JP2001522835A - フェニル−アルキル−イミダゾール型のｈ３レセプターリガンド - Google Patents

フェニル−アルキル−イミダゾール型のｈ３レセプターリガンド

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の新規なフェニル−アルキル−イミダゾールまたはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、ここで、ＡおよびＲは明細書に定義されるとおりである。アレルギー、炎症、低血圧、緑内障、睡眠障害、ＧＩ管疾患、胃腸管の高および低運動性状態、中枢神経系の低および高活動性、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症、および片頭痛を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物（またはその塩もしくは溶媒和化合物）を投与する工程を包含する、方法もまた、開示される。上気道アレルギー応答の処置のための方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和化合物を、ヒスタミンＨ1レセプターアンタゴニストと組合せてまたは混合して投与する工程を包含する、方法もまた、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、有用な薬理学的性質、特にＣＮＳ活性および炎症性疾患に対する活
性を有するフェニル−アルキル−イミダゾールに関する。本発明の化合物は、Ｈ 3 レセプターのアンタゴニストである。
【０００２】 （発明の背景） 欧州特許出願第０ ４２０ ３９６号Ａ２（Ｓｍｉｔｈ ＫｌｉｎｅおよびＦ
ｒｅｎｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＨｏｗｓｏｎ
ら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．２
Ｎｏ．１（１９９２）， ７７−７８頁に、Ｈ3アゴニストとしてアミジン基を 有するイミダゾール誘導体が記載されている。Ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｒｏｏｔら（
Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９２）Ｖｏｌ．２７， ５１１
−５１７頁）は、ヒスタミンＨ3レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴ ニストとしてヒスタミンのイソチオ尿素アナログ、ならびに上記で引用した２つ
の文献中のものと部分的に重複するヒスタミンのこれらイソチオ尿素アナログを
記載している。Ｃｌａｐｈａｍら［Ｊ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（
Ａｂｓｔｒ． Ｂｏｏｋ），Ａ１７に報告された「ラットにおいて、認識を改善
しそしてインビボでのアセチルコリンの放出を増加させるヒスタミンＨ3レセプ ターアンタゴニストの能力」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ａｓｓｎ． ｆｏｒ Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｊｕｌｙ ２５−２８ １９９３，］は、ラッ
トにおいて、認識を改善しそしてインビボでのアセチルコリンの放出を増加させ
るヒスタミンＨ3レセプターアンタゴニストの能力を記載している。Ｃｌａｐｈ ａｍら［「ラットにおける短期記憶および逆転学習を改善する選択的ヒスタミン
Ｈ3レセプターアンタゴニストチオパーアミドの能力」、Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐ ｈａｒｍ． Ｓｕｐｐｌ．， １９９３， １１０， Ａｂｓｔｒａｃｔ ６５
Ｐ］に、チオパーアミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）が、ラットにおいて短期
記憶および逆転学習を改善し得、そして認識機能の調節におけるＨ3レセプター の関与を示し得ることを示す結果を提示している。Ｙｏｋｏｙａｍａら［「マウ
スにおける電気的に誘起された痙攣に対する、チオパーアミド（ヒスタミンＨ3 レセプターアンタゴニスト）の効果」、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
，ｖｏｌ．２３４（１９９３）， １２９−１３３頁］は、チオパーアミドが、
いかにして各痙攣相の持続時間を減少させ、そして電気痙攣閾値を向上させるか
について報告し、次に、これらの知見および他の知見が、この中枢ヒスタミン作
動系が、発作の阻害に関与するという仮説を支持することを示唆している。国際
特許出願公開第ＷＯ９３０１８１２号Ａ１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈ
ａｍ ＰＬＣ）には、Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチ
オ尿素が、ヒスタミンＨ3アンタゴニストとして、特に認識障害（例えば、アル ツハイマー病および年齢関連記憶障害）の処置のための使用が記載されている。
Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら［「新規ヒスタミンＨ3レセプターアンタゴニスト：Ｈ3レ
セプター結合アッセイにおける親和性および２つの機能性Ｈ3レセプターモデル における効能」］は、多くのイミダゾリルアルキル化合物（ここで、このイミダ
ゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基またはアミド基と結合する（チ
オアミドおよび尿素を包含する））を記載しており、そしてこれらをチオパーア
ミドと比較している。Ｌｅｕｒｓら［「ヒスタミン Ｈ3レセプター：新規薬物 開発のための標的」、Ｐｒｏｇｒ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．（１９９２）ｖｏｌ．
３９， １２７−１６５頁］およびＬｉｐｐら［「 Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈ3−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」 Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｓｃｈｗａｒｔｚ ａｎｄ Ｈａａｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｌ
ｉｓｓ編， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）， ５７−７２頁］は、様々な合成
Ｈ3レセプターアンタゴニストを総説しており、そしてＬｉｐｐら（同上）は、 Ｈ3レセプターアンタゴニストにとって必要な構造要件を規定している。
【０００３】 第ＷＯ９５／１４００７号には、以下式のＨ3レセプターアンタゴニストを請 求する。
【０００４】
【化８】 ここで、Ａは、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ1−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ1−ＣＯ−ＮＲ1 −、−ＮＲ1−ＣＯ−、−ＮＲ1−、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ1−、−ＣＯ−Ｏ−、 および−Ｃ（：ＮＲ1）−ＮＲ1−から選択される；Ｒ1基は、式１の分子内に、 ２個または３個のこのような基がある場合、同じであるかまたは異なり得るが、
