JPS6061568A - 新規な１位置換アミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療学上新規かつ有用な１位置換アミン誘導
体およびその生理学的に許容しうる酸付加塩に関するも
のであり、さらに詳細には、炎症状態を軽減し、酸性非
ステロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副作用を
抑制する能力を有する点で特に価値のある一連の新規な
１位置換アミン誘導体およびその生理学的に許容しうる
酸付加塩に関する。

従来より、新規かつ有用な抗炎症剤を得るために、有機
合成化学の分野で種々の試みが多くの研究者によってな
されてきた。これらの試みのほとんどは、コルチコステ
ロイド類のような種々のステロイドホルモン化合物、あ
るいはフェニルブタゾン、インドメタシン等のような酸
性の非ステロイド性物質の合成ならびに試験である。し
かし、さらに新規な、より優れた、より改善された抗炎
症剤の開発において、塩基性側効果についてはあまり知
られていなかった。ところが、塩基性非ステロイド剤は
、酸性非ステロイド化合物が通常有する有用な点に加え
て、望ましくない副作用をほとんど有しないという点で
魅力的であった。

本発明者らは、特定の新規１位置換アミン誘導体が、炎
症状態を軽減させ、かつ痛みを鎮め、さらに酸性非ステ
ロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副作用を抑制
するための非ステロイド治療剤として非常に有用である
ことを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の新規化合物は、一般式（１）〔式中
、はＺが酸素原子、またはイオウ原子を有する飽和複素
環を表わし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４は水素原子、
低級アルキル基、ハロゲン原子またはフェニル基である
。但し、２が酸素原子の場合には、Ｙ１．Ｙ２．Ｙ３ま
たはＹ４の少なくとも１つは低級アルキル基、ハロゲン
原子またはフェニル基である。Ｒは直鎖部分の炭素数が
６までのメチシン連鎖であり、そしてその連鎖部分の炭
素原子に結合している水素原子は、さらに低級アルキル
基で置換されていてもよい。Ｑは水素原子、クロル原子
、メチル基、メトキシ基またはアミノ基である。〕 で示される１位置換アミン誘導体およびその生理学的に
許容しつる酸付加塩である。

本発明の新規な１位置換アミン誘導体としては、例えば
次のものを挙げることができる。

（１）１−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル〕
−３−アミノインダゾール （２）１−〔３−（３−エチルモルホリノ）プロピル〕
−３−アミノインダゾール （３）１−〔３−（３−イソプロピルモルホリノ）プロ
ピル〕−３−アミノインダゾール （４）１−〔３−（３−フェニルモルホリノ）プロピル
〕−３−アミノインダゾール （５）１−〔３−（２−メチルモルホリノ）プロピル〕
−３−アミノインダゾール （６）１−〔３−（２−エチルモルホリノ）プロピル〕
−３−アミノインダゾール （７）１−（３−（２−フェニルモルホリノ）プロプル
〕−３−アミノインダゾール （８）１−〔３−（２，３．６−トリメチルホリノ）プ
ロピル〕−３−アミノインダゾール （９）１−〔３−（３，５−ジメチルモルホリノ）プロ
ピル〕−３−アミノインダゾール （１０）１−（３−（３，３，５．５−テトラフルオロ
モルホリノ）プロピル〕−３−アミノインダゾール （１１）１−（３−チオモルホリノプロピル）−３−ア
ミノインダゾール （１２）１−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル
〕−３−アミノ−５−クロロインダゾール （１３）１−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル
〕ー３−アミノ−５−メトキシインダゾール（１４）１
−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル〕−３−ア
ミノ−５−メチルインダゾール （１５）１−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル
〕−３，５−ジアミノインダゾール （１６）１−〔２−（３−メチルモルホリノ）エチル〕
−３−アミノインダゾール （１７）１−〔６−（３−メチルモルホリノ）ヘキシル
〕−３−アミノインダゾール （１８）１−〔５−（３−メチルモルホリノ）−５−メ
チルヘキシル〕−３−アミノインタゾール ならびにこれらの臭化水素酸および塩酸付加塩のような
生理学的に許容しうる酸付加演である。

これらの特定化合物はすべて抗炎症活性が高く、酸性非
ステロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性の副作用を
抑制する。

