JP2006506454A - メチレン尿素誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
A−D−B (I)
(式中、
Dは、AおよびBに直接結合している、好ましくはN−メチレン部位の炭素原子により1つの結合パートナーに、およびN’−窒素原子により他の結合パートナーに直接結合している、二価のメチレン尿素部位であり、ここで、N−メチレン部位の炭素原子は無置換または1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は、好ましくは、アルキル、アルキレン、ハロゲン、ハロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキレン、ヘテロサイクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アルキルスルフェニル、ハロアルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、ヘテロアリールスルフェニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアロイルオキシ、無置換アミノ基および置換アミノ基から成る群より選ばれ、ここで、前記メチレン尿素部位のカルボニル基は、好ましくはC=S、C=NR5、C=C(R5)−NO2、C=C(R5)−CNまたはC=C(CN)2基に誘導化されていてもよく、
Aは、無置換または好ましくは式:−L−(M−L’)αの炭素原子が40個までの置換された部位であり、ここで、Lは、5,6,7員環構造であり、好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンから成る群より選ばれ、Dに直接結合しており、L’は、少なくとも5員を有する場合により置換されている環状部位から成り、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、Mは結合であるか、または少なくとも1つの原子を有する架橋基であり、αは1〜4の整数であり、LおよびL’のそれぞれの環状構造は、窒素、酸素および硫黄から成る群の0〜4のメンバーを含み、ここで、L’は、好ましくは、−SOβRx、−C(O)Rxおよび−C(NRy)Rzから成る群より選ばれる少なくとも1つの置換基により置換されており、
Bは、置換または無置換の、炭素原子が30個まで、好ましくは炭素原子が20個までの3環式までのアリールまたはヘテロアリール部位であり、少なくとも1つの5、6、または7員環構造、好ましくは5または6員環構造を含み、窒素、酸素および硫黄から成る群の0〜4のメンバーを含むDに直接結合しており、ここで、Dに直接結合している前記環状構造は、好ましくは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、Ryは、水素またはN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、かつパーハロまでのハロゲンで場合により置換されている炭素原子が24個までの炭素ベースの部位であり、
Rzは、水素またはN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および場合によりハロゲン、ヒドロキシ、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、ハロゲンにより場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基により場合により置換されている、炭素原子が30個までの炭素ベースの部位であり、
Rxは、RzまたはNRaRbであり、ここでRaおよびRbは、
a)それぞれ独立して、水素、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基で場合により置換されている、炭素原子が30個までの炭素ベースの部位、または−OSi(Rf)3であり、ここで、Rfは、水素、またはN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基で場合により置換されている炭素原子が24個までの炭素ベースの部位であるか、または、
b)RaおよびRbは、一緒になって、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子の5〜7員ヘテロ環状構造、またはハロゲン、ヒドロキシ、またはN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基で置換されている、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子の置換5〜7員ヘテロ環状構造を形成しているか、
c)RaおよびRbの1つは、−C(O)−、C1〜C5の二価のアルキレン基または少なくとも5員を有する環状構造を形成するように部位Lに結合している置換されたC1〜C5の二価のアルキレン基であり、ここで、置換されたC1〜C5の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基から成る群より選ばれ、Bは置換されているか、Lは置換されているか、またはL’は更に置換されており、置換基はパーハロまでのハロゲンおよびWγから成る群より選ばれ、ここでγは0〜3であり、ここで、それぞれのWは、それぞれ独立して、−CN、−CO2R、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5、−Q−Ar、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および−CN、−CO2R、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5およびパーハロまでのハロゲンから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基から成る群より選ばれ、ここでそれぞれのR5は、HまたはN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基からそれぞれ独立に選択され、
(d)ここで、Qは、−O−、−S−、−N(R5)−、−(CH2)β、−C(O)−、−CH(OH)−、−(CH2)β−、−(CH2)βS−、−(CH2)βN(R5)−、−O(CH2)β−CHHal−、−CHal2−、−S−(CH2)−および−N(R5)(CH2)β−であり、ここでβは1〜3であり、Halはハロゲンであり、および、
Arは、パーハロまでのハロゲンにより場合により置換されており、かつZδ1により場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から成る群より選ばれる0〜2のメンバーを含む5または6員芳香族構造であり、ここで、δ1は0から3であり、それぞれのZは、それぞれ独立して、−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5および
N、AおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5から成る群より選ばれる1つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの部位から成る群より選ばれ、ここでR5は上記で定義した通りである)
のメチレン尿素誘導体、ならびに、これらの薬学的に許容しうる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、併せてこれらのあらゆる比率の混合物を含み、より好ましくは、これらの塩および/または溶媒和物であり、特に好ましくは、これらの生理学的に許容しうる塩および/または溶媒和物である。
Ryは、水素、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルケノイル、C6〜12アリール、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12ヘテロアリール、C7〜24アラルキル、C7〜24アルカリール、置換C1〜10アルキル、置換C1〜10アルコキシ、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜10シクロアルキル、置換C6〜C14アリール、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜12ヘテロアリール、置換C7〜24アルカリール、または置換C7〜24アラルキルであり、ここで、Ryは置換された基であり、パーハロまでのハロゲンにより置換されており、
