KR20010031724A

KR20010031724A - 페닐-알킬-이미다졸 유형의 ｈ₃ 수용체 리간드

Info

Publication number: KR20010031724A
Application number: KR1020007004787A
Authority: KR
Inventors: 아슬라니안로버트지.; 맥코믹케빈디.; 무타히므완지와
Original assignee: 둘락 노먼 씨.; 쉐링 코포레이션
Priority date: 1997-11-07
Filing date: 1998-11-05
Publication date: 2001-04-16
Also published as: EP1028947B1; JP2001522835A; CA2308586A1; CN1285822A; HK1025968A1; CN1130349C; PE134399A1; EP1028947A1; ATE219062T1; AR016672A1; NZ504124A; ES2174510T3; HUP0004292A3; EP1028947B8; WO1999024405A1; IL135729A0; AU1296699A; TW421645B; HUP0004292A2; DE69806042D1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 페닐-알킬-이미다졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것이다.

화학식 I

상기식에서,

A 및 R은 본원의 명세서에서 정의한 바와 같다.

또한, 알레르기, 염증, 저혈압, 녹내장, 수면 질환, 위장관의 운동과잉 및 운동부족 상태, 중추 신경계의 활동저하 및 활동 항진, 알쯔하이머병, 정신분열증, 비만증 및 편두통의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)을 투여함을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 히스타민 H₁수용체 길항제와의 배합물 또는 혼합물에 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 또는 용매화물을 투여함을 포함하는 상부 기도 알레르기성 반응의 치료방법이 기재되어 있다.

Description

페닐-알킬-이미다졸 유형의 Ｈ₃ 수용체 리간드 {H₃ receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type}

본 발명은 가치있는 약리학적 특성, 특히 CNS 활성 및 염증성 질환에 대한 활성을 갖는 페닐-알킬-이미다졸에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 H₃수용체의 길항제이다.

유럽 특허원 제0 420 396 A2호[스미스 클린 앤드 프렌치 래버러토리즈 리미티드(Smith Kline and French Laboratories Limited)]와 하우슨(Howxon) 등의 문헌[참조: Bioorg. ＆ Med. Chem. Letters, Vol. 2 No. 1(1992), pp. 77-78]에는, H₃작용물질로서 아미딘 그룹을 갖는 이미다졸 유도체가 기재되어 있다. 반 데르 그루트(Van der Groot) 등의 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem.(1992) Vol. 27, pp. 511-517]에는, 히스타민 H₃수용체의 강력한 작용물질 또는 길항제로서 히스타민의 이소티오우레아 동족체 및 상기에서 인용한 두 개의 참조문헌에 있는 화합물 중의 일부가 중첩된 히스타민의 이소티오우레아 동족체가 기재되어 있다. 클라팜(Clapham) 등의 문헌[참조: ″Ability of Histamine H₃Receptor Antagonists to improve Cognition and to increase Acetylcholine Release in vivo in the Rat″, British Assn. for Psychopharmacology, July 25-28 1993, repoted in J. Psychopharmacol.(Abstr. Book), A17]에는, 랫트의 생체내에서 인식력을 향상시키고 아세틸콜린의 방출을 증가시키기 위한 히스타민 H₃수용체 길항제의 능력이 기재되어 있다. 클라팜 등의 문헌[참조: ″Ability of the selective Histamine H₃Receptor Antagonist Thioperamide to improve Short-term Memory and Reversal Learning in the Rat″, Brit. J. Pharm. Suppl., 1993, 110, Abstract 65P]에는, 티오퍼아미드가 랫트에서 단기 기억과 역전 학습을 향상시킬 수 있고 인식 작용의 변화시 H₃수용체가 관련됨을 나타내는 결과를 나타낸다. 요코야마(Yokoyama) 등의 문헌[참조: ″Effect of thioperamide, a histamine H₃receptor antagonist, on electrically induced convulsions in mice″, Eur. J. Pharmacol., vol. 234(1993), pp. 129-133]에는, 어떻게 티오퍼아미드가 경련의 각각의 단계의 지속 기간을 감소시키고 전기경련 역치를 증가시키는지가 기재되어 있으며, 여러 연구 결과들은 중앙 히스타민 작동성 시스템이 경련 억제와 관련된다는 가설을 지지함을 암시한다. 국제공개공보 제WO 9301812-A1호[스미스클린 비취암 피엘씨(SmithKline Beecham PLC)]에는, 특히 인식 질환(예: 알쯔하이머 질환 및 연령과 관련된 기억력 손상)을 치료하기 위한 히스타민 H₃길항제로서 S-[3-(4(5)-이미다졸릴)프로필]이소티오우레아의 용도가 기재되어 있다. 쉴리커(Schlicker) 등의 문헌[참조: ″Novel histamine H₃receptor antagonists: affinities in an H₃receptor binding assay and potencies in two functional H₃receptor models″]에는, 이미다졸릴알킬 그룹이 구아니딘 그룹, 에스테르 그룹 또는 아미드 그룹(티오아미드와 우레아를 포함함)에 결합되어 있는 다수의 이미다졸릴알킬 화합물이 기재되어 있으며, 이들 그룹을 티오퍼아미드와 비교하고 있다. 루어스(Leurs) 등의 문헌[참조: ″The histamine H₃-receptor: A target for developing new drugs″, Progr. Drug Res.(1992) vol. 39, pp. 127-165]과 리프(Lipp) 등의 문헌[참조: ″Pharmacochemistry of H₃-receptors″ in The Histamine Receptor, eds.: Schwartz and Haas, Wiley-Liss, New York(1992), pp. 57-72]에는, 다양한 합성 H₃수용체 길항제가 기재되어 있으며, 리프 등(ibid.)은 H₃수용체 길항제에 대하여 필요한 구조적 필요 조건을 규정하였다.