３−アミノインダゾールはＢａｍ　ｂｅｒｇｅｒ，Ｌｉ
ｅｂｉｇｓＡｎｎ．３０５、３３９（１８９９）に最初
に報告された。

米国特許第３１３３０８１号には、フェニル環がハロゲ
ンまたはトリフルオロメチル基で置換され、かつ１位の
窒素原子に結合しているのが水素、メチル基またはフェ
ニル基である３−アミノインダゾール誘導体が記載され
ており、中枢神経系活性および筋弛緩剤、鎮痛薬、トラ
ンキライザーとしての用途を開示している。しかし、薬
理データーは開示していない。しかも、これは未だ実用
法薬にはなっていない。

Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ　ｃｌ．ａｌ．Ａｒｚｎｅｉｍ
−Ｆｏｒａｃｈ、１６，５９（１９６６）には、１−ベ
ンジル−３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）インダ
ゾールの塩酸塩が初期炎症に有効であるとの報告がある
。そして、これは塩酸ベンジダミンとして実用医薬にな
っている。

米国特許第３６８１５８２号には、１位の窒素原子上の
水素がアリール基で置換され、かつ３位が置換されたω
−アミノアルキル基（またはその窒素原子と共に５個ま
での炭素原子を有するω−複素環アミノアルキル基）で
あるか、あるいは３位が置換されたω−アミノアルキル
アミド基（またはその窒素原子とともに５個までの炭素
原子を有するω−複素環アミノアルキルアミド基）であ
る３−アミノインダゾール誘導体が記載されており、抗
抑制剤および抗炎症剤としての用途を開示している。し
かし、薬理データーは開示していない。

しかも、これは未だ実用医薬にはなっていない。

以上のように化学文献にはいくつかのインタゾール誘導
体が記載されている。しかし、本発明に開示するように
、３位がアミン基で、かつ１位の窒素原子上の水素が、
その窒素原子とともに４個までの炭素原子を有するω−
複複素子アミノアルキル基で置換されている一般式（Ｉ
）で示されるインダゾール誘導体は、先行技術によって
本発明以前に企図されたことはない。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、たとえは、
一般式（ＩＩ） と一般式（ＩＩＩ） （Ｑは水素原子、クロル原子、メチル基またはメトキシ
基であり、Ｚは窒素原子またはイオウ原子であり、Ｙ１
、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の少なくとも１つは低級アルキ
ル基、ハロゲン原子またはフェニル基である。但し、Ｚ
が酸素原子の場合には、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の
少なくとも１つは低級アルキル基、ハロゲン子またはフ
ェニル基である。）を反応させ、一般式（ＩＶ）の化合
物を得、一般式（ＩＶ）を泡水ヒドラジンで処理して、
一般式（Ｖ）を得、これを還元剤で還元することにより
得ることができる。

一般式（ＩＩ）の一般式（ＩＩＩ）の反応溶媒としては
、たとえば、無溶媒、ジオキサン、エーテル、テトラハ
イドロフラン、エタノール、エチレンクリコール、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミドのような極性有機溶媒が用いられ、反応温度は１０
℃から２００℃、望ましくは６０℃から１００℃である
。

次に、一般式（ＩＶ）の還元において、反応溶媒として
は、たとえは、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのようなエーナル類が用いられ、還元剤
としては、リチウムアルミニウムハイドライド、ソテイ
ウムホロンハライド、ジボランなどが用いられ、反応温
展は１０℃から１００℃、望ましくは５０℃から８０℃
である。

本発明の１位置換アミン誘導体を製造するのに要する出
発化合物は、ほとんど公知化合物であって、市販の化学
試薬を出発化合物として、有機合成化学の常法で当業者
が容易に合成できるものである。たとえは３−アミノイ
ンダゾールは、Ｃ．Ｅ．Ｋｗａｒｔｌｅｒｅ　ｅｌ．ａ
ｌ．，Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、，６５，１８
０４（１９４３）に記載されている方法にしたがい、以
前に検討されている一般的合成法によって容易に製造さ
れる。

アミノアクリルアミドは相当するアミンおよび３−塩化
プロピオニルクロライドからＣｉｂａ　Ｌｉｄ、Ｂｒｉ
ｔ、７４６，７４７、Ｍａｒ、２１、１９５６に記載さ
れている一般的合成法によって合成できる。