Rzは、水素、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルケノイル、C6〜12アリール、S、NおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C12ヘテロアリール、C7〜24置換アルカリールまたはC7〜24置換アラルキルであり、ここでRzは置換基であり、パーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルキル、S、NおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜C10シクロアルキル、S、NおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜12ヘアリール、C1〜10アルコキシ、C6〜12アリール、パーハロアルキルまでのC1〜6ハロ置換アルキル、パーハロアリールまでのC6〜C12ハロ置換アリール、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するパーハロシクロアルキルまでのC3〜C12ハロ置換シクロアルキル、
パーハロまでのハロ置換C3〜C12ヘタリール、N,S,及びOから選ばれえるヘテロ原子を含むヘタリール、パーハロアラルキルまでのハロ置換C7〜C24アラルキル、パーハロアルカリールまでのハロ置換C7〜C24アルカリール、および−C(O)Rgにより置換されており、
RaおよびRbは、
a)それぞれ独立して、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルケノイル、C6〜12アリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、C7〜24アラルキル、C7〜C24アルカリール、置換C1〜10アルキル、置換C1〜10アルコキシ、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜10シクロアルキル、置換C6〜12アリール、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜12ヘタリール、置換C7〜24アラルキル、置換C7〜24アルカリールから成る群より選ばれる炭素ベースの部位であり、
ここで、RaおよびRbは置換された基であり、これらはパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、O、SおよびNから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、C1〜10アルコキシ、C6〜12アリール、パーハロアルキルまでのC1〜6ハロ置換アルキル、パーハロアリールまでのC6〜C12ハロ置換アリール、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するパーハロシクロアルキルまでのC3〜C12ハロ置換シクロアルキル、パーハロヘタリールまでのハロ置換C3〜C12ヘタリール、パーハロアラルキルまでのハロ置換C7〜C24アラルキル、パーハロアルカリールまでのハロ置換C7〜C24アルカリール、および−C(O)Rgにより置換されており、
または、−OSi(Rf)3であり、ここで、Rfは、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルケノイル、C6〜12アリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、C7〜24アラルキル、C7〜C24アルカリール、置換C1〜10アルキル、置換C1〜10アルコキシ、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜10シクロアルキル、置換C6〜12アリール、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜12ヘタリール、置換C7〜24アラルキル、置換C7〜24アルカリールであり、ここで、RaおよびRbは置換された基であり、これらはパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、O、SおよびNから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12ヘタアリール、C1〜10アルコキシ、C6〜12アリール、パーハロアルキルまでのC1〜6ハロ置換アルキル、パーハロアリールまでのC6〜C12ハロ置換アリール、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するパーハロシクロアルキルまでのC3〜C12ハロ置換シクロアルキル、パーハロヘタリールまでのハロ置換C3〜C12ヘタリール、パーハロアラルキルまでのハロ置換C7〜C24アラルキル、パーハロアルカリールまでのハロ置換C7〜C24アルカリール、および−C(O)Rgにより置換されており、または、
b)RaおよびRbは、一緒になって、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子の5〜7員ヘテロ環状構造、またはパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルケノイル、C6〜12アリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、C7〜24アラルキル、C7〜24アルカリール、置換C1〜10アルキル、置換C1〜10アルコキシ、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜10シクロアルキル、置換C6〜12アリール、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜12ヘタリール、置換C7〜24アラルキル、置換C7〜24アルカリールから成る群より選ばれる置換基を有する、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子の置換5〜7員ヘテロ環状構造を形成し、
ここで、
c)RaおよびRbは置換された基であり、これらはパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、O、SおよびNから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、C1〜10アルコキシ、C6〜12アリール、パーハロアルキルまでのC1〜6ハロ置換アルキル、パーハロアリールまでのC6〜C12ハロ置換アリール、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するパーハロシクロアルキルまでのC3〜C12ハロ置換シクロアルキル、パーハロヘタリールまでのハロ置換C3〜C12ヘタリール、パーハロアラルキルまでのハロ置換C7〜C24アラルキル、パーハロアルカリールまでのハロ置換C7〜C24アルカリール、および−C(O)Rgにより置換されており、
または、
d)RaまたはRbの1つは、−C(O)−、C1〜C5の二価のアルキレン基または少なくとも5員を有する環状構造を形成するよう部位Lに結合している置換されたC1〜C5の二価のアルキレン基であり、ここで、置換されたC1〜C5の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、SおよびNから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12ヘタアリール、C1〜10アルコキシ、C6〜12アリール、C7〜C24アルカリール、C7〜C24アラルキル、パーハロアルキルまでのC1〜6ハロ置換アルキル、パーハロアリールまでのC6〜C12ハロ置換アリール、N、SおよびOから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するパーハロシクロアルキルまでのC3〜C12ハロ置換シクロアルキル、パーハロヘタリールまでのハロ置換C3〜C12ヘタリール、パーハロアラルキルまでのハロ置換C7〜C24アラルキル、パーハロアルカリールまでのハロ置換C7〜C24アルカリール、および−C(O)Rgから成る群より選ばれ、
ここで、Rgは、C1〜10アルキル、−CN、−CO2Rd、−ORd、−SRd、−NO2、−C(O)Re、−NRdRe、−NRdC(O)OReおよび−NRd(CO)Reであり、RdおよびReは、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、O、NおよびSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜10シクロアルキル、C6〜12アリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C12ヘタリール、C7〜C24アラルキル、C7〜C24アルカリール、パーハロまでの置換C1〜C10アルキル、O、NおよびSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するパーハロまでの置換C3〜C10シクロアルキル、パーハロまでの置換C6〜C14アリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するパーハロまでの置換C3〜C12ヘタリール、パーハロアルカリールまでのハロ置換C7〜C24アルカリール、パーハロまでの置換C7〜C24アラルキルから成る群より選択され、