水素、ならびに低級アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環式アルキル基
およびヘテロシクロアルキル基、ならびに式−（ＣＨ2）y−Ｇの基から選択され
、ここでＧは、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＲ3、ＳＲ3、ＮＲ3Ｒ4、 ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、このフェニルは、必要に応じて、
ハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキル（ｐｏｌｙｈａｌｏｌｏ
ｗｅｒａｌｋｙｌ）によって置換され、そしてｙは１〜３の整数であり； Ｒ2は、水素およびハロゲン原子、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニ ル、およびトリフルオロメチル基、ならびに式ＯＲ3、ＳＲ3およびＮＲ3Ｒ4の基
から選択され； Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素ならびに低級アルキル基およびシクロアルキ
ル基から選択され、あるいはＲ3およびＲ4は、介在窒素原子によって一緒になっ
て、１つまたは２つの低級アルキル基と置換され得る４個〜６個の炭素原子を含
む飽和環を形成し得； 但し、ｙが１およびＧがＯＲ3、ＳＲ3、またはＮＲ3Ｒ4である場合、Ｒ3もＲ4 も水素ではなく； −（ＣＨ2）n−Ａ−Ｒ1基は、３または４位にあり、そして基Ｒ2は任意の自由
な位置にあり； ｍは１〜３の整数であり；ならびに ｎは０または１〜３の整数であり； あるいはその薬学的に受容可能な酸付加塩； あるいはＧがＣＯ2Ｈである場合の塩基を有するその薬学的に受容可能な塩； その互変異性形態を含む。
【０００５】 この化合物は、種々の障害、特にアレルギー誘導応答により引き起こされる障
害を処置するために有用である。
【０００６】 １９９６年８月１６日に出願した米国特許出願番号０８／６８９９５１、およ
び１９９７年８月１４日に出願した米国特許出願番号０８／９０９３１９は、少
なくとも１つのヒスタミンＨ1レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つ のヒスタミンＨ3レセプターアンタゴニストの組合せを使用して、アレルギー性 鼻炎の症状の処置用の組成物を開示する。
【０００７】 Ｈ3レセプターに影響する化合物における技術上の興味の観点では、Ｈ3レセプ
ターに対するアンタゴニスト活性を有する新規の化合物は、当該分野に対し願っ
てもない貢献をする。本発明は、Ｈ3アンタゴニスト活性を有する新規の化合物 を提供することにより丁度このような貢献を提供する。
【０００８】 （発明の要旨） ＷＯ９５／１４００７の範囲内であるがその明細書に特に記載されてはいない
化合物の狭い群のメンバーは特に活性であり、そして有益な薬理学的特性を示す
ことが現在見出されている。この化合物は以下一般式：
【０００９】
【化９】 の化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な酸付加塩または溶媒和化合物
（またはその互変異性体）であり、ここで： Ａは、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−または−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）m−であり； ｍは、０、１、または２であり； Ｒは、以下の基である
【００１０】
【化１０】 ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも２つが水素であり、他の２つは、
独立して、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｉ、ＦまたはＣｌ）、ＣＨ3、ＣＦ3、
ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＮから選択される；および 但し、Ａが−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−であり、かつＲ1、Ｒ3、およびＲ4が全
て水素である場合、Ｒ2はＣｌであり得ない。
【００１１】 本発明のさらなる特徴は、活性成分として上記に定義した式Ｉの化合物（ある
いは塩、または溶媒和化合物または互変異性体）を、薬学的キャリアまたは賦形
剤とともに含む薬学的組成物である。
【００１２】 本発明のさらなる特徴は、アレルギー（例えば、喘息）、炎症、心臓血管疾患
、低血圧、高眼圧（例えば、緑内障）；すなわち眼圧を低くするための方法、睡
眠障害（例えば、過眠症、傾眠、睡眠発作、および不眠症のような不眠）、ＧＩ
管の障害、胃腸管の高および低運動性の状態、ならびに酸分泌、中枢神経系の障
害、中枢神経系の低および高活動性（例えば、興奮および抑うつ）および他のＣ
ＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症および片頭痛）を処
置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の、式Ｉの化
合物（あるいはその塩または溶媒和物もしくは互変異性体）を投与する工程を包
含する、方法である。
【００１３】 本発明の別の特徴は、炎症を処置する方法であり、この方法は、このような処
置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物（あるいは、その塩、溶媒和化合物
、互変異性体）を、炎症を被っている患者に、投与する工程を包含する。
【００１４】 本発明の別の特徴は、アレルギーを処置する方法であって、そしてこの方法は
このような処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物（あるいは、その塩、
溶媒和化合物、互変異性体）をアレルギーを被っている患者に、投与する工程を
包含する。
【００１５】 本発明の別の特徴は、ＧＩ管の疾患を処置する方法であり、この方法は、この
ような処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物（あるいは、その塩、溶媒
和化合物、互変異性体）を、ＧＩ管疾患を被っている患者に、投与する工程を包
含する。
【００１６】 本発明の別の特徴は、心臓血管疾患を処置する方法であり、この方法はこのよ
うな処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物（あるいは、その塩、溶媒和
化合物、互変異性体）を、心臓血管疾患を被っている患者に、投与する工程を包
含する。
【００１７】 本発明の別の特徴は、中枢神経系の障害を処置する方法であり、この方法はこ
のような処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物（あるいは、その塩、溶
媒和化合物、互変異性体）を、中枢神経系の障害を被っている患者に、投与する
工程を包含する。
【００１８】 本発明はまた、アレルギー誘導気道（例えば、上気道）応答の処置のために、
請求した化合物を、ヒスタミンＨ1レセプターアンタゴニストと組合せて使用す る局面を含む。
【００１９】 （発明の詳細な説明） 本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸を有する薬学的
に受容可能な塩を形成する。このような塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸
、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマ
ル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業
者に周知な他の無機酸およびカルボン酸がある。この塩は、遊離塩基形態と従来
