JP3252189B2 - ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体Info
- Publication number
- JP3252189B2 JP3252189B2 JP13863694A JP13863694A JP3252189B2 JP 3252189 B2 JP3252189 B2 JP 3252189B2 JP 13863694 A JP13863694 A JP 13863694A JP 13863694 A JP13863694 A JP 13863694A JP 3252189 B2 JP3252189 B2 JP 3252189B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pyrazolo
- acid
- present
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なピラゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジン誘導体に関する。
−ａ〕ピリミジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン誘導体は文献未載の新規化合物である。
ジン誘導体は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式（１）で表わされる新規なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン誘導体が提供される。
式（１）で表わされる新規なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン誘導体が提供される。
【０００５】
【化２】
【０００６】上記一般式（１）で表わされる本発明のピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体は、強い鎮痛作
用を有しており、鎮痛剤として例えば術後疼痛、偏頭
痛、痛風、癌性疼痛、慢性疼痛等の痛みの症状緩和に有
用である。しかも該誘導体は、従来の鎮痛剤にありがち
な副作用もなく、幻覚や錯乱等をもたらしたり、耽溺性
や習慣性を起こしたりする虞もない。
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体は、強い鎮痛作
用を有しており、鎮痛剤として例えば術後疼痛、偏頭
痛、痛風、癌性疼痛、慢性疼痛等の痛みの症状緩和に有
用である。しかも該誘導体は、従来の鎮痛剤にありがち
な副作用もなく、幻覚や錯乱等をもたらしたり、耽溺性
や習慣性を起こしたりする虞もない。
【０００７】上記一般式（１）で表わされる本発明誘導
体は、各種の方法により製造できる。その具体例を以下
に反応工程式を挙げて説明する。
体は、各種の方法により製造できる。その具体例を以下
に反応工程式を挙げて説明する。
【０００８】
【化３】
【０００９】〔式中Ｘはハロゲン原子を、Ｙは低級アル
キル基を示す。〕 上記反応行程式−１において、３−オキソヘプタン酸エ
ステル（２）と３−アミノピラゾール（３）との縮合反
応は、適当な不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点範囲の温
度条件下で実施される。ここで用いられる不活性溶媒と
しては、酢酸、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等を例示できる。化合物（２）と３−アミノピラゾ
ール（３）との使用割合は、一般にほぼ等モル量程度と
するのがよく、反応は約２〜５時間を要して完了し、か
くして所望の化合物（４）を収得できる。
キル基を示す。〕 上記反応行程式−１において、３−オキソヘプタン酸エ
ステル（２）と３−アミノピラゾール（３）との縮合反
応は、適当な不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点範囲の温
度条件下で実施される。ここで用いられる不活性溶媒と
しては、酢酸、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等を例示できる。化合物（２）と３−アミノピラゾ
ール（３）との使用割合は、一般にほぼ等モル量程度と
するのがよく、反応は約２〜５時間を要して完了し、か
くして所望の化合物（４）を収得できる。
【００１０】上記に引続く化合物（４）のハロゲン化反
応は、適当な脱酸剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン等の
存在下に、適当なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リ
ン、オキシ臭化リン等を用いて実施される。上記ハロゲ
ン化剤は溶媒をも兼ねるので、該反応には特に溶媒を用
いる必要はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の他の不活性溶媒を用いることもできる。上記脱酸
剤の使用量は、通常化合物（４）に対して１〜１０倍量
程度とするのがよく、反応は室温〜１００℃程度の温度
条件下に約０．５〜４時間を要して実施される。
応は、適当な脱酸剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン等の
存在下に、適当なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リ
ン、オキシ臭化リン等を用いて実施される。上記ハロゲ
ン化剤は溶媒をも兼ねるので、該反応には特に溶媒を用
いる必要はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の他の不活性溶媒を用いることもできる。上記脱酸
剤の使用量は、通常化合物（４）に対して１〜１０倍量
程度とするのがよく、反応は室温〜１００℃程度の温度
条件下に約０．５〜４時間を要して実施される。
【００１１】上記反応により得られるハロゲン化物
（５）をピリジルカルビノール（６）と反応させること
により本発明化合物（１）を収得できる。この反応は、
一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は非存在下に実
施できる。ここで脱酸剤としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩等の無機塩
基及びトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン等の第３級アミン類を例示できる。
また溶媒としては例えばメタノール、エタノール等の低
級アルコール類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，
４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）等の不活性溶媒を例示できる。尚、脱酸剤として