Wは、それぞれ独立して、−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C2〜C10アルケニル、C1〜C10アルケノイル、O、SおよびNから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C10シクロアルキル、C6〜C14アリール、C7〜C24アルカリール、C7〜C24アラルキル、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C12ヘテロアリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC4〜C23アルクヘテロアリール、置換C1〜C10アルキル、置換C1〜C10アルコキシ、置換C2〜C10アルケニル、置換C1〜C10アルケノイル、O、NおよびSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜C10シクロアルキル、置換C6〜C12アリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜C12ヘタリール、置換C7〜C24アラルキル、置換C7〜C24アルカリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する置換C4〜C23アルクヘテロアリール、および−Q−Arから成る群より選ばれ、
R5は、それぞれ独立して、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C2〜C10アルケニル、C1〜C10アルケノイル、O、CおよびNから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C10シクロアルキル、C6〜C14アリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C13ヘタリール、C7〜C14アルカリール、C7〜C24アラルキル、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC4〜C23アルクヘテロアリール、パーハロまでの置換C1〜C10アルキル、O、NおよびSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するパーハロまでの置換C3〜C10シクロアルキル、パーハロまでの置換C6〜C14アリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するパーハロまでの置換C3〜C13ヘタリール、パーハロまでの置換C7〜C24アラルキル、パーハロまでの置換C7〜C24アルカリール、およびパーハロまでの置換C4〜C23アルクヘテロアリールより選ばれ、およびそれぞれ、
Zは、それぞれ独立して、−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C2〜C10アルケニル、C1〜C10アルケノイル、O、SおよびNから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C10シクロアルキル、C6〜C14アリール、C7〜C24アルカリール、C7〜C24アラルキル、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜C12ヘテロアリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有するC4〜C23アルクヘテロアリール、置換C1〜C10アルキル、置換C1〜C10アルコキシ、置換C2〜C10アルケニル、置換C1〜C10アルケノイル、O、NおよびSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜C10シクロアルキル、置換C6〜C12アリール、O、NおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜C12ヘタリールから成る群より選ばれ、ここで、Zが置換された基の場合、1つまたはそれ以上の置換基は、−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5から成る群より選ばれる。
Qは、O、S、N−R5、(CHal2)j、(O−CHR5)j、(CHR5−O)j、CR5=CR5、(O−CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5−O)j、C=O、C=S、C=NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(=O)O、OC(=O)、OC(=O)O、C(=O)N(R5)、N(R5)C(=O)、OC(=O)N(R5)、N(R5)C(=O)O、CH=N−O、CH=N−NR5、OC(O)NR5、NR5C(O)O、S=O、SO2、SO2NR5およびNR5SO2から成る群より選ばれ、ここで、
R5は、それぞれの場合、それぞれ独立して、上記に示す意味から、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから選ばれ、
h、iは、互いにそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5または6、好ましくは0、1、2または3からであり、
jは、1、2、3、4、5または6、好ましくは0、1、2または3である。
a)無置換フェニル基、無置換ピリジル基、無置換ピリミジニル、ハロゲンおよびWγ(ここで、Wおよびγは請求項1に定義されている通りである)から成る群より選ばれる置換基により置換されているフェニル基、ハロゲンおよびWγ(ここで、Wおよびγは上記で定義した通りである)から成る群より選ばれる置換基により置換されているピリミジニル基、またはハロゲンおよびWγ(ここで、Wおよびγは上記で定義した通りである)から成る群より選ばれる置換基により置換されている置換ピリジル基、または、−CN、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアルコキシ、−OH、パーハロまでの置換C1〜C10アルキル、パーハロまでの置換C1〜C10アルコキシもしくはパーハロまでのハロゲンで置換されたフェニルから成る群から選ばれる1またはそれ以上の置換基により1から3カ所置換されている、置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または置換ピリジル基であり、または、
b)−CN、ハロゲン、アルキル、特にC1〜C4アルキル、アルコキシ、特にC1〜C4アルコキシ、−OH、パーハロまでの置換アルキル、特にパーハロまでの置換C1〜C4アルキル、パーハロまでの置換アルコキシ、特にパーハロまでの置換C1〜C4アルコキシ、もしくはパーハロまでのハロゲンで置換されたフェニルから成る群から選ばれる1つまたはそれ以上の置換基により1から3個置換されている、置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または置換ピリジル基である。
外の適切な置換基である。
A−NH−CO−NH−B (Ia)
(式中、AおよびBは上記/下記に定義した通りであり、ここで、式Iaのカルボニル部位は上記/下記に記載したように誘導化できる。)、およびこれらの塩または溶媒和物である。特に好ましくは式1の化合物で、ここでカルボニル基は誘導されないものである。
R6、R7は、それぞれ独立してR8、R9およびR10について与えられる意味から選ばれるか、またはR6およびR7は、3から7個の炭素原子を含む炭素環残基、またはO、NおよびSから成る群より選ばれる1,2または3個のヘテロ原子および2から6個の炭素原子を含むヘテロ環残基、無置換であるかまたはR8、R9およびR10について与えられる意味から選ばれる1、2、または3個の置換基を含む前記炭素環またはヘテロ環残基を一緒になって形成し、
E、G、M、QおよびUは、互いにそれぞれ独立して、炭素原子および窒素原子から選ばれ、但し、E、G、M、QおよびUの1つまたはそれ以上が炭素原子であり、Xが炭素原子に結合していることが条件であり、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、H、A、3から7個の炭素原子を含むシクロアルキル、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH=N−OA、CH2CH=N−OA、(CH2)NHOA、(CH2)nCH=N−R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH=CHCOOR13、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCNおよび(CH2)nNCOから成る群より選ばれ、ここで、
R11、R12は、それぞれ独立して、H、A、(CH2)mAr3および(CH2)mHetから成る群より選ばれるか、またはNR11R12においては、
R11およびR12は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1または2個の更なるヘテロ原子を場合により含む5、6または7員のヘテロ環を形成し、
R13、R14は、それぞれ独立して、H、Hal、A、(CH2)mAr4および(CH2)mHetから成る群より選ばれ、
Aは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロサイクリルから成る群より、好ましくは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルから成る群より選ばれ、