一般式（Ｉ）を合成する別途方法として、たとえば３−
アミノインダゾールと無水フタール酸を反応させて３−
フタルイミドインダゾールを得、これと一般式（式中、
Ｒ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚは前述と同様の意味を
表わし、ＸはＣｌ、ＢｒおよびＩより選ばれた一つであ
るハロゲン原子を表わす。）で示されるｍ−ハロゲノア
ルキルアミンと反応させて１−（アミノアルキル）−３
−フタルイミドインダゾールを得、これを抱水ヒドラジ
ンで３位のアミノ基の保護基を脱離することにより得る
ことができる。

最初の３−アミノインタゾールと無水フタ−ルー酸との
反応溶媒としては、たとえは、ジオキサン、エーテル、
テトラハイドロフラン、エタノール、エチレングリコー
ル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドのような極性有機溶媒が用いられ、反応温
度は室温から２００し、望ましくは６０〜１５０℃であ
る。

次に３−フタルイミドインダゾールとのｗ−ハロゲノア
ルキルアミンの反応溶媒としては、たとえば、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
のような非プロトン性極性溶媒、またはメタノール、エ
タノール、プロパノール、インプロパノール、ｎ−ブタ
ノールのようなアルカノール類が用いられ、発生するハ
ロゲン化水素の酸受容体としては、たとえば、トリエチ
ルアミン等の三級アミン、炭酸カリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属重
炭酸塩、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸化物
などが用いられ、反応温度は室温から２００℃、望まし
くは８０〜１２０℃である。

最後の１−（アミノアルキル）−３−フタルイミドイン
ダゾールと抱水ヒドラジンとの反応溶媒としては、たと
えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、エ
チレングリコール、プロピレングリコール類などのグリ
コール類、ジグライム、トリエタノールアミンなどが用
いられ、反応は氷冷下で行なうことが好ましい。

一方、ω−ハロゲノアルキルアミンは、相当するフェノ
キシアルキルアルデヒド化合物またはフエノキシアルキ
ルケトアルキルハライド化合物からＭａｒｖｅｌ　ｃｌ
　ａｌ，Ｊ．Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、６３１８９４（
１９４１）、Ｎｏｒｒｉｓ、Ｊ．Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ．３８　６４２（１９０７）、Ｈ．Ｆｒａｎｋｅ　ａ
ｎｄ　Ｒ．Ｐａｉｔｃｈ、Ｊ、Ｍｃｄ、Ｃｈｅｍ、９、
６４３（１９６６）及びＣ．Ｓ．Ｍａｖｂｅｌ．ｅｌ．
ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ．４９　２２９９（
１９２７）に記載されている一般的合成法または相当す
るジハロゲン化アルキル化合物から、Ｈ．Ｃ．Ｂｒｉｌ
ｌ、Ｊ．ａｍｅｒ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４７　１１３４
（１９２５とＣ．Ｓ．Ｍａｒｖｅｌ　ｅｌ　ａｌ、Ｊ．
Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

４９　２２９９（１９２７）に記載されている一般的合
成法によって合成できる。

また不発明の一般式（１）で示される化合物は、他の方
法である反応式（１）によって合成できる。

２−シアノ−１−（アミノアルキルアミノ）ペンゼンら
Ｃ．Ｅ．Ｋｗａｒｔｌｅｒ　ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６５，１８０４（１９４３）に記載
されテイル合成法を応用し、合成でさる。

この方法は化合物（ＶＩ）を水溶媒中で反応させ、亜硝
酸ナトリウム、塩酸でニトロン化し、塩化第１スズ、塩
酸で還元し、塩酸処理後生生物（Ｉ）が得られる。反応
温度範囲は−２０〜２０℃で、特に０〜１０℃が好まし
い。

１−（アミノアルキル）−３，５−ジアミノインダゾー
ルは次の方法で得ることができる。

１−（アミノアルキル）−３−アミノインダゾールと硝
酸、硫酸の反応により、１−（アミノアルキル）−３−
アミノ−５−ニトロインダゾールを得ることができる。

最初の１−（アミノアルキる）−３−アミノアルキル）
−３，５−ジアミノインダゾールを得ることができる。

最初の１−（アミノアルキル）−３−アミノインダゾー
ルと硝酸、硫酸との反応は無溶媒であり、反応温度は−
２０℃から２０℃、望ましくは０℃〜１０℃である。

次に、１−（アミノアルキル）−３−アミノ−５−ニト
ロインダゾールの還元の反応溶媒としては、たとえば、
水またはメタノール、エタノール、プロパノール、イン
プロパノール、ｎ−ブタノールのようなアルカノール類
が用いられ、反応温度は０℃から２００℃、望ましくは
０℃〜８０℃である。

