ
ノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール１．１１ｇ（４９％）を得
た。

【００８４】ｄ）無水エタノール６０mlに溶解した（Ｒ
Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−３，７−ジメト
キシ−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラ
ゾール１．１１ｇ（３．７１mmol）を、酸化白金１１０
mgを加えて１．５時間水素化した。続いて触媒を濾別
し、エタノールで濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得ら
れた無色油状物を、無水ジエチルエーテル５０mlに溶解
し、濾過し、撹拌しながらメタノール５ml中のフマル酸
４３０mg（３．７１mmol）の溶液で処理した。この混合
物を室温で１５時間撹拌し、続いてベージュ色結晶を濾
別した。融点２０９°の（Ｓ）−２−（３，７−ジメト
キシ−１，４−ジヒドロインデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾ
ール−１−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル
酸塩（１：０．５）０．５６ｇ（４６％）を得た。

【００８５】実施例１０ａ）無水トルエン１００ml中の２−ヒドロキシメチル−
６−メチル−１−インダノン１．４ｇ（８．０４mmo
l）、（ＲＳ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール
０．８７ｇ（９．６５mmol）及びｐ−トルエンスルホン
酸１００mgの溶液を、水分離器を備えて２時間加熱し
た。溶媒を真空下で留去し、反応混合物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン
４：１）により精製した。黄色油状物として、（ＲＳ）
−１−（７−メチル−１，４−ジヒドロ−インデノ
〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−プロパン−２
−オール１．７ｇ（９３％）を得て、これを直接次の反
応に使用した。

【００８６】ｂ）塩化メタンスルホニル１．１５ml（１
４．８mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジク
ロロメタン６０ml中の（ＲＳ）−１−（７−メチル−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
−１−イル）−プロパン−２−オール１．７ｇ（７．４
５mmol）とトリエチルアミン４．１２ml（２９．７mmo
l）の溶液に、滴下により添加し、この混合物をこの温
度で更に１．５時間撹拌した。続いて反応混合物をジク
ロロメタン１００mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液５０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジク
ロロメタン５０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、真空下で溶媒を留去した。得られた黄色
油状物を、無水ジメチルホルムアミド４０mlに溶解し、
アジ化ナトリウム０．９６ｇ（１４．８mmol）で処理
し、反応混合物を撹拌しながら１５時間７０°に加熱し
た。冷却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液１００ml
中に注ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル１００mlで２
回抽出した。合わせた有機相を、水８０mlで１回、及び
飽和塩化ナトリウム溶液８０mlで１回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、溶液を真空下で濃縮した。得られ
た褐色油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／トルエン１：１）により精製した。
淡黄色固体として、融点７０〜７２°の（ＲＳ）−１−
（２−アジド−プロピル）−７−メチル−１，４−ジヒ
ドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール１．３８ｇ
（７３％）を得た。

【００８７】ｃ）無水エタノール６０mlに溶解した（Ｒ
Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−メチル−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
１．３８ｇ（５．４５mmol）を、酸化白金１４０mgを加
えて２時間水素化した。続いて触媒を濾別し、エタノー
ルで濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得られた無色油状
物を、無水ジエチルエーテル８０mlに溶解し、濾過し、
撹拌しながらメタノール１０ml中のフマル酸６３３mg
（５．４５mmol）の溶液で処理した。この混合物を室温
で１５時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点２
０５°の（ＲＳ）−２−（７−メチル−１，４−ジヒド
ロインデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１
−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）１．６
２ｇ（８７％）を得た。

【００８８】実施例１１ａ）無水トルエン１００ml中の６−フルオロ−２−ヒド
ロキシメチル−１−インダノン１．４２ｇ（８．０mmo
l）、（ＲＳ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール
０．８７ｇ（９．６５mmol）及びｐ−トルエンスルホン
酸１００mgの溶液を、水分離器を備えて１．５時間加熱
した。溶媒を真空下で留去し、反応混合物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製
した。黄色固体として、（ＲＳ）−１−（７−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾー
ル−１−イル）−プロパン−２−オール１．５ｇ（８１
％）を得て、これを直接次の反応に使用した。

