KR100626255B1 - 피라노인다졸 및 녹내장의 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

피라노인다졸 및 녹내장의 치료를 위한 그의 용도 Download PDF

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Abstract

피라노인다졸이 개시된다. 또한, 정상 또는 상승된 안압을 저하 및 조절하는 방법 및 1종 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 사용한 녹내장의 치료 방법이 개시된다.
피라노인다졸, 안압, IOP, 녹내장, 세로토닌 수용체

Description

피라노인다졸 및 녹내장의 치료를 위한 그의 용도 {Pyranoindazoles and their Use for the Treatment of Glaucoma}
본 출원은 2001년 6월 1일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 60/295,429호로 우선권을 주장하며, 상기 특허 출원은 그 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명은 다양한 피라노인다졸에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 정상 또는 상승된 안압 (IOP)의 저하 및 조절, 및 녹내장의 치료에 유용하다.
녹내장으로 불리는 질병 상태는 시신경의 비가역적 손상에 기인하는 시각 기능의 영구 상실로 특징지워진다. 녹내장의 몇 가지 형태적 또는 기능적으로 구별되는 종류는 전형적으로 상승된 IOP에 의해 특징지워지는데, 이는 상기 질병의 병리학적 과정에 원인적으로 관련되는 것으로 여겨진다. 고안압증은 안압이 상승하지만 명백한 시각 기능의 상실은 일어나지 않는 증상이다; 이러한 환자는 녹내장에 수반되는 시각 상실이 궁극적으로 발병될 높은 위험에 있는 것으로 여겨진다. 녹내장 또는 고안압증이 초기에 발견되고 상승된 안압을 효과적으로 감소시키는 약물 처치로 신속히 치료된다면, 시각 기능의 상실 또는 그의 점진적인 퇴보는 일반적으로 개선될 수 있다. 안압의 감소에 효과적인 것으로 증명된 약물 요법의 예로는 수성액 생성을 감소시키는 약제 및 유출 용이성을 증가시키는 약제 둘 다를 들 수 있다. 이러한 요법은 일반적으로 두 가지 가능한 경로 중 하나로, 즉 국소적으로 (눈에 직접적 투여) 또는 경구적으로 투여된다.
존재하는 특정한 녹내장 요법으로 치료될 경우 잘 반응하지 않는 환자가 있다. 따라서, IOP를 조절하는 다른 국소 요법 제제에 대한 필요가 있다.
세로토닌계의 5-HT1A 작용제는 동물 모델에서 신경보호적인 것으로 보고되었으며, 많은 상기 제제들은 다른 징후 가운데서 급성 발작의 치료를 위해 평가되어 왔다. 상기 종류의 화합물들은 녹내장의 치료 (IOP의 저하 및 조절)에 대해 언급되었다 (예를 들어, 드샌티스 (DeSantis) 등의 WO 98/18458 및 마노 (Mano) 등의 EP 0771563A2 참조). 오스본 (Osborne) 등의 문헌 [Ophthalmologica, Vol. 210:308-314, 1996]에서는 8-히드록시디프로필아미노테트랄린 (8-OH-DPAT) (a5-HT1A 작용제)이 토끼에서 IOP를 감소시키는 것이 교시되어 있다. 왕 (Wang) 등의 문헌 [Current Eye Research, Vol. 16 (8):769-775, August 1997], 및 [IVOS, Vol. 39(4), S488, March, 1998]에서는 α1A 길항제 및 5-HT1A 작용제인 5-메틸우라피딜이 그의 α1A 수용체 활성 때문에 원숭이에서 IOP를 감소시키는 것이 지적되어 있다. 또한, 5-HT1A 길항제는 녹내장 (상승된 IOP)의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다 (예를 들면, WO 92/0338, 맥리스 (McLees)). 더욱이, 드사이 (DeSai) 등의 WO 97/35579 및 맥코어 (Macor) 등의 미국 특허 제 5,578,612호는 녹내장 (상승된 IOP)의 치료를 위한 5-HT1 및 5-HT1-형 작용제의 용도에 관한 것이다. 상기 항-편두통 화합물, 예를 들어 수마트립탄 및 나라트립탄 및 관련된 화합물은 5-HT1B, D, E, F 작용제이다.
5HT2 수용체에 작용제 활성을 갖는 세로토닌계 화합물은 정상 및 상승된 IOP를 효과적으로 저하 및 조절하고 녹내장 치료에 유용함이 밝혀졌고, 이에 관해서 그 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는, 본 출원인과 동일한 출원인에 의해 소유된 공동 계류 출원 PCT/US99/19888을 참조한다. 5-HT2 수용체에 작용제로서 작용하는 화합물은 널리 공지되어 있으며, 주로 중추 신경계 (CNS)에 관련된 장애 또는 증상에 다양한 유용성을 나타낸다. 미국 특허 제 5,494,928호는 강박 장애 및 기타 CNS 유도 인격 장애의 치료를 위한 5-HT2c 작용제인 특정한 2-(인돌-1-일)-에틸아민 유도체에 관한 것이다. 미국 특허 제 5,571,833호는 문맥 고혈압 및 편두통의 치료를 위한 5-HT2A 작용제인 트립타민 유도체에 관한 것이다. 미국 특허 제5,874,477호는 5-HT2A/2C 작용제를 이용한 말라리아의 치료 방법에 관한 것이다. 미국 특허 제 5,902,815호는 NMDA 수용체 저작용의 역효과를 방지하는 5-HT2A 작용제의 용도에 관한 것이다. WO 98/31354호는 우울증 및 기타 CNS 증상의 치료를 위한 5-HT2B 작용제에 관한 것이다. WO 00/12475호는 인돌린 유도체에 관한 것이고, WO 00/12510호 및 WO 00/44753호는 다양한 중추 신경계 장애의 치료를 위한, 특히 비만의 치료를 위한 5-HT2B 및 5-HT2c 수용체 작용제로서의 특정한 인돌 유도체에 관한 것이다. WO 00/35922호는 강박 장애, 우울증, 섭식 장애, 및 기타 CNS 관련 장애의 치료를 위한 5-HT2C 작용제로서의 특정한 피라지노[1,2-a]퀴녹살린 유도체에 관한 것이다. WO 00/77002호 및 WO 00/77010호는 비만, 불안증, 우울증, 수면 장애, 두통, 및 대인 사이의 사회 공포증을 포함하는 중추 신경계 장애의 치료에 유용한 5-HT2c 작용제로서의 특정한 치환된 테트라시클릭 피리도[4,3-b]인돌에 관한 것이다. 5-HT2A 수용체의 작용제 반응은 가능한 5-HT2c 수용체와 다소 덜 관련되는 환각제 활성의 원인인 주요 활성인 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Psychopharmacology, Vol.121:357, 1995]).
융합된 인다졸을 함유하는 퓨란 또는 피란은 거의 보고되지 않았다. 7-메틸- 및 1,7-디메틸-1H-푸로[2,3-g]인다졸 (문헌 [Gazz. Chim Ital. 106, 1083 (1976)]), 및 3-메틸- 및 1-(4-아미노페닐)-3-메틸-1H-벤조[b]푸로 [2,3-g]인다졸 (문헌 [An. Asoc. Quim. Argent. 59, 69 (1971)])의 화학적 합성은 보고되어 있으나, 이들의 유용성은 논의되지 않았다. 유럽 특허 출원 EP 990,650호 (국제 공개 번호 WO 98/56768호)는 (S)-2-(푸로[2,3-g]인다졸-1-일)-1-메틸에틸아민과 같은 치환된 2-(푸로[2,3-g]인다졸-1-일)에틸아민에 관한 것이며, 이는 5-HT2c 수용체에 높은 선택성 및 친화성을 갖고 다양한 중추 신경계 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 보고되어 있다. 9-메틸-1H-피라노[2,3-g]인다졸-7-온 및 상응하는 비메틸 화된 화합물의 합성은 문헌 [Indian J Chem. 26B, 436 (1987)]에 보고되었으며, 그 유용성은 언급되지 않았다.
미국 특허 제 5,561,150호 및 5,646,173호는 CNS 질병의 치료를 위한 5-HT2c 작용제로 확인된 특정한 트리시클릭 피라졸 유도체에 관한 것이며, 주로 뇌로 유입될 가능성이 높은 친지질성 유사체에 관한 것이다. 유사하게, WO 98/56768호는 CNS 질병의 치료를 위한 트리시클릭 5-HT2c 작용제에 관한 것이다. 상기 및 전체적으로 언급된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
5-히드록시트립타민 (세로토닌)은 혈-뇌 장벽을 교차하지 않으며, 뇌로 유입되지 않는다. 그러나, 뇌의 세로토닌 수준을 증가시키기 위해서 5-히드록시-트립토판이 투여될 수 있다. 5-히드록시-트립토판의 뇌로의 수송은 쉽게 일어나며, 일단 뇌의 5-히드록시-트립토판에서 급속히 탈카르복실화되어 세로토닌을 제공한다.
따라서, 상술한 단점을 피하고 증가된 화학적 안정성, 및 예를 들어 안압의 감소 및 녹내장의 치료에 있어서 요망되는 길이의 치료적 활성을 제공하는 신규 화합물을 제공할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명의 일면은 5-HT2 작용제인 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 일면은 증가된 화학적 안정성을 갖고 정상 또는 상승된 안압의 저하 및 조절 및(또는) 녹내장의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 일면은 정상 또는 상승된 안압의 저하 및 조절 및(또는) 녹내장의 치료에 요망되는 수준의 치료적 활성을 제공하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 일면 및 이점의 일부분은 하기의 발명의 상세한 설명에 기재될 것이며, 일부분은 발명의 상세한 설명으로부터 명확해지거나 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 목적 및 다른 이점은 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구항에 특별히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
본 명세서에 구현되고 폭넓게 기재된 대로, 상기 및 기타의 이점을 달성하기 위해, 그리고 본 발명의 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 프로드러그 (prodrug) 형태에 관한 것이다.
Figure 112003045382548-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬과 같은 알킬기로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬과 같은 알킬기로부터 선택되거나, 또는;
R3 및 R4와 이들이 부착된 탄소 원자는 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 더욱이;
R2 및 R3은 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m 일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬 또는 C1-4알킬과 같은 알킬기이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬티오와 같은 알킬티오, C1-4알킬과 같은 알킬, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-4알킬과 같은 치환 알킬기로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6알킬과 같은 알킬, C1-6 알콕시와 같은 알콕시, =O, NR10R11, OC(=O)NR1R2, OC(=O)C1-4알킬, C1-6알킬티오와 같은 알킬티오, 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11에 의해 치환된 C1-6알킬과 같은 치환 알킬로부터 선택되고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-4알킬과 같은 알킬기, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4알킬, C(=O)NR1R2, 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R 11로 치환된 C1-6알킬과 같은 치환 알킬기이거나, 또는 R10 및 R11은 함께 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리 (6원 고리일 경우는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함함)를 완성할 수 있고,
A는 (CH2)n, C=O, 또는 CHC1-4알킬이고;
B는 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, B가 이중 결합일 경우 R8 및 R9는 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬기로부터 선택되고;
m은 2 내지 4이고;
n은 0 내지 2이고;
X 및 Y는 N 또는 C 중 하나이고, X 및 Y는 서로 상이하고;
점선으로 표시된 결합은 적합하게 정해진 단일 및 이중 결합을 나타낸다.