本発明の１位置換アミン誘導体の生理学的に許容しうる
酸付加塩は、上記有機塩基を薬理学上適当なアニオンを
有する無毒性酸付加塩を形成する種々の鉱産および有機
酸で処理することにより製造される。たとえば、つぎの
酸塩、すなわち、塩酸塩、臭素水素酸塩、沃化水素酸素
、硝酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性酸塩、硝酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マロン酸塩、硝酸
塩、くえん酸塩または酸性くえん酸塩、塩、グルコン酸
塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ナフタレン−１，５−
ジスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、フェニル酢酸塩、
ｐ−アミノサリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびサッカ
ラート等を形成する酸で処理するだけで製造される。上
記処理は、たとえば塩形成段階において、実質的に等モ
ル量の適当な酸を、水性溶媒またはメタノールもしくは
エタノールのような適当な有機溶媒中で作用することに
より行うことができる。上記溶媒を注意深く蒸発させる
と、固体の塩生成物が容易に得られる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される１位置換アミン誘導体
は、すべて特異的な抗炎症剤および鎮痛剤としての治療
用途に使用できる。特に既知の３−アミノインダゾール
誘導体類に比べ、炎症によって生起せられた浮腫をひか
せ、酸性非ステロイド性抗炎症薬の消化管の潰瘍形成性
の副作用全抑制するという特異的な効力がある点で、本
発明化合物は明らかな違いを示す。多くの場合、本発明
による新規化合物は、既知の３−アミノインダゾール誘
導体よりも相当優れており、したがって、これらはある
種の炎症の抑制上決定的な治療上の利点を有している。

以下、各種の試験結果に基いて、本発明化合物の作用効
果について説明する。

抗炎症活性は、標準的なカラゲニン誘導ラット肢浮腫試
験（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、１１１、５４４（１９
６２））の方法全使用して、１ｋｇの動物体重当り本発
明の化合物音５０〜１００ｍｇの投与量で経口投与し、
有意（たとえば３０％）の浮腫阻止効果がラットにおい
ても現われるか否かによって測定した。テスト結果を表
１に示す。

表１１位アミン誘導体・塩酸塩（１００ｍ９７に９・経
口投与）のカラゲニン誘導浮腫形成阻％表１において、
比較例１と本発明に提示する前記（１）〜（１５）との
比較、ならびに比較例２と本発明に提示する前記（１６
）の化合物との比較で明らかなように、本発明の化合物
のω位の置換されたアミノ基は絶対に必要であることを
本発明者らは見出した。

潰瘍形成性は次の方法により、動物体重１ｋｇ当り本発
明の化合物を１００ｍｇの投与量で経口投与して、胃潰
瘍の発生頻度および強度を調べたが、胃潰瘍は発生しな
かった。

すなわち、雄性のドンリュウ系ラットで体重１５０〜１
６０ｇのものを実験に供した。被験系はすべて１％ＨＣ
Ｏ−６０に懸濁し、ラット体重あたり１ｍｌの投与量に
なるように濃度調整して経口投与を行なった。被験系投
与の２４時間後に、ラットの胃潰瘍の発生の有無および
程度を調べた。

その結果、１−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピ
ル〕−３−アミノインダゾール、すなわち、本発明の典
型的かつ好適な化合物は、１００ｍｇ／ｋｇの投与量レ
ベルで単独１回および５日間連日投与したが、どちらの
場合も胃潰瘍の発生はなかった。

一方、非ステロイド性酸性抗炎症薬は、よく知られてい
るように、単独投与で胃潰瘍等の消化管性副作用をひき
おこす。

しかし、本発明者らは、一般式（１）で示される１位ア
ミン誘導体あるいはその塩と、上記非ステロイド性酸性
抗炎症薬とを併用することについて研究した結果、本発
明の化合物は、非ステロイド性酸性抗炎症薬の消化管の
潰瘍形成性の副作用の発生を抑制することが分かった。

すなわち、たとえはインドメタシンは単独投与時１０ｍ
ｇ／ｋｇの投与レベルで、強度（潰瘍指数１０．２ｍｍ
）の胃潰瘍を発生頻度６／６（発生例／全動物性）で誘
発するが、たとえば１−（３−（３−メチルモルホリノ
）プロピル〕−３−アミノインダゾール、すなわち、本
発明の典型的かつ好適な化合物を、インドメタシン１０
ｍｇ／ｋｇの投力量に対して１００ｍｇ／ｋｇの投与レ
ベルで併用すると、胃潰瘍の発生頻度は変らないが、強
匿が潰瘍指数７．８ｍｍと抑制された。