【００８９】ｂ）塩化メタンスルホニル１ml（１２．９
mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジクロロメ
タン６０ml中の（ＲＳ）−１−（７−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−
イル）−プロパン−２−オール１．５ｇ（６．４６mmo
l）とトリエチルアミン３．６ml（２５．８mmol）の溶
液に、滴下により添加し、この混合物をこの温度で更に
１．５時間撹拌した。続いて反応混合物をジクロロメタ
ン１００mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム
溶液５０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジクロロメタ
ン５０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、真空下で溶媒を留去した。得られた黄色油状物
を、無水ジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、アジ化
ナトリウム０．８４ｇ（１２．９mmol）で処理し、反応
混合物を撹拌しながら５時間９０°に加熱した。冷却
後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液７０ml中に注ぎ入
れ、それぞれ酢酸エチル１００mlで２回抽出した。合わ
せた有機相を、水８０mlで１回、及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液８０mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て、溶液を真空下で濃縮した。得られた褐色油状物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）
により精製した。淡黄色油状物として、（ＲＳ）−１−
（２−アジド−プロピル）−７−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール１．５９ｇ
（９６％）を得た。

【００９０】ｃ）無水エタノール５０mlに溶解した（Ｒ
Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
１．５９ｇ（６．１８mmol）を、酸化白金１６０mgを加
えて１４時間水素化した。続いて触媒を濾別し、エタノ
ールで濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得られた無色油
状物を、無水ジエチルエーテル１００mlに溶解し、濾過
し、撹拌しながらメタノール１０ml中のフマル酸７１７
mg（６．１８mmol）の溶液で処理した。この混合物を室
温で５時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点１
６８〜１７０°の（ＲＳ）−２−（７−フルオロ−１，
４−ジヒドロインデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−
イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：
１）１．６８ｇ（７８％）を得た。

【００９１】実施例１２ａ）無水トルエン１００ml中の６−フルオロ−２−ヒド
ロキシメチル−３，３−ジメチル−１−インダノン１．
４ｇ（６．８mmol）、（ＲＳ）−１−ヒドラジノ−２−
プロパノール０．７４ｇ（８．２mmol）及びｐ−トルエ
ンスルホン酸１００mgの溶液を、水分離器を備えて２時
間加熱した。溶媒を真空下で留去し、反応混合物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によ
り精製した。黄色油状物として、（ＲＳ）−１−（７−
フルオロ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−イン
デノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−プロパン
−２−オール１．７ｇ（９６％）を得て、これを直接次
の反応に使用した。

【００９２】ｂ）塩化メタンスルホニル１ml（１３mmo
l）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジクロロメタ
ン６０ml中の（ＲＳ）−１−（７−フルオロ−４，４−
ジメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕
ピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール１．７
ｇ（６．５mmol）とトリエチルアミン３．６ml（２６mm
ol）の溶液に、滴下により添加し、この混合物をこの温
度で更に１．５時間撹拌した。続いて反応混合物をジク
ロロメタン１５０mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液７０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジク
ロロメタン７０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液７０mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、真空下で溶媒を留去した。得られた黄色
油状物を、無水ジメチルホルムアミド４０mlに溶解し、
アジ化ナトリウム０．８５ｇ（１３mmol）で処理し、反
応混合物を撹拌しながら１５時間７０°に加熱した。冷
却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液１００ml中に注
ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル１００mlで２回抽出
した。合わせた有機相を、水１００mlで１回、及び飽和
塩化ナトリウム溶液１００mlで１回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して、溶液を真空下で濃縮した。得られた
褐色油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／トルエン１：１）により精製した。黄
色油状物として、（ＲＳ）−１−（２−アジド−プロピ
ル）−７−フルオロ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒ
ドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール１．６６ｇ
（９０％）を得た。