추가로, 본 발명은 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 상기 기재된 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물의 유효량을 투여함으로써 정상 또는 상승된 안압을 저하 및(또는) 조절하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 녹내장의 치료 방법에 관한 것이다.
상술한 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 본 발명의 추가의 설명을 제공하려는 것으로 이해된다.
본 발명은 다양한 본 발명에 따른 유용한 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 일반적으로 하기 화학식 I로 나타내어진다.
<화학식 I>
Figure 112003045382548-pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬과 같은 알킬기로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬과 같은 알킬기로부터 선택되거나, 또는;
R3 및 R4와 이들이 부착된 탄소 원자는 시클로알킬 고리 (예를 들어, 시클로프로필 고리)를 형성하거나, 또는 더욱이;
R2 및 R3은 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m 일 수 있고;
R5는 수소, 할로겐, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-6알킬 또는 C1-4알킬과 같은 치환 또는 비치환 알킬기이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬티오와 같은 알킬티오, C1-4알킬과 같은 알킬, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-4알킬과 같은 치환 알킬기로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6알킬과 같은 알킬, C1-6 알콕시와 같은 알콕시, =O, NR10R11, OC(=O)NR1R2, OC(=O)C1-4알킬, C1-6알킬티오와 같은 알킬티오, 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11에 의해 치환된 C1-6알킬과 같은 치환 알킬로부터 선택되고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-4알킬과 같은 알킬기, C(=O)C1-4 알킬, C(=O)OC1-4알킬, C(=O)NR1R2, 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R 11로 치환된 C1-6알킬과 같은 치환 알킬기이거나, 또는 R10 및 R11은 함께 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리 (6원 고리일 경우는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있음)를 완성할 수 있고,
A는 (CH2)n, C=O, 또는 CHC1-4알킬이고;
B는 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, B가 이중 결합일 경우 R8 및 R9는 수소, C1-4알킬과 같은 알킬기, 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11에 의해 치환된 C1-4알킬과 같은 치환 알킬기로부터 선택되고;
m은 2 내지 4이고;
n은 0 내지 2이고;
X 및 Y는 N 또는 C 중 하나이고, X 및 Y는 서로 상이하고;
점선으로 표시된 결합은 적합하게 정해진 단일 및 이중 결합을 나타낸다.
제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 및 화학식 I의 화합물의 프로드러그 형태도 또한 본 발명의 일부이다.
바람직한 화합물은
R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3이 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m 일 수 있고;
R5가 수소, 할로겐, 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4 알킬; 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
R8 및 R9가 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, NR10 R11; 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11로 치환된 C1-6알킬이고;
R10 및 R11이 독립적으로 수소, C1-4알킬, C(=O)C1-4알킬, C(=O)OC 1-4알킬, C(=O)NR1R2로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11이 함께 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리 (N, O, 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있음)를 완성하고
A가 (CH2)n 또는 CHC1-4알킬이고;
B가 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, B가 이중 결합일 경우 R8 및 R9는 수소, C1-4알킬; 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11에 의해 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
m이 3 내지 4이고;
n이 1 내지 2이고;
X 및 Y는 N 또는 C 중 하나이고, X 및 Y는 상이하고;
점선으로 표시된 결합은 적합하게 정해진 단일 및 이중 결합을 나타내는 화합물들이다.
가장 바람직한 화합물은
R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R3이 C1-2알킬이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 피롤리딘을 형성하는 (CH2)3일 수 있고;
R4가 수소이고;
R5가 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R8 및 R9가 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6알콕시, NR10R 11; 또는 히드록시 또는 NR10R11로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;
R10 및 R11이 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C(=O)C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11이 함께 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리 (N, O, 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있음)를 완성하고;
A가 (CH2)n이고;
B가 단일 결합이고;
n이 1이고;
X가 C 이고 Y가 N이고;
점선으로 표시된 결합은 적합하게 정해진 단일 및 이중 결합을 나타내는 화합물들이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 대표적인 예는
1-(2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
(R)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
(S)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
1-((S)-2-아미노프로필)-3-메틸-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
1-((S)-2-아미노프로필)-5-플루오로-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
(R)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-일아민;
[1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-일]- 디메틸아민;
[1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-일]-메탄올;
1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8,9-디올;
1-((S)-2-아미노프로필)-9-메톡시-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
1-(2-아미노프로필)-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올;
1-(피롤리딘-2-일메틸)-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올;
1-((S)-2-아미노프로필)-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올;
1-((S)-2-아미노프로필)-3-메틸-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올; 또는 이들의 조합이다.
화학식 I의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 본 발명은 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 정의에서, 치환기의 탄소 원자의 총 수는 수 i 및 j가 탄소 원자의 수를 정의하는 Ci-j 접두사로 표시된다. 상기 정의는 직쇄, 분지쇄, 및 고리형 알킬 또는 (고리형 알킬) 알킬기를 포함한다. 치환기는 표시된 구조 단위에 도입될 경우 단일하게 또는 중복되게 존재할 수 있다. 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미하는 치환기 할로겐은 이것이 부착된 단위가 동일하거나 다를 수 있 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음을 나타낸다.
합성
화학식 I의 화합물은 몇 가지 합성 방법 중 하나를 이용함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 1-(2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올은 반응식 1에 개요된 대로, 적합하게 보호된 1-(6-히드록시인다졸-1-일)-프로판-2-올로부터 제조될 수 있다. Pg는 표시된 화학 반응 동안에 특정 원자가 변형되지 않음을 보증하는 적합한 보호기를 나타낸다.
Figure 112003045382548-pct00003
화학식 I의 다른 화합물은 당업계에 널리 공지된 선택된 작용기 변환을 통해 12로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 처음에 주요 아민기를 보호한 후, 예를 들어 메탄술포닐과 같은 술폰산염 에스테르의 형성에 의해 히드록시기가 활성화되고, 이어서 알킬아민, 디알킬아민, 아릴 또는 알킬티오 등과 같은 바람직한 친핵체와 반응시켜 화학식 I의 화합물 14를 제조할 수 있을 것이다. 더욱이, 13을 적합한 산화제, 예를 들어 O-요오도옥시벤조산 (문헌 [J. Org. Chem. 60, 7272 (1995)])과 같은 초원자가 요오드 시약으로 직접 산화하여 케톤 16을 제조하며, 이는 환원 알 킬화를 통해 작용화되어 17을, 그리냐드 첨가를 통해 작용화되어 15와 같은 다른 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112003045382548-pct00004
별법으로, 화학식 I의 화합물은 처음의 클레이슨 (Claisen) 재배열 반응 (문헌 [Tetrahedron Lett. 33, 2179 (1992), ibid. 35, 45(1994), ibid 41, 3541 (2000)])을 통해 적합하게 치환된 5-프로파르길옥시-인다졸 (19)로부터 제조되어 피라노[2,3-g] 인다졸 20으로 치환된 중간체를 생성할 수 있다 (반응식 3). 그리고, 예를 들어 반응식 3 내지 5에 개요된 대로, 널리 공지된 작용기 변환을 이용하여 20의 합성 조작으로 화학식 I의 다른 목적하는 화합물을 제조한다.
Figure 112003045382548-pct00005
Figure 112003045382548-pct00006
Figure 112003045382548-pct00007
화학식 I의 화합물의 제조에 관심이 되는 1-(히드록시알킬)-인다졸은 반응식 6 및 공동 계류 미국 특허 출원 제 60/295,427호에 개요된 것과 같이 제조될 수 있으며, 상기 특허 출원은 그 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다. 활성화된 플루오로페놀 30과 A가 니트릴인 적합한 아미노 알코올 31과의 반응을 환원시켜 상응하는 알데히드 32를 제조한다. 니트로화로 33을 제조한 후 환원 고리화로 1-(히드록시알킬)-인다졸 34를 제조한다.
Figure 112003045382548-pct00008
또한, 중간체 피라노인다졸 34는 당업계에 널리 공지된 방법 및 반응식 7 [미국 특허 제 5,494,928 (1997), W0 98/30548 (1998)]에 개요된 방법에 의해, 적합한 O-보호된 6-히드록시-인다졸 (35) (여기서 적합한 O-보호된 기는 예를 들어 메 틸 또는 벤질임)을 예를 들어 프로필렌 옥시드와 같은 바람직한 에폭시드로 알킬화하여 제조할 수 있다. 별법으로, 클로로아세톤을 이용하여 35를 알킬화한 후, 예를 들어 NaBH4로 중간체 케톤을 환원하여 중간체 34를 얻는 것은 특정 화합물을 제조하는 데 유리할 수 있다.
Figure 112003045382548-pct00009
반응식 8에 개요된 대로, 36과 같은 적합하게 치환된 1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸로부터 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는 것은 유리할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응식 4에 기재된 조건에 따라 36을 알킬화한 후, 히드록시기의 적합한 활성화에 이어 예를 들어 메탄술포닐, 톨루엔술포닐, 브로모페닐술포닐, 또는 니트로페닐술포닐과 같은 술폰산염 에스테르 (문헌 [J. Chem. Soc., Perkins Vol. 1:1479, 1981])의 형성에 의한 친핵체 아미노화, 및 바람직한 아민과의 반응으로 화학식 I의 화합물 38을 제조한다.
Figure 112003045382548-pct00010
더욱이, 반응식 9에 개요된 대로, 인다졸 36과 활성화된 알라닌올 39와의 반응으로 40을 제조하며, 이어지는 탈보호로 화학식 I의 화합물 38을 제조한다. 예를 들어, 반응식 9에서 39를 활성화된 술폰산 에스테르, 또는 상응하는 할로겐화물, 또는 N- 보호된 (예를 들어, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐) 피롤리딘-3-메탄올로 대체하고, 이어 아민 보호기를 제거하여 화학식 I의 또다른 화합물을 제조한다. 그리고, 반응식 9에서 39를 N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-프탈이미드 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc. Vol. 108:3811, 1986]), 2-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]-2-메틸프로판올 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc., Vol. 113:8879, 1991]), 1-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-시클로프로필-1-메탄올 (문헌 [J. Med. Chem., Vol. 31:1694, 1988]), 또는 2-메틸-2-니트로-프로판-1-올 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc., Vol. 68:12, 1946])로 대체하고, 이어 처음 세 경우에서 N-보호기를 제거하거나 마지막 경우에는 니트로기를 환원하여 화학식 I의 다른 실시예 38을 제조한다.