국제공개공보 제WO 95/14007호에는, 이의 호변이성체 형(tautomeric form)을 포함하는 화학식 I의 H₃수용체 길항제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 또는 G가 CO₂H인 경우, 염기를 갖는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 청구한다.

상기식에서,

A는 -O-CO-NR¹-, -O-CO-, -NR¹-CO-NR¹-, -NR¹-CO-, -NR¹-, -O-, -CO-NR¹-, -CO-O- 및 -C(:NR¹)-NR¹-로부터 선택되고,

R¹그룹(여기서, R¹은 두 개 이상의 이러한 그룹이 화학식 1의 분자에 존재하는 경우, 동일하거나 상이할 수 있다)은 수소, 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클로알킬 그룹, 및 화학식 -(CH₂)_y-G-의 그룹(여기서, G는 CO₂R³, COR³, CONR³R⁴, OR³, SR³, NR³R⁴, 헤테로아릴, 및 할로겐, 저급 알콕시 또는 폴리할로 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고, y는 1 내지 3의 정수이다)으로부터 선택되고,

R²는 수소원자, 할로겐 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 트리플루오로메틸 그룹, 및 화학식 OR³, SR³및 NR³R⁴의 그룹(여기서, R³및 R⁴는 수소, 저급 알킬 및 사이클로알킬 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 사이에 낀 질소원자와 함께 R³및 R⁴는 한 개 또는 두 개의 저급 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 6의 포화된 환을 형성할 수 있다)으로부터 선택되고, 단 y가 1이고 G가 OR³, SR³또는 NR³R⁴이면, R³또는 R⁴는 둘 다 수소가 아니고,

-(CH₂)_n-A-R¹그룹은 3위치 또는 4위치이고, R²그룹의 위치는 자유롭고,

m은 1 내지 3의 정수이며,

n은 0 또는 1 내지 3의 정수이다.

당해 화합물은, 특히 알레르기 유발된 반응에 의해 유발된 각종 질환을 치료하는 데 유용하다.

미국 특허원 제08/689951호(제출일: 1996.8.16)와 미국 특허원 제08/909319호(제출일: 1997.8.14)에는, 하나 이상의 히스타민 H₁수용체 길항제와 하나 이상의 히스타민 H₃수용체 길항제의 배합물을 사용하여 알레르기성 비염 증상을 치료하기 위한 조성물이 기재되어 있다.

H₃수용체에 영향을 미치는 화합물에 있어서 당해 기술분야의 흥미를 고려하여 H₃수용체에 대해 길항 활성을 갖는 신규한 화합물은 당해 기술분야에서 환영받는 기여를 할 것이다. 본 발명은 H³길항 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공함으로써 단지 이러한 기여를 제공한다.

현재, 본원에 특별히 기재한 것을 제외하고는, 국제공개공보 제WO 95/14007호의 범주내의 한정된 그룹의 화합물 특히 활성이며 가치있는 약리학적 특성을 나타낸다. 당해 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 또는 이의 용매화물(또는 이의 호변이성체)이다.

화학식 I

상기식에서,

A는 -CH₂-NH-CO-NH-, -CH₂-O-CO-NH- 또는 -CH₂CH₂-CO-NH-(CH₂)_m-(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)이고,

R은 화학식의 그룹[여기서, R¹, R², R³및 R⁴중의 두 개 이상은 수소이고 나머지 두 개는 H, 할로겐(예: Br, I, F 또는 Cl), CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃또는 CN으로부터 독립적으로 선택된다]이고,

단 A가 -CH₂-O-CO-NH-이고 R¹, R³및 R⁴가 모두 수소인 경우, R²는 Cl일 수 없다.

본 발명의 다른 특성은 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 상기한 화학식 1의 화합물(또는 이의 염, 또는 이의 용매화물 또는 호변이성체)을 함유하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 다른 특성은 이러한 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합물(또는 이의 염, 또는 이의 용매화물 또는 호변이성체)의 효과적인 양을 투여함을 포함하여, 알레르기(예: 천식), 염증, 심혈관 질환, 저혈압, 상승된 안압(예: 녹내장), 안압을 낮추는 방법, 수면 질환[(예: 과면증, 졸음, 수면발작 및 불면(예: 불면증), 위장관 질환, 위장관의 운동과잉 및 운동부족 상태 및 산 분비, 중추 신경계 질환, 중추 신경계의 활동저하 및 활동항진(예: 초조 및 우울) 및 기타 CNS 질환(예: 알쯔하이머, 정신분열증, 비만증 및 편두통)을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 특성은 염증을 겪고 있는 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물(또는 이의 염, 또는 이의 용매화물 또는 호변이성체)을 투여함을 포함하여, 이러한 치료가 필요한 환자의 염증을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 특성은 알레르기를 겪고 있는 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물(또는 이의 염, 또는 이의 용매화물 또는 호변이성체)을 투여함을 포함하여, 이러한 치료가 필요한 환자의 알레르기를 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 특성은 위장관 질환을 겪고 있는 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물(또는 이의 염, 또는 이의 용매화물 또는 호변이성체)을 투여함을 포함하여, 이러한 치료가 필요한 환자의 위장관 질환을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 특성은 심혈관 질환을 겪고 있는 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물(또는 이의 염, 또는 이의 용매화물 또는 호변이성체)을 투여함을 포함하여, 이러한 치료가 필요한 환자의 심혈관 질환을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 특성은 중추 신경계 질환을 겪고 있는 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물(또는 이의 염, 또는 이의 용매화물 또는 호변이성체)을 투여함을 포함하여, 이러한 치료가 필요한 환자의 중추 신경계 질환을 치료하는 방법이다.