【００９３】ｃ）無水エタノール８０mlに溶解した（Ｒ
Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−フルオロ−
４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，
１−ｃ〕ピラゾール１．６６ｇ（５．８２mmol）を、酸
化白金１６０mgを加えて１．５時間水素化した。続いて
触媒を濾別し、エタノールで濯ぎ、溶媒を真空下で除去
した。得られた黄色油状物を、無水ジエチルエーテル８
０mlに溶解し、濾過し、撹拌しながらメタノール１０ml
中のフマル酸６７６mg（５．８２mmol）の溶液で処理し
た。この混合物を室温で１５時間撹拌し、続いて白色結
晶を濾別した。融点１４４〜１４６°の（ＲＳ）−２−
（７−フルオロ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ
−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１
−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）１．８
１ｇ（８３％）を得た。

【００９４】実施例１３ａ）無水トルエン１００ml中の２−ヒドロキシメチル−
６−エトキシ−１−インダノン１．６３ｇ（８mmol）、
（ＲＳ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール０．８７
ｇ（９．６５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸１００
mgの溶液を、水分離器を備えて１時間加熱した。溶媒を
真空下で留去し、反応混合物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。黄色固
体として、（ＲＳ）−１−（７−エトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イ
ル）−プロパン−２−オール２ｇ（９７％）を得て、こ
れを直接次の反応に使用した。

【００９５】ｂ）塩化メタンスルホニル１．２ml（１
５．５mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジク
ロロメタン５０ml中の（ＲＳ）−１−（７−エトキシ−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
−１−イル）−プロパン−２−オール２ｇ（７．７mmo
l）とトリエチルアミン４．３ml（３１mmol）の溶液
に、滴下により添加し、この混合物をこの温度で更に５
０分間撹拌した。続いて反応混合物をジクロロメタン１
３０mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液
７０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジクロロメタン７
０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液７０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て、真空下で溶媒を留去した。得られた黄色油状物を、
無水ジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、アジ化ナト
リウム１ｇ（１５．５mmol）で処理し、反応混合物を撹
拌しながら１５時間７５°に加熱した。冷却後、溶液を
半飽和塩化ナトリウム溶液８０ml中に注ぎ入れ、それぞ
れジエチルエーテル１００mlで２回抽出した。合わせた
有機相を、水８０mlで１回、及び飽和塩化ナトリウム溶
液８０mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、
溶液を真空下で濃縮した。得られた褐色油状物を、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によ
り精製した。淡黄色油状物として、（ＲＳ）−１−（２
−アジド−プロピル）−７−エトキシ−１，４−ジヒド
ロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール２．０６ｇ（９
４％）を得た。

【００９６】ｃ）無水エタノール５０mlに溶解した（Ｒ
Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−エトキシ−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
２．０５ｇ（７．２mmol）を、酸化白金２００mgを加え
て１．５時間水素化した。続いて触媒を濾別し、エタノ
ールで濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得られた無色油
状物を、無水ジエチルエーテル１００mlに溶解し、濾過
し、撹拌しながらメタノール１０ml中のフマル酸８３６
mg（７．２mmol）の溶液で処理した。この混合物を室温
で１５時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点１
９１°の（ＲＳ）−２−（７−エトキシ−１，４−ジヒ
ドロインデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−
１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）２．
３５ｇ（８７％）を得た。

【００９７】実施例１４ａ）無水トルエン１００ml中の２−ヒドロキシメチル−
５−メトキシ−１−インダノン１．４ｇ（７．３６mmo
l）、（ＲＳ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール
０．８ｇ（８．８３mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸
１００mgの溶液を、水分離器を備えて１．５時間加熱し
た。溶媒を真空下で留去し、反応混合物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン
４：１）により精製した。黄色油状物として、（ＲＳ）
−１−（６−メトキシ−１，４−ジヒドロ−インデノ
〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−プロパン−２
−オール１．７４ｇ（９７％）を得て、これを直接次の
反応に使用した。