無機塩基を用いる場合には、之等の不活性溶媒と水との
混合溶媒を用いるのが好ましい。また、上記溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類も使用できる。
（５）をピリジルカルビノール（６）と反応させること
により本発明化合物（１）を収得できる。この反応は、
一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は非存在下に実
施できる。ここで脱酸剤としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩等の無機塩
基及びトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン等の第３級アミン類を例示できる。
また溶媒としては例えばメタノール、エタノール等の低
級アルコール類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，
４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）等の不活性溶媒を例示できる。尚、脱酸剤として
無機塩基を用いる場合には、之等の不活性溶媒と水との
混合溶媒を用いるのが好ましい。また、上記溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類も使用できる。
【００１２】上記反応におけるハロゲン化物（５）に対
するピリジルカルビノール（６）及び脱酸剤の使用量
は、特に限定的ではないが、通常両者とも等モル量〜過
剰モル量程度とするのがよく、反応は冷却下、室温下及
び加熱下の何れでも進行し、通常０℃〜溶媒の還流温度
範囲の温度条件下に、約０．５〜１５時間程度で終了す
る。
するピリジルカルビノール（６）及び脱酸剤の使用量
は、特に限定的ではないが、通常両者とも等モル量〜過
剰モル量程度とするのがよく、反応は冷却下、室温下及
び加熱下の何れでも進行し、通常０℃〜溶媒の還流温度
範囲の温度条件下に、約０．５〜１５時間程度で終了す
る。
【００１３】本発明化合物は、医薬的に許容される酸付
加塩とすることができ、之等の塩も本発明化合物に包含
される。上記酸付加塩を形成させ得る酸としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シュウ酸、フマ
ル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸を例示
でき、この酸付加塩の形成反応は常法に従うことができ
る。
加塩とすることができ、之等の塩も本発明化合物に包含
される。上記酸付加塩を形成させ得る酸としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シュウ酸、フマ
ル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸を例示
でき、この酸付加塩の形成反応は常法に従うことができ
る。
【００１４】上記それぞれの工程により得られる目的化
合物は、通常の分離、精製手段により容易に単離するこ
とができる。該単離手段としては、一般に慣用される各
種の手段のいずれをも採用することができ、その例とし
ては、例えば、吸着クロマトグラフィー、プレパラティ
ブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示
できる。
合物は、通常の分離、精製手段により容易に単離するこ
とができる。該単離手段としては、一般に慣用される各
種の手段のいずれをも採用することができ、その例とし
ては、例えば、吸着クロマトグラフィー、プレパラティ
ブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示
できる。
【００１５】本発明化合物は、通常製剤担体を用いて一
般的な医薬製剤の形態で実用される。該製剤担体として
は製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等
の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは得られる
製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
般的な医薬製剤の形態で実用される。該製剤担体として
は製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等
の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは得られる
製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００１６】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。
【００１７】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。
【００１８】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００１９】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００２０】カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物
を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
【００２１】液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製
される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬薬剤中に含有
させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。
される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬薬剤中に含有
させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。
【００２２】更に、医薬薬剤中には、必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させることもできる。
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させることもできる。
【００２３】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使
用できる。
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使
用できる。
【００２４】上記医薬薬剤中に含有されるべき本発明化
合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広範囲