さらに、本発明の新規１位アミン誘導体は、毒性が非常
に低い。マウスにおけるそれらの急性毒性は、腹腔内注
射された動物体重１ｋｇ当り５０ｍｇないし７００ｍｇ
の間である。

以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は、これらの
実施例に限定されるものではない。

実施例１ １−〔３−（３−メチルモルホリノ〕プロピル〕−３−
アミノインダゾールは、３−フタルイミドインダゾール
と３−メチルモルホリノアクリルアミドを無溶媒、アル
カノール類溶媒、またはエーテル溶媒中で反応させるこ
とによって１−（３−（５−メチルモルホリノ）−３−
プロピオニル〕−３−フタルイミドインダゾールを得、
これに抱水ヒドラジンを反応させ、生成した１−３−（
３−メチルモルホリノ）−３−プロピオニル〕−３−ア
ミノインタゾールを還元することにより得ることができ
た。

３−アミノインダゾール１０．８ｇと無水フタール酸１
４．４５ｇをジオキサン１１０ｍｌ中、１２０Ｃで５時
間攪拌する。減圧濃縮後、エーテル７０ｍｌを加え、氷
水で冷却下３０分攪拌し、結晶を濾取し、減圧乾燥して
３−フタルイミドインダゾール１８．６ｇを得た（収率
８７％）。

ＩＲ（ｖｍａｘ，ｃｍ−１）３３１０、１７９０、１７
３５、１６２５ ＮＭＲ［δ、（ＣＤ３）２ＳＯ］７．５７（ｍ、８Ｈ）
、１３．３５（ｂｓ、１Ｈ） ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２６３（Ｍ＋）、２６４．２３６．
２１９、２０７ ３−メチルモルホリノアクリルアミドは、３−メチルモ
ルホリン、３−塩化プロピオニルクロライドからＣｉｂ
ａＬｉｄ、Ｂｒｉｔ、７４６、７４７、Ｍａｒ．２１．
１９５６と全く同様な方法によって得ることができた。

ｂ．ｐ．１３０°〜１３１°／１ｍｍＨｇ３−フタルイ
ミドインダゾール１８．６ｇ、３−メチルモルホリノア
クリルアミド１１ｇ、ジオキサン１００ｍｇ中で８０℃
２日間持拌した。反応液を冷却し、析出する結晶を濾取
し、減圧乾燥して、１−（３−（３−メチルモルホリノ
）プロピオニル〕−３−フタルイミドインダゾール１７
．５７ｇを得た（収率５９％）。

ＩＲ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）３３８０．３１８０．１７８
５．１７２５、１６２Ｏ ＮＭＲ［δ、（ＣＤ３）２ＳＯ〕０．９６（Ｓ、３Ｈ）
、３．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２１（ｍ．
７Ｈ）、４．１７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．２０
（ｂｓ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、８Ｈ） ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）４１Ｂ １−（３−（３−メチルモルホリノ）プロピオニル〕−
３−フタルイミドインダゾール３．５９ｇエタノール７
０ｍｌに加え、氷冷下８５％抱水ヒドラジン２．５ｇを
加え、水冷下６時間攪拌した。反応液を濾取し、炉液全
減圧留去し、水２０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層は芒硝で乾燥し、濾過を減圧留去し
、１−（３−（３−メチルモルホリノ）プロピオニル〕
−３−アミノインダゾール１．７６ｇを得た（収率７１
％）。

１−〔３−（３−メチルモルホリノ）−５−プロピオニ
ル〕−３−アミノインダゾール１．０５ｇ、リチウムア
ルミニウムハイドライド０．４４ｇ、ジオキサン６０ｍ
ｌ中８０℃にて５時間攪拌した。反応液を冷却後、メタ
ノール０．５ｍｌを加え、炭酸ナトリウム水で水層のｐ
Ｈを１０にし、クロロホルム３０ｍｌで３回抽出した。

クロロホルム層は芒硝で乾燥後、１０ｍｌまで濃縮し、
１２時間放置した。析出結晶を炉取し、減圧乾燥して１
−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル〕−３−ア
ミノインダゾール０．６９ｇを得た（収率７０％）。