Figure 112003045382548-pct00011
반응식 10에 개요된 합성 순서에 기재된 대로, 특정한 목적하는 치환된 1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸은 적합하게 치환된 1H-인다졸-6-올 (41)로부터 제조한다. 인다졸 41을 알릴 요오다이드로 알킬화한 후, 클레이슨 재배열 조건 하에서 처리하여 43을 제조한다. 예를 들어 아세틸과 같은 에스테르로 전환함으로써 추가의 반응으로부터 히드록시기를 탈보호하고, 탈보호기를 질소 원자 상에 유사하게 도입하여, 예를 들어 적합한 이소시아나이드와 반응시켜 우레이드를 수득하여 목적하는 알릴 인다졸 45를 제조한다. 올레핀을 예를 들어 3-클로로-퍼벤조산으로 에폭시화하고, 이어 염기 조건 하에서 고리화하여 피라노인다졸 중간체 47을 제조한다. 피라노인다졸 47의 히드록시기를 화학식 I과 일치하는 다른 작용기로 전환하는 것은 당업계에 널리 공지된 작용기 변환의 적용에 의해 달성될 수 있다.
Figure 112003045382548-pct00012
화학식 I의 목적하는 피라노[3,2-e] 인다졸-3-에틸아민 49 (반응식 11)은 반응식 1 및 3에 기재된 방법 및 국제 특허 출원 제 PCT/US00/31143에 기재된 방법에 의해 적합하게 치환된 3-(2-히드록시프로필)-1H-인다졸-5-올 48로부터 제조될 수 있으며, 상기 특허 출원은 그 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
Figure 112003045382548-pct00013
본 발명의 화합물은 인간을 포함한 온혈 동물의 정상압의 녹내장, 고안압증 및 녹내장에 수반되는 IOP를 포함하는 IOP를 저하 및 조절하는데 사용될 수 있다. 녹내장의 치료는 바람직하게는 CNS로 유입되지 않는 화합물로 하기 때문에, 5-HT2 작용제인 상대적으로 극성인 화합물이 특히 관심의 대상이다. 상기 화합물은 바람직하게는 환자의 눈에 국소적으로 전달되기에 바람직하게 적합한 제약 조성물로 제제화된다.
본 발명의 화합물, 화학식 I은 눈 전달용 (예를 들어, 국소적으로, 전방내로, 또는 삽입물을 통해) 안약 제제와 같은 다양한 종류의 제약 조성물로 도입될 수 있다. 상기 화합물은 바람직하게는 눈 전달용 국소 안약 제제로 도입된다. 상기 화합물은 안과학적으로 허용되는 보존제, 점도 증진제, 침투 증진제, 완충제, 염화나트륨, 및 물과 조합되어 수성의 무균 안약 현탁액 또는 용액을 형성할 수 있다. 안약 용액 제제는 생리학적으로 허용되는 등장성 수성 완충액 중에 화합물을 용해시켜 제조된다. 그리고, 상기 안약 용액은 화합물의 용해를 돕는 안과학적으로 허용되는 계면활성제를 함유할 수 있다. 더욱이, 상기 안약 용액은 결막 주머니에서 제제의 보유성을 개선시키기 위해 점도를 증가시키는 제제, 예를 들어 히드 록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 함유할 수 있다. 또한, 겔화제가 사용될 수 있고, 그 예로 겔란 및 크산탄 검을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 무균 안약 연고 제제를 제조하기 위해, 활성 성분은 광물유, 액체 라놀린, 또는 백색 바셀린과 같은 적합한 비히클에서 보존제와 조합될 수 있다. 무균 안약 겔 제제는 유사한 안약 조성물을 위한 공개된 제제에 따라, 예를 들어 카르보폴-974 등과 조합하여 제조된 친수성 염기에 활성 성분을 현탁함으로써 제조될 수 있다; 보존제 및 강장제가 혼입될 수 있다.
상기 화합물은 바람직하게는 pH 약 5 내지 8의 국소 안약 현탁액 또는 용액으로 제제화된다. 상기 화합물은 정상적으로 상기 제제에 0.01 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.25 중량% 내지 2 중량%의 양으로 함유될 것이다. 따라서, 숙련된 의사의 판단에 따라 국소적 투여를 위하여 상기 제제의 1 내지 2 방울이 눈 표면에 하루에 1 내지 4회로 전달될 것이다.
또한, 상기 화합물은 녹내장을 치료하는 다른 약제와 조합으로 사용될 수 있으며, 이러한 약제로는 β-차단제 (예를 들어, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 프로프라놀롤), 탄산 탈수효소 억제제 (예를 들어, 브린졸아미드 및 도르졸아미드), α1 길항제 (예를 들어, 니프라돌롤), α2 작용제 (예를 들어, 이오피딘 및 브리모니딘), 동공 수축제 (예를 들어, 필로카르핀 및 에피네프린), 프로스타글란딘 유사체 (예를 들어, 라타노프로스트, 트라바프로스트, 우노프 로스톤, 및 미국 특허 제 5,889,052호; 5,296,504호; 5,422,368호; 및 5,151,444호에 기재된 화합물, "저혈압 지질" (예를 들어, 루미간 및 5,352,708호에 기재된 화합물), 및 신경보호제 (예를 들어, 미국 특허 제 4,690,931호에 기재된 화합물, 특히 미국 계류 특허 출원 06/203,350호에 기재된 것과 같은 엘리프로딜 및 R-엘리프로딜, 및 메만틴을 포함하는 WO 94/13275호로부터의 적합한 화합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 화학식에서, 알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 등일 수 있다. 할로겐으로는 Cl, Br,F 또는 I를 들 수 있다. 알콕시는 산소 원자를 통해 결합된 알킬로 이해된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 5-HT2 작용제로서 기능하며, 바람직하게는 CNS로 유입되지 않는다. 보다 상세하게는, 본 발명의 특정 화합물은 그 구조 내로 페놀 히드록시기가 도입되고, 이는 세로토닌의 구조와 유사한 것으로 여겨지며, 따라서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 혈-뇌 장벽과 교차되지 않고 뇌로 유입되지 않는다. 국제 공개 특허 출원 제 WO 00/16761호에 나타난 바와 같이, 5-HT2 작용제가 되는 능력을 갖는 화합물은 IOP의 조절 및 녹내장의 치료에 유용하며, 상기 특허 출원은 그 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 증가된 화학적 안정성을 제공하며, 바람직하게는 IOP의 저하 또는 조절을 포함하는 소망하는 수준의 치료적 활성을 달성한다.
본 발명의 화합물은 인간을 포함한 온혈 동물의 IOP를 조절 또는 저하하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물의 유효량을 환자에게 투여하여 IOP가 허용되는 수준으로 조절 또는 저하되도록 한다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 녹내장의 치료를 위하여 그러한 치료가 요구되는 환자에게 상기 화합물의 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함한 온혈 동물의 녹내장을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약학적으로 허용되는 양의 예로는 실시예에 나타는 양을 들 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세로토닌 수용체의 활성화 또는 결합 방법이며, 사용양은 본 명세세에 기재된 투여량 수준과 같으나 이에 제한되지 않는 세로토닌 수용체의 활성화 또는 결합에 유효한 양이다.
하기 실시예는 본 발명의 대상인 화합물의 제조를 설명하기 위해 주어진 것으로써, 이에 의해 본 특허청구범위에 어떠한 제한이 가해질 수 있음을 의미하는 것으로 해석되어서는 안된다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 실시예 4 및 5에 기재되어 있다. 가장 바람직한 화합물은 실시예 4이다. 실시예의 각 화합물의 양성자 자기 공명 스펙트럼은 할당된 구조와 일치하였다.
방법 1
5-HT 2 수용체 결합 분석
5-HT2 수용체에서의 세로토닌 화합물의 친화성을 측정하기 위해, 작용제 방사 성 리간드 [125I]DOI가 뇌 5-HT2 수용체에 결합하기 위해 경쟁하는 그들의 능력을 문헌적 방법 (문헌 [Neuropharmacology, 26, 1803 (1987)])을 약간 변형하여 하기 기재된 대로 측정하였다. 50 mM 트리스HCl 완충액 (pH 7.4)에 분산된 사후 래트 또는 인간 대뇌피질 균등질 (400 ㎕)의 분취액을 메티오테핀 (최종 10 μM)의 부재 또는 존재 하에서 [l25I]DOI (최종 80 pM)와 함께 인큐베이션하여 총 부피 0.5 mL에서 각각 총 결합 및 비특이적 결합을 확인하였다. 분석 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 폴리프로필렌 관에서 인큐베이션하고, 얼음 냉각 완충액을 이용한 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 흡수된 와트만 (Whatman) GF/B 유리 섬유 필터 상에서 급속한 진공 여과에 의해 분석을 완료하였다. 시험 화합물 (다른 농도)로 메티오테핀을 대체하였다. 필터-결합된 방사능을 베타 카운터 상의 섬광 분광계로 측정하였다. 비선형 반복 곡선-적합화 컴퓨터 프로그램 (문헌 [Trends Pharmacol. Sci., 16, 413 (1995)])을 이용하여 데이타를 분석하여 화합물 친화성 파라미터를 측정하였다. 최대치의 50%로 [125I] DOI 결합을 억제하는데 요구되는 화합물의 농도는 IC50 또는 Ki 값으로 명명한다.
방법 2
5-HT 2 기능적 분석: [Ca 2+ ] i 모빌리제이션
형광 영상판 판독기 (FLIPR) 기기를 이용하여 세포내 칼슘 ([Ca2+]i) 상의 수용체-매개 모빌리제이션을 연구하였다. 래트 혈관 평활근 세포, A7r5를 DMEM/ 10% FBS 및 10 ㎍/mL 겐타마이신 정상 배지에서 성장시켰다. 융합성 세포 단층을 트립신화하고, 펠렛화하고, 정상 배지에 재현탁하였다. 세포를 흑색 벽의 96-웰 조직 배양 플레이트에 50 ㎕ 부피로 20,000 세포/웰의 밀도로 살포하고 2일 동안 성장시켰다.
실험하는 날에, FLIPR 칼슘 분석 키트 염료의 바이알을 한크 밸런스드 염 용액 (Hank's Balanced Salt Solution (HBSS)), 20 mM HEPES, 및 2.5 mM 프로벤시드로 구성된 pH 7.4의 FLIPR 완충액 50 mL에 재현탁시켰다. 세포를 96-웰 플레이트의 각 웰과 동일한 부피 (50 ㎕)를 첨가함으로써 칼슘-민감성 염료로 로딩하고, 염료와 함께 23℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
전형적으로, 시험 화합물을 50% DMSO/50% 에탄올 용매에 25 μM 로 저장하였다. 화합물을 20% DMSO/20% 에탄올에 1:50으로 희석하였다. "히트 (hit)" 스크리닝을 위해, 화합물을 FLIPR 완충액에 1:10으로 추가로 희석하고, 최종 농도 10 μM에서 시험하였다. 투여량-반응 실험을 위해, 화합물을 FLIPR 완충액에 1:50으로 희석하고, 계속해서 1:10으로 희석하여 5- 또는 8-점 투여량-반응 곡선을 얻었다.