より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重
量％程度含有されるものとするのがよい。
合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広範囲
より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重
量％程度含有されるものとするのがよい。
【００２５】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。
【００２６】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度、好まし
くは１〜１０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に
１〜４回に分けて投与することができる。
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度、好まし
くは１〜１０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に
１〜４回に分けて投与することができる。
【００２７】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。尚、各例で
得られた化合物のＮＭＲスペクトル分析は、２７０ＭＨ
ｚで行なわれたものである。
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。尚、各例で
得られた化合物のＮＭＲスペクトル分析は、２７０ＭＨ
ｚで行なわれたものである。
【００２８】
【実施例１】５−ｎ−ブチル−７−（４−ピリジルメト
キシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 工程（１） ３−アミノピラゾール１００ｇと３−オキソヘプタン酸
メチルエステル１９０ｇのトルエン１２０ｍｌ懸濁液を
１００℃で３時間加熱した。冷後、トルエンを減圧留去
し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾
取し、ジエチルエーテル及びアセトニトリルで順次洗浄
して、５−ｎ−ブチル−７−ヒドロキシピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジンの無色結晶１８４ｇを得た。
キシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造 工程（１） ３−アミノピラゾール１００ｇと３−オキソヘプタン酸
メチルエステル１９０ｇのトルエン１２０ｍｌ懸濁液を
１００℃で３時間加熱した。冷後、トルエンを減圧留去
し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾
取し、ジエチルエーテル及びアセトニトリルで順次洗浄
して、５−ｎ−ブチル−７−ヒドロキシピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジンの無色結晶１８４ｇを得た。
【００２９】工程（２） 上記工程（１）で得られた結晶４０ｇのトルエン４００
ｍｌ懸濁液に、オキシ塩化リン８０ｍｌ及びトリエチル
アミン４４ｍｌを加え、４時間加熱還流した。反応終了
後、減圧濃縮し、残渣を氷水中に注ぎ、混合物を酢酸ナ
トリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を集
め、これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：９）で精製して、５−ｎ−ブチル−７−クロ
ロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの淡黄色油状物４
１ｇを得た。
ｍｌ懸濁液に、オキシ塩化リン８０ｍｌ及びトリエチル
アミン４４ｍｌを加え、４時間加熱還流した。反応終了
後、減圧濃縮し、残渣を氷水中に注ぎ、混合物を酢酸ナ
トリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を集
め、これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：９）で精製して、５−ｎ−ブチル−７−クロ
ロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの淡黄色油状物４
１ｇを得た。
【００３０】工程（３） ４−（ヒドロキシメチル）ピリジン５．２ｇのＤＭＦ１
００ｍｌ溶液に水素化ナトリウム１．９ｇを氷冷下に加
え、０℃で３０分間攪拌後、得られた液中に上記工程
（２）で得た化合物１０ｇを氷冷下に滴下し、同温度に
て更に１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加
え、析出した結晶を濾取し、水洗後、ジエチルエーテル
で洗浄し、ジクロロメタン−ジエチルエーテルより再結
晶して、５−ｎ−ブチル−７−（４−ピリジルメトキ
シ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの無色結晶９．
２ｇ（融点：１７７〜１７８℃、分解）を得た。
００ｍｌ溶液に水素化ナトリウム１．９ｇを氷冷下に加
え、０℃で３０分間攪拌後、得られた液中に上記工程
（２）で得た化合物１０ｇを氷冷下に滴下し、同温度に
て更に１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加
え、析出した結晶を濾取し、水洗後、ジエチルエーテル
で洗浄し、ジクロロメタン−ジエチルエーテルより再結
晶して、５−ｎ−ブチル−７−（４−ピリジルメトキ
シ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの無色結晶９．
２ｇ（融点：１７７〜１７８℃、分解）を得た。
【００３１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：０．
９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）、１．３−１．５（２
Ｈ，ｍ）、１．６−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、５．４７（２Ｈ，ｓ）、６．０
３（１Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４）、
７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０）、８．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
０）。
９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）、１．３−１．５（２