方法において塩を生成させるために十分な量の所望の酸とを接触させることによ
り調製される。遊離塩基形態は、適切な希薄な塩基水溶液（例えば、水酸化ナト
リウム稀薄水溶液、炭酸カリウム稀薄水溶液、重炭酸アンモニア稀薄水溶液およ
び重炭酸ナトリウム稀薄水溶液）を用いて塩を処理することにより再生成され得
る。遊離塩基形態は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解性）に
おいて、これらの対応する塩形態と幾分異なる。しかし、この塩は、その他の点
では、本発明の目的については、これらの対応する遊離塩基形態と等価である。
【００２０】 式Ｉの化合物は、非溶媒和形態、および水和形態（例えば半水和物）を含む溶
媒和形態で存在し得る。一般に、水、エタノールなどのような薬学的に受容可能
な溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的のためには非溶媒和形態に等価である。
【００２１】 多くの化学物質が、ヒスタミンＨ1レセプターアンタゴニスト活性を有するこ とが知られている。多くの有用化合物が、エタノールアミン、エチレンジアミン
、アルキルアミン、フェノチアジンまたはピペリジンとして分類され得る。代表
的なＨ1レセプターアンタゴニストは、以下を含むが、それらに限定されない： アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラ
ミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバス
チン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デス
カルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎ
ｅ；ＳＣＨ−３４１１７としてまた知られる）、ジフェンヒドラミン、ドキシラ
ミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔ
ｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ヒドロ
キシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン（ｍｉｚ
ｏｌａｓｔｉｎｅ）、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、
ノラステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト、ピリラミン（
ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン（ｔ
ｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎ）、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリ
ジン。その他の化合物は、容易に評価され、単離されたモルモット回腸のヒスタ
ミンに対する収縮性応答の特異的遮断を含む公知の方法により、Ｈ1レセプター における活性を決定し得る。例えば、１９９８年２月１９日に公開されたＷＯ９
８／０６３９４を参照のこと。
【００２２】 例えば、本発明のＨ3アンタゴニストは、アステミゾール、アザタジン、アゼ ラスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチ
ン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン（ＳＣＨ−３４１１７として
また知られる）、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフ
ェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノラステミゾール、ま
たはテルフェナジンから選択される、Ｈ1アンタゴニストと組み合わせられ得る 。
【００２３】 例えば、また、本発明のＨ3アンタゴニストは、アザタジン、ブロムフェニラ ミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロ
ラタジン（ＳＣＨ−３４１１７としてまた知られる）、ジフェンヒドラミン、エ
バスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、またはノラステミゾールから選択
される、Ｈ1アンタゴニストと組み合わせられ得る。
【００２４】 代表的な組み合わせは：ロラタジンとの本発明のＨ3アンタゴニスト、デスカ ルボエトキシロラタジンとの本発明のＨ3アンタゴニスト、フェキソフェナジン との本発明のＨ3アンタゴニスト、およびセチリジンとの本発明のＨ3アンタゴニ
ストを含む。
【００２５】 好ましくは、化合物８が本発明の方法において使用される。
【００２６】 当業者は、用語「上気道」が、上部呼吸系、すなわち、鼻、喉、および関連す
る構造を意味することを知っている。
【００２７】 本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち少なくとも２つが水素であり、そし
てその他の２つが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3ま
たはＣＮから選択される化合物を包含する。
【００２８】 本発明はまた、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち少なくとも２つが水素であり、
そして他の２つがＣｌである化合物を包含する。
【００２９】 本発明はさらに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち少なくとも２つが水素であり
、そして他の２つがＣｌであり、そしてＡが−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−であ る化合物を包含する。
【００３０】 本発明の代表的な化合物は、以下：
【００３１】
【化１１】
【００３２】
【化１２】
【００３３】
【化１３】
【００３４】
【化１４】 好ましくは、この化合物は化合物８である（以下の実施例３を参照のこと）。
【００３５】 （化合物を調製するためのプロセス） 式Ｉの化合物を、以下に表される分子の左側の部分を、Ｒ基を含む分子の残り
の部分を提供する化合物と結合させるプロセスによって調製し得る：
【００３６】
【化１５】 当業者は、Ｐｇが適切な保護基（例えば、トリチル、「Ｔｒ」と略する）を表す
ことを理解する。そのような化合物の調製についてのプロセスの特定例が以下に
続く。
【００３７】 （プロセス１） Ａが−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−である式Ｉの化合物の調製のために、ヒドロ キシ化合物のイソシアネートとの反応：
【００３８】
【化１６】 ヒドロキシ化合物は、式２８（ここで、ＹはＣＨＯである）の化合物：
【００３９】
【化１７】 のＤｉＢＡＬＨ、水素化リチウムアルミニウム、またはホウ素水素化ナトリウム
などのような水素化還元剤との反応によって調製し得る。
【００４０】 （プロセス２） Ａが−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−である式Ｉの化合物の調製のために、イソ シアネートとのアミノ化合物の反応：
【００４１】
【化１８】 アミノ化合物は、例えば、ＹがＣＮである式２８の化合物の水素化リチウムア
ルミニウムのような水素化還元剤を用いた還元によるか、または例えば、炭素上
のラネーニッケルまたはパラジウムを用いる触媒的水素化によって調製し得る。
【００４２】 （プロセス３） Ａが−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）m−である式Ｉの化合物の調製のた