또한, 본 발명은 알레르기 유발된 기도(예: 상부 기도) 반응을 치료하기 위한 히스타민 H₁수용체 길항제와의 배합물에서 청구한 화합물을 사용하는 양태를 포함한다.

본 발명의 화합물은 염기성이고, 유기산과 무기산을 갖는 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염 형성에 적합한 산의 예는 당해 기술분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 기타 광산 및 카복실산이다. 통상적인 방법으로 염을 제조하기 위해, 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 제조한다. 유리 염기 형태는 적합한 묽은 염기 수용액(예: 묽은 수성 수산화나트륨, 탄산칼슘, 중탄산암모늄 및 중탄산나트륨)으로 염을 처리하여 재생성시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 특정 물리적 특성(예: 극성 용매에서의 용해도)에 있어서 이들의 상응하는 염 형태와는 다소 상이하지만, 당해 염은 본 발명의 목적을 위한 이들의 상응하는 유리 염기 형태와 기타의 경우에는 동등하다

화학식 1의 화합물은 용매화되지 않은 형태, 및 수화된 형태(예: 반수화물)를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 용매(예: 물, 에탄올 등)를 갖는 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 용매화되지 않은 형태와 동등하다.

다수의 화학 물질은 히스타민 H₁수용체 길항 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 많은 유용한 화합물은 에탄올아민, 에틸렌디아민, 알킬아민, 페노티아진 또는 피페리딘으로서 분류될 수 있다. 대표적인 H₁수용체 길항제로 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니르아민, 세티리진, 클로르페니르아민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카비녹사민, 데스카르보에톡실로라타딘(SCH-34117로도 공지되어 있음), 디펜하이드라민, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 피쿠마스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌아민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘을 포함하지만, 이로서 제한되지는 않는다. 기타 화합물은 분리된 기니아 피그 회장의 히스타민에 대한 수축 반응의 특정 차단을 포함하여, 공지된 방법으로 H₁수용체에서의 활성을 쉽게 측정할 수 있다. 예를 들면, 국제공개공보 제WO 98/06394호(공개일: 1998. 2.19)를 참조한다.

예를 들면, 본 발명의 H₃길항제는 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니르아민, 클레마스틴, 카레바스틴, 데스카르보에톡실로라타딘(SCH-34117로도 공지되어 있음), 디펜하이드라민, 독실아민, 에바스틴, 펙오페나딘, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 노라스테미졸 또는 테르페나딘으로부터 선택된 H₁길항제와 배합시킬 수 있다.

또한, 예를 들면, 본 발명의 H₃길항제는 아자타딘, 브롬페니라민, 세티리진, 클로르페니르아민, 카레바스틴, 데스카르보에톡실로라타딘(SCH-34117로도 공지되어 있음), 디펜하이드라민, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라타딘 또는 노라스테미졸로부터 선택된 H₁길항제와 배합시킬 수 있다.

대표적인 배합물은 로라타딘과 본 발명의 H₃길항제, 데스카보에톡실로라타딘과 본 발명의 H₃길항제, 펙소페나딘과 본 발명의 H₃길항제 및 세티리진과 본 발명의 H₃길항제를 포함한다.

바람직하게는, 화합물 8은 본 발명의 방법에 사용된다.

당해 기술분야의 숙련가들은 ″상부 기도″라는 용어가 상부 호흡계 시스템, 즉, 코, 목구멍 및 관련 구조를 의미하는 것으로 공지되어 있다.

본 발명은 R¹, R², R³및 R⁴중의 두 개 이상이 수소이고, 나머지 두 개가 H, F, Cl, CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃또는 CN으로부터 독립적으로 선택된 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 R¹, R², R³및 R⁴중의 두 개 이상이 수소이고, 나머지 두 개가 Cl인 화합물을 포함한다.

본 발명은 R¹, R², R³및 R⁴중의 두 개 이상이 수소이고, 나머지 두 개가 Cl이며, A가 -CH₂-NH-CO-NH-인 화합물을 추가로 포함한다.

본 발명의 대표적인 화합물은

의 화합물을 포함한다.

바람직하게는, 당해 화합물은 화합물 8(참조: 아래 실시예 3)이다.