Ar3、Ar4は、互いにそれぞれ独立して、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uAおよびOOCR15から成る群より選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、5から12個、好ましくは5から10個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Hetは、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uAおよびOOCR15から成る群より選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環残基であり、
R15、R16は、それぞれ独立して、H、A、(CH2)mAr6から成る群より選ばれ、ここで、
Ar6は、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、tert−ブチル、Hal、CN、OH、NH2およびCF3から成る群より選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、5または6員芳香族炭化水素であり、
k、nおよびmは、互いにそれぞれ独立して、0、1、2、3、4または5であり、
Xは、結合を示すか、または(CR11R12)hまたは(CHR11)h−Q−(CHR12)iであり、ここで、
Qは、O、S、N−R15、(CHal2)j、(O−CHR18)j、(CHR18−O)j、CR18=CR19、(O−CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19−O)j、C=O、C=S、C=NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(=O)O、OC(=O)、OC(=O)O、C(=O)N(R15)、N(R15)C(=O)、OC(=O)N(R15)、N(R15)C(=O)O、CH=N−O、CH=N−NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S=O、SO2、SO2NR15およびNR15SO2から成る群より選ばれ、
h、iは、互いにそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5または6であり、
jは、1、2、3、4、5または6であり、
Yは、O、S、NR21、C(R22)−NO2、C(R22)−CNおよびC(CN)2から選ばれ、ここで、
R21は、それぞれ独立して、R13、R14について与えられる意味から選ばれ、および、
R22は、それぞれ独立して、R11、R12について与えられる意味から選ばれ、
p、rは、互いにそれぞれ独立して、0、1、2、3、4または5であり、
qは、0、1、2、3または4、好ましくは0、1または2であり、
uは、0、1、2または3、好ましくは0、1または2であり、および、
Halは、それぞれ独立して、F、Cl、BrおよびIから成る群より選ばれる)
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、併せて、あらゆる比率のこれらの混合物を含み、より好ましくは、これらの塩および/または溶媒和物であり、特に好ましくは、これらの生理学的に許容しうる塩および/または溶媒和物である。
(ここで、
Ar1、Ar2は、互いにそれぞれ独立して、6から10個の特に6個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、および3から8個の特に4から6個の炭素原子およびN、OおよびSから特にNおよびOからそれぞれ独立して選ばれる、1つまたは2つのヘテロ原子を含むエチレン性不飽和または芳香族ヘテロ環残基から選ばれ、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、H、A、3から7個の炭素原子を含むシクロアルキル、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR8、(CH2)nN(R11)、C(R13)HCOR8、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14および(CH2)nCHR13CH2OR14から成る群より選ばれ、
R6、R7は、それぞれ独立してR8、R9およびR10について与えられる意味から選ばれ、より好ましくは、それぞれ独立して、H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOAおよび(CH2)nNR11COOR13から成る群より選ばれるか、または、
R6、R7は、3から個7の炭素原子を含む炭素環残基、またはO、NおよびSから成る群より選ばれる1,2または3個のヘテロ原子および2から6個の炭素原子を含むヘテロ環残基、無置換であるかまたはR8、R9およびR10について与えられる意味から選ばれる1,2または3個の置換基を含む前記炭素環状またはヘテロ環残基を一緒になって形成し、より好ましくは、H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOAおよび(CH2)nNR11COOR13から成る群より選ばれ、
Xは、結合を示すか、または(CR11R12)hまたは(CHR11)h−Q−(CHR12)iであり、ここで、
Qは、O、S、N−R15、(CHal2)j、(O−CHR18)j、(CHR18−O)j、CR18=CR19、(O−CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19−O)j、C=O、C=NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(=O)N(R15)、N(R15)C(=O)、CH=N−NR15、S=O、SO2、SO2NR15およびNR15SO2から成る群より選ばれ、ここで、
h、iおよびkは、互いにそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5または6、好ましくは0、1、2または3であり、
jは、1、2、3、4、5または6、好ましくは1、2、3または4であり、
pは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3であり、
rは、0、1、2または3、好ましくは0、1または2である)
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、併せて、あらゆる比率のこれらの混合物を含み、より好ましくは、これらの塩および/または溶媒和物であり、特に好ましくは、これらの生理学的に許容しうる塩および/または溶媒和物である。
II.1) Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルである。
pは、1、2または3である。
pは、1、2または3であり、および、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13から成る群より選ばれる。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13から成る群より選ばれる。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0または1である。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13から成る群より選ばれ、ここで、
nは0または1であり、および、
uは0である。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0または1であり、
uは、0であり、
qは、0または1であり、および、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから成る群より選ばれる。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0または1であり、
uは0であり、および、
qは、0または1であり、および、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから成る群より選ばれ、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルである。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0または1であり、
uは0であり、および、
qは、0または1であり、および、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから成る群より選ばれ、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、特に(CH2)nCONR11R12から成る群より選ばれる。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0または1であり、
uは0であり、および、