めに、エステルと、ジアルキルアルミノアミン、好ましくは式Ｍｅ2ＡｌＮＨ− （ＣＨ2）m−Ｒの１つとの反応：
【００４３】
【化１９】 （ここで、Ｒ6は、低級アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）である）。
【００４４】 （出発物質および中間体の調製） プロセス１、２および３についての出発物質は、以下に議論する方法によって
調製され得る：ここで：Ｙは−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＯＲ6、−ＣＨ2−ＮＨ2、ま たはＣＨ2ＯＨに転換可能な基を表す。第一の工程において化合物２８が調製さ れる。
【００４５】
【化２０】 Ｍは、ＭｇＸ（Ｘ＝ＢｒまたはＩ）を意味し、ＹはＣＮまたはＣＨ（ＯＲ）2 を意味し、ＴＣＤＩは、チオカルボニルジイミダゾールを意味し、そしてＡＩＢ
Ｎはアゾイソブチルニトリルを意味する。
【００４６】 プロセス１について、Ｙは好ましくは−ＣＨ2ＯＨである。第一の工程におい てアルデヒドが形成される：
【００４７】
【化２１】 ここで、Ｒ7は低級アルキル基（例えば、メチルまたエチル）である。次いで、 アルデヒド３６を、上記に記載のようにプロセス１についての出発化合物へと変
換する。
【００４８】 プロセス２について、Ｙは好ましくは−ＣＨ2である。Ｙ＝ＣＮである化合物 ２８：すなわち化合物２８Ｂの還元によって得られるＮＨ2
【００４９】
【化２２】
【００５０】 Ｙが−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6である化合物について、出発物質はアセタールであ
り、これは、対応するアルデヒドに上記のように変換され得る。次いで、このア
ルデヒドを、イミダゾール有機金属試薬と反応させ、そして得られるアルコール
を還元する。次いで、非飽和化合物を−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ6へと還元する。
【００５１】
【化２３】 次いで、得られたエステルをプロセス３についての出発物質として使用する。
【００５２】 当業者は、化合物３７が以下
【００５３】
【化２４】 を（ＥｔＯ）2ＰＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ6／ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2から生成するような亜
リン酸イリドで処理することによって調製され得ることを理解する。
【００５４】 最後の工程は、大抵、任意の保護基の脱保護である。これは、当該分野で周知
のいくつかの方法によって達成され得る。保護基は好ましくは、加水分解または
水素化分解によって除去され得るものである；これは、例えば、トリチル基（Ｃ 6 Ｈ5）3Ｃ−であり得、これは、好ましくは、水性有機溶媒中での加水分解によ って除去される。この加水分解は、例えば、水性の水混和性有機溶媒（例えば、
低級アルカノール、特にメタノールまたはエタノール）中で無機酸によって行わ
れ得る。使用され得る他の保護基は（およびその除去の方法）は、ｔ−Ｂｕ−Ｏ
ＣＯ−（しばしば、ｔ−ＢＯＣと略される）（これは、酸、またはヒドラジン、
アンモニアおよび低級アルカノール（例えば、メタノールもしくはエタノール）
を用いて除去され得る）、および（２−トリ低級アルキルシリル）−エトキシメ
チル基（特に、Ｍｅ3Ｓｉ（ＣＨ2）2ＯＣＨ2−（しばしばＳＥＭと略される）（
これは、酸またはフッ素イオンで除去され得る）を包含する。
【００５５】 本発明において有用である化合物は、以下の実施例によって例示される。これ
らは、本開示の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【００５６】 （実施例１） （工程１）
【００５７】
【化２５】 アルコール４１（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびイソシアネート（０．１
６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を、窒素雰囲気下
で２２℃で２時間攪拌した。この反応物を減圧下で濃縮させ、塩化メチレン（５
０ｍｌ）で希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を分離し、（Ｎａ2ＳＯ4 ）乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（１：１
ヘキサン：酢酸エチル）上で精製して白色固体として生成物４２（０．４ｇ、９
２％）を得た。
【００５８】 （工程２）
【００５９】
【化２６】 メタノール（４０ｍｌ）中の３Ｎ ＨＣｌ中の化合物４２（０．４ｇ、０．６
５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２時間６０℃に加熱した。この反応物を２２℃
に冷却し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をメタノール（３０ｍｌ）中に溶
解し、濃水酸化アンモニウムで中和し、そして再濃縮した。この残渣をフラッシ
ュカラム（塩化メチレン中でアンモニウムで飽和した１０％メタノール）上で精
製してこの産物を得た。この物質を３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理して、ＨＣ
ｌ塩１３Ａを生成させ、これを減圧下での濃縮後に白色粉末として得た（０．２
２ｇ、８４％）、質量スペクトル：（ＦＡＢ）３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】 （実施例２） （工程１）
【００６１】
【化２７】 アミン４３（０．３２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の溶
液を、イソシアネート（０．１４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中
の溶液に、窒素雰囲気下で２２℃で滴下して加えた。さらなるＴＨＦ（３ｍｌ）
を使用してそのフラスコおよびシリンジをリンスした。２時間後、ＴＬＣ（塩化
メチレン中でアンモニアで飽和した５％メタノール）は、そのアミンの完全な消
費を示した。この反応物を、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュカラム（１２０
ｇシリカゲル；塩化メチレン中アンモニアで飽和した２．５％メタノール）上で
精製して、白色泡状物（０．２２ｇ）として得た。混合した画分を同じ条件下で
精製して、さらなる生成物（０．１４ｇ；収量合計＝８２％）を得た。質量スペ
クトル（ＦＡＢ）＝５８３（Ｍ＋１）。
【００６２】 （工程２）
【００６３】
【化２８】 実施例１、工程２について記載されるのと類似の様式で、工程１からの化合物
４４（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、生成物５Ａ（０．０５２ｇ、２７％）
に転換した：質量スペクトル（Ｃｌ）＝２１６（７％）、１８８（３５％）、１
７１（８７％）、１５４（１００）。
【００６４】 （実施例３） （工程１）
【００６５】
【化２９】 ５．２ｇのラネーニッケル（エタノール（４×１０ｍＬ）で洗浄）を含有する
１Ｌのパールフラスコに４００ｍＬのＮＨ3飽和メタノールおよび９．８ｇのヒ ドロキシニトリル化合物４５（２２．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４５ｐ
ｓｉ Ｈ2で８時間水素化した。この反応混合物を濾過しそして濃縮した。生成 物を、２０：１：０．１〜１０：１：０．１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ3水 溶液で溶出するフラッシュカラム（シリカゲル）により精製し、７．６５ｇの所