【００９８】ｂ）塩化メタンスルホニル１．１５ml（１
４．２mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジク
ロロメタン６０ml中の（ＲＳ）−１−（６−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
−１−イル）−プロパン−２−オール１．７４ｇ（７．
１２mmol）とトリエチルアミン３．８５ml（２８．５mm
ol）の溶液に、滴下により添加し、この混合物をこの温
度で更に５０分間撹拌した。続いて反応混合物をジクロ
ロメタン１００mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナト
リウム溶液７０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジクロ
ロメタン７０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液７０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して、真空下で溶媒を留去した。得られた黄色油
状物を、無水ジメチルホルムアミド４０mlに溶解し、ア
ジ化ナトリウム０．９２ｇ（１４．２mmol）で処理し、
反応混合物を撹拌しながら５時間９０°に加熱した。冷
却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液８０ml中に注ぎ
入れ、それぞれジエチルエーテル１００mlで２回抽出し
た。合わせた有機相を、水８０mlで１回、及び飽和塩化
ナトリウム溶液８０mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して、溶液を真空下で濃縮した。得られた褐色油
状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／トルエン１：１）により精製した。淡黄色油
状物として、（ＲＳ）−１−（２−アジド−プロピル）
−６−メトキシ−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１
−ｃ〕ピラゾール１．５８ｇ（８２％）を得た。

【００９９】ｃ）無水エタノール５０mlに溶解した（Ｒ
Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−６−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
１．５８ｇ（５．８６mmol）を、酸化白金１６０mgを加
えて２時間水素化した。続いて触媒を濾別し、エタノー
ルで濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得られた無色油状
物を、無水ジエチルエーテル８０mlに溶解し、濾過し、
撹拌しながらメタノール１０ml中のフマル酸６８０mg
（５．８６mmol）の溶液で処理した。この混合物を室温
で１５時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点１
９２〜１９４°の（ＲＳ）−２−（６−メトキシ−１，
４−ジヒドロインデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−
イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：
１）１．８１ｇ（８６％）を得た。

【０１００】実施例１５ａ）無水トルエン１００ml中の２−ヒドロキシメチル−
７−メトキシ−１−テトラロン１．６３ｇ（７．９８mm
ol）、（ＲＳ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール
０．８７ｇ（９．６５mmol）及びｐ−トルエンスルホン
酸１００mgの溶液を、水分離器を備えて１．５時間加熱
した。溶媒を真空下で留去し、反応混合物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン
１：１）により精製した。黄色油状物として、（ＲＳ）
−１−（４，５−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−ベン
ズ〔ｇ〕インダゾール−１−イル）−プロパン−２−オ
ール１．５２ｇ（７４％）を得て、これを直接次の反応
に使用した。

【０１０１】ｂ）塩化メタンスルホニル０．８９ml（１
１．８mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジク
ロロメタン６０ml中の（ＲＳ）−１−（４，５−ジヒド
ロ−８−メトキシ−１Ｈ−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−
１−イル）−プロパン−２−オール１．５２ｇ（５．８
８mmol）とトリエチルアミン３．２７ml（２３．５mmo
l）の溶液に、滴下により添加し、この混合物をこの温
度で更に１．５時間撹拌した。続いて反応混合物をジク
ロロメタン１００mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液５０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジク
ロロメタン５０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、真空下で溶媒を留去した。得られた褐色
油状物を、無水ジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、
アジ化ナトリウム０．７６ｇ（１１．８mmol）で処理
し、反応混合物を撹拌しながら１５時間８５°に加熱し
た。冷却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液８０ml中
に注ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル８０mlで２回抽
出した。合わせた有機相を、水８０mlで１回、及び飽和
塩化ナトリウム溶液８０mlで１回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して、溶液を真空下で濃縮した。得られた褐
色油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／トルエン１：１）により精製した。淡
黄色油状物として、（ＲＳ）−１−（２−アジド−プロ
ピル）−４，５−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−ベン
ズ〔ｇ〕インダゾール１ｇ（６０％）を得た。

【０１０２】ｃ）無水エタノール５０mlに溶解した（Ｒ
Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−４，５−ジヒド
ロ−８−メトキシ−１Ｈ−ベンズ〔ｇ〕インダゾール１
ｇ（３．５mmol）を、酸化白金１００mgを加えて２時間
水素化した。続いて触媒を濾別し、エタノールで濯ぎ、
溶媒を真空下で除去した。得られた無色油状物を、無水
ジエチルエーテル７０mlに溶解し、濾過し、撹拌しなが
らメタノール１０ml中のフマル酸４０６mg（３．５mmo
l）の溶液で処理した。この混合物を室温で１５時間撹
拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点１７４〜１７６
°の（ＲＳ）−２−（４，５−ジヒドロ−８−メトキシ
−１Ｈ−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−１−イル）−１−
メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）０．９８
ｇ（７５％）を得た。