화합물의 제조방법

화학식 I의 화합물은 화학식의 분자의 왼쪽 부분을 그룹 R을 포함하는 분자의 잔기를 제공하는 화합물과 결합(coupling)시키는 방법으로 제조할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 Pg가 적합한 보호 그룹(예: 트리틸, 약어로 ″Tr″)을 나타냄을 인지할 것이다. 이러한 화합물의 제조방법의 특정 예는 다음과 같다.

공정 1

A가 -CH₂-O-CO-NH-인 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서, 하이드록시 화합물과 이소시아네이트와의 반응:

하이드록시 화합물은 화학식의 화합물(여기서, Y는 CHO이다)을 수소화물 환원제(예: DiBALH, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 등)와 반응시켜 제조할 수 있다.

공정 2

A가 -CH₂-NH-CO-NH-인 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서, 아미노 화합물과 이소시아네이트와의 반응:

아미노 화합물은, 예를 들면, 수소화물 환원제(예: 리튬 알루미늄 수소화물)를 사용하여 화학식의 화합물(여기서, Y는 N이다)을 환원시키거나, 예를 들면, 라니(Raney) 니켈 또는 Pd/C를 사용하여 촉매 수소화시켜 제조할 수 있다.

공정 3

A가 -CH₂CH₂-CO-NH-(CH₂)_m-인 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서, 에스테르와 디아킬알루미노아민, 바람직하게는 화학식 Me₂AlNH-(CH₂)_m-R 중의 하나와의 반응:

(여기서, R⁶은 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다).

출발 물질과 중간체의 제조

공정 1, 2 및 3의 출발 물질은 하기 방법으로 제조할 수 있고, 여기서 Y는 -CH₂CH₂-CO-OR⁶, -CH₂-NH₂또는 CH₂OH로 전환될 수 있는 그룹을 나타낸다. 제1 단계에서 화합물 28을 제조한다:

[여기서, M은 MgX(여기서, X는 Br 또는 I이다)를 나타내고, Y는 CN 또는 CH(OR)₂를 나타내고, TCDI는 티오카보닐디이미다졸을 나타내며, AIBN은 아조이소부틸니트릴을 나타낸다].

공정 1에 있어서, Y는 -CH₂OH가 바람직하다. 제1 단계에서, 알데하이드가 형성된다:

(여기서, R⁷은 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이다).

이 후, 알데하이드(36)을 상기한 공정 1의 출발 화합물로 전환시킨다.

공정 2에 있어서, Y는 화합물(28)(여기서, Y는 CN이다), 즉 화합물(28B)을 환원시켜 수득한 -CH₂NH₂가 바람직하다.

Y가 -CH₂CH₂CO₂R⁶인 화합물에 있어서, 출발 물질은 상기한 바와 같이 상응하는 알데하이드로 전환시킬 수 있는 아세탈이다. 이 후, 알데하이드를 아미다졸 유기 금속성 시약과 반응시킨 다음, 생성된 알콜을 환원시킨다. 이 후, 불포화 화합물을 -CH₂CH₂-CO₂R⁶으로 환원시킨다:

이 후, 생성된 에스테르를 공정 3의 출발 화합물로서 사용한다.

당해 기술분야의 숙련가들은, 화합물(37)은 화학식의 화합물을 화학식 (EtO)₂POCH₂CO₂R⁶/NaN(SiMe₃)₂로부터 생성된 인 수득물로 처리함으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다.

최종 단계는 대부분은 보호 그룹의 탈보호 단계이다. 이것은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 각종 방법으로 성취될 수 있다. 보호 그룹은 가수분해 또는 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 것이 바람직하고; 예를 들면, 수성 유기 용매에서 가수분해에 의해 제거되는 것이 바람직한 트리틸 그룹 (C₆H₅)₃C-일 수 있다. 가수분해는, 예를 들면, 수성의 수혼화성 유기 용매(예: 저급 알칸올, 특히 메탄올 또는 에탄올)에서 광산을 사용하여 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 기타 보호 그룹(및 이들의 제거 방법)은 t-Bu-OCO-[종종, t-BOC로 약칭함][산 또는 하이드라진, 암모니아 및 저급 알칸올(예: 메탄올 또는 에탄올)을 사용하여 제거할 수 있음] 및 (2-트리저급 알킬실릴)-에톡시메틸 그룹, 특히 Me₃Si(CH₂)₂OCH₂-(종종, SEM으로 약칭함)(산 또는 불소 이온을 사용하여 제거할 수 있음)를 포함한다.

본 발명에 유용한 화합물은 다음 실시예를 예로 들 수 있지만, 이러한 실시예는 본 명세서의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

단계 1

무수 THF(10mL) 중의 알콜(41)(0.3gm, 0.7mmol)과 이소시아네이트(0.16mg, 0.84mmmol)의 용액을 질소 대기하에 22℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 메틸렌 클로라이드(50mL)로 희석시킨 다음, 염수로 세척한다. 유기 층을 분리하고, 건조(Na₂SO₄), 여과시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 칼럼(1:1의 헥산:에틸 아세테이트)에서 정제하여, 생성물(42)을 백색 고체(0.4gm, 92%)로서 수득한다.