Ｈ，ｍ）、１．６−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７）、５．４７（２Ｈ，ｓ）、６．０
３（１Ｈ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４）、
７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０）、８．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
０）。
【００３２】
【実施例２及び３】実施例１と同様にして、下記各化合
物を得た。
物を得た。
【００３３】実施例２…５−ｎ−ブチル−７−（２−ピ
リジルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン 融点：７０〜７２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４）、１．３−１．４（２Ｈ，ｍ）、１．
６−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．７）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、６．１８（１Ｈ，
ｓ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２）、７．２−
７．３（１Ｈ，ｍ）、７．６−７．７（１Ｈ，ｍ）、
７．７−７．８（１Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．２）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０）。
リジルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン 融点：７０〜７２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４）、１．３−１．４（２Ｈ，ｍ）、１．
６−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．７）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、６．１８（１Ｈ，
ｓ）、６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２）、７．２−
７．３（１Ｈ，ｍ）、７．６−７．７（１Ｈ，ｍ）、
７．７−７．８（１Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．２）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０）。
【００３４】実施例３…５−ｎ−ブチル−７−（３−ピ
リジルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン 融点：１３６〜１３８℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２）、１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）、１．
７−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９）、５．４６（２Ｈ，ｓ）、６．１２（１Ｈ，
ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．３−
７．４（１Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、８．６６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９）、８．７６（１Ｈ，ｓ）。
リジルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン 融点：１３６〜１３８℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２）、１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）、１．
７−１．８（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９）、５．４６（２Ｈ，ｓ）、６．１２（１Ｈ，
ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、７．３−
７．４（１Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）、８．６６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９）、８．７６（１Ｈ，ｓ）。
【００３５】
【参考例１】実施例１と同様にして、５−メチル−７−
（２−ピリジルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジンを得た。
（２−ピリジルメトキシ）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジンを得た。
【００３６】融点：１４４〜１４６℃（分解）ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）： ２．５４（３Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、６．１
８（１Ｈ，ｓ）、６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２）、
７．３−７．４（１Ｈ，ｍ）、７．６−７．７（１Ｈ，
ｍ）、７．７−７．８（１Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２）、８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
０）。
（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）： ２．５４（３Ｈ，ｓ）、５．５７（２Ｈ，ｓ）、６．１
８（１Ｈ，ｓ）、６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２）、
７．３−７．４（１Ｈ，ｍ）、７．６−７．７（１Ｈ，
ｍ）、７．７−７．８（１Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２）、８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
０）。
【００３７】以下、本発明化合物を利用した製剤の調整
例を挙げる。
例を挙げる。
【００３８】
【製剤例１】錠剤の調整 実施例３で得た化合物のそれぞれ５ｍｇを含有する経口
使用のための１０００錠を次の処方により調整した。