【０１０３】実施例１６ａ）無水メタノール６０ml中の（ＲＳ）−２−（４，５
−ジヒドロ−８−メトキシ−１Ｈ−ベンズ〔ｇ〕インダ
ゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミン０．８
６ｇ（３．３４mmol）、トリエチルアミン０．５６ml
（４mmol）及びトリフルオロ酢酸エチル０．５６ml（４
mmol）の溶液を、室温で５０時間撹拌した。真空下で溶
媒を除去後、残渣を無水ジオキサン７０mlにとり、ＤＤ
Ｑ０．８ｇ（３．５mmol）を添加して、混合物を還流下
で３時間沸騰させた。続いて、反応混合物を真空下で濃
縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／アセトン４：１）により精製し
た。淡褐色固体として、（ＲＳ）−Ｎ−〔２−（８−メ
トキシ−１Ｈ−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−１−イル）
−１−メチル−エチル〕−トリフルオロアセトアミド
０．９７ｇ（８２％）を得て、更に再結晶することなく
これを次の反応に使用した。

【０１０４】ｂ）水３mlとメタノール５０ml中の（Ｒ
Ｓ）−Ｎ−〔２−（８−メトキシ−１Ｈ−ベンズ〔ｇ〕
インダゾール−１−イル）−１−メチル−エチル〕−ト
リフルオロアセトアミド０．９７ｇ（２．７６mmol）、
水酸化カリウム１ｇ（１７．５mmol）の混合物を、還流
下で５時間沸騰させた。続いて反応混合物を１N 水酸化
ナトリウム溶液１００ml中に注ぎ入れ、それぞれジエチ
ルエーテル１００mlで３回抽出し、合わせた有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で留去し、残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／メタノール９：１）により精製した。黄色油
状物０．６２ｇ（２．４３mmol）を得て、これをジエチ
ルエーテル５０mlに溶解し、撹拌しながら無水メタノー
ル５ml中のフマル酸２８０mg（２．４３mmol）の溶液で
処理した。この混合物を室温で更に１７時間撹拌し、続
いて白色結晶を濾別した。融点１９６〜１９８°の（Ｒ
Ｓ）−２−（８−メトキシ−１Ｈ−ベンズ〔ｇ〕インダ
ゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマ
ル酸塩（１：０．５）６４０mg（７４％）を得た。

【０１０５】実施例１７ａ）無水トルエン８０ml中の２−ヒドロキシメチル−６
−エトキシ−１−インダノン１．６ｇ（７．８３mmo
l）、（Ｓ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール０．
８５ｇ（９．４０mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸７
０mgの溶液を、水分離器を備えて２時間加熱した。溶媒
を真空下で留去し、反応混合物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。黄色
固体として、（Ｓ）−１−（７−エトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イ
ル）−プロパン−２−オール１．７３ｇ（８６％）を得
て、これを直接次の反応に使用した。

【０１０６】ｂ）塩化メタンスルホニル１．０１ml（１
３．４mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、ジク
ロロメタン５０ml中の（Ｓ）−１−（７−エトキシ−
１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール
−１−イル）−プロパン−２−オール１．７３ｇ（６．
７mmol）とトリエチルアミン３．７２ml（２６．８mmo
l）の溶液に、滴下により添加し、この混合物をこの温
度で更に９０分間撹拌した。続いて反応混合物をジクロ
ロメタン１３０mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナト
リウム溶液７０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジクロ
ロメタン７０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液７０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して、真空下で溶媒を留去した。得られた帯黄色
固体を、無水ジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、ア
ジ化ナトリウム０．８６ｇ（１３．４mmol）で処理し、
反応混合物を撹拌しながら１６時間９０°に加熱した。
冷却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液８０ml中に注
ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル１００mlで２回抽出
した。合わせた有機相を、水８０mlで１回、及び飽和塩
化ナトリウム溶液８０mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、溶液を真空下で濃縮した。得られた黄色
油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）により精製した。淡黄色固体として、（Ｒ）
−１−（２−アジド−プロピル）−７−エトキシ−１，
４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール１．
７６ｇ（９３％）を得た。