望の生成物４６（１７．２ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。
【００６６】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）７．２−７．５（２０Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，
ｓ），５．７８（１Ｈ，ｓ），５．７８（１Ｈ，ｓ）および３．８２（２Ｈ，ｓ
）。
【００６７】 （工程２）
【００６８】
【化３０】 ＴＨＦ（７００ｍＬ）に溶解した化合物４６（７．６５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した３，５−ジクロロフェニルイソシア
ナート（３．２７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を一
晩攪拌放置し、そして濃縮してきれいな粗生成物４７を白色の泡状物として得た
。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００６９】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤおよびｄ6−ＤＭＳＯ）７．２−７．５（２２Ｈ，ｍ ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），４
．４３（２Ｈ，ｓ）。
【００７０】 （工程３）
【００７１】
【化３１】 ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）およびアセトン（２００ｍＬ）中の粗化合物４７（
約１７．２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２１．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に１
２．６ｍＬのジクロロジメチルシラン（１０３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０
分間攪拌した後、この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）に加え、そして１
０％チオ硫酸ナトリウム（５００ｍＬ、４×２５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮し た。この生成物を、５０：１〜２０：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨで溶出するフラ
ッシュカラム（シリカゲル）により精製し、９．１０ｇの所望の生成物４８を白
色の固体（１４．７ｍｍｏｌ、２工程で８６％収率）として得た。
【００７２】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．７１（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７
．１−７．４（Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），５．
９９ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），
３．８０（２Ｈ，ｓ）。
【００７３】 （工程４）
【００７４】
【化３２】 トリチル基を除去し、標準的な手順によりそのＨＣｌ塩に変換した。このＨＣ
ｌ塩をＥｔＯＨ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化して所望の生成物
８Ａの白色結晶（ｍ．ｐ．１８２．５〜１８４℃）を得た。
【００７５】 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ計算値[Ｃ18Ｈ17Ｃｌ2Ｎ4Ｏ]+：３７５
．０７７９、測定値３７５．０７８７。
【００７６】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）８．８８（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ）
，７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ）。
【００７７】 （実施例４） （工程１）
【００７８】
【化３３】 ０℃に冷却したＴＨＦ（１１０ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ビス（トリ
メチルシリル）ナトリウムアミドの溶液をトリエチルホスホノアセテート（２３
．５ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、この反応混合物を室温まで
温め、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解したテレフタルアルデヒドモノ−（ジエチル
アセタール）（１９．３ｍｌ、９７．０ｍｍｏｌ）を２５分間かけて加えた。こ
の反応混合物を３５℃で３．５時間攪拌し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ
（２５０ｍｌ）に懸濁し、Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ） で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して２７ｇの粗中間体を得た。
【００７９】 この粗中間体（２７ｇ）をアセトン（３５０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（４．５ｍｌ ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂（３．１ｇ）で２．５時間処理し、
濾過し、濃縮してアルデヒド中間体を得た。
【００８０】 ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（４１
．３ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、エーテル中の３Ｍ ＥｔＭ
ｇＢｒ（３５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。３０分後、０℃
の反応混合物を室温まで温め、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中のアルデヒド中間体の
溶液を添加した。２時間後、この反応混合物を１Ｌの半飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に 加えた。有機層を分配し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×２００ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機層をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして 濃縮した。生成物を１：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、３０．２ｇの生成物５０（５９ｍｍｏｌ、６１％
通算収率）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），６
．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．１−７．
５（ｍ，２０Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８１】 （工程２）