단계 2

메탄올(40mL) 중의 3N HCl 중의 화합물(42)(0.4mg, 0.65mmol)을 질소 대기하에 60℃로 2시간 동안 가열한다. 반응물을 22℃로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메탄올(30mL)에서 용해시키고, 진한 수산화 암모늄으로 중화시킨 다음, 재농축시킨다. 잔사를 섬광 칼럼(메틸렌 클로라이드 중에서 암모니아로 포화된 10% 메탄올)에서 정제하여 생성물을 수득한다. 이러한 물질을 3N HCl(20mL)로 처리하여, 감압하에 농축시킨 후 백색 고체로서 수득한 HCl 염 13A(0.22mg, 84%)를 형성한다. 질량 스펙트럼(FAB): 376(M+H).

실시예 2

단계 1

무수 THF(4mL) 중의 아민(43)의 용액(0.32mg, 0.75mmol)을 질소 대기하에 22℃에서 THF(3mL) 중의 이소시아네이트 용액(0.14mg, 0.94mmol)에 적가한다. 부가의 THF(3mL)를 사용하여 플라스크와 시린지(syringe)를 세척한다. 2시간 후, TLC(메틸렌 클로라이드에서 암모니아로 포화된 5% 메탄올)는 아민의 소모가 완결되었음을 나타낸다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 섬광 칼럼(실리카 겔 120mg; 메틸렌 클로라이드 중에서 암모니아로 포화된 2.5% 메탄올)에서 정제하여 백색 발포체(0.22mg)를 수득한다. 동일한 조건을 사용하여 혼합된 분획을 재정제하여 부가 생성물(0.14mg; 전체 수율 = 82%)을 수득한다: 질량 스펙트럼(FAB)=583(M+1).

단계 2

실시예 1의 단계 2에서 기재한 방법과 유사한 방법으로, 단계 1의 화합물(44)(0.3gmg, 0.52mmol)을 생성물(5A)(0.052mg, 27%)로 전환시킨다: 질량 스펙트럼(Cl) = 216(7%), 188(35%), 171(87%), 154(100).

실시예 3

단계 1

라니 니켈[에탄올(4×10mL)로 세척함)] 5.2g을 함유하는 1L들이 파르 플라스크(Parr flask)에 NH₃포화 메탄올 400mL와 하이드록시 니트릴 화합물(45)(22.2mL) 9.8g을 첨가한 다음, 혼합물을 45psi H₂에서 8시간 동안 수소화한다. 반응 혼합물을 여과, 농축시킨다. 생성물을 20:1:0.1 내지 10:1:0.1의 수성 CH₂Cl₂-MeOH-NH₃로 용출시키는 섬광 칼럼(실리카 겔)으로 정제하여 목적하는 생성물(46)(17.2mmol, 수율: 77%)을 7.65g 수득한다.

¹H-NMR(CD₃OD) 7.2-7.5(20H, m), 6.84(1H, s), 5.78(1H, s), 5.78(1H, s) 및 3.82(2H, s).

단계 2

THF(700mL)에 용해된 화합물(46)의 용액(7.65g, 17.2mmol)에 THF(50mL)에 용해된 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트의 용액(3.27g, 17.4mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켜 백색 발포체로서 청정하고 조악한 생성물(47)을 수득한다. 조악한 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.

¹H-NMR(CD₃OD 및 d₆-DMSO) 7.2-7.5(22H, m), 7.08(1H, s), 6.84(1H, s), 5.77(1H, s) 및 4.43(2H, s).

단계 3

CH₂Cl₂(200mL)와 아세톤(200mL) 중의 조악한 화합물(47)(~17.2mmol) 및 Nal(21.5g, 144mmol)의 용액을 디클로로디메틸실란(103mmol) 12.6mL에 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(500mL)에 첨가하고, 10% 나트륨 티오설페이트(500mL, 4×250mL), H₂O(250mL) 및 염수(250mL)로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성물을 50:1 내지 20:1의 CH₂Cl₂-MeOH로 용출시키는 섬광 칼럼(실리카 겔)으로 정제하여, 백색 고체로서 목적하는 생성물(48)(14.7mmol, 두 단계에 있어서의 수율: 86%)을 9.10g 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃) 8.71(1H, s), 7.44(1H, s), 7.1-7.4(H, m), 6.88(1H, s), 6.71(1H, s), 5.99(1H, d, J=5.8Hz), 4.15(2H, d, J=5.8Hz), 3.80(2H, s).

단계 4

트리틸 그룹은 표준 공정으로 제거하고, 이의 HCl 염으로 전환시킨다. HCl 염을 EtOH-t-부틸 메틸 에테르로부터 결정화시켜, 목적하는 생성물(8A)(융점: 182.5 내지 184℃)을 백색 결정으로서 수득한다.

HRMS(FAB, M+H⁺): [C₁₈H₁₇Cl₂N₄O]⁺에 대한 m/e 계산치: 375.0779,

[C₁₈H₁₇Cl₂N₄O]⁺에 대한 m/e 실측치: 375.0787.

¹H-NMR(CD₃OD) 8.88(1H, s), 7.50(2H, d, J=1.8Hz), 7.40(2H, d, J=8.1Hz), 7.37(1H, s), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.05(1H, t, J=1.8Hz), 4.44(2H, s), 4.15(2H, s).