qは、0または1であり、および、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから成る群より選ばれ、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、特に(CH2)nCONR11R12から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0、1または2,好ましくは0または1である。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0または1であり、
uは0であり、および、
qは、0または1であり、および、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから成る群より選ばれ、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、特に(CH2)nCONR11R12から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、および、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0または1であり、
uは0であり、および、
qは、0または1であり、および、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから成る群より選ばれ、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、特に(CH2)nCONR11R12から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、および、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
nは、0または1であり、
uは0であり、および、
qは、0または1であり、および、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから成る群より選ばれ、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、特に(CH2)nCONR11R12から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、および、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
uは0であり、および、
qは、0または1であり、および、
XはO、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから成る群より選ばれ、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13、好ましくは1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12および特に好ましくは(CH2)nCONR11R12から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、および、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
qは0または1であり、および、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから成る群より選ばれ、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、特に(CH2)nCONR11R12から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、および、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから成る群より選ばれ、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13、好ましくは1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12および特に好ましくは(CH2)nCONR11R12から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、および、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13、好ましくは1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12および特に好ましくは(CH2)nCONR11R12から成る群より選ばれ、ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、および、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
R10は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むパーハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、特に(CH2)nCONR11R12から成る群より選ばれ、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、および、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、および、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
rは0、1または2、好ましくは0または1である。
この実施形態において、R6およびR7は、より更に好ましくは、結合している炭素原子(即ち、メチレン尿素部位のメチレン部位の炭素原子)と共に、3から6個の炭素原子を含む炭素環残基または、O、NならびにSから成る群より選ばれる1つまたは2つのヘテロ原子および2から5個の炭素原子を含む複素環残基を形成し、ここで、互いにそれぞれ独立してR8、R9およびR10について記載した意味から選ばれる1つまたはそれ以上の置換基、好ましくは1つまたは2つの置換基で、炭素環残基および複素環残基のそれぞれが置換されていてもよい。R6およびR7が、結合している炭素原子と共に環残基を形成する場合、炭素環残基が好ましい。より更に好ましくは、3、4または5個の炭素原子、特に上記のように1つまたは2つが置換された好ましくは無置換の3個の炭素原子を含む炭素環残基である。この点で、本発明の1つの好ましい実施形態は、R6およびR7が、結合している炭素原子と共にシクロプロパン部位を形成している化合物に関する。
および/または式IIeからIIx
例えば、R11およびR12は、それぞれ独立して、H、A、(CH2)mAr3および(CH2)mHetから成る群より選ばれるように定義される。ここで、(CH2)nNR11(CH2)mNR12R12は、(CH2)nNA(CH2)mNA2(R11=Aの場合、R12=AおよびR12=H)であってよく、また同様に(CH2)nNA(CH2)mNHA(R11=Aの場合、R12=HおよびR12=A)または(CH2)nNA(CH2)mNH(CH2)mHet(R11=Aの場合、R12=HおよびR12=(CH2)mHet)であってもよい。したがって、式IIの化合物が1つの残基R8、R9およびR10を含む場合、例えばR8、R9およびR10は全て(CH2)nCOOR13であってよく、ここで全ての残基R13は同じか(例えばCH2Halであり、ここでHalはClであり、よって全ての残基R8、R9およびR10は同じである)または異なって(例えばCH2Halであり、ここでR8においてHalはClであり、R9においてHalはFであり、R10においてHalはBrであり、よって全ての残基R8、R9およびR10は異なっている)おり、または例えばR8が(CH2)nCOOR13であり、R9がNO2であり、そしてR10が(CH2)nSR11であってよく、ここでR11およびR13は同じであっても(例えば両方がHであってもまたは両方がメチルなどのAであってもよい)異なっていても(例えばR11がHであってもおよびR13がメチルなどのAであってもよい)よい。
R11、R12は、それぞれ独立して、H、A、(CH2)mAr3および(CH2)mHetから成る群より選ばれ、またはNR11R12において、
R11およびR12は、結合しているN原子と共に、N、OおよびSから選ばれる1つまたは2つの更なるヘテロ原子を場合により含む5、6または7員複素環を形成し、
nは、1、2、3、4、5または6、好ましくは2、3または4である。
a)式III
FGは、−N=C=Yおよび−NH−(C=Y)−LGから選ばれる官能基であり、ここでYは上記および下記で定義した通りであり、LGは脱離基、好ましくはOR25およびCHal3から選ばれる脱離基であり、ここで、R25は、無置換のまたは置換された芳香族残基、無置換のまたは置換されたヘテロ芳香族残基および(O)2S−R26から成る群より選ばれ、ここで、R26は、無置換のまたは置換された芳香族残基、および無置換のまたは置換されたアルキル残基から選ばれ、およびここで、R8、pおよびAr1は上記および下記で定義した通りである)の化合物
b)式IV