１Ｒ（ｃｍ−１、ＫＢｒ）３２１０、３１００．１６４
０、１６００、１５６０ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）０．９５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、３．１２（ｍ、１１Ｈ）、４．１７（ｔ、２Ｈ
，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．２０（ｂｓ、２Ｈ）、７．２０（
ｍ、４Ｈ）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２７４（Ｍ＋） １−（３−（３−メチルモルホリノ）プロピル〕−３−
アミノインダゾール０．６０ｇを無水エタノール１０ｍ
ｌに溶解し、これに乾燥塩化水素ガスを氷冷にて吹き込
んだ。さらに無水エーテルを加え。析出する結晶を濾取
し、乾燥して１−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロ
ピル〕−３−アミノインダゾール２塩酸塩を得た。

実施例２〜１１ １−［３−（３−エチルモルホリノ）プロピル〕−３−
アミノインダゾール １−〔３−（３−イソプロピルモルホリノ）プロピル〕
−３−アミノインダゾール １−〔３−（３−フェニルモルホリノ）プロピル〕−３
−アミノインダゾール １−（３−（２−メチルモルホリノ）プロピル〕−３−
アミノインタゾール １−（３−（２−エチルモルホリノ）プロピル〕−３ア
ミノインタゾール １−［３−（２−フェニルモルホリノ）プロピル〕−３
−アミノインダゾール １−〔３−（２，３，６−）リメチルモルホリノ〕プロ
ピル〕−３−アミノインダゾール １−〔３−（３，５−ジメチルモルホリノ）プロピル〕
−３−アミノインタゾール １−〔３−（３，３，５，５−テトラフルオロモルホリ
ノ）プロピル〕−３−アミノインダゾール １−（３−チオモルホリノプロピル）−３−アミノイン
ダゾールは、実施例１で用いた３−メチルモルホリノア
クリルアミド１１ｇの代りに対応するアミノアクリルア
ミドを用いる以外は、１−〔３−（３−メチルモルホリ
ノ）プロピル〕−３−アミノインダゾールと全く同様に
して合成した。結果全表２、分用結果を表３に示した。

表２ 実施例１２〜１４ １−［３−（３−メチルモルホリノ）プロピル〕−５−
アミノ−５−クロロインダゾール、１−（３−（５−メ
チルモルホリノ）プロピル〕−３−アミノ−５−メトキ
シインダゾール、１−［３−（３−メチルモルホリノ）
プロピル〕−３−アミノ−５−メチルインダゾールは、
実施例１で用いた３−アミノインダゾール１０．８ｇの
代わりに、対応するベンゼン環に置換基金有する３−ア
ミノインタゾールを用いる以外は、１−〔３−（３−メ
チルモルホリノ）プロピル〕−３−アミノインダゾール
と全く同様にして合成した。結果を表４、分析結果を表
５に示した。

表４ 番４ 実施例１５ １−［３−（３−メチルモルホリノ）プロピル〕−３．
５−ジアミノインダゾールは、実施例１で合成した１−
〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル〕−３−アミ
ノインダゾールを硝酸、硫酸でニトロ化し、鉄、塩酸で
還元することにより得ることができた。

１−（３−（５−メチルモルホリノ）プロピル〕−３−
アミノインダゾール１．６７２と硫酸２．５８ｍｇの溶
液に、水冷下硝酸（ｄ＝１．４２）０，４１ｍｌ、硫酸
（ｓｐ．ｇｒ．１．８４）０．４１ｍｌを滴下し、５〜
１０℃に保ちながら２時間攪拌した。溶液を氷水１２．
１ｍｌに注入し、アンモニア水でｐＨ１１とし、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層は芒硝で乾燥し、ク
ロロホルムを減圧留去し、乾燥ベンゼン５０ｍｌを加え
た。溶液に鉄１０ｇ、塩酸２ｍｌを加え、８０℃にて３
０分間攪拌した。冷却後濾過し、濾液のベンゼン層より
１Ｎ塩酸水２０ｍｌで３回抽出し、塩酸層は炭酸カリウ
ムでｐＨ１２としテクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層は芒硝で乾燥し、減圧留去した。残渣全アルミナ
（１００ｇ）によってクロマトグラフィーを行い（展開
溶媒：クロロホルム）、１−（３−（３−メチルモルホ
リノ）プロピル］−３，５−ジアミノインダゾール０．
６９ｇを得た（収率３９％）。