화합물 플레이트 및 세포 플레이트를 FLIPR 기기에 정치하였다. 실험적 가동의 시작에서, 신호 시험을 수행하여 염료-로딩된 세포로부터의 기초 형광 신호 및 플레이트를 가로지르는 신호의 균일성을 조사하였다. 노출 시간, 카메라 F-스톱 또는 레이저 전원을 변형함으로써 기초 형광을 8000-12000 카운트 사이로 조정하였다. 전형적인 분석을 위한 기기 세팅은 다음과 같다: 레이저 전원 0.3-0.6 W, 카메라 F-스톱 F/2, 및 노출 시간 0.4초. 50 ㎕/초의 분산 속도로 테스트 화합물의 분취량 (25 ㎕)을 존재하는 100 ㎕ 염료-로딩된 세포에 첨가하였다. 형광 데이타를 처음 60초 동안은 1.0초 간격으로, 추가의 120초 동안은 6.0초 간격으로 실시간으로 수집하였다. 반응을 피크 형광 강도에서 기초값을 뺀 값으로 측정하고, 적합할 경우 최대 5-HT-유도 반응의 퍼센트로 나타내었다. 화합물이 10 μM 5-HT에 대한 길항제로서 시험될 경우, 5-HT를 첨가하기 전에 이들을 15분 동안 세포로 인큐베이션하였다.
상기 방법을 사용하여 표 1에 나타난 데이타를 얻었다.
5-HT2A 수용체 결합 및 기능적 데이타
실시예 IC50, nM EC50, nM 효율 (Emax, %)
3 2.19 145 85
4 2.25 65.3 92
5 3.44 226 70
6 6.56 175 87
7 3.73 194 85
8 0.686 90 85
9 0.274 41.4 91
5-HT 0.941 64.2 101
의식이 있는 시노몰거스 (Cynomolgus) 원숭이에서의 IOP 반응
실시예 투여량, ㎍ 기초 IOP (mmHg) 퍼센트 IOP 감소 ±SEM 투여 후 시간
1 3 6
4 300 35.1 7.68 ±2.91 25.8 ±3.53 30.2 ±4.48
5 300 34.3 7.9 ±4.06 17.3 ±3.87 25.1 ±4.76
(R)-DOI 100 31.9 11.0 ±4.98 25.3 ±2.97 34.4 ±4.98
제조예 1
1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
단계 A: 6-알릴옥시-1H-인다졸
아세톤 (450 mL) 중 1H-인다졸-6-올 (20.0 g, 150 mmol)의 용액에 분쇄된 탄산칼륨 (22.4 g, 162mmol), 탄산세슘 (2.00 g, 5.7 mmol), 및 알릴 요오다이드 (14.63 mL, 160 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 탄산칼륨 (5.00 g, 36 mmol) 및 알릴 요오다이드 (1.4 mL, 15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 물 (200 mL)을 여액에 첨가하고, 혼합물의 부피를 진공 하에서 약 반으로 줄이고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 여액을 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 얻고, 크로마토그래피 (실리카, 20% 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (14.7 g, 56%): mp 110-112℃ ; LC/MS (+APCI) m/z 175 (M+H). 미반응 출발 물질을 회수하였다 (4.71 g).
단계 B: 7-알릴-1H-인다졸-6-올
1,2-디클로로벤젠 (90 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (14.2 g, 82 mmol)의 용액을 6시간 동안 용융하고, 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 크로마토그래피 (실리카, EtOAc)에 의해 정제하여 황갈색 고체를 수득하였고 (8.59 g, 60%), 이를 다음 단계에 사용하였다: LC/MS(+APCI) m/z 175 (M+H).
단계 C: 아세트산 7-알릴-1H-인다졸-6-일 에스테르
트리에틸아민 (7.6 ml, 55 mmol)을 함유하는 THF (100 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (6.35 g, 37 mmol)의 용액을 주위 온도에서 5분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각하고 (빙조), 아세틸 클로라이드 (2.63 mL, 37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 아세틸 클로라이드 (0.26 mL, 3.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 또다른 부분의 아세틸 클로라이드 (0.26ml, 3.7 mmol)가 첨가되는 지점에서 10분 동안 교반하고, 15분 동안 교반을 계속하였다. 반응을 트리에틸 아민 (1 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 오일을 얻고 (9.27 g), 크로마토그래피 (실리카, 10% 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (3.50 g, 44%): LC/MS (+APCI) m/z 217 (M+H).
단계 D: 아세트산 7-알릴-1-에틸카르바모일-1H-인다졸-6-일 에스테르
THF (10 mL) 중 단계 C로부터의 생성물 (2.5 g, 11.6 mmol)의 용액에 에틸이소시아네이트 (1.01 mL, 13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 크로마토그래피 (실리카, 10% 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다 (2.70 g, 81%): LC/MS (+APCI) m/z 288 (M+H).
단계 E: 아세트산 1-에틸카르바모일-7-옥시라닐메틸-1H-인다졸-6-일 에스테르
디클로로메탄 (15 mL) 중 단계 D로부터의 생성물 (2.70 g, 9.4 mmol)의 용액에 3-클로로-퍼벤조산 (2.31 g, 10.3 mmol, 77% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 3-클로로-퍼벤조산 (0.2 g, 0.9 mmol)을 첨가하고, 반응을 3시간 동안 계속하였다. 반응을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 추출물을 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (1.59 g, 56%): mp 110-111℃; LC/MS (+APCI) m/z 304(M+H).
단계 F: 1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
메탄올 (100 mL) 중 단계 E의 생성물 (1.44 g, 4.75 mmol)의 용액에 포화 수성 탄산칼륨 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 진한 HCl로 pH를 7까지 조정한 후, 에틸 아세테이트 (5 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 황갈색 고체를 수득하였다 (0.84 g, 93%):1H NMR (DMSO-d6) δ12.77 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6. 0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6. 0 Hz, 1H) 5.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85-4.95 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2, 9-3.4 (m, 2H); LC/MS(+APCI) m/z 191 (M+H).
제조예 2
1-(6-벤질옥시인다졸-1-일)-프로판-2-올
단계 A: (6-벤질옥시-인돌-1-일)-프로판-2-올
무수 THF (1.9 L) 중 수소화나트륨 (광물유 중 60% 분산액 80.7 g, 2.02 mol)의 교반된 냉각 (0℃) 현탁액에 무수 THF (1.9 L) 중 6-벤질옥시인돌 (375 g, 1.68 mol)의 용액을 25℃ 미만의 온도로 유지하면서 첨가하였다. 10℃에서 2시간 후, 프로필렌 옥시드 (140 mL, 2.0 mol)를 25℃ 미만의 온도로 유지하면서 적가하였다. 10℃에서 48시간 후, 프로필렌 옥시드 (71 mL, 1.0 mol)를 첨가하였다. 96시간 후 10℃에서, 포화 수성 인산이수소칼륨 (3.8 L) 및 에틸 아세테이트 (3.8 L)를 주의깊게 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 용액을 3.8 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다 (520 g, 110%, 광물유 함유).
단계 B: N-(5-벤질옥시-2-포르밀페닐)-N-(2-히드록시프로필)-포름아미드
1.5 L의 디클로로메탄 중 단계 A로부터의 생성물 (172 g)의 용액을 -78℃까지 냉각하고, 오존화하였다 (산소 중 4% 오존). 과량의 오존을 5분 동안 산소로 대체한 후, 디메틸 술피드 (78 mL)를 첨가하고 25℃까지 가온하였다. 용액을 농축하여 부피를 반으로 줄이고, 에틸 에테르에틸 아세테이트로 플로리실 (Florisil) 세척을 통해 용리하고, 진공에서 농축하였다. 이 과정을 4회 반복하였다: 1회는 172 g 배취 (batch) 및 3회는 58 g 배취였다. 합한 생성물을 10%-80% 에틸 아세테이트-헥산 기울기로 실리카 (2.5 kg)를 통해 통과시키고, 진공에서 농축하여 오일을 얻었다 (351 g, 70%).
단계 C: 4-벤질옥시-2-(2-히드록시-프로필아미노)벤즈알데히드
THF (3 L) 중 단계 B로부터의 생성물 (298 g, 0.95 mol)의 얼음 냉각된 용액을 8℃ 미만의 온도로 유지하면서 1 M 수성 수산화나트륨 (1.95 L, 1.9 mol)으로 처리하였다. 출발 물질을 소비한 후, 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 유기 용액을 중성이 될 때까지 물로 세척한 후 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 목탄으로 처리하고, 에테르 및 1:1 에틸 아세테이트-헥산으로 실리카 (1 kg)를 통과시킨 후, 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다 (207 g, 76%).
단계 D: 1-(6-벤질옥시-인다졸-l-일)-프로판-2-올
단계 C의 생성물 (202.7 g, 0.71 mol)을 제조예 3의 단계 C 및 D에 기재된 것과 같이 처리하였다. 니트로스아민 중간체가 목적하는 인다졸 생성물 및 미반응된 출발 물질 (5:1)의 혼합물로 전환된 후, 아질산나트륨 (29.5 g, 0.43 mol)을 첨가하여 출발 물질을 재니트로화하였다. 그런 다음, 기재된 대로 아연 분진 (84 g, 1.28 mol)을 냉각하면서 일부분씩 나누어 첨가하였다. 출발 물질이 소비되었을 때, 반응 혼합물을 기재된 대로 후처리하고, 단계 C의 생성물 176 g으로 출발한 또다른 배취로부터의 생성물과 합하였다. 합한 조생성물을 크로마토그래피 (바이오테이지 킬로프렙 (Biotage Kiloprep)-250))로 정제하여 고체를 수득하였다 (226 g, 60%): HPLC에 의해 99% 순도.
제조예 3
(R)-1-(6-벤질옥시인다졸-1-일)-프로판-2-올
단계 A: 4-벤질옥시-2-플루오로벤조니트릴
벤질 브로마이드 (467 mL, 3.93 mol) 및 탄산칼륨 (1.4 kg, 10.1 mol)을 아세톤 (3.4 L) 중 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (490 g, 3.57 mol)의 용액에 첨가하였다. 교반된 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열한 후, 냉각하고 여과하였 다. 여액을 농축하고, 얻어진 고체를 10% 에틸 아세톤-헥산 (5 L)으로 연화처리하고, 35℃에서 진공 건조하여 목적하는 생성물을 얻었다 (787 g, 97%).
단계 B: 4-벤질옥시-2-((R)-2-히드록시-프로필아미노)벤조니트릴
디메틸 술폭시드 (600 mL) 중 (R)-(-)-1-아미노-프로판-2-올 (389 g, 5.19 mol)의 용액을 단계 A로부터의 생성물 (786 g, 3.46 mol), 염기성 알루미나 (786 g), 및 4Å 분자체 (131 g)의 용액에 첨가하였다. 교반된 혼합물을 110-140℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각하고, 여과하고, 여과-보조기를 10 L의 4:1 에테르-에틸 아세테이트로, 이어서 4 L의 3:2 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하였다. 유기 세척물을 물 (5 L)로 추출하고, 수성상을 25% 에틸 아세테이트-헥산 (4 x 2 L)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 약 3 L까지 농축하고, 48시간 동안 방치하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공 건조하여 목적하는 생성물을 2개의 군으로 수득하였다 (619 g 및 86 g). 농축된 상층액을 5 kg 실리카겔 패드에 도포하고, 10-50% 에틸 아세테이트-헥산 기울기로 용리한 후, 진공에서 농축하여 추가의 생성물을 얻었다 (119 g): 총 수득량은 791 g (81%)이었다.