L2、L3は、互いにそれぞれ独立して、Hまたは金属イオンであり、R6、R7、E、G、M、Q、U、R9、q、X、Ar2、R10およびrは上記および下記で定義した通りである)の化合物と反応させ、および場合により、
c)酸との前記反応により得られる式IIの化合物を単離および/または処理して、これらの塩を得ることを特徴とする、式IIの化合物を製造するための方法に関する。
L8−X−Ar2−(R10)r VIII
(式中、L8はHまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンから成る群より選ばれる金属イオンであり、これらのうちLi、NaおよびKが特に好ましく、より更に好ましくはHであり、Ar2、R10、rおよびXは上記/下記で定義した通りであり、好ましくは、ここでXが(CHR11)h−Q−(CHR12)iであり、ここでR11、h、iおよびR12は上記/下記で定義した通りであり、より好ましくはhおよび/またはiが0であり、Qは、O、S、N−R15、(O−CHR18O)j、(O−CHR18CHR19)j、O−N=CH、NR15−N=CH、NR15SO2から成る群より選ばれ、ここで、R15、R18、R19およびjは上記/下記で定義した通りであり、更により好ましくはhおよびiが0であり、QはO、S、N−R15から成る群より選ばれる)の化合物と反応させ、
場合により反応生成物を単離し、
式IX
式IXb
む化合物は、ヨウ化銅特にCuIである。上述した触媒の存在下で反応を行うことは、式VIIIの化合物を使用する場合に好ましく、ここで、L10またはHalは臭素であり、特に好ましくは、式VIIIfまたはVIIIhの化合物を使用する場合に、L10またはHalは臭素である。
式XIII
Ar1が1つまたはそれ以上のハロゲン置換基、好ましくはフッ素置換基を含む、Ar1を含む化合物において、1つまたはそれ以上のハロゲン/フッ素置換基は、好ましくは、HO(CH2)nNR11R12、HO(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HO(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nCOOR13、HO(CH2)nS(O)uR13HNR11(CH2)nNR11R12、HNR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nCOOR12およびHNR11(CH2)nS(O)uR13から成る群より選ばれるヒドロキシ、チオおよび/またはアミノ置換された炭化水素類で容易に置換することができ、ここで、R11、R12およびR13は上記通りの定義であり、nは上記で定義した通りであり、好ましくはnは0、1または2であり、特には0であり、kは1から4であり、好ましくは1または2であり、およびuは好ましくは2である。この実施形態において、R11、R12およびR13は、より好ましくは、互いにそれぞれ独立して、H、メチルおよびエチルから成る群より選ばれる。より更に好ましくは、ヒドロキシ、チオおよび/またはアミノ置換された炭化水素類が、NH3、HN(CH3)2、NH2CH3、HN(C2H5)2、H2NCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH2、HOCH2CH2NHCH3、HN(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2OCH3、HOCH2CH2N(CH3)2、HOCH2CH2N(CH2CH3)2、HSCH3、HSC2H5、および式
実施例
ベンジルアミン部位の合成
ベンジル尿素類の合成
改変法A
改変法B
置換されたベンジルアミノ構築ブロックの合成
ベンジル尿素の合成
改変法A
改変法A:得られた沈殿物を吸引濾過し、引き続いてジクロロメタン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、40℃で真空乾燥させる。
改変法B
b)トリクロロアセトアニリドの合成
R1=2−OMe、5−CF3;無色固体、収率:93%
R1=3−CF3、4−Br;無色固体、収率:100%
R1=3−OCF3;黄色固体、収率:82%
R1=2−OMe、4−Me、5−Cl;ベージュ固体、収率:84%
R1=2−OMe、4−Cl、5−CF3;黄色油、収率:85%
R1=2−SMe、5−CF3;黄色固体、収率:92%
R1=2−OMe、5−Me;ベージュ固体、収率:99%
R1=3−Me、4−Cl;無色固体、収率:97%
b)最終生成物の合成
改変法C
a)アニリン類の合成
R1、R2=Me;オレンジ色油、収率:96%
R1、R2=Et;オレンジ色油、収率:97%
R1=Me、R2=(CH2)2OCH3;オレンジ色油、収率:91.5%
R1=Me、R2=(CH2)2N(CH3)2;オレンジ色油、収率:85%
こうして得られたニトロ化合物を、H2およびPd/C(5%)の存在下でTHF中室温で終夜水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を留去させると、それぞれのアニリンが得られる。
R1、R2=Me;黄色油、収率:92%
R1、R2=Et;黄色油、収率:92%
R1=Me、R2=(CH2)2OCH3;赤色油、収率:99%
R1=Me、R2=(CH2)2N(CH3)2;黄色油、収率:98.5%
R1=Me、R2=(CH2)2N(CH3)2;黄色油、収率:98.5%
b)最終生成物の合成
メチレン部位で置換されたメチレン尿素誘導体の合成
13g(62.5mmol)の化合物17を乾燥MgCl22.98g(31.24mmol)と共にTHFに溶解する。5分後、メチルアミン溶液(THF中2M)110mlを10分以内に加え、得られた懸濁液を室温で2時間攪拌する。反応混合物を水120mlおよび1N塩酸63mlで処理し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、留去させる。
化合物20の収率:151mg(99%)、わずかに黄色がかった油。
メチレン部位で置換されたメチレン尿素誘導体の合成
方法A
方法B
a)トリクロロアセトアニリドの合成
R1=2−OMe、5−CF3;無色固体、収率:93%
R1=3−CF3、4−Br;無色固体、収率:100%
R1=3−OCF3;黄色固体、収率:82%
b)最終生成物の合成
HPLC方法:
勾配:5.5分;流速:2.75ml/分、90:10から0:100のH2O/ACN
水+TFA(0.01容量%);アセトニトリル+TFA(0.01容量%)
カラム:Chromolith SpeedROD RP 18e 50−4.6
波長:220nm、Rt=保持時間。
aHPLC方法:
勾配:9分;流速:1.5ml/分、80:20から0:100のH2O/ACN
水+TFA(0.01容量%);アセトニトリル+TFA(0.01容量%)
カラム:Lichrospher RP−select−B(5μm/125mm)
波長:220nm、Rt=保持時間。
式Iの活性化合物100gおよびリン酸水素ナトリウム5gの溶液を、2度蒸留した水3L中で2N塩酸を用いてpH6.5に合わせ、滅菌濾過し、注射バイアル中に調合し、無菌条件下凍結乾燥させ、無菌で封止する。それぞれの注射バイアルには5mgの活性化合物が含まれる。
式Iの活性化合物20gの混合物を、大豆レシチン100gおよびカカオバター1400gと溶融させ、鋳型に注ぎ入れ、冷却する。それぞれの座薬には20mgの活性化合物が含まれる。
実施例C:溶液
式Iの活性化合物1g、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび塩化ベンザルコニウム0.1gの2度蒸留した水940mL中溶液を調製する。pHを6.8に合わせ、1Lになるようにし、照射により滅菌する。この溶液は点眼の形で使用できる。
式Iの活性化合物500mgを、無菌条件下ワセリン99.5gと混合する。
式Iの活性化合物1kg、乳糖4kg、片栗粉1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を圧縮して、慣用法で錠剤とし、それぞれの錠剤には10mgの活性化合物が含まれる。
実施例Eと同様に、錠剤を圧縮し、次いでショ糖、片栗粉、タルク、トラガカントおよび着色料の塗膜を用いる慣用法で被覆する。
式Iの活性化合物2kgを慣用法で硬質ゼラチンカプセル中に調合し、それぞれのカプセル剤には20mgの活性化合物が含まれる。
式Iの活性化合物1kgの2度蒸留した水60L中溶液を滅菌濾過し、アンプル剤中に調合し、無菌条件下凍結乾燥させ、無菌で封止する。それぞれのアンプル剤には10mgの活性化合物が含まれる。
Claims (32)
- 式I
A−D−B (I)
(式中、
Dは、二価のメチレン尿素部位、またはこれらの誘導体であり、
Aは、無置換または式:−L−(M−L’)αの炭素原子が40個までの置換された部位であり、ここで、Lは、5,6または7員構造であり、好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンから成る群より選ばれ、Dに直接結合しており、L’は、少なくとも5員を有する場合により置換されている環状部位を含み、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、Mは結合であるか、または少なくとも1つの原子を有する架橋基であり、αは1〜4の整数であり、LおよびL’のそれぞれの環状構造は、窒素、酸素および硫黄から成る群の0〜4のメンバーを含み、ここで、L’は、好ましくは、−SOβRx、−C(O)Rxおよび−C(NRy)Rzから成る群より選ばれる少なくとも1つの置換基により置換されており、