【０１０７】ｃ）無水エタノール１００mlに溶解した
（Ｒ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−エトキシ
−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾー
ル１．７６ｇ（６．２１mmol）を、酸化白金１８０mgで
１７時間水素化した。続いて触媒を濾別し、エタノール
で濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得られた無色油状物
を、無水ジエチルエーテル１００mlに溶解し、濾過し、
撹拌しながらメタノール１０ml中のフマル酸７２１mg
（６．２１mmol）の溶液で処理した。この混合物を室温
で１５時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点１
６１°の（Ｒ）−２−（７−エトキシ−１，４−ジヒド
ロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）−
１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）２．
０ｇ（８６％）を得た。

【０１０８】実施例１８ａ）無水トルエン５０ml中の２−ヒドロキシメチル−６
−エトキシ−１−インダノン０．５ｇ（２．４５mmo
l）、（Ｒ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール０．
２７ｇ（２．９４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸５
０mgの溶液を、水分離器を備えて１時間加熱した。溶媒
を真空下で留去し、反応混合物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。黄色
固体として、（Ｒ）−１−（７−エトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イ
ル）−プロパン−２−オール０．４９ｇ（７７％）を得
て、これを直接次の反応に使用した。

【０１０９】ｂ）塩化メタンスルホニル０．２９ml
（３．７９mmol）を、撹拌しながら、０°に冷却した、
ジクロロメタン３０ml中の（Ｒ）−１−（７−エトキシ
−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾー
ル−１−イル）−プロパン−２−オール０．４９ｇ
（１．９mmol）とトリエチルアミン１．０６ml（７．６
mmol）の溶液に、滴下により添加し、この混合物をこの
温度で更に５０分間撹拌した。続いて反応混合物をジク
ロロメタン１００mlで希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液５０mlで２回洗浄し、合わせた水相をジク
ロロメタン５０mlで１回抽出した。合わせた有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液７０mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、真空下で溶媒を留去した。得られた帯黄
色固体を、無水ジメチルホルムアミド２５mlに溶解し、
アジ化ナトリウム０．２５ｇ（３．８mmol）で処理し、
反応混合物を撹拌しながら２２時間７０°に加熱した。
冷却後、溶液を半飽和塩化ナトリウム溶液７０ml中に注
ぎ入れ、それぞれジエチルエーテル７０mlで２回抽出し
た。合わせた有機相を、水５０mlで１回、及び飽和塩化
ナトリウム溶液５０mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して、溶液を真空下で濃縮した。得られた褐色油
状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）により精製した。淡黄色固体として、（Ｓ）−
１−（２−アジド−プロピル）−７−エトキシ−１，４
−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール０．５
３ｇ（９９％）を得た。

【０１１０】ｃ）無水エタノール２５mlに溶解した
（Ｓ）−１−（２−アジド−プロピル）−７−エトキシ
−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾー
ル０．５３ｇ（１．８７mmol）を、酸化白金５５mgを加
えて１．５時間水素化した。続いて触媒を濾別し、エタ
ノールで濯ぎ、溶媒を真空下で除去した。得られた無色
油状物を、無水ジエチルエーテル５０mlに溶解し、濾過
し、撹拌しながらメタノール１０ml中のフマル酸２１７
mg（１．８７mmol）の溶液で処理した。この混合物を室
温で１５時間撹拌し、続いて白色結晶を濾別した。融点
１５７°の（Ｓ）−２−（７−エトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イル）
−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：１）
０．５４ｇ（７７％）を得た。