１Ｒ１（ｃｍ−１）３３２０、３２００、２９６０、１
６２５、１５８０ ＮＭＲ（δ、ＣＤ３ＯＤ）０．９６（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝５
Ｈｚ）、３．１６（ｍ、１１Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ
，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２０（ｍ、３Ｈ） ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２８９（Ｍ＋）、２７６、２５８１
−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル〕−３，５
−ジアミノインダゾール０．６ｇを無水エタノール１５
ｍｌに溶解し、乾燥した塩化水嵩ガスを水冷下吹き込ん
だ。無水エーテルを加え、析出する結晶を炉取し、乾燥
して１−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル）−
３，５−ジアミノインダゾール３塩酸塩を得た。

実施例１６ １−（２−（５−メチルモルホリノ）エチル〕−３−ア
ミノインダゾールは、３−フタルイミドインダゾールと
２−ブロモエチル（３−メチルモルホリン）臭化水素酸
塩と全炭酸カリウム存在下、非プロトン性溶媒またはア
ルカノール類中で反応させることにより得た１−［２−
（３−メチルモルホリノ）エチル〕−３−フタルイミド
インダゾール全抱水ヒドラジンで処理することによって
得ることができた。

３−フタルイミドインダゾール１８．６ｇ、２−ブロモ
エチル（３−メチルモルホリン）臭化水素酸塩２１．４
ｇ、無水炭酸カリウム２０．４ｇ、乾燥ジメチルホルム
アミド２００ｍｌを混合し、８０℃にて２４時間攪拌し
た。減圧濃縮後、残渣にクロロホルム２５０ｍｌ、水１
２０ｍｌを加え、分液した。

クロロホルム層は芒硝で乾燥し、減圧留去した。

残渣全アルミナ（２００ｇ）によってクロマトグラフィ
ーを行い（展開浴媒、クロロホルム）、１−〔２−（３
−メチルモルホリノ）エチル〕−３−フタルイミドイン
ダゾール１３．４ｇを得た（収率４７チ）。

１Ｒ（ｃｍ−１）３３２０、１７８５、１７３０、１６
２ＯＮＭＲ（δ、（ＣＤ３）２ＳＯ〕０．９５（ｄ、３
Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．７５（ｔ．２Ｈ＝６Ｈｚ）、３
．１７（ｍ、７Ｈ）．４．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、７．５６（ｍ、８Ｈ）ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）４０４、
３８９、３０４１−［２−（３−メチルモルホリノ）エ
チル〕−３−フタルイミドインダゾール５ｇをエタノー
ル１００ｍｌに加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液を
濾過し、炉液を減圧留去し、水２０ｍｌを加え、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム層は芒硝で乾燥し、濾
液を減圧留去して１−〔２−（３−メチルモルホリノ）
エチル〕−３−アミノインタゾール２．７６ｇに得た（
収率８６％）。

ＩＲ（ｃｍ−１）３３２０、３１６０，２９７０、１６
３０、１５８５ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）０．９５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１８
（ｍ，７Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７
．１７（ｍ，４Ｈ）ｍａｓｓ（ｍｅｅ）２６０（Ｍ＋） １−（２−（５−メチルモルホリノ）エチル〕−３−ア
ミノインダゾール２．０を無水エタノール５０ｍｌに溶
解し、これに乾燥塩化水素ガスを氷冷にて吹き込んだ。

さらに無水エーテルを加え、析出する結晶を濾取し、乾
燥して１−［２−（３−メチルモルホリノ）エチル〕−
３−アミノインダゾール２塩酸塩を得た。

実施例１７〜１８ １−〔６−（３−メチルモルホリノ）ヘキシル〕−３−
アミノインダゾールと１−〔３−（３−メチルモルホリ
ノ）−５−メチルヘキシル〕−３−アミノインダゾール
は、実施例１６と同様な方法により、２−プロモエチル
（３−メチルモルホリン）臭化水素酸塩２１．４ｇの代
りに、対応するω−ハロゲノアルキルアミン塩を用いる
以外は、全く同様にして合成できた。結果を表６、分析
結果を表７に示した。