【００８２】
【化３４】 化合物５０（１０．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１１５ｍｌ）、
アセトン（１１５ｍｌ）およびＮａＩ（１１．９ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）の溶液
にジクロロジメチルシラン（１９．４ｍｌ、１５９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分
後、この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍｌ）に添加し、１０％チオ硫酸ナト
リウム水溶液（５×４００ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２×４００ｍｌ）およびブライン（ ４００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。この生成物を２ ：１続いて１：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、７．２ｇの生成物５１（１４ｍｍｏｌ、７２％収率）を得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．
９０（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１
６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．１−７．５（ｍ，２０Ｈ），
７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８３】 （工程３）
【００８４】
【化３５】 ＭｅＯＨ（６５ｍｌ）中の化合物５１（６．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に
マグネシウム（０．６５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。さ
らにマグネシウム（０．７１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１
．５時間攪拌した。この反応混合物を３Ｍ ＨＣｌ（８０ｍｌ）に加え、ＣＨ2 Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍｌ）で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そして３０：１〜１０：１のＣＨ2Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５．０ｇの
飽和メチルエステル中間体５２（１０ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。
【００８５】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９
１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ
），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，２０Ｈ）。
【００８６】 （工程４）
【００８７】
【化３６】 トルエン（１０ｍｌ）中の２（４−クロロフェニル）エチルアミン（７６μｌ
、０．５７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トルエン中の２Ｍ トリメチルア
ルミニウム（０．５５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した
。この反応混合物にトルエン（５．０ｍｌ）中の化合物５２（０．２８ｇ、０．
５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。６５℃で３．５時間加熱した後、反応混合物を
冷却し、注意深く飽和Ｎａ2ＳＯ4（水溶液）でクエンチし、濃縮し、そしてＣＨ 2 Ｃｌ2中の５％ＮＨ3飽和ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに より精製し、０．１６ｇのアミド中間体（０．２６ｍｍｏｌ、４８％収率）を得
た。
【００８８】 ＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）中のアミド中間体（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
の溶液を、３Ｍ ＨＣｌ（５．０ｍｌ）を用いて６５℃で２時間処理し、そして
濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＮＨ3飽和ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製し、続いて３Ｍ ＨＣｌで酸性化し、そして濃縮して３
５ｍｇの表題生成物２４Ａ（０．０９５ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。ＨＲＭ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ計算値[Ｃ21Ｈ23Ｎ3ＯＣｌ]+：３６８．１５３３、測定 値３６８．１５３０。
【００８９】 上記実施例に続いて、適切な出発化合物および使用する化合物のために適切な
反応条件を使用し、上記の化合物１〜４、６、７、９〜１２および１４〜２３を
それらのＨＣｌ塩として調製した。ＨＣｌ塩で測定した質量分析の結果を下記の
表に示した。
【００９０】 （物理的データ）
【００９１】
【表１】
【００９２】 これらの選抜化合物が一般にＷＯ９５／１４００７の好ましい化合物より、実
質的に、より高い活性であるという驚くべきことが見出された。しかしながら、
これらの最も実質的な利点は、これらがより高い血中化合物濃度を与え、より生
物学的利用が可能であり、そして経口的により容易に吸収されると考えられるこ
とである。このことが、これらを医薬として特にに有用なものとしている。
【００９３】 （Ｈ3レセプター結合アッセイ） 本実験のＨ3レセプター源の供給は、モルモットの脳であった。動物の体重は 、４００〜６００ｇであった。脳の組織を、５０ｍＭ トリス溶液（ｐＨ７．５
）中のポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を用いてホモジナイズした。ホモジナイ
ゼーション緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％ ｗ／ｖであった。ホモジネー
トを、塊状の組織および細片を除去するために、１０分間、１，０００×ｇで遠
心分離した。次いで、得られた上清を、膜を堆積させるために、２０分間、５０
，０００×ｇで遠心分離し、次にホモジナイゼーション緩衝液で３回洗浄（各々
、５０，０００×ｇで２０分間）した。この膜を凍結し、そして必要になるまで
−７０℃で貯蔵した。
【００９４】 試験するべき全ての化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで、最終濃度が０．１％
ＤＭＳＯで２μｇ／ｍＬとなるように、結合緩衝液（５０ｍＭ トリス、ｐＨ
７．５）中に希釈した。次いで、膜を反応チューブに添加した（４００μｇのタ
ンパク質）。３ｎＭ［3Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ ）または３ｎＭ［3Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加 により、反応を開始し、そして３０℃で３０分間インキュベートした状態で続け
た。結合したリガンドを、ろ過により非結合リガンドから分離し、そしてこの膜