단계 C: 4-벤질옥시-2-((R)-2-히드록시-프로필아미노)벤즈알데히드
하이포아인산나트륨 수화물 (986 g, 11.2 mol) 및 라니 니켈 (50% 수성 현탁액 500 g)을 피리딘-아세트산-물의 2:1:1 혼합물 (7 L) 중의 단계 B로부터의 생성물 (790 g, 2.8 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 7시간 동안 교반한 후, 25℃까지 밤새 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과-보조기를 통해 여과하였다. 여액을 포화 인산수소나트륨으로 pH 5까지 세척하고, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 농축하는 동안 4 L의 헵탄을 첨가하여 피리딘을 공비적으로 제거하였다. 8 L의 용매가 제거된 후 생성물이 고형화하였다. 헵탄 (5 L)을 첨가하고, 고체를 연화처리하고, 여과에 의해 단리하고 35℃에서 진공 건조하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (722 g, 90%).
단계 D: (R)-1-(6-벤질옥시-인다졸-1-일)-프로판-2-올
아질산나트륨 (209 g, 3.03 mol)을 25분에 걸쳐 아세트산 (5.6 L) 및 물 (1.4 L) 중 단계 C로부터의 생성물 (720 g, 0.253 mol)의 용액에 25℃ 미만의 온도로 유지하면서 첨가하였다. 얻어진 니트로스아민 중간체 용액을 빙조에서 냉각하고 아연 분진 (595 g, 9.10 mol)을 3.5시간에 걸쳐 25 g로 일부씩 35℃ 미만의 온도로 유지하면서 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (7 L)를 첨가하고, 농축 현탁액을 소결 유리 깔대기를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (7.5 L)로 세척하였다. 목적하는 인다졸 생성물 및 재생성된 출발 물질의 5:1 혼합물을 함유하는 여액에 기르야드 시약 (Girard's Reagent) T (98 g, 0.58 mol)를 첨가하였다. 25℃에서 1일 동안 교반한 후, 또다른 150 g (0. 90 mol)의 기르야드 시약 T를 첨가하였다. 3일 후, 모든 출발 물질이 소비되었다. 혼합물을 물로 2회, 수성 인산수소나트륨으로 세척하여 아세트산, 물 및 염수를 제거하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 플로리실을 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트-헥산과 함께 5 kg의 실리카에 통과시켰다. 적합한 분획을 합하고 농축하고, 헵탄 (4 L)을 첨가하여 인다졸 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:1 에틸 아세테 이트-헥산으로 세척하고 35℃에서 진공 건조하여 황색 고체를 수득하였다 (417 g, 58%): HPLC 분석: (R)-96.7%; (S)-0.3%; 출발 물질 3%. 상층액의 농축으로 추가의 141 g (20%)의 목적하는 생성물을 얻었다.
제조예 4
(S)-1-(6-벤질옥시인다졸-1-일)-프로판-2-올
방법 1. 상기 S 입체이성질체는 라세미 아미노알코올 대신 (S)-1-아미노-2-프로판올을 사용한 것을 제외하고는 라세미 1-(6-벤질옥시인다졸-1-일)-프로판-2-올의 제조에 대해 상기 기재된 대로 제조하였다.
방법 2. 단계 A: 4-벤질옥시-2-플루오로-벤조니트릴
아세톤 (150 mL) 중 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (15.0 g, 109 mmol), 탄산칼륨 (21. 0 g, 152 mmol), 및 벤질 브로마이드 (19.6 g, 115 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 50℃에서 밤새 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 (500 mL)와 혼합하였다. 이 용액을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 무정형의 고체를 수득하였다 (24.9 g, 100%).
단계 B: 4-벤질옥시-2-((S)-2-히드록시-프로필아미노)-벤조니트릴
무수 디메틸 술폭시드 (100 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (24.8 g, 109 mmol), (S)-l-아미노-2-프로판올 (12.3 g, 164 mmol), 4Å 분자체 (4.0 g), 및 염기성 알루미나 (32 g)의 혼합물을 질소 하에서 95℃에서 40시간 동안 가열하였다. 현탁액을 주위 온도까지 냉각하고, 여과-보조기를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL) 및 물 (300 mL)로 세척하였다. 여액의 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 점성 오일을 수득하였다 (24.9 g, 81%).
단계 C: 4-벤질옥시-2-((S)-2-히드록시-프로필아미노)-벤즈알데히드
무수 시클로헥산 및 THF (200 mL, 40 mL)의 혼합물 중 단계 B의 생성물 (19.3 g, 68.3 mmol)의 용액에 디이소부틸암모늄 히드리드 (헥산 중 1 M 용액, 239 mL, 239 mmol)를 0℃에서 질소 하에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 추가의 디이소부틸암모늄 히드리드 (40 mL, 40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 반응을 MeOH (발열) 및 2 N HCl의 첨가에 의해 켄칭하여 pH를 1로 유지하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하고, 추출물을 건조하고 농축하여 갈색 오일을 수득하였다 (18.5 g). 조성 오일을 EtOAc/헥산으로 연화처리하고, 여과하여 오일을 수득하였다 (16.1 g, 조성 수율 83%). 적은 일부의 이 물질을 크로마토그래피 (실리카, 20% 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 고체를 수득하였다: mp 68-69℃.
단계 D: (S)-1-(6-벤질옥시인다졸-1-일)-프로판-2-올 (4)
아세트산/물 (150 mL/30 mL) 중 단계 C로부터의 생성물 (16.0 g, 56.1 mmol)의 혼합물에 아질산나트륨 (7.75 g,112 mmol)을 0℃에서 40분에 걸쳐 일부분씩 나 누어 첨가하였다. 혼합물을 50분 동안 교반하고, 냉각하고 (빙조), 아연 (14.7 g, 224 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 1시간 후, 현탁액을 실온까지 가온하고, 더 많은 아연을 첨가하였다 (14.7 g, 224 mmol). 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축하고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 추출물을 여과-보조기를 통해 여과하고, 여액을 포화 수성 인산수소이나트륨으로 (pH 8까지) 및 염수로 세척하고, 건조하고, 크로마토그래피 (실리카, 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (7.01 g, 44%).
실시예 1
1-(2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
단계 A: 6-벤질옥시-1-[2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸
THF (100 mL) 및 이미다졸 (3.4 g, 50 mmol) 중 1-(6-벤질옥시인다졸-1-일)-프로판-2-올 (10 g, 35.5 mmol)의 혼합물에 tert-부틸-클로로-디메틸실란 (6.42 g, 42.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산암모늄의 포화 수용액 (300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 ×150 mL)로 추출하였다. 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (10.6 g, 76％): mp 56-58℃; LC/MS (+APCI) m/z 397 (M+H).
단계 B: 1-[2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸-6-올
메탄올 (250 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (10.6 g, 27 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10％, 0.26 g)의 혼합물을 수소 대기하에 6시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다 (7.0 g, 85％): mp 169-174℃; LC/MS (+APCI) m/z 307 (M+H).
단계 C: 7-브로모-1-[2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸-6-올
0℃에서 무수 THF (300 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (6.00 g, 19.6 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (3.49 g, 19.6 mmol)를 20 분에 걸쳐 10회에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 아황산나트륨의 포화 수용액 (300 mL)에 붓고, EtOAc (3 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물 (6.39 g)을 수득하였다. 크로마토그래피 (실리카, 10％ EtOAc/헥산)를 통해 고체를 수득하였다 (4.95 g, 66％): LC/MS (+APCI) m/z 385, 387 (M+H).
단계 D: 7-브로모-1-[2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-프로필]-6-옥시라닐메톡시-1H-인다졸
아세톤 (230 mL) 중 단계 C로부터의 생성물 (4.47 g, 11.6 mmol), 탄산칼륨 (2.25 g, 16 mmol) 및 에피브로모히드린 (1.59 mL, 19 mmol)의 현탁액을 20시간 동안 환류 가열하였다. 추가의 에피브로모히드린 (1.5 mL, 17.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 오일을 수득하고, 이 오일을 EtOAc (150 mL)에 용해하였다. 이 용액을 포화 수성 아세트산암모늄 (150 mL)으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 2％ 내지 10％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 오일을 수득하였다 (3.77 g, 74％): LC/MS (+APCI) m/z 441,443 (M+H).
단계 E: 1-브로모-3-[7-브로모-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸-6-일옥시]-프로판-2-올
디브로모에탄 (1.09 mL, 12.6 mmol)을 질소 하에서 무수 THF (150 mL) 중 마그네슘 분말 (0.81 g, 33.5 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 이 기간 동안, 혼합물을 기체 분출이 관찰될 때까지 약 50℃에서 가열한 다음, 40℃까지 냉각시켰다. 추가의 디브로모에탄 (0.05 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 환류 가열하고, 빙조에 두었다. 냉각된 혼합물에 THF (50 mL) 중 단계 D로부터의 생성물 (3.70 g, 8.38 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 염화암모늄 (200 mL)의 포화 수용액으로 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (2 ×150 mL)로 추출하였다. 추출물을 증발시켜 조성 오일을 수득하였다 (3.78 g, 86％): LC/MS (+APCI) m/z 521, 523, 525 (M+H).
단계 F: 7-브로모-6-[3-브로모-2-(1-에톡시에톡시)-프로폭시]-1-[2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸
디클로로메탄 (50 mL) 중 단계 E로부터의 생성물 (3.78 g, 7.2 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.14 g)의 용액에 에틸 비닐 에테르 (2.75 mL, 28.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 중탄산나트륨의 포화 용액 (50 mL)으로 반응을 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 ×80 mL)으로 추출하였다. 증발시키고 크로마토그래피 (실리카, 1％ 내지 8％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 점성 오일을 수득하였다 (3.30 g, 77％): LC/MS (+APCI) m/z 593, 595, 597 (M+H).
단계 G: 1-[8-(1-에톡시에톡시)-8,9-디히드로-7H-피라노[2,3-g]인다졸-1-일]-프로판-2-올
-78℃에서 무수 THF (100 mL) 중 단계 F로부터의 생성물 (3.3 g, 5.5 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.76 mL, 6.90 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 30분 후, 중탄산나트륨의 포화 용액 (200 mL)으로 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (2 ×150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgS04), 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 10％ EtOAC/헥산)하여 오일(1.06 g)을 얻고, 이를 THF (50 mL)에 용해하고, 상기 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M 용액, 3.84 mL, 13.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (200 mL)에 붓고, EtOAc (2 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgS04), 증발시키고, 크로마토그래피 (실리카, 20％ 내지 50％ EtOAc/헥산)하여 오일 (0.52 g, 29％)을 수득하였다: LC/MS (+APCI) mz 321 (M+H).
단계 H: 1-(2-아지도프로필)-8-(1-에톡시에톡시)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸
무수 THF (75 ml) 중 단계 G로부터의 생성물 (0.52 g, 1.6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.12 mL, 8.1 mmol)의 용액에 메탄술폰산 무수물 (0.71 g, 4.05 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 아지드화나트륨 (2.11 g, 32.4 mmol)을 DMSO (20 mL)와 함께 첨가하였다. THF를 (진공에서) 제거하고, 반응 혼합 물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (150 mL)에 붓고, EtOAc (3 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 10％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (0.40 g, 72％): LC/MS (+APCI) mz 346(M+H).