실시예 4

단계 1

0℃로 냉각시킨 THF(110mL, 110mmol) 중의 1M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 트리에틸포스포노아세테이트(23.5mL, 118mmol)로 처리한다. 20분 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, THF(250mL)에 용해시킨 테레프탈알데하이드 모노-(디에틸 아세탈)(19.3mL, 97.0mmol)을 25분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 35℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 잔사를 EtOAc(250mL)에서 현탁시키고, H₂O(100mL)와 염수(100mL)로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고, 농축시킨 다음, 조악한 중간체를 27g 수득한다.

조악한 중간체(27g)를 아세톤(350mL)과 H₂O(4.5mL)에 용해시키고, 앰버리스트(Amberlist)-15 수지(3.1g)로 2.5시간 동안 처리한 다음, 여과, 농축시켜 알데하이드 중간체를 수득한다.

CH₂Cl₂(500mL) 중의 4-요오드-1-트리틸 이미다졸의 냉각(0℃) 용액(41.3g, 96.9mmol)에 에테르(35mL, 105mmol) 중의 3M EtMgBr을 15분에 걸쳐 첨가한다. 30분 후, 0℃에서 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, CH₂Cl₂(50mL) 중의 알데하이드 중간체의 용액을 첨가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 반 포화된 수성 NH₄Cl 1L에 첨가한다. 유기 층을 분배하고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3×200mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(250mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 다음, 농축시킨다. 생성물을 1:1의 CH₂Cl₂-EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (50)(59mmol, 전체 수율: 61%)을 30.2g 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.34(t, J=7.1Hz, 3H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 5.79(s, 1H), 6.40(d, J=16.0Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 7.1-7.5(m, 20H), 7.65(d, J=16.0Hz, 1H).

단계 2

화합물(50)(10.2g, 19.9mmol), CH₂Cl₂(115mL), 아세톤(115mL) 및 Nal(11.9g, 79.3mmol)의 용액에 디클로로디메틸실란(19.4mL, 159mmol)을 첨가한다. 15분 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(600mL)에 첨가하고, 10% 수성 나트륨 티오설포네이트(5×400mL), H₂O(2×400mL) 및 염수(400mL)로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고, 농축시킨다. 생성물을 2:1의 CH₂Cl₂-EtOAc로 용출시킨 다음, 1:1의 CH₂Cl₂-EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물(51)(14mmol, 수율: 72%)을 7.2g 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 1.33(t, J=7.0Hz, 3H), 3.90(s, 2H), 4.26(q, J=7.0, 2H), 6.39(d, J=16.0Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 7.1-7.5(m, 20H), 7.65(d, J=16.0Hz, 1H).

단계 3

MeOH(65mL) 중의 화합물(51)의 현탁액(6.2g, 12mmol)에 마그네슘(0.65g, 27mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 더 많은 마그네슘(0.71g, 27mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 3M HCl(80mL)에 첨가하고, CH₂Cl₂(3×50mL)로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(60mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 다음, 농축시키고, 30:1 내지 10:1의 CH₂Cl₂:MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 포화 메틸 에스테르 중간체(52)(10mmol, 수율: 86%)를 5.0g 수득한다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ 2.60(t, J=7.4Hz, 2H), 2.91(t, J=7.4Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.87(s, 2H), 6.56(s, 2H), 7.1-7.4(m, 20H).

단계 4

톨루엔(10mL) 중의 2(4-클로로페닐)에틸아민(76㎕, 0.57mmol)의 냉각(0℃) 용액을 톨루엔(0.55mL, 1.1mmol) 중의 2M 트리메틸 알루미늄을 첨가하고, 실온에서 45분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 톨루엔(5.0mL) 중의 화합물(52)의 용액(0.28g, 0.54mmol)을 첨가한다. 65℃에서 3.5시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 Na₂SO₄(수성)로 조심스럽게 급랭시킨 다음, 농축시키고, CH₂Cl₂에서 5% NH₃포화 MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 아미드 중간체(0.26mmol, 수율: 48%)를 0.16g 수득한다.

EtOH(5.0mLl) 중의 아미드 중간체의 용액(0.16g, 0.26mmol)을 65℃에서 2시간 동안 3M HCl(5.0mL)로 처리한 다음, 농축시킨다. CH₂Cl₂중의 5% NH₃포화 MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 다음, 3M HCl로 산성화시키고 농축시켜 표제 생성물(24A)(0.095mmol, 수율: 37%)를 35mg 수득한다.

HRMS(M+H⁺): [C₂₁H₂₃N₃OCl]⁺에 대한 m/e 계산치: 368.1533,

[C₂₁H₂₃N₃OCl]⁺에 대한 m/e 실측치: 368.1530.

상기 화합물에 적합한 출발 화합물 및 적합한 반응 조건을 사용하는 상기 실시예에 따라, 상기 사용된 화합물(1 내지 4, 6, 7, 9 내지 12 및 14 내지 23)을 이들의 HCl 염으로서 제조한다. HCl 염에서 수행한 질량 분광 측정의 결과를 아래 표에 나타낸다.

놀랍게도, 이러한 선택 화합물은 일반적으로 국제공개공보 제95/14007호의 바람직한 화합물보다 실질적으로 더 활성임이 밝혀졌다. 그러나, 이들의 가장 실질적인 이점은 당해 화합물이 보다 높은 혈액 수준을 제공하고, 보다 생체 이용성이게 하며 보다 쉽게 구강내로 흡수되는 것으로 여겨진다는 점이다. 이는 약제로서 특히 유용하게 한다.