に結合した放射性リガンドの量を液体シンチレーション分光測定法により定量し
た。全てのインキュベーションを、２連で行い、そしてこの標準誤差は、通常１
０％未満であった。放射性リガンドのレセプターとの特異的な結合の７０％を超
えて阻害する化合物を、段階的に希釈し、Ｋi（ｎＭ）を決定した。この結果を 、表示した化合物のＨＣｌ塩について下記の表に示す。
【００９５】 化合物１〜２４は、１〜３２ｎＭの範囲のＫiを有した。化合物８は、４およ び１２ｎＭのＫi値を有した。
【００９６】 これらの試験結果および「発明の背景」のセクションの参考文献に記載された
化合物についての背景知識から、本発明の化合物が、炎症、アレルギー、胃腸管
の疾患、心血管疾患、または中枢神経系の障害を治療するのに有用であることが
予想される。
【００９７】 式Ｉの化合物およびこれらの塩から薬学的組成物を調製するために用いる薬学
的に受容可能な不活性キャリアーは、固体または液体のどちらかであり得る。固
形調製物は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤を包含
する。粉末および錠剤は、約５〜約７０パーセントの活性成分を含み得る。適切
な固体キャリアーは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およ
びカプセルは、経口投与に適した固体用量形態として用いられ得る。
【００９８】 液体形態の調製物は、溶液、懸濁液、および乳剤（例えば、非経口注射のため
の水または水−プロピレングリコール溶液）を包含する。液体形態の調製物はま
た、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【００９９】 使用直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変
換することが意図される固形調製物も含まれる。このような液体形態は、溶液、
懸濁液および乳剤を含む。
【０１００】 吸入に適したエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これ
は、不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアーと併用し得る。
【０１０１】 坐薬の調製では、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低溶
融性ワックスを最初に溶融し、そして活性成分を撹拌しながらこの中に均一に分
散させる。次いで、溶融した均質な混合物を適切なサイズの型に流し込み、そし
て冷却させ、そしてこれにより固化させる。
【０１０２】 好ましくは、化合物は、経口投与される。
【０１０３】 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬量形態である。このような形態におい
て、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）の
活性成分を含有する単位用量中に細分化される。単位用量の調製物の活性成分の
量は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜５００ｍｇ、特
定の適用に従って変化し得、または調節され得る。
【０１０４】 用いる実際の投薬量は、患者の必要性および治療される症状の重篤度に依存し
て変化し得る。特定の症状に対する適切な投薬量の決定は、当該分野の技術範囲
である。一般的に、治療は、最適な用量の化合物より少ない投薬量で開始される
。その後、投薬量をこの条件下における最適な効果に到達するまで少量ずつ増加
する。便宜上、一日の全投薬量を、所望であれば、一日の間に何服かに分けて投
与し得る。
【０１０５】 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、
例えば、年齢、状態、および患者の体格ならびに治療される症状の重篤度のよう
な因子を考慮する担当医の判断に従って調節される。典型的な推奨投薬量レジメ
は、症状の緩和を達成するため１回〜４回に分割した用量中において、１ｍｇ〜
２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日の経口投与である。この
化合物は、治療用量で投与される場合、非毒性である。
【０１０６】 以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬量形態の例である。本明細書中で使
用される用語「活性化合物」は、式Ｉまたはこれらの塩の化合物の１つを示すの
に使用される。
【０１０７】 （薬学的な投薬量形態の例） （実施例Ａ） （錠剤）
【０１０８】
【表２】
【０１０９】 （製造方法） 項目ＮＯ．１および２を適切なミキサーで１０〜１５分間混合する。項目ＮＯ
．３とこの混合物を粒状化する。必要があれば、粗いふるい（例えば、１／４’
’、０．６３ｃｍ）を通して、湿った顆粒をすりつぶす。湿った顆粒を乾燥させ
る。必要があれば乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目ＮＯ．４と混合し、
そして１０〜１５分間混合する。項目ＮＯ．５を添加し、そして１〜３分間混合
する。混合物を適当なサイズに圧縮し、適切な錠剤マシーンで測量する。
【０１１０】 （実施例Ｂ） （カプセル）
【０１１１】
【表３】
【０１１２】 （製造方法） 適切なブレンダーにおいて、項目Ｎｏ．１、２、および３を１０〜１５分間混
合する。項目Ｎｏ．４を添加し、そして１〜３分間混合する。この混合物を適切
なカプセル化マシーンで適切な２つのハードゼラチンカプセル中に満たす。
【０１１３】 本発明の多くの実施態様が、本明細書中に記載されるが、この実施態様が、本
発明の組成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供するために変化し得
ることは明かである。それ故に、本発明の範囲は、上述の明細書において、およ
びその明細書に添付された請求の範囲により規定される別の実施態様および改変
を含み；そして本発明は、実施例により本明細書中に示された特定の実施態様に
限定されない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/02 9/02 25/00 25/00 25/06 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 29/00 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 マッコーミック， ケビン ディー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820， エジソン， ペース ドライブ ５ (72)発明者 ムタヒ， ムワンギ ワ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08837， エジソン， トーナル ストリ ート 257キュー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA16 ZA18 ZA33 ZA39 ZA40 ZA43 ZA66 ZA70 ZB11 ZB13 ZC42 ZC75

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式の化合物 【化１】 またはその薬学的に受容可能な酸付加塩もしくは互変異性体： ここで； Ａは、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−または−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）m−であり； ｍは０、１、または２であり； Ｒは以下の基であり 【化２】 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の少なくとも２つは水素であり、他の２つは