【０１１１】実施例Ａ下記の組成の錠剤を通常の方法で製造した：

【０１１２】実施例Ｂ下記の組成の錠剤を通常の方法で製造した：

【０１１３】実施例Ｃ下記の組成の錠剤を製造した：

【０１１４】適切な粒径を有する活性成分、結晶乳糖及
び微結晶セルロースを、相互に均一に混合し、篩いにか
け、その後タルクとステアリン酸マグネシウムを添加し
た。最終混合物を、適切な大きさの硬ゼラチンカプセル
に充填した。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 ＡＡＭＡ６１Ｋ 31/415 ＡＡＭＡＡＮＡＡＮＡＢＮＡＢＮＡＣＪＡＣＪＡＣＮＡＣＮＡＤＲＡＤＲ

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニル
を表し；Ｒ⁵ は、水素又は低級アルキルを表し；Ｒ⁶
は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシを表し；Ｘ
は、−（ＣＲ⁷ Ｒ⁸）_n −又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；
Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、水素又は低級アルキルを表し；そして
ｎは、１又は２を表す）で示される化合物、及び一般式
（Ｉ）の塩基性化合物の薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項２】Ｒ⁵ が、メチルを表す、請求項１記載の
化合物。
【請求項３】Ｒ² が、メチル又はメトキシを表し、Ｘ
が、−ＣＨ₂ −又は−Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ −を表し、そして
Ｒ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁶ が、水素を表す、請求項１又
は２記載の化合物。
【請求項４】（ＲＳ）−２−（７−メトキシ−１，４
−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−
イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：
１）。
【請求項５】（Ｓ）−２−（７−メトキシ−１，４−
ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−イ
ル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：
１）。
【請求項６】（Ｓ）−２−（４，４，７−トリメチル
−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾー
ル−１−イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸
塩（１：１）。
【請求項７】（Ｓ）−２−（７−メトキシ−４，４−
ジメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕
ピラゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミン・
フマル酸塩（１：１）。
【請求項８】（ＲＳ）−２−（７−メトキシ−４，４
−ジメチル−１，４−ジヒドロ−インデノ〔２，１−
ｃ〕ピラゾール−１−イル）−１−メチル−エチルアミ
ン・フマル酸塩（１：１）。
【請求項９】（ＲＳ）−２−（７−エトキシ−１，４
−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−
イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸塩（１：
１）。
【請求項１０】（Ｒ）−２−（７−メトキシ−１，４
−ジヒドロ−インデノ〔２，１−ｃ〕ピラゾール−１−
イル）−１−メチル−エチルアミン・フマル酸（１：
１）。
【請求項１１】（ＲＳ）−２−（８−メトキシ−１−
Ｈ−ベンズ〔ｇ〕インダゾール−１−イル）−１−メチ
ル−エチルアミン・フマル酸塩（１：０．５）。
【請求項１２】一般式（II）：【化２】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ 及びＸは、請求項１と同義であり；
そしてＲ⁹ は、アジド基、ヒドロキシ基又は保護された
アミノ基を表す）で示される化合物。
【請求項１３】特に、抑鬱、躁鬱病、不安状態、睡眠
及び性的障害、精神病、精神分裂病、偏頭痛、及び頭部
の痛み又は異なる種類の痛みに関連した他の状態、人格
障害又は強迫症、社会恐怖症又は恐慌状態、器質性精神
障害、小児期精神障害、攻撃性、年齢に関連した記憶障
害及び行動異常、薬物常用癖、肥満症、病的飢餓など、
外傷、卒中、神経変性疾患などによる神経系の損傷のよ
うな中枢神経疾患；高血圧症、血栓症、卒中などの心血
管疾患；及び胃腸管の運動性の機能不全のような胃腸管
系疾患の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいず
れか１項記載の化合物、及び治療的に不活性な担体物質
を含有する医薬。
【請求項１４】請求項１〜１１のいずれか１項記載の
化合物を製造する方法であって、ａ）一般式（IIａ）：【化３】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ 及びＸは、請求項１と同義であり；
そしてＲ⁹¹は、アミノ基に変換可能な基を表す）で示さ
れる化合物を、対応する式（Ｉ）のアミノ化合物に変換
し、そしてｂ）必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬剤学
的に許容しうる塩に変換することを特徴とする方法。