H₃-수용체 결합 분석

이러한 실험에서 H₃수용체의 공급원은 기니아 피그 뇌이다. 동물을 400 내지 600g 칭량한다. 뇌 조직을 pH 7.5의 50mM 트리스 용액에서 폴리트론(Polytron)을 사용하여 균질화한다. 균질화 완충액에서 조직의 최종 농도는 10%w/v이다. 균등액을 10분 동안 1,000×g에서 원심분리하여 조직과 파편의 덩어리를 제거한다. 이 후, 생성된 상청액을 20분 동안 50,000×g에서 원심분리하여 막을 침전시킨 다음, 균질화 완충액(각 20분 동안 50,000×g)에서 3회 세척한다. 막을 동결시키고, 필요할때가지 -70℃로 저장한다.

시험할 모든 화합물을 DMSO에 용해시킨 다음, 0.1% DMSO를 사용하여 최종 농도가 2㎍/㎖인 결합 완충액(50mM 트리스, pH 7.5)에서 희석시킨다. 이 후, 막을 반응 튜브에 첨가한다(단백질 400㎍). 3nM [³H]R-a-메틸히스타민(8.8Ci/mmol) 또는 3nM [³H]N^a-메틸히스타민(80Ci/mmol)을 첨가하여 반응을 개시하고, 30℃에서 30분 동안 항온배양하에 지속시킨다. 결합된 리간드는 여과에 의해 결합되지 않은 리간드로부터 분리하고, 막에 결합된 방사성 리간드의 양은 액체 신틸레이션 분광 측정법으로 정량화한다. 모든 항온배양은 중복하여 수행하고, 표준 오차는 항상 10% 미만이다. 수용체에 대한 방사성 리간드의 특정 결합의 70% 이상이 억제된 화합물은 K_i(nM)를 측정하기 위해 연속적으로 희석시킨다. 지시한 화합물의 HCl 염에 대한 결과를 아래 표에 나타낸다.

화합물(1 내지 24)는 K_i범위가 1 내지 32nM이다. 화합물(8)의 K_i범위 값은 4 내지 12nM이다.

이러한 시험 결과와 ″본 발명의 배경″ 부분에서 참조로 기재된 화합물에 대한 배경 지식으로부터, 본 발명의 화합물은 염증, 알레르기, 위장관 질환, 심혈관 질환 또는 중추 신경계 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 기대된다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염으로부터 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용되는 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 분산성 입제, 캡슐, 카세제(cachet) 및 좌약을 포함한다. 분말과 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 70% 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 슈가, 락토오스는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 정제, 분말, 카세제 및 캡슐은 경구 투여용으로 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.

액형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들면, 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 또한, 액형 제제는 비강내 투여용 용액을 포함한다.

또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액형 제제 속으로로 전환시키기 위한 고형 제제를 포함한다. 이러한 액형으로는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.

흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 약제학적으로 허용되는 담체(예: 불활성 압축 기체)와 혼합할 수 있는 용액 및 분말형 고체를 포함할 수 있다.

좌약을 제조하기 위해, 우선 저융점 왁스(예: 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물)를 용융시키고, 활성 성분을 교반시킴으로서 이에 균질하게 분산시킨다. 이 후, 용융된 균질 혼합물을 편리하게 가호된 금형 속으로 부어넣고, 냉각시킨 다음, 고화시킨다.

바람직하게는, 화합물을 경구 투여한다.

바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 화합물의 적합한 양, 예를 들면, 원하는 목적을 성취하기에 유효한 양을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 제제의 단위 투여량에서의 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라, 약 0.1 내지 1000mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 500mg으로 변하거나 조절할 수 있다.

사용되는 실제 투여량은 환자 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상태에 대한 적합한 투여량은 당해 기술분야의 숙련가들이 결정할 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인 소량의 투여량으로 개시된다. 이 후, 투여량은 상황하에 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가시킨다. 편리하게는, 전체 1일 투여량은, 경우에 따라, 하루 동안 분할되어 일부분으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라, 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자들을 고려하여 주치 임상의의 판단에 따라 조절한다. 전형적인 추천 투여 요법은 증상을 경감시키 위해 1 내지 4로 분할된 투여량으로 1 내지 2000mg/일, 바람직하게는 10 내지 1000mg/일로 경구 투여하는 것이다. 치료적 투여량으로 투여되는 경우, 화합물은 비독성이다.

다음은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여형의 예이다. 본원에서 사용하는 ″활성 화합물″이란 용어는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 중의 하나를 나타내는데 사용된다.

약제학적 투여형의 예

실시예 A

번호	성분	mg/정제	mg/정제
1.2.3.4.5.	활성 화합물락토스 USP정제수 중의 10% 페이스트로서식품 등급의 옥수수 전분식품 등급의 옥수수 전분스테아르산 마그네슘전체	10012230453300	50011340407700

제조방법

아이템 1번 및 2번을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 혼합물을 아이템 3번과 함께 입상화한다. 경우에 따라, 굵은 스크린(예: 1/4″, 0.63cm)을 통해 습윤 입상물을 밀링시킨다. 습윤 입상물을 건조시킨다. 경우에 따라, 건조된 입상물을 체질하고, 아이템 4번과 함께 혼합한 다음, 10 내지 15분 동안 혼합한다. 아이템 번호 5번을 첨가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 크기로 압축시키고, 적합한 정제 기계로 칭량한다.