    、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3またはＣＮから選
    択される； 但し、Ａが−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−であり、かつＲ1、Ｒ3およびＲ4は全て
    水素である場合、Ｒ2はＣｌであり得ず；そして 但し、該化合物は 【化３】 ではない、化合物。
  2. 【請求項２】 前記ハロゲンがＦまたはＣｌである、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ａが−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−である、請求項１に記載 の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1〜Ｒ4の２つがＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−である、請求項４に記載 の化合物。
  6. 【請求項６】 以下から選択される、請求項３に記載の化合物： 【化４】
  7. 【請求項７】 Ａが−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−である、請求項１に記載の 化合物。
  8. 【請求項８】 以下から選択される、請求項７に記載の化合物： 【化５】
  9. 【請求項９】 Ａが−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−である、請求項１に記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 以下から選択される、請求項９に記載の化合物： 【化６】
  11. 【請求項１１】 下式の化合物 【化７】
  12. 【請求項１２】 薬学的に受容可能なキャリアーまたは賦形剤と組合せて、
    有効量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶
    媒和化合物を含有する、薬学的組成物。
  13. 【請求項１３】 アレルギー、炎症、心臓血管疾患、低血圧、緑内障、睡眠
    障害、ＧＩ管疾患、胃腸管の高および低運動性状態、中枢神経系の疾患、中枢神
    経系の低および高活動性、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症、および片頭
    痛を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の、請
    求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和化合物を
    投与する工程を包含する、方法。
  14. 【請求項１４】 上気道アレルギー応答の処置のための方法であって、ヒス
    タミンＨ1レセプターアンタゴニストと組合せてまたは混合して、請求項１〜１ １のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和化合物を投与する工
    程を包含する、方法。
  15. 【請求項１５】 前記Ｈ1アンタゴニストが、ロラタジン、デスカルボエト キシロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジンから選択される、請求項１４
    に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記Ｈ1アンタゴニストがロラタジンである、請求項１５ に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記Ｈ1アンタゴニストがデスカルボエトキシロラタジン である、請求項１５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 アレルギー、炎症、心臓血管疾患、低血圧、緑内障、睡眠
    障害、ＧＩ管疾患、胃腸管の高および低運動性状態、中枢神経系の障害、中枢神
    経系の低および高活動性、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症、および片頭
    痛の処置に使用するための医薬品の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに
    記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 ヒスタミンＨ1レセプターアンタゴニストとして使用する ために製造された医薬品と組合せて使用するための医薬品の製造のための、請求
    項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和化合物の使
    用であって、該組合せは、上気道アレルギー応答の処置における使用のためであ
    る、使用。
  20. 【請求項２０】 前記Ｈ1アンタゴニストが、ロラタジン、デスカルボエト キシロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジンから選択される、請求項１９
    に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 前記Ｈ1アンタゴニストがロラタジンである、請求項１９ に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 前記Ｈ1アンタゴニストがデスカルボエトキシロラタジン から選択される、請求項１９に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 アレルギー、炎症、心臓血管疾患、低血圧、緑内障、睡眠
    障害、ＧＩ管疾患、胃腸管の高および低運動性状態、中枢神経系の障害、中枢神
    経系の低および高活動性、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症、および片頭
    痛を処置するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその塩
    もしくは溶媒和化合物の使用。
  24. 【請求項２４】 上気道アレルギー応答の処置のための、ヒスタミンＨ1レ セプターアンタゴニストと組合せた、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物
    、またはその塩もしくは溶媒和化合物の使用。
  25. 【請求項２５】 前記Ｈ1アンタゴニストがロラタジンである、請求項２４ に記載の使用。
  26. 【請求項２６】 前記Ｈ1アンタゴニストがデスカルボエトキシロラタジン である、請求項２４に記載の使用。
  27. 【請求項２７】 上気道アレルギー応答の処置のための、ヒスタミンＨ1レ セプターアンタゴニストと組合せた、請求項１１に記載の化合物、またはその塩
    もしくは溶媒和化合物の使用。
  28. 【請求項２８】 前記Ｈ1アンタゴニストが、ロラタジン、デスカルボエト キシロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジンから選択される、請求項２７
    に記載の使用。
  29. 【請求項２９】 前記Ｈ1アンタゴニストがロラタジンである、請求項２８ に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記Ｈ1アンタゴニストがデスカルボエトキシロラタジン である、請求項２８に記載の使用。
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