使用のための１０００錠を次の処方により調整した。
【００３９】 実施例３で得た本発明化合物 ５ｇ 乳糖（日本薬局方） ５０ｇ コーンスターチ（日本薬局方） ２５ｇ 結晶セルロース（日本薬局方） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方） １．５ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） １ｇ 即ち、実施例３で得た本発明化合物、乳糖、コーンスタ
ーチ及び結晶セルロースを充分混合し、混合物をメチル
セルロースの５％水溶液で顆粒化し、２００メッシュの
篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒を２００メ
ッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合し
て錠剤にプレス成形した。
ーチ及び結晶セルロースを充分混合し、混合物をメチル
セルロースの５％水溶液で顆粒化し、２００メッシュの
篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒を２００メ
ッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合し
て錠剤にプレス成形した。
【００４０】
【製剤例２】カプセル剤の調整 実施例２で得た化合物のそれぞれ１０ｍｇを含有する経
口使用のための１０００個の２片硬質ゼラチンカプセル
を次の処方により調整した。
口使用のための１０００個の２片硬質ゼラチンカプセル
を次の処方により調整した。
【００４１】 実施例２で得た本発明化合物 １０ｇ 乳糖（日本薬局方） ８０ｇ 澱粉（日本薬局方） ３０ｇ 滑石（日本薬局方） ５ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） １ｇ 即ち、上記各成分を細かく粉末にし、均一な混合物とな
るように充分に攪拌した後、所望の寸法を有する経口投
与用カプセルに充填した。
るように充分に攪拌した後、所望の寸法を有する経口投
与用カプセルに充填した。
【００４２】
【製剤例３】注射剤の調整 実施例１で得た化合物を含む非経口投与に適した殺菌さ
れた水溶液を、下記処方により調整した。
れた水溶液を、下記処方により調整した。
【００４３】 実施例１で得た本発明化合物 １ｇ ポリエチレングリコール（日本薬局方）（分子量：４０００） ０．９ｇ 塩化ナトリウム（日本薬局方） ０．９ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方） ０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方） ０．１ｇ メチル−パラベン（日本薬局方） ０．１８ｇ プロピル−パラベン（日本薬局方） ０．０２ｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 即ち、上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩
化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸
留水に溶解し、得られた溶液を４０℃まで冷却し、これ
に実施例１で得た本発明化合物及びポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートを溶解させた。次に得られた
溶液に注射用蒸留水を加えて最終容量に調整し、適当な
フィルターペーパーを用いて滅菌濾過して注射剤を調整
した。
化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸
留水に溶解し、得られた溶液を４０℃まで冷却し、これ
に実施例１で得た本発明化合物及びポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートを溶解させた。次に得られた
溶液に注射用蒸留水を加えて最終容量に調整し、適当な
フィルターペーパーを用いて滅菌濾過して注射剤を調整
した。
【００４４】以下、本発明化合物につき行なわれた薬理
試験例を挙げる。
試験例を挙げる。
【００４５】
【薬理試験例１】本実験にはウィスター系雄性ラット１
群７匹（６週齢）を用いた。
群７匹（６週齢）を用いた。
【００４６】まず２０％イースト懸濁液の０．１ｍｌ／
ラットを各ットの左後肢足蹠皮下に注射し、注射足蹠の
疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ユニコム社）を用
いてランダール−セリット法（Randall,L.O. and Selli
tto,J.J., Arch.Int.Pharmacodyn., 111, 409 (1957)）
に準じてイースト注射の１時間前（前値とする）及び３
時間後に測定した。
ラットを各ットの左後肢足蹠皮下に注射し、注射足蹠の
疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ユニコム社）を用
いてランダール−セリット法（Randall,L.O. and Selli
tto,J.J., Arch.Int.Pharmacodyn., 111, 409 (1957)）
に準じてイースト注射の１時間前（前値とする）及び３
時間後に測定した。
【００４７】検体として実施例及び参考例で得た各化合
物並びにインドメタシンを用い、之等をそれぞれ５％ア
ラビアゴム懸濁液形態で、イースト注射直後に１０ｍｌ
／ｋｇの割合で経口投与した（実験群）。またコントロ
ール（対照）群には検体無添加の５％アラビアゴム溶液
を１０ｍｌ／ｋｇの割合で投与した。
物並びにインドメタシンを用い、之等をそれぞれ５％ア
ラビアゴム懸濁液形態で、イースト注射直後に１０ｍｌ
／ｋｇの割合で経口投与した（実験群）。またコントロ
ール（対照）群には検体無添加の５％アラビアゴム溶液
を１０ｍｌ／ｋｇの割合で投与した。
【００４８】各群の測定値及び前値より、疼痛閾値回復
率（％）を次式により求めた。
率（％）を次式により求めた。
【００４９】疼痛閾値回復率（％）＝（実験群平均閾値
−対照群平均閾値）／（対照群前値−対照群平均閾値）
×１００ 得られた結果を、下記表１に示す。
−対照群平均閾値）／（対照群前値−対照群平均閾値）
×１００ 得られた結果を、下記表１に示す。
【００５０】
【表１】
【００５１】表１より、本発明化合物は、インドメタシ
ンと同等もしくはこれをも凌ぐ優れた鎮痛効果を奏し得
るのに対して、参考例１で得た化合物は、かかる鎮痛効
果を実質的に奏し得ないことが明らかである。
ンと同等もしくはこれをも凌ぐ優れた鎮痛効果を奏し得
るのに対して、参考例１で得た化合物は、かかる鎮痛効