실시예 B

캡슐

번호	성분	mg/캡슐	mg/캡슐
1.2.3.4.	활성 화합물락토스 USP식품 등급의 옥수수 전분식품 등급의 옥수수 전분 NF전체	100106404250	500123707700

제조방법

아이템 1번, 2번 및 3번을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 아이템 4번을 첨가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 캅슐화기에서 적합한 두 조각의 경질 겔라틴 캡슐 속으로 충전시킨다.

본 발명의 다수의 양태가 본원에 기재되어 있지만, 당해 양태가 변하여 본 발명의 조성물과 방법을 사용하는 기타 양태를 제공할 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기한 명세서와 이에 첨부한 특허청구의 범위에서 정의한 선택적인 양태와 변형을 포함하고; 본 발명은 실시예로 본원에 나타낸 특정 양태로 제한되지 않는다.

Claims

화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 또는 이의 호변이성체.

화학식 1

상기식에서,

A는 -CH₂-NH-CO-NH-, -CH₂-O-CO-NH- 또는 -CH₂CH₂-CO-NH-(CH₂)_m-(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)이고,

R은 화학식의 그룹(여기서, R¹, R², R³및 R⁴중의 두 개 이상은 수소이고, 나머지 두 개는 H, 할로겐, CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃또는 CN으로부터 독립적으로 선택된다)이며,

단 A가 -CH₂-O-CO-NH-이고 R¹, R³및 R⁴가 모두 수소인 경우, R²는 Cl일 수 없으며, 당해 화합물은 화학식의 화합물이 아니다.
제1항에 있어서, 할로겐이 F 또는 Cl인 화합물.
제1항에 있어서, A가 -CH₂-NH-CO-NH-인 화합물.
제1항에 있어서, R¹내지 R⁴중의 두 개가 Cl인 화합물.
제4항에 있어서, A가 -CH₂-NH-CO-NH-인 화합물.
제3항에 있어서,

로부터 선택된 화합물.
제1항에 있어서, A가 -CH₂-O-CO-NH-인 화합물.
제7항에 있어서,

로부터 선택된 화합물.
제1항에 있어서, A가 -CH₂CH₂-CO-NH-인 화합물.
제9항에 있어서,

로부터 선택된 화합물.
화학식의 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
알레르기, 염증, 심혈관 질환, 저혈압, 녹내장, 수면 질환, 위장관 질환, 위장관의 운동과잉 및 운동부족 상태, 중추 신경계 질환, 중추 신경계의 활동저하 및 활동 항진, 알쯔하이머병, 정신분열증, 비만증 및 편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법.
히스타민 H₁수용체 길항제와 함께 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 투여함을 포함하여, 상부 기도 알레르기 반응을 치료하는 방법.
제14항에 있어서, H₁길항제가 로라타딘, 데스카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진으로부터 선택되는 방법.
제15항에 있어서, H₁길항제가 로라타딘인 방법.
제15항에 있어서, H₁길항제가 데스카보에톡실로라타딘인 방법.
알레르기, 염증, 심혈관 질환, 저혈압, 녹내장, 수면 질환, 위장관 질환, 위장관의 운동과잉 및 운동부족 상태, 중추 신경계 질환, 중추 신경계의 활동저하 및 활동 항진, 알쯔하이머, 정신분열증, 비만증 및 편두통 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도.
히스타민 H₁수용체 길항제로서 사용하기 위해 제조된 약제와의 배합물(여기서, 당해 배합물은 상부 기도 알레르기 반응을 치료하는 데 사용한다)에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도.
제19항에 있어서, H₁길항제가 로라타딘, 데트카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진으로부터 선택되는 용도.
제19항에 있어서, H₁길항제가 로라타딘인 용도.
제19항에 있어서, H₁길항제가 데스카보에톡실로라타딘으로부터 선택되는 용도.
알레르기, 염증, 심혈관 질환, 저혈압, 녹내장, 수면 질환, 위장관 질환, 위장관의 운동과잉 및 운동부족 상태, 중추 신경계 질환, 중추 신경계의 활동저하 및 활동 항진, 알쯔하이머병, 정신분열증, 비만증 및 편두통을 치료하기 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도.
상부 기도 알레르기 반응을 치료하기 위한, 히스타민 H₁수용체 길항제와 함께 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 염, 또는 용매화물의 용도.
제24항에 있어서, H₁길항제가 로라타딘인 용도.
제24항에 있어서, H₁길항제가 데스카보에톡실로라타딘인 용도.
상부 기도 알레르기 반응을 치료하기 위한 히스타민 H₁수용체 길항제와 함께 제11항에 따르는 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용도.
제27항에 있어서, H₁길항제가 로라타딘, 데스카보에톡실로라타딘, 펙소페나딘 또는 세티리진으로부터 선택되는 용도.
제28항에 있어서, H₁길항제가 로라타딘인 용도.
제28항에 있어서, H₁길항제가 데스카보에톡실로라타딘인 용도.