단계 I: 1-(2-아지도프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
THF (60 mL) 중 단계 H로부터의 생성물 (0.40 g, 1.1 mmol)의 혼합물에 1N HCl (26 mL)을 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 중탄산나트륨의 포화 용액 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (0.29 g, 92％): LC/MS (+APCI) m/z 374 (M+H).
단계 J: 1-(2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올 히드로클로라이드
EtOH (20 mL) 중 단계 I로부터의 생성물 (0.27 g, 0.99 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10％, 0.03 g)의 혼합물을 수소 대기하에 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 EtOAc/헥산 (1:1) (10 mL)에 용해시켰다. 18시간 동안 정치시킨 후, 침전물이 무색 고체 (0.14 g, 57％)로서 수집되었다: mp 124-125℃; LC/MS (+APCI) mz 248 (M+H). 분석: C13H17N302ㆍ0.33 H20에 대한 계산치: C, 61.64; H, 7.03; N, 16.59. 실측치: C, 61.62; H, 6.83; N, 16.43.
실시예 2
1-((R)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올 히드로클로라이드
단계 A: 6-벤질옥시-1-[(S)-2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸
무수 THF/DMF (100 mL/35 mL) 중 (S)-1-(6-벤질옥시인다졸-1-일)-프로판-2-올 (2.03 g, 7.20 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.40 g, 10.0 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 30분 후, tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (1.52 g, 10 mmol) 및 촉매량의 NaI를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 추가의 NaH (5 mmol) 및 tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 중탄산나트륨의 포화 수용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (2 ×200 mL)로 추출하였다. 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (2.81 g, 99％).
단계 B: 1-[(S)-2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸-6-올
메탄올 (200 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (5.44 g, 13.7 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10％, 0.50 g)의 혼합물을 수소 대기하에 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다 (3.80 g, 90％): mp 171-172℃.
단계 C: 7-브로모-1-[(S)-2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸-6-올
무수 THF (100 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (3.79 g, 12.4 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.20 g, 12.4 mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 3회에 나누어 첨가하였다. 20분 후, 혼합물을 중아황산나트륨의 포화 수용액 (100 mL)에 붓고, EtOAc (3 ×200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgS04), 증발시켜 잔류물 (4.79 g)을 수득하였다. 크로마토그래피 (실리카, 10％ EtOAc/헥산)에 의해 고체를 수득하였다 (3.66 g, 77％): mp 103-105℃.
단계 D: 7-브로모-1-[(S)-2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-프로필]-6-옥시라닐메톡시-1H-인다졸
아세톤 (200 mL) 중 단계 C로부터의 생성물 (3.66 g, 9.51 mmol), 탄산칼륨 (1.92 g, 1.46 mmol) 및 에피브로모히드린 (1.32 mL, 1.60 mmol)의 현탁액을 30시간 동안 환류 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 오일로 농축시키고, 이 오일을 크로마토그래피 (실리카, 2％ 내지 10％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (3.33 g, 79％): LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M+H).
단계 E: 1-브로모-3-[7-브로모-1-[(S)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸-6-일옥시]-프로판-2-올
무수 THF (50 mL) 중 마그네슘 분말 (0.73 g, 30.2 mmol)의 현탁액에 디브로모에탄 (2.13 g, 0.98 mL, 11.3 mmol)을 질소 하에서 약 30분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하였다. 이 기간 동안, 혼합물을 기체 분출이 관찰될 때까지 약 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 1시간 더 교반하고, 빙조에 넣고, THF (10 mL) 중 단계 D로부터의 생성물 (3.33 g, 7.55 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 ×100 mL)로 추출하였다. 추출물을 증발시켜 조성 오일을 수득하였다 (3.76 g, 95％): LC/MS (+APCI) m/z 441, 443 (M+H-HBr).
단계 F: 7-브로모-6-[3-브로모-2-(1-에톡시에톡시)-프로폭시]-1-[(S)-2-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인다졸
디클로로메탄 (50 mL) 중 단계 E로부터의 생성물 (1.85 g, 3.54 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (O.01 g)의 용액에 에틸 비닐 에테르 (1 mL, 10.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 중탄산나트륨의 포화 용액 (50 mL)으로 반응을 켄칭하고, EtOAc (3 ×80 mL)로 추출하였다. 증발시키고 크로마토그래피 (실리카, 1％ 내지 8％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 점성 오일을 수득하였다 (1.79 g, 81％): LC/MS (+APCI) m/z 595 (M+H).
단계 G: (S)-1-[8-(1-에톡시에톡시)-8,9-디히드로-7H-피라노[2,3-g]인다졸-1-일]-프로판-2-올
무수 THF (50 mL) 중 단계 F로부터의 생성물 (0.90 g, 2.07 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 리튬 (헥산 중 2.5 M, 1.56 mL, 3.90 mmol)을 -78℃에서 질소 하에서 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 중탄산나트륨의 포화 용액 (80 mL)으로 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (3 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgS04), 증발시켜 오일 (1.30 g)을 얻고, 이를 THF (50 mL)에 용해하고, 상기 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (80 mL)에 붓고, EtOAc (3 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 증발시키고 크로마토그래피 (실리카, 10％ 내지 40％ EtOAc/헥산)하여 오일을 수득하였다 (0.35 g, 53％): LC/MS (+ES) m/z 321 (M+H).
단계 H: 1-((R)-2-아지도프로필)-8-(1-에톡시에톡시)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸
무수 THF (50 ml) 중 단계 G로부터의 생성물 (0.35 g, 1.09 mmol) 및 트리에틸아민 (0.55 g, 5.47 mmol)의 용액에 메탄술폰산 무수물 (0.47 g, 2.73 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 아지드화나트륨 (0.71 g, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 무수 DMF (80 mL)에 용해하고, 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (80 mL)에 붓고, EtOAc (3 ×80 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgS04), 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 10％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오일 (0.30 g, 80％)을 수득하였다: LC/MS (+APCI) m/z 346 (M+H).
단계 I: 1-((R)-2-아지도프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
THF (50 mL) 중 단계 H로부터의 생성물 (0.30 g, 0.87 mmol)의 혼합물에 1 N HCl (20 mL)을 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 중탄산나트륨의 포화 용액 (80 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 ×50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 20％ 내지 50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (0.22 g, 92％).
단계 J: 1-((R)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올 히드로클로라이드
MeOH (30 mL) 중 단계 I로부터의 생성물 (0.21 g, 0.77 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10％, 0.02 g)의 혼합물을 수소 대기하에서 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 에탄올 중 염화수소의 용액 (2 N, 1 mL)과 합하고, 이 용액을 60℃에서 고진공 하에서 증발시켜 고체를 수득하였다 (0.13 g, 59％): mp 82-86℃; LC/MS (+APCI) m/z 248 (M+H). 분석: C13H17N3O2 ㆍHClㆍ0.1 H2Oㆍ0.4 C3H7NO에 대한 계산치: C, 54.17; H, 6.72; N, 15.12. 실측치: C, 54.06; H, 6.76; N, 14.98.
실시예 3
1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
단계 A: 1-((S)-2-아지도프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
이 화합물은 상기 기재된 (R)-1-(6-벤질옥시인다졸-1-일)-프로판-2-올 대신에 (S)-1-(6-벤질옥시인다졸-1-일)-프로판-2-올로부터 제조된 1-((S)-2-아지도프로필)-8-(1-에톡시에톡시)-1,7,8,9-테트라히드로피라노[2,3-g]인다졸을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 I에 기재된 방법에 따라 합성하였다: 오일 (0.45 g, 79％); LC/MS (+APCI) m/z 274 (M+H).
단계 B: 1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
메탄올 중 단계 A로부터의 생성물의 용액을 실시예 2의 단계 J에 기재된 바와 같이 처리하여, 유리 염기 (0.36 g, 88％)를 무정형의 고체로서 수득하였다: mp 46-51℃; GCMS(Cl+) m/z 248 (M+H). 분석: C13H17N3O2ㆍ0.1 H2O에 대한 계산치: C, 62.68; H, 6.96; N, 16.97. 실측치: C, 62.55; H, 7.03; N, 16.64.
실시예 4
(R)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
단계 A: 1-[2-(R)-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-6-프로프-2-이닐옥시-1H-인다졸
아세톤 (250 mL) 중 1-[(R)-2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)-프로필]-1H-인다 졸-6-올 [10.93 g, 35.7 mmol, 실시예 2의 단계 B의 방법에 의해 (R)-1-(6-벤질옥시인다졸-1-일)프로판-2-올로부터 제조]의 용액에 탄산칼륨 (6.90 g, 35.7 mmol) 및 프로파질 브로마이드 (5.19 mL, 46.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 추가의 탄산칼륨 (1.97 g, 14 mmol) 및 프로파질 브로마이드 (1.2 mL, 10.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 오일을 얻고, 이 오일을 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 5％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (1.40 g, 96％): LCMS (+APCI) m/z 345 (M+H).
단계 B: 1-[(R)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1,7-디히드로-피라노[2,3-g]인다졸
메시틸렌 (60 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (10.9 g, 31.8 mmol)의 용액을 압력관에 넣고, 진공 하에서 탈기시켰다. 관을 밀봉하고, 190℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 고체를 수득하였다 (9.53 g, 87％): mp 58-59℃; LC/MS (+APCI) m/z 345 (M+H).
단계 C: (R)-1-[(R)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
단계 B의 생성물 (1.00 g, 2.91 mmol)에 9-BBN (THF 중 0.5 M, 13 mL, 6.4 mmol)을 질소 하에서 교반하면서 첨가하였다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각하고, 메탄올 (5 mL) 및 과산화수소 (30％, 5 mL)로 반응을 켄칭하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 중탄산나트륨의 포화 용액 (50 mL)과 합하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 10％ 내지 30％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 점성 오일로서 목적하는 부분입체 이성질체 (0.56 g, 75％) 및 비분리된 부분입체 이성질체들의 혼합물을 수득하였다 (0.22 g): LCMS (+APCI) m/z 363 (M+H).
단계 D: (R)-1-((S)-2-아지도-프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 단계 C의 생성물 (0.56 g, 1.55 mmol), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (50 mg) 및 에틸 비닐 에테르 (1 mL)의 용액을 질소 하에서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (1 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 THF (10 mL) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M 용액, 3.1 mL, 3.1 mmol)과 합하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 10％ 내지 30％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 히드록시-에테르 중간체 (0.47 g, 96％)를 오일로서 수득하였다. 무수 THF (50 mL) 중 상기 오일 (0.46 g, 1.44 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.726 g, 7.19 mmol) 및 메탄술폰산 무수물 (0.50 g, 2.88 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 아지드화나트륨 (0.936 g, 14.4 mmol)을 첨가하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. DMF (50 mL)를 첨가하고, 현탁액을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트 (3 ×80 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 크로마토그래피 (헥산 중 1％ 내지 10％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 아지도-에테르 (0.38 g, 77％)를 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, p-톨루엔술폰산 (50 mg)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.1 mL)을 첨가하고 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 내지 35％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 목적하는 아지도-알콜 (0.27 g, 99％)을 고체로서 수득하였다: LCMS (+APCI) m/z 274 (M+H).
단계 E: (R)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
단계 D로부터의 생성물을 실시예 2의 단계 J에 기재된 바와 같이 처리하여, 목적하는 화합물 (0.26 g, 65％)을 황색 고체로서 수득하였다: mp 126-128℃; [α]D = +47.7° (c 0.352, CH30H) [α]405 = +115° (c 0.352, CH30H); LC/MS (+APCI) m/z 248 (M+H); C13H17N302에 대한 계산치: C, 63.14; H, 6.93; N, 16.99. 실측치: C, 63.37; H, 6.79; N,16.93.
실시예 5
(S)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
단계 A: (S)-1-((S)-2-아지도-프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g] 인다졸-8-올
실시예 3의 단계 A로부터의 생성물 (1.35 g)을 키랄 흡착제 (키라셀 (Chiracel) OJ)로 충진된 크로마토그래피 컬럼에 가하였다. 헥산 및 2-프로판올의 혼합물 (9:1)로 용출시켜 혼합물을 분리하여 2가지 부분입체 이성질체로서 S,8S-부분입체 이성질체 (0.68 g) 및 S,8R-부분입체 이성질체를 수득하였다 (0.65 g).
단계 B : (S)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
메탄올 중 단계 A로부터의 S,8S-부분입체 이성질체 (0.23 g)의 용액을 실시예 3의 단계 B에 기재된 바와 같이 처리하여 오일을 수득하였다 (0.18 g, 87％): [α]D = -6.21° (c 0.467, CH3OH); [α]405 = -3.5° (c 0.467, CH3 0H). 분석: C13H17N3O2ㆍ0.2 H2O에 대한 계산치: C, 62.22; H, 7.03; N, 16.74. 실측치: C, 62.36; H, 7.06; N, 16.93.
실시예 6
(R)-1-((S)-2-아미노-프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-일아민 트리히드로클로라이드
단계 A: (S)-8-아지도-1-((R)-2-아지도-프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸
무수 THF (50 mL) 중 실시예 5의 단계 A의 S,8S-부분입체이성질체 (0.44 g, 1.61 mmol) 및 트리에틸아민 (0.90 mL, 6.44 mmol)의 용액에 메탄술폰산 무수물 (0.56 g, 3.22 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 20분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 여기에 DMSO (50 mL) 및 아지드화나트륨 (1.05 g, 16.1 mmol)을 첨가한 후, 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 ×60 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고, 여과하고, 증발시켜 건조물을 수득하였다. 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 5％ 내지 25％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (0.19 g, 66％): LC/MS (+APCI) m/z 299 (M+H).
단계 B: (R)-1-((S)-2-아미노-프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-일아민 트리히드로클로라이드
메탄올 중 단계 A로부터의 생성물의 용액을 실시예 2의 단계 J에 기재된 바와 같이 처리하여 황색 고체를 수득하였다 (0.16 g, 78％): mp > 300℃; LC/MS (+APCI) m/z 247 (M+H). 분석: C13H21Cl3N40ㆍ0.33 C2 H5OHㆍ0.5 H2O에 대한 계산치: C, 43.14; H, 6.35; N, 14.72. 실측치: C, 43.52; H, 6.39; N, 14.51.
실시예 7
(8R * ,9S * )-1-((S)-2-아미노-프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8,9-디올
단계 A: 벤질 (S)-2-(6-히드록시-1H-인다졸-1-일)-1-메틸에틸카르바메이트
THF (20 mL) 중 1-((S)-2-아미노프로필)-1H-인다졸-6-올 (2.00 g, 10.5 mmol)의 현탁액에 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 및 벤질클로로포르메이트 (1.50 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 모든 고체 출발 아민이 용해될 때까지 교반하였다. 주위 온도에서 45분 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgS04), 증발시켜 황갈색 발포체 (2.65 g, 78％)를 수득하였다: LC/MS (+APCI) m/z 326 (M+H).
단계 B: 벤질 (S)-1-메틸-2-(6-프로프-2-이닐옥시-인다졸-1-일)-에틸카르바메이트
아세톤 (100 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (2.88 g, 8.86 mmol)의 용액을 감압 및 질소 하에서 탈기시켰다. 분말 탄산칼륨 (1.35 g, 9.75 mmol) 및 프로파질 브로마이드 (톨루엔 중 80 중량％, 0.99 mL, 8.86 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 황색 오일 (3.15 g)을 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 20％ 내지 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (2.37 g, 74％): mp 104-106℃; LC/MS (+APCI) m/z 364 (M+H).
단계 C: 벤질 (S)-1-메틸-2-(7H-피라노[2,3-g]인다졸-1-일)-에틸카르바메이트
단계 B로부터의 생성물 (2.37 g, 6.53 mmol)을 실시예 4의 단계 B에 기재된 것과 유사한 방식으로 메시틸렌 (40 mL) 중에서 가열하고 정제 (실리카, 헥산 중 20％ 내지 50％ 에틸 아세테이트)하여 오일을 수득하였다 (1.01 g, 43％): LC/MS (+APCI) m/z 364 (M+H).
단계 D: 벤질 (S)-2-((8R*,9S*)-8,9-디히드록시-8,9-디히드로-7H-피라노[2,3-g]인다졸-1-일)-1-메틸-에틸카르바메이트
tert-부틸 알코올 (20 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중 단계 C의 생성물 (1.01 g, 2.78 mmol)의 용액을 실온에서 tert-부틸 알코올 (25 mL), 물 (25 mL), AD-믹스-α (4.2 g) 및 메탄술포노아미드 (0.26 g, 2.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 분말 아황산나트륨 (5 g)을 첨가하고 1시간 더 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 중탄산나트륨 (150 mL)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트 (3 ×150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgS04), 증발시켜 오일 (1.03 g)을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다. 생성물 A는 백색 발포체 (0.16 g, 15％)로서 수득되었다: 부분입체 이성질체비 4:1; LC/MS (+APCI) m/z 398 (M+H). 생성물 B는 무색 무정형의 고체 (0.18 g, 16％)로서 수득되었다: mp 64-67℃; 부분입체 이성질체비 1:4; LC/MS (+APCI) m/z 398 (M+H).
단계 E: (8R*,9S*)-1-[(2S)-2-아미노프로필]-1,7,8,9-테트라히드로피라노[2,3-g]인다졸-8,9- 디올
THF (20 mL) 중 단계 D로부터의 생성물 A (0.14 g, 0.354 mmol)의 용액을 실시예 2의 단계 J에 기재된 바와 같이 처리하여 유리 염기 (50 mg, 54％)를 무색 고체로서 수득하였다: mp 115-117℃; [α]D -79.3° (c 0.27, THF), 부분입체 이성질체비 4:1; LC/MS (+APCI) m/z 264 (M+H) 및 246 (M+H-H20).
실시예 8
(S)-2-(8,9-디히드로-7H-피라노[2,3-g]인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 디히드로클로라이드
단계 A: (R)-1-(7H-피라노[2,3-g]인다졸-1-일)-프로판-2-올
THF (3 mL) 중 실시예 4의 단계 B로부터의 생성물 (0.26 g, 0.76 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M, 1.52 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (10 mL)에 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고, 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 10％ 내지 40％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 알코올 (0.14 g, 81％)을 오일로서 수득하였다: LC/MS (+APCI) m/z 231 (M+H).
단계 B: 1-((S)-2-아지도-프로필)-1,7-디히드로-피라노[2,3-g]인다졸
무수 THF (50 ml) 중 단계 A로부터의 생성물 (0.14 g, 0.61 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 g, 1.8 mmol)의 용액에 메탄술폰산 무수물 (0.16 g, 0.92 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 아지드화나트륨 (0.40 g, 6.1 mmol)을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 무수 DMF (50 mL)를 첨가한 후, 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 ×60 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (0.06 g, 39％): LC/MS (+APCI) m/z 256 (M+H).
단계 C: (S)-2-(8,9-디히드로-7H-피라노[2,3-g]인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민 디히드로클로라이드
메탄올 중 단계 B로부터의 생성물의 용액을 실시예 2의 단계 J에 기재된 바와 같이 처리하여 황색 고체를 수득하였다 (0.07 g, 77％): mp > 120℃; LC/MS (+APCI) m/z 232 (M+H). 무색 고체가 유리 염기 형태로 수득되었다: mp 95-98℃; [α]D -66.7° (c 0.445, THF). 분석: C13H17N30에 대한 계산치: C, 67.51; H, 7.41; N, 18.17. 실측치: C, 67.47; H, 7.51; N, 17.91.
실시예 9
(S)-1-메틸-2-(7H-피라노[2,3-g]인다졸-1-일)-에틸아민
건조 THF (20 ml) 중 실시예 8의 단계 B로부터의 생성물 (0.10 g, 0.39 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드리드의 용액 (0.39 mL, 1.56 mmol, THF 중 1 M 용액)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 실온까지 가온하였다 (1시간). 수성 수산화칼륨 (2 M, 0.02 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시켜 황색 오일을 수득하였다 (0.05 g, 56％): LC/MS (+APCI), m/z 230. 분석: C13H15N30ㆍ0.17 H20에 대한 계산치: C, 67.26; H, 6.60; N, 18.10. 실측치: C, 67.35; H, 6.45; N, 17.76.
실시예 10
1-((S)-2-아미노-프로필)-1H-피라노[2,3-g]인다졸-7-온 트리플루오로아세테이트
진한 황산 (3 mL) 중 1-((S)-2-아미노-프로필)-1H-인다졸-6-올 (1.00 g, 5.23 mmol) 및 말레산 (0.74 g, 5.5 mmol)의 현탁액을 80℃에서 48 시간 동안 및 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 인산나트륨 (이염기성, pH 7로)으로 중화시키고, 염수 (100 mL)를 첨가한 후, 이 혼합물을 THF (3 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 (MgS04), 증발시켜 황색 잔류물 (0.54 g)을 수득하였고, 이를 역상 크로마토그래피 (C-18, 물/아세토니트릴, 0.1％ 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (70 mg): LC/MS (+APCI) m/z 244 (M+H).
실시예 11
9-아미노-1-((S)-2-아미노-프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
단계 A: 벤질 (S)-2-(8-브로모-9-히드록시-8,9-디히드로-7H-피라노[2,3-g]인 다졸-1-일)-1-메틸에틸카르바메이트
디메틸술폭시드 및 물의 혼합물 (20 mL, 2 mL) 중 실시예 7의 단계 C로부터의 생성물 (1.35 g, 3.71 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.69 g, 3.89 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)과 합하고, 에틸 아세테이트 (3 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (1.18 g, 69％): LC/MS m/z 460, 462 (M+H).