Bは、置換または無置換の、炭素原子が30個まで、好ましくは炭素原子が20個までの3環式までのアリールまたはヘテロアリール部位であり、少なくとも1つの5、6、または7員構造、好ましくは5または6員構造を含み、窒素、酸素および硫黄から成る群の0〜4のメンバーを含むDに直接結合しており、ここで、Dに直接結合している前記環状構造は、好ましくは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、Ryは、水素、またはN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、かつパーハロまでのハロゲンで場合により置換されている炭素原子が24個までの炭素ベースの部位であり、
Rzは、水素、またはN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、ハロゲンにより場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基により場合により置換されている、炭素原子が30個までの炭素ベースの部位であり、
Rxは、RzまたはNRaRbであり、ここでRaおよびRbは、
a)それぞれ独立して、水素、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基で場合により置換されている、炭素原子が30個までの炭素ベースの部位、または−OSi(Rf)3であり、ここで、Rfは、水素、またはN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基で場合により置換されている炭素原子が24個までの炭素ベースの部位であるか、
b)RaおよびRbは、一緒になって、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子の5〜7員ヘテロ環状構造、またはハロゲン、ヒドロキシ、またはN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基で置換されている、N、SおよびOから選ばれる1〜3個のヘテロ原子の置換5〜7員ヘテロ環状構造を形成しているか、または
c)RaまたはRbの1つは、−C(O)−、C1〜C5の二価のアルキレン基、または少なくとも5員を有する環状構造を形成するように部位Lに結合している置換されたC1〜C5の二価のアルキレン基であり、ここで、置換されたC1〜C5の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基から成る群より選ばれ、
ここで、Bは置換されているか、Lは置換されているか、またはL’は更に置換されており、置換基はパーハロまでのハロゲンおよびWγから成る群より選ばれ、ここでγは0〜3であり、
ここで、それぞれのWは、それぞれ独立して、−CN、−CO2R、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5、−Q−Ar、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および−CN、−CO2R、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5およびパーハロまでのハロゲンから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの置換基から成る群より選ばれ、それぞれのR5は、H、またはN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの部位からそれぞれ独立に選択され、ここで、Qは、−O−、−S−、−N(R5)−、−(CH2)β、−C(O)−、−CH(OH)−、−(CH2)β−、−(CH2)βS−、−(CH2)βN(R5)−、−O(CH2)β−CHHal−、−CHal2−、−S−(CH2)−および−N(R5)(CH2)β−であり、ここでβは1〜3であり、Halはハロゲンであり、および、
Arは、パーハロまでのハロゲンにより場合により置換されており、かつZδ1により場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から成る群より選ばれる0〜2のメンバーを含む5または6員芳香族構造であり、ここで、δ1は0から3であり、それぞれのZは、それぞれ独立して、−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−SO2R5、−SO3H、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−SO2R5、−SO3H、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5から成る群より選ばれる1つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている、炭素原子が24個までの炭素ベースの部位から成る群より選ばれる)
のメチレン尿素誘導体、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物。 - それぞれのMが、互いにそれぞれ独立して、結合を示すか、または(CR5R5)hもしくは(CHR5)h−Q−(CHR5)iから成る群より選ばれる架橋基であり、ここで、
Qは、O、S、N−R5、(CHal2)j、(O−CHR5)j、(CHR5−O)j、CR5=CR5、(O−CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5−O)j、C=O、C=S、C=NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(=O)O、OC(=O)、OC(=O)O、C=O)N(R5)C(=O)、OC(=O)N(R5)、N(R5)C(=O)O、CH=N−NR5、OC(O)NR5、NR5C(O)O、S=O、SO2、SO2NR5およびNR5SO2から成る群より選ばれ、ここで、
R5は、それぞれの場合、それぞれ独立して、上記に示す意味から、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから選ばれ、
h、iは、互いにそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5または6、好ましくは0、1、2または3であり、および
jは、1、2、3、4、5または6、好ましくは0、1、2または3であることを特徴とする、請求項1に記載のメチレン尿素誘導体。 - 式II
(式中、
Ar1、Ar2は、互いにそれぞれ独立して、6から14個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、および3から10個の炭素原子およびN、OおよびSからそれぞれ独立して選ばれる1つまたは2つのヘテロ原子を含むエチレン性不飽和または芳香族ヘテロ環残基から選ばれ、
R6、R7は、それぞれ独立して、R8、R9およびR10について与えられる意味から選ばれるか、またはR6およびR7は、3から7個の炭素原子を含む炭素環残基、またはO、NおよびSから成る群より選ばれる1,2または3個のヘテロ原子および2から6個の炭素原子を含むヘテロ環残基、無置換であるかまたはR8、R9およびR10について与えられる意味から選ばれる1、2、または3個の置換基を含む前記炭素環またはヘテロ環残基を一緒になって形成し、
E、G、M、QおよびUは、互いにそれぞれ独立して、炭素原子および窒素原子から選ばれ、但し、E、G、M、QおよびUの1つまたはそれ以上が炭素原子であり、Xが炭素原子に結合していることが条件であり、
R8、R9およびR10は、それぞれ独立して、H、A、3から7個の炭素原子を含むシクロアルキル、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR8CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH=N−OA、CH2CH=N−OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH=N−R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR8、(CH2)nN(R11)、C(R13)HCOR8、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR8、(CH2)nN(R8)CH2CH2NR12R8、CH=CHCOOR13、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCNおよび(CH2)nNCOから成る群より選ばれ、ここで、
R11、R12は、それぞれ独立して、H、A、(CH2)mAr3および(CH2)mHetから成る群より選ばれるか、またはNR11R12においては、
R11およびR12は、それらが結合するN原子と一緒になって、N、OおよびSから選ばれる1または2個の更なるヘテロ原子を場合により含む5、6または7員のヘテロ環を形成し、