表 ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（１） 〔式中、はＺが酸素原子、またはイオウ原子を有する飽
   和複素環を表わし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４は水素
   原子、低級アルキル基、ハロゲン原子またはフェニル基
   である。但し、２が酸素原子の場合にはＹ１、Ｙ２、Ｙ
   ３またはＹ４の少なくとも１つは低級アルキル基、ハロ
   ゲン原子またはフェニル基である。Ｒは直鎖部分の炭素
   数が６までメチレン連鎖であり、そしてその連鎖部分の
   炭素原子に結合している水素原子は、さらに低級アルキ
   ル基で置換されていてもよい。Ｑは水メ原子、クロル原
   子、メチル基、メトキシ基またはアミノ基である。〕 で示される１位置換アミン誘導体およびその生理学的に
   許容しうる酸付加塩。 （２）が３−メチルモルホリノ、３−エチルモルホリノ
   、３−イソプロピルモルホリノ、３−フェニルモルホリ
   ノ、２，３．６−トリメチルモルホリノ、３，５−ジメ
   チルモルホリノ、３，５，５．５−テトラフルオロモル
   ホリノ、チオモルホリノよりなる群から選ばれた１つで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）−Ｒ−が−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、
   −（ＣＨ２）６、よりなる群から選ばれた１つである 特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （４）Ｑが水素原子で、−Ｒ−が−（ＣＨ２）３−であ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （５）Ｑは水素原子、が３−メチルモルホリンで、−Ｒ
   −が−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）６−、よりなる群
   から選ばれた１つである 特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （６）Ｑの置換位置が５位であり、Ｑがクロル原子、メ
   トキシ基、メチル基、アミノ基よりなる群から選ばれた
   １つである特許請求の範囲第２項または第３項記載の化
   合物。 （７）が３−メチルモルホリンで、−Ｒ−が−（ＣＨ２
   ）３−である特許請求の範囲第６項岸アの化合物。 （８）１−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル〕
   −３−アミノインダゾールである特許請求の範囲第４項
   記載の化合物。 （９）１−〔３−（３−エチルモルホリノ）プロピル〕
   −３−アミノインダゾールである特許請求の範囲第４項
   記載の化合物。 （１０）１−（３−（３−イソプロピルモルホリノ）プ
   ロピル〕−３−アミノインダゾールである特許請求の範
   囲第４項記載の化合物。 （１１）１−〔３−（３−フェニルモルホリノ）プロピ
   ル〕−３−アミノインダゾールである特許請求の範囲第
   ４項記載の化合物。 （１３）１−〔３−（２−メチルモルホリノ）プロピル
   〕−３−アミノインダノールである特許請求の範囲第４
   項記載の化合物。 （１４）１−〔３−（２−フィニルモルホリノ）プロピ
   ル〕−３−アミノインダゾールである特許請求の範囲第
   ４項記載の化合物。 （１５）１−〔３−（２，３，６−トリメチルメルホリ
   ノ）プロピル〕−３−アミノインダゾールである特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。 （１６）１−〔３−（３，５−ジメチルモルホリノ）プ
   ロピル〕−３−アミノインダゾールである特許請求の範
   囲第４項記載の化合物。 （１７）１−〔３−（３，３，５，５−テトラフルオロ
   モルホリノ）プロプル〕−３−アミノインダゾールであ
   る特許請求の範囲第４項記載の化合物。 （１８）１−（３−チオモルホリノプロピル）−３−ア
   ミンインダゾールである特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。 （１９）１−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル
   〕−５−アミノ−５−クロロインダゾールである特許請
   求の範囲第７項記載の化合物。 （２０）１−〔３−（３−メルモルホリノ）プロピル〕
   −３−アミノ−５−メトキシインダゾールである特許精
   求の範囲第７項記載の化合物。 （２１）１−〔３−（３−メチルモルホリノ）ピロピル
   〕−３−アミノ−５−メチルインダゾールである特許請
   求の範囲第７項記載の化合物。 （２２）１−〔３−（３−メチルモルホリノ）プロピル
   〕−３，５−ジアミノインダゾールである特許請求の範
   囲第７項記載の化合物。 （２３）１−〔２−（３−メチルモルホリノ）エチル〕
   −３−アミノインダゾールである特許請求の範囲５項記
   載の化合物。 （２４）１−〔６−（３−メチルモルホリノ）ヘキシル
   〕−３−アミノインダゾールである特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 （２５）１−〔３−（３−メチルモルホリノ）−５−メ
   チルヘキシル〕−３−アミノインダゾールである特許請
   求の範囲第５項記載の化合物。