단계 B: 벤질 (S)-2-(9-아지도-8-브로모-8,9-디히드로-7H-피라노[2,3-g]인다졸-1-일)-1-메틸에틸카르바메이트
디메틸술폭시드 (20 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (0.31 g, 0.67 mmol) 및 아지드화나트륨 (0.65 g, 10 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (0.26 g, 68％): LC/MS (+APCI) m/z 423 (M+H).
단계 C: 9-아미노-1-((S)-2-아미노-프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
단계 B로부터의 생성물 (0.26 g, 0.30 mmol) 및 Pd/C (10％, 0.026 g)를 메탄올 (5 mL)과 혼합하고, 수소 대기 하에 18시간 동안 두었다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다 (0.155 g, 96％): mp 84-88℃; LC/MS (+APCI) m/z 263 (M+H).
실시예 12
1-((S)-2-아미노-프로필)-9-메톡시-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
단계 A: 벤질 (S)-2-(8-히드록시-9-메톡시-8,9-디히드로-7H-피라노[2,3-g]인다졸-1-일)-1-메틸에틸카르바메이트
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 실시예 11의 단계 A로부터의 생성물 (0.46 g, 1.12 mmol)의 용액에 2 N 수산화나트륨 (6 mL)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 물 (50 mL)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (3 ×50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 20％ 내지 35％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다 (0.45 g): LC/MS (+APCI) m/z 378 (M+H).
단계 B: 1-((S)-2-아미노-프로필)-9-메톡시-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올
메탄올 (5 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (0.22 g, 0.58 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 에탄올 (5 mL) 중 염화수소의 2 N 용액과 함께 교반하고 증발시켜 고체를 수득하였다 (0.21 g): mp 105-108℃; LC/MS (+APCI) m/z 278 (M+H).
본 발명에 따라 하기 안과용 제제는 숙련된 의사의 판단에 따라 하루에 1 내지 4회 투여하는 것이 유용하다.
실시예 13
성분 양 (중량％)
실시예 3의 화합물 0.01 내지 2％
히드록시프로필 메틸셀룰로스 0.5％
이염기성 인산나트륨 (무수) 0.2％
염화나트륨 0.5％
이나트륨 EDTA (에데테이트 이나트륨) 0.01％
폴리소르베이트 80 0.05％
염화벤즈알코늄 0.01％
수산화나트륨/염산 pH 7.3 내지 7.4로 조정하기 위해
정제수 100％가 되도록 하는 양
실시예 14
성분 양 (중량％)
실시예 3의 화합물 0.01 내지 2％
메틸 셀룰로스 4.0％
이염기성 인산나트륨 (무수) 0.2％
염화나트륨 0.5％
이나트륨 EDTA (에데테이트 이나트륨) 0.01％
폴리소르베이트 80 0.05％
염화벤즈알코늄 0.01％
수산화나트륨/염산 pH 7.3 내지 7.4로 조정하기 위해
정제수 100％가 되도록 하는 양
실시예 15
성분 양 (중량％)
실시예 3의 화합물 0.01 내지 2％
구아 검 0.4 내지 6.0％
이염기성 인산나트륨 (무수) 0.2％
염화나트륨 0.5％
이나트륨 EDTA (에데테이트 이나트륨) 0.01％
폴리소르베이트 80 0.05％
염화벤즈알코늄 0.01％
수산화나트륨/염산 pH 7.3 내지 7.4로 조정하기 위해
정제수 100％가 되도록 하는 양
실시예 16
성분 양 (중량％)
실시예 3의 화합물 0.01 내지 2％
백색 바셀린 및 광유 및 라놀린 연고 점조도
이염기성 인산나트륨 (무수) 0.2％
염화나트륨 0.5％
이나트륨 EDTA (에데테이트 이나트륨) 0.01％
폴리소르베이트 80 0.05％
염화벤즈알코늄 0.01％
수산화나트륨/염산 pH 7.3 내지 7.4로 조정하기 위해.
본 발명의 다른 실시양태는 본 명세서 및 본원에 개시된 본 발명의 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 진정한 범위 및 개념은 하기 청구항 및 그의 등가물에 의해 나타내어지는 것으로 의도된다.

Claims (22)

  1. 화학식 I로 나타내어지는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006029720358-pct00014
    상기 식에서,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는;
    R3 및 R4와 이들이 부착된 탄소 원자는 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는
    R2 및 R3이 함께 포화 (CH2)m 헤테로사이클을 형성하고;
    R5가 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4알킬 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, =O, NR10R11, OC(=O)NR1R2, OC(=O)C1-4알킬, C1-6알킬티올, 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11에 의해 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R10 및 R11이 독립적으로 수소, C1-4알킬, C(=O)C1-4알킬, C(=O)OC1-4알킬, C(=O)NR1R2, 또는 할로겐으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11이 함께 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리 (6원 고리일 경우는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있음)를 완성할 수 있고,
    A가 (CH2)n, C=O 또는 CHC1-4알킬이고;
    B가 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, B가 이중 결합일 경우 R8 및 R9는 수소, C1-4알킬, 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
    m은 2 내지 4이고;
    n은 0 내지 2이고;
    X 및 Y는 N 또는 C 중 하나이고, X 및 Y는 서로 상이하고;
    점선으로 표시된 결합은 적합하게 정해진 단일 및 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2 및 R3가 포화 (CH2)m 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R3 및 R4가 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3이 함께 포화 (CH2)m 헤테로사이클을 형성하고;
    R5가 수소, 할로겐, 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬; 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
    R8 및 R9가 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, NR10R11; 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11로 치환된 C1-6알킬이고;
    R10 및 R11이 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C(=O)C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11이 함께 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리 (6원 고리일 경우는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있음)를 완성하고,
    A가 (CH2)n 또는 CHC1-4알킬이고;
    B가 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, B가 이중 결합일 경우 R8 및 R9는 수소, C1-4알킬; 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
    m은 3 또는 4이고;
    n은 1 또는 2이고;
    X 및 Y가 N 또는 C 중 하나이고, X 및 Y는 동일할 수 없고;
    점선으로 표시된 결합은 적합하게 정해진 단일 및 이중 결합을 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R3이 C1-2알킬이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 (CH2)3로서 피롤리딘을 형성하고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6알콕시, NR10R11; 또는 히드록시 또는 NR10R11로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R10 및 R11이 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C(=O)C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11이 함께 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리 (6원 고리일 경우는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있음)를 완성하고,
    A가 (CH2)n이고;
    B가 단일 결합이고;
    n이 1이고;
    X가 C 이고, Y가 N이고;
    점선으로 표시된 결합은 적합하게 정해진 단일 및 이중 결합을 나타내는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    1-(2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    (R)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    (S)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-3-메틸-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-5-플루오로-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    (R)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-일아민;
    [1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-일]-디메틸아민;
    [1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-일]-메탄올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8,9-디올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-9-메톡시-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-(2-아미노프로필)-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올;
    1-(피롤리딘-2-일메틸)-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-3-메틸-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올; 또는 이들의 조합인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 X가 N인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 X가 C인 화합물.
  9. 제약학적 유효량의 제1항의 화합물 및 담체를 포함하는, 정상 또는 상승된 안압 조절용 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, R2 및 R3가 포화 (CH2)m 헤테로사이클을 형성하는 것인 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 R3 및 R4가 함께 시클로프로필 고리를 형성하는 것인 제약 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3이 함께 포화 (CH2)m 헤테로사이클을 형성하고;
    R5가 수소, 할로겐, 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬; 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
    R8 및 R9가 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, NR10R11; 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11로 치환된 C1-6알킬이고;
    R10 및 R11이 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C(=O)C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11이 함께 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리 (6원 고리일 경우는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있음)를 완성할 수 있고,
    A가 (CH2)n 또는 CHC1-4알킬이고;
    B가 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, B가 이중 결합일 경우 R8 및 R9는 수소, C1-4알킬; 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
    m이 3 또는 4이고;
    n이 1 또는 2이고;
    X 및 Y가 N 또는 C 중 하나이고, X 및 Y는 동일할 수 없고;
    점선으로 표시된 결합은 적합하게 정해진 단일 및 이중 결합을 나타내는 것인 제약 조성물.
  13. 제9항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R3이 C1-2알킬이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 (CH2)3로서 피롤리딘을 형성하고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7가 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6알콕시, NR10R11; 또는 히드록시 또는 NR10R11로 치환된 C1-6알킬이고;
    R10 및 R11이 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C(=O)C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11이 함께 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리 (6원 고리일 경우는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있음)를 완성하고,
    A가 (CH2)n이고;
    B가 단일 결합이고;
    n이 1이고;
    X가 C 이고 Y가 N이고;
    점선으로 표시된 결합은 적합하게 정해진 단일 및 이중 결합을 나타내는 것인 제약 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 상기 화합물이
    1-(2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    (R)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    (S)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-3-메틸-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-5-플루오로-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    (R)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-일아민;
    [1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-일]-디메틸아민;
    [1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-일]-메탄올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8,9-디올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-9-메톡시-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-(2-아미노프로필)-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올;
    1-(피롤리딘-2-일메틸)-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-3-메틸-3,7,8,9-테트라히드로-피라노[3,2-e]인다졸-8-올; 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 상기 X가 N인 제약 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 상기 X가 C인 제약 조성물.
  17. 제약학적 유효량의 제1항의 화합물 및 담체를 포함하는, 녹내장 치료용 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3이 함께 포화 (CH2)m 헤테로사이클을 형성하고;
    R5가 수소, 할로겐, 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-4알킬티오, C1-4알킬; 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
    R8 및 R9가 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, NR10R11; 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11로 치환된 C1-6알킬이고;
    R10 및 R11이 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C(=O)C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11이 함께 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리 (6원 고리일 경우는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있음)를 완성할 수 있고,
    A가 (CH2)n 또는 CHC1-4알킬이고;
    B가 단일 또는 이중 결합 중 하나이고, B가 이중 결합일 경우 R8 및 R9는 수소, C1-4알킬; 또는 할로겐, 히드록시 또는 NR10R11에 의해 치환된 C1-4알킬이고;
    m이 3 또는 4이고;
    n이 1 또는 2이고;
    X 및 Y가 N 또는 C 중 하나이고, X 및 Y는 동일할 수 없고;
    점선으로 표시된 결합은 적합하게 정해진 단일 및 이중 결합을 나타내는 것인 제약 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R3이 C1-2알킬이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 (CH2)3이 되어 피롤리딘을 형성하고;
    R4가 수소이고;
    R5가 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R6 및 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R8 및 R9가 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6알콕시, NR10R11; 또는 히드록시 또는 NR10R11로 치환된 C1-6알킬이고;
    R10 및 R11이 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C(=O)C1-4알킬로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11이 함께 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리 (6원 고리일 경우는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있음)를 완성하고,
    A가 (CH2)n이고;
    B가 단일 결합이고;
    n이 1이고;
    X가 C이고, Y가 N이고;
    점선으로 표시된 결합은 적합하게 정해진 단일 및 이중 결합을 나타내는 것인 제약 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 화합물이
    1-(2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    (R)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    (S)-1-((S)-2-아미노프로필)-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-3-메틸-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
    1-((S)-2-아미노프로필)-5-플루오로-1,7,8,9-테트라히드로-피라노[2,3-g]인다졸-8-올;
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