R13、R14は、それぞれ独立して、H、Hal、A、(CH2)mAr4および(CH2)mHetから成る群より選ばれ、
Aは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、
Ar3、Ar4は、互いにそれぞれ独立して、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uAおよびOOCR15から成る群より選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、5から12個、好ましくは5から10個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Hetは、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uAおよびOOCR15から成る群より選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環残基であり、
R15、R16は、それぞれ独立して、H、A、および(CH2)mAr6から成る群より選ばれ、ここで、
Ar6は、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、tert−ブチル、Hal、CN、OH、NH2およびCF3から成る群より選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、5または6員芳香族炭化水素であり、
k、nおよびmは、互いにそれぞれ独立して、0、1、2、3、4または5であり、
Xは、結合を示すか、または(CR11R12)hまたは(CHR11)h−Q−(CHR12)iであり、ここで、
Qは、O、S、N−R15、(CHal2)j、(O−CHR18)j、(CHR18−O)j、CR18=CR19、(O−CHR18CHR19)j、CHR18CHR19−O)j、C=O、C=S、C=NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(=O)O、OC(=O)、OC(=O)O、C(=)N(R15)、N(R15)C(=O)、OC(=O)N(R15)、N(R15)C(=O)O、CH=N−O、CH=N−NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S=O、SO2、SO2NR15およびNR15SO2から成る群より選ばれ、ここで、
h、iは、互いにそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5または6であり、および
jは、1、2、3、4、5または6であり、
Yは、O、S、NR21、C(R22)−NO2、C(R22)−CNおよびC(CN)2から選ばれ、ここで、
R21は、それぞれ独立して、R13、R14について与えられる意味から選ばれ、および、
R22は、それぞれ独立して、R11、R12について与えられる意味から選ばれ、
p、rは、互いにそれぞれ独立して、0、1、2、3、4または5であり、
qは、0、1、2、3または4、好ましくは0、1または2であり、
uは、0、1、2または3、好ましくは0、1または2であり、および、
Halは、それぞれ独立して、F、Cl、BrおよびIから成る群より選ばれる)
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物から選ばれる、請求項1または2に記載のメチレン尿素誘導体。 - 表1の化合物(1)から(224)、表2の化合物(225)から(449)および/または表3の化合物(450)から(672)、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物から選ばれる、請求項1、2または3の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
- 化合物(673)から(758)、化合物(759)から(825)および/または化合物(826)から(874)、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、塩および溶媒和物から選ばれる、請求項1、2または3の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
- 薬剤としての請求項1から6の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
- キナーゼ阻害剤としての請求項1から6の一項に記載のメチレン尿素誘導体。
- キナーゼがraf−キナーゼから選ばれることを特徴とする、請求項8に記載のメチレン尿素誘導体。
- 請求項1から6の一項に記載の1つまたはそれ以上の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 生理学的に許容しうる賦形剤、助剤、アジュバント、担体、および請求項1から6の一項に記載の化合物以外の薬学的に活性な成分から成る群より選ばれる、1つまたはそれ以上の更なる化合物を含むことを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1から6の一項に記載の1つまたはそれ以上の化合物、および担体、賦形剤、助剤および請求項1から6の一項に記載の化合物以外の薬学的に活性な成分から成る群より選ばれる、1つまたはそれ以上の化合物を、機械的手段により患者への適用および/または投与のための剤形として適切な医薬組成物に処理することを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
- 請求項1から6の一項に記載の化合物の医薬としての使用。
- 障害の治療および/または予防における、請求項1から6の一項に記載の化合物の使用。
- 障害の治療および/または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項1から6の一項に記載の化合物の使用。
- 障害がraf−キナーゼにより引き起こされ、媒介されおよび/または進行することを特徴とする、請求項14または15に記載の使用。
- 障害が過剰増殖および非過剰増殖障害から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項14、15または16に記載の使用。
- 障害が癌であることを特徴とする、請求項14、15、16または17に記載の使用。
- 障害が非癌性であることを特徴とする、請求項14、15、16または17に記載の使用。
- 障害が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、ヘリコバクターピロリ感染、インフルエンザA、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項14、15、16、17または19に記載の使用。
- 障害が、メラノーマ、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、卵巣癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項14から18の一項に記載の使用。
- 障害が、関節炎、再狭窄、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植臓器拒絶、糸球体症、代謝異常、炎症、固形腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症および神経変性疾患から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項14から19の一項に記載の使用。
- 障害が、リウマチ様関節炎、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および血管形成障害から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項14から17の一項に記載の使用。
- raf−キナーゼ阻害剤としての請求項1から6の一項に記載の化合物の使用。
- raf−キナーゼがA−Raf、B−Rafおよびc−Raf1から成る群より選ばれることを特徴とする、請求項24に記載の使用。
- 請求項1から6の一項に記載の1つまたはそれ以上の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患の治療および/または予防方法。
- 請求項1から6の一項に記載の1つまたはそれ以上の化合物を、請求項10または11に記載の医薬組成物として投与することを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 障害が、請求項16から23の一項に定義された通りであることを特徴とする、請求項27に記載の疾患の治療および/または予防方法。
- 障害が、raf−キナーゼにより媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする、請求項28に記載の治療方法。
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