果を実質的に奏し得ないことが明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 橋本 謹治 徳島県鳴門市撫養町北浜字宮の東７番地 の８ (72)発明者 小原 正之 徳島県板野郡松茂町中喜来字中瀬中ノ越 11−28 (72)発明者 安田 恒雄 徳島県鳴門市撫養町弁財天字ハマ１−35 (72)発明者 矢口 寛 徳島県板野郡松茂町満穂字満穂開拓96− １ (56)参考文献 特開 昭61−57587（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 142 A61K 31/519 A61P 25/04 A61P 25/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 で表わされるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13863694A JP3252189B2 (ja) | 1994-06-21 | 1994-06-21 | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13863694A JP3252189B2 (ja) | 1994-06-21 | 1994-06-21 | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH083167A JPH083167A (ja) | 1996-01-09 |
| JP3252189B2 true JP3252189B2 (ja) | 2002-01-28 |
Family
ID=15226678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13863694A Expired - Fee Related JP3252189B2 (ja) | 1994-06-21 | 1994-06-21 | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3252189B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100271998B1 (ko) * | 1995-04-10 | 2001-02-01 | 오쓰카 요시미쓰 | 피라졸로(1,5-a)피리미딘유도체 |
| EP0795555A4 (en) * | 1995-09-28 | 1998-01-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | ANALGETICS |
| WO1999059998A1 (fr) * | 1998-05-19 | 1999-11-25 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | DERIVES DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE |
-
1994
- 1994-06-21 JP JP13863694A patent/JP3252189B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH083167A (ja) | 1996-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| US9452169B2 (en) | Substituted diketopiperazines and their use as oxytocin antagonists | |
| JPH0676403B2 (ja) | 新規なベンゾ［５，６ シクロヘプタ［１，２−ｂ ピリジン誘導体及びこれを含有する抗アレルギー剤 | |
| JPH07509725A (ja) | Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン | |
| TWI518072B (zh) | 塔適那偉（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）硫酸氫鹽之製法及其新穎的形式 | |
| WO1997011946A1 (fr) | Analgesiques | |
| CN113278012B (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| JP3252189B2 (ja) | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 | |
| RU2200737C2 (ru) | Пиримидо[4,5-b]индолы и промежуточное соединение (варианты) | |
| WO1997026242A1 (fr) | Derives de 3-(bis-phenylmethylene substitue) oxindole | |
| JP3588363B2 (ja) | キノキサリンジオン類 | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH04234359A (ja) | １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途 | |
| WO1993017023A1 (fr) | Derives de pyrazolopyrimidines antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii | |
| AU749575B2 (en) | 2-(3-(4-(2-T-butyl-6- trifluoromethylpyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) propylmercapto) pyrimidin-4-ol-fumarate | |
| JP3229693B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| WO1995019345A1 (fr) | Derive du diazacycloalcanealkylsufonamide | |
| KR20010031724A (ko) | 페닐-알킬-이미다졸 유형의 ｈ₃ 수용체 리간드 | |
| JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| JPH107571A (ja) | 肺癌治療におけるナフタレン誘導体の使用 | |
| JP3227616B2 (ja) | ヘキサヒドロインデノ〔１，２−ｂ〕ピロール誘導体 | |
| JP2678768B2 (ja) | テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH11292879A (ja) | カルボキサミド誘導体 | |
| JP3985121B2 (ja) | ジヒドロキノリン誘導体 | |
| JP3985117B2 (ja) | ジヒドロキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |