MXPA05004206A - Derivados de metilenurea. - Google Patents

Derivados de metilenurea.

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MXPA05004206A
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Sirrenberg Christian
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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de metilenurea de formula I, al uso de los compuestos de formula I como inhibidores de la raf-quinasa, al uso de los compuestos de formula I para preparar una composicion farmaceutica y a un metodo de tratamiento que comprende la administracion de dicha composicion farmaceutica a un paciente.

Description

DERIVADOS DE METILENUREA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de metilenurea , derivados de metilenurea como medicamentos, derivados de metilenurea como inhibidores de la raf-quinasa, el uso de derivados de metilenurea en la preparación de un producto farmacéutico, un método para producir una composición farmacéutica que contiene dichos derivados de metilenurea, la composición farmacéutica que puede obtenerse con dicho método y un método de tratamiento que comprende la administración de dicha composición farmacéutica. La fosforilación de proteínas es un proceso fundamental para la regulación de las funciones celulares. La acción coordinada de las proteína quinasas y fosfatasas controla los niveles de fosforilación y, por ende, la actividad de proteínas de interés específicas. Una de las funciones predominantes de la fosforilación de proteínas es la transducción de señales, donde las señales extracelulares son amplificadas y propagadas por una cascada de fosforilación de proteínas y eventos de desfosforilación, por ejemplo en la vía p21ras/raf . El gen p21ras se descubrió como un oncogén de ios virus del sarcoma de rata de Harvey (rasH) y Kirsten (rasK). En seres humanos, las mutaciones características en el gen REF: 162761 celular ras (c-ras) se han asociado con muchos tipos de cáncer diferentes. Se ha demostrado que estos alelos mutantes, que vuelven al Ras constitutivamente activo, tienen la capacidad para transformar células, tal como la línea de células de murinos NIH 3T3, en cultivo. El oncogén p21ras es un contribuyente importante del desarrollo y del avance de los tipos de cáncer sólidos humanos y está mutado en el 30% de todos los tipos de cáncer humanos (Bolton et al. (1994) Ann. Rep . ed. Chem. , 29, 165-74; Bos . (1989) Cáncer Res., 49, 4682-9). Las mutaciones oncogénicas de Ras fueron identificadas, por ejemplo, en cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, melanoma, tumores de vejiga, tumor hepático, tumor renal, tumores dermatológicos y tumores hematológicos (Ddjei et al. (2001), J. Nati. Cáncer Inst. 93(14), 1062-74; Midgley, R. S. y Kerr, D. J. (2002) Critical Rev. Onc/ hematol 44, 109-120; Downward, J. (2003), Nature reviews 3, 11-22). En su forma normal, no mutada, la proteína ras constituye un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por los receptores del factor de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci . , 19, 279-83) . Bioquímicamente, la proteína ras es una proteína de unión al nucleótido guanina, y la alternancia entre una forma activada unida a GTP y una forma no activada unida a GDP está controlada estrictamente por la actividad GTPasa endógena de ras y de otras proteínas reguladoras. El producto del gen ras se une a guanina trifosfato (GTP) y guanina difosfato (GDP) e hidroliza GTP en GDP. El estado activo es la forma de Ras que está unida a GTP. En los mutantes ras de las células cancerosas, la actividad GTPasa endógena está disminuida y, por ello, la proteína suministra señales de crecimiento constitutivas a los efectores posteriores de la cascada, tal como la enzima raf-quinasa. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que contienen estos mutantes (Magnuson et al. (1994) Semin. Cáncer Biol . , 5, 247-53). El proto-oncogén ras requiere de un proto-oncogén c-rafl funcionalmente intacto con el fin de transducir las señales de crecimiento y diferenciación iniciadas por las tirosina quinasas receptoras y no receptoras en eucariontes superiores.
La presencia de la proteína Ras activada es necesaria para la activación del proto-oncogén c-rafl, pero actualmente están bien caracterizados los pasos bioquímicos por los cuales la proteína Ras activa la proteína Raf-1 (Ser/Thr) quinasa. Se ha demostrado que la inhibición del efecto de la ras activa por inhibición de la vía de señales de la raf quinasa con la administración de anticuerpos desactivadores contra raf quinasa o mediante la coexpresión de raf quinasas negativas dominantes o MEK dominantes negativas también llamadas ERK, el sustrato de la raf quinasa, conduce a la reversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal ,-véase: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci . , 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J. Biol . Chem. , 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28) y por una revisión sobre el tema: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279. De manera similar, se ha correlacionado la inhibición de la raf quinasa (con oligodesoxinucleótidos antisentido) in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una gran variedad de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat . Med. 1996, 2, 668-75; Geiger et al. (1997), Clin. Cáncer Res. 3(7): 1179-85; Lau et al. (2002), Antisense Nucí. Acid. Drug Dev. 12(1): 11-20; McPhillips et al. (2001), Br. J. Cáncer 85(11): 1753-8) . Las proteína quinasas Raf específicas de serina y treonina son enzimas citosólicas que estimulan el crecimiento celular en numerosos sistemas celulares (Rapp, U. R. , et al. (1988) en The oncogene handbook; T. Curran, E. P. Reddy, y A. Skalka (ed. ) Elsevier Science Publishers; Países Bajos, págs . 213-253; Rapp, U. R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184; Rapp, U. R., et al. (1990) Inv. Curr. Top . Microbiol . Imunol . Potter y Melchers (eds.), Berlín, Springer-Verlag 166: 129-139). Se han caracterizado tres isozimas: c-Raf (también denominada Raf-1, c-raf-1 o c-rafl) (Bonner, T. I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14: 1009-1015); A-Raf . (Beck, T. W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15: 595-609) y B-Raf (Qkawa, S.( et al . (1998) Mol. Cell. Biol . 8: 2651-2654; Sithanandam, G. et al . (1990) Oncogene : 1775) . Estas enzimas difieren en cuanto a su expresión en distintos tejidos. Raf-1 se expresa en todos los órganos y en todas las líneas celulares examinados y las proteínas A- y B-Raf se expresan en los tejidos urogenitales y de cerebro, respectivamente (Storm, S. M. (1990) Oncogene 5: 345-351). Los genes Raf son proto-oncogenes : pueden iniciar la transformación maligna de células cuando se expresan en formas específicamente alteradas. Los cambios genéticos que conducen a la activación oncogénica generan una proteína quinasa constitutivamente activa por supresión de o interferencia con un dominio regulador negativo N-terminal de la proteína (Heidecker, G. , et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 2503-2512; Rapp, U. R., et al. (1987) en Oncogenes and Cáncer S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima y P. K. Vogt (ed) . Japan Scientific Press, Tokio) . La microinyección en células NIH 3T3 de versiones activadas oncogénicamente pero no de tipo salvaje de la proteína Raf preparada con vectores de expresión de Escherichia col i da como resultado una transformación morfológica y estimula la síntesis de ADN (Rapp, U. R . , et al. (1987) en Oncogenes and Cáncer; S. A, Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K.
Toyoshima y P. K. Vogt (ed. ) Japan Scientific Press, Tokio; Smith, M. R . ,. et al (1990) Mol. Cell. Biol . 10: 3828-3833). Se ha identificado la activación de mutantes de B-Raf en un amplio rango de tipos de cáncer en seres humanos, por ejemplo, cáncer de colon, de ovario, melanomas y sarcomas (Davies, H. , et al. (2002), Nature 417, 949-945. Publicado en línea el 9 de junio de 2002, 10.1038/nature00766) . La mutación preponderante es una sola sustitución fosfomimética en el dominio de activación de la quinasa (V599E) , que conduce a una actividad quinasa constitutiva y a la transformación de las células NIH3T3. Por consiguiente, la Raf-1 activada es un activador intracelular del crecimiento celular. La proteína serina quinasa Raf-1 es un efector candidato de los procesos posteriores de transducción de señales mitogénicas, dado que los oncogenes Raf resisten la detención del crecimiento resultante de un bloqueo de la actividad ras celular debida ya sea a una mutación celular (células regresivas ras) o a la microinyección de anticuerpos anti-ras (Rapp, U. R. , et al. (1988) en The Oncogene Handbook, T. Curran, E. P. Reddy y A. Skalka (ed.), Elsevier Science Publishers; Países Bajos, págs . 213-253; Smith, M. R. , et al. (1986) Nature (Londres) 320: 540-543) . La función c-Raf es necesaria para la transformación con diversos oncogenes unidos a membrana y para la estimulación del crecimiento por mitógenos contenidos en sueros (Smith, M. R. , et al. (1986) Nature (Londres) 320: 540-543) . La actividad de la proteína serina quinasa Raf-1 está regulada por mitógenos mediante fosforilación (Morrison, D. K. , et al. (1989) Cell 58: 648-657), que también efectúa la distribución subcelular (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, U. R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant . Biol . 53: 173-184. Los factores de crecimiento activadores de Raf-1 incluyen el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Morrison, D. K. , et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci . EE.UU. 85: 8855-8859), el factor estimulante de colonias (Baccarini, M . , et al. (1990) EMBO J. 9: 3649-3657), insulina (Blackshear, P. J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 12115-12118), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Morrison, R. K. , et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 85: 8855-8859), la interleuquina 2 (Turner, B. C, et al (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 88: 1227) y la interleuquina 3 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (Carroll, M. P., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 19812-19817). El tratamiento de las células con mitógenos transloca la proteína serina quinasa Raf-1 activada de forma transitoria hacia el área perinuclear y el núcleo (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, U. R., et al. (1988) Cold-Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184). Las células que contienen una Raf activada presentan alteraciones en el patrón de expresión genética (Heidecker, G. , et al. (1989) en Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (ed.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York, págs . 339-374), y los oncogenes Raf activan la transcripción a partir de promotores dependientes de Ap-I/PEA3 en ensayos de transfección transitoria (Jamal, S., et al (1990) Science 344: 463-466; Kaibuchi , K. , et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 20855-20858; Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9: 2247-2250) . Existen al menos dos vías independientes para la activación de Raf-1 por mitógenos extracelulares : una vía incluye la proteína quinasa C (KC) y una segunda vía iniciada por las proteínas tirosina quinasas (Blackshear, P. J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265: 12131-12134; Kovacina, K. S., et al (1990) J. Biol. Chem. 265: 12115-12118; Morrison, D. K. , et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci . EE.UU. 85: 8855-8859; Siegel, J. N. , et al (1990) J. Biol. Chem. 265: 18472-18480; Turner, B. C, et al. (1991) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 88: 1227) . En cualquiera de los casos, la activación incluye la fosforilación de proteínas Raf-1. La fosforilación de Raf-1 puede ser una consecuencia de la cascada de quinasa amplificada por autofosforilación o puede deberse enteramente a una autofosforilación iniciada por la unión de un ligando activador putativo al dominio regulador de Raf-1, análogo a la activación de PKC por diacilglicerol (Nishizuka, Y. (1986) Science 233: 305-312). El proceso de angiogénesis comprende el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, en general, capilares a partir de una vasculatura preexistente. La angiogénesis se define por comprender (i) la activación de células endoteliales ; (ii) un aumento en la permeabilidad vascular; (iii) la subsiguiente disolución de la membrana basal y extravasación de componentes del plasma que conduce a la formación de una matriz extracelular provisoria de gel de fibrina; (iv) la proliferación y movilización de células endoteliales; (v) la reorganización de las células endoteliales movilizadas para formar capilares funcionales; (vi) la formación de bucles capilares; y (vii) el depósito de la membrana basal y el reclutamiento de células perivasculares hacia los vasos recién formados . La angiogénesis normal es activada durante el crecimiento de los tejidos, desde el desarrollo embrionario hasta la madurez, y luego ingresa en un período de relativa quiescencia durante la edad adulta. La angiogénesis normal también es activada durante la cicatrización de heridas y en determinadas etapas del ciclo reproductor femenino. La angiogénesis inapropiada o patológica se ha asociado con numerosos estados de enfermedad, incluyendo diversas retinopatías ; enfermedades isquémicas; aterosclerosis ; trastornos inflamatorios crónicos; artritis reumatoidea y cáncer. El rol de la angiogénesis en los estados de enfermedad se describe, por ejemplo, en Fan et al., Trends in Pharmacol Sci. 16: 54-66; Shawver et al, DOT Vol . 2, N° 2, febrero de 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1: 27-31. En el cáncer, se ha demostrado que el crecimiento de tumores sólidos es dependiente de la angiogénesis. (Véase Folkmann, J. , J. Nati. Cáncer Inst., 1990, 82, 4-6.) En consecuencia, la vía proangiogénica como meta constituye una estrategia ampliamente utilizada con el fin de proveer nuevos medios terapéuticos en estas áreas de gran necesidad de soluciones médicas. La proteína Raf está comprometida en los procesos angiogénicos . Los factores de crecimiento endoteliales (por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial vascular VEGF o el factor de crecimiento del fibroblasto básico bFGF) activa las tirosina quinasas de los receptores (por ejemplo, VEGFR-2) y envía señales a través de la cascada Ras/Raf/Mek/Erk y protege a las células endoteliales de la apoptosis (Alavi et al. (2003), Science 301, 94-96; Hood, J. D. et al. (2002), Science 296, 2404; Mikula, M. et al. (2001), EMBO J. 20, 1952; Hauser, M. et al. (2001), EMBO J. 20, 1940; Wojnowski et al. (1997), Nature Genet . 16, 293). La activación de VEGFR-2 por VEGF constituye un paso crítico en la vía de transducción de señales que inicia la angiogénesis de tumores. La expresión de VEGF puede ser constitutiva para las células tumorales y también puede ser sensibilizada como respuesta a determinados estímulos. Uno de dichos estímulos es la hipoxia, donde la expresión de VEGF está sensibilizada tanto en los tejidos tumorales como en los tejidos asociados del huésped. El ligando del VEGF activa al VEGFR-2 por unión con el correspondiente sitio de unión extracelular del VEGF. Esto conduce a la dimerización del receptor de los VEGFR y a la autofosforilación de los residuos tirosina en el dominio quinasa intracelular del VEGFR-2. La función del dominio quinasa es la de transferir un fosfato desde el ATP hacia los residuos de tirosina, proporcionando de esta manera sitios de unión para la señalización de las proteínas posteriores a VEGFR-2 que por último conduce al inicio de la angiogénesis (Mc ahon, G. , The Oncologist, Vol . 5, N° 90001, 3-10, abril de 2000) . Los ratones con una interrupción dirigida en el gen B-raf mueren debido a defectos vasculares que aparecen durante el desarrollo (Wojnowski, L. et al. 1997, Nature genetics 16, págs . 293-296) . Estos ratones muestran defectos en la formación del sistema vascular y en la angiogénesis de, por ejemplo, los grandes vasos sanguíneos y una mayor muerte apoptótica de células endoteliales diferenciadas. Para identificar la vía de transducción de señales y detectar los puntos de encuentro con otras vías de señalización, los investigadores han generado modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo, modelos de cultivo de células (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos con animales transgénicos (por ejemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para el examen de pasos particulares en la cascada de transducción de señales, se pueden emplear compuestos que interfieran con la misma para lograr una modulación de señales (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J. , 2000, 351, 95-105). Los compuestos acordes con la invención también pueden ser de utilidad como reactivos para examinar las vías de transducción de señales dependientes de quinasa en modelos con animales y/o de cultivo celular o cualquiera de los trastornos clínicos enumerados en toda esta solicitud. La medición de la actividad de quinasa constituye una técnica viable muy conocida por los especialistas en el arte. Los sistemas de pruebas genéricas para detectar la actividad de quinasa con distintos sustratos, por ejemplo , histona (véase, por ejemplo , Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, págs . 333-8) o proteínas mielínicas básicas, están bien descritos en la bibliografía (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr . , J. R. 1992 J. Biol. Chem. 267, página 14535).
Existen numerosos sistemas de ensayos para identificar los inhibidores de quinasas (véase, por ejemplo, alters et al., Nature Drug Discovery 2003, 2; págs. 259-266). Por ejemplo, en los ensayos con centelleo (por ejemplo, Sorg et al;, J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos - en placa se puede medir la fosforilación radioactiva de una proteína o péptido como sustrato con ????. En presencia de un compuesto inhibidor no es posible detectar ninguna señal o solamente es detectable una señal radioactiva menor. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad en los métodos de ensayo (por ejemplo, Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). Otros métodos no radioactivos basados en ELISA emplean fosfo-anticuerpos (AB) específicos. Los fosfo-AB solamente se unen a un sustrato fosforilado. Esta unión es detectable con un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa, que se mide por ejemplo por quimioluminiscencia (véase, por ejemplo, Ross et al., Biochem. J. , 2002, 366, 977-981). La presente invención provee compuestos que, en general, se pueden describir como derivados de metilenurea, incluyendo derivados arilo y/o heteroarilo que son, con preferencia, inhibidores de quinasa y, con mayor preferencia, inhibidores de la enzima raf quinasa. Dado que la enzima es un efector descendente de la vía p21ras, los inhibidores son de utilidad en las composiciones farmacéuticas de uso en la medicina humana o veterinaria, cuando está indicada una inhibición de la vía raf quinasa, por ejemplo, en el tratamiento de tumores y/o del crecimiento de células cancerosas mediado por la raf quinasa. En particular, los compuestos son de utilidad en el tratamiento de los tipos de cáncer de tumores sólidos en seres humanos o animales, por ejemplo, cáncer de murinos, dado que el avance de estos tipos de cáncer depende de la cascada de transduccion de señales de la proteína ras y, por ello, es susceptible de un tratamiento que comprende la interrupción de la cascada, es decir, la inhibición de la raf quinasa. Por consiguiente, el compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra en el tratamiento de enfermedades mediadas por la vía de la raf quinasa, en especial de distintos tipos de cáncer, incluyendo los tipos de cáncer de tumores sólidos, tal como, por ejemplo, carcinomas (por ejemplo, de pulmón, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (por ejemplo , leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo , adenoma velloso de colon) , angiogénesis patológica y migración de células metastásicas . Además, los compuestos son de utilidad en el tratamiento de inflamaciones crónicas dependientes de activación del complemento (Niculescu et al. (2002) Immunol . Res., 24: 191-199) e inmunodeficiencia inducida por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1) (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-6413) y enfermedad infecciosa, virus de Influenza A (Pleschka, S. et al. (2001), Nat . Cell. Biol, 3(3):301-5) e infección por Helicobacter pylori (Wessler, S. et al . (2002), FASEB J . , 16(3): 417-9) . En consecuencia, son objeto de la presente invención los derivados de metilenurea de fórmula I A-D-B (I) donde D es un resto de metilenurea bivalente que está unido directamente a A y B, con preferencia, a una pareja de enlace a través del átomo de carbono del resto de N-metileno y a otra pareja de enlace a través del átomo de N' -nitrógeno, donde el átomo de carbono del resto de N-metileno está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes , donde dichos sustituyentes están seleccionados, con preferencia, del grupo integrado por alquilo, alquileno, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, hidroxi , alcoxi, haloalcoxi, aralcoxi, ariloxi, mercapto, alquilsulfanilo, haloalquilsulfañilo, arilsulfanilo , heteroarilsulfanilo , alquilsulfenilo, haloalquilsulfenilo, arilsulfenilo, heteroarilsulfenilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilo , heteroarilsulfonilo, carboxi , ciano, cianoalquilo, aminosulfonilo, acilo, aciloxi, carbamoílo, aroílo, heteroarilo, heteroaroiloxi , grupos amino insustituidos y grupos amino sustituidos, y donde el grupo carbonilo de dicho resto de metilenurea puede estar derivatizado, con preferencia, . en un grupo C=S, C-NR5, C=NR5, C=C(R5)-N02, C=C(R5)-CN o C=C(CN2), A es un resto insustituido o preferentemente sustituido de hasta 40 átomos de carbono de fórmula: -L- (M-L')„, donde L es una estructura cíclica de 5 , 6 ó 7 miembros seleccionada, con preferencia, del grupo integrado por arilo, heteroarilo, arileno y heteroarileno, unida directamente con D, L' comprende un resto cíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos 5 miembros seleccionado, con preferencia, del grupo integrado por arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo y heterociclilo, es un enlace o un grupo puente que tiene al menos hasta un átomo, es un número entero de 1-4; y cada estructura cíclica de L y L' contiene 0-4 miembros del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, donde L' está sustituido, con preferencia, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo integrado por SOpRx, -C(0)Rx y -C(NRy)Rz, B es un resto de arilo o heteroarilo sustituido o insustituido hasta tricíclico de hasta 30 átomos de carbono, con preferencia, de hasta 20 átomos de carbono, que comprende al menos una estructura cíclica de 5 , 6 ó 7 miembros, con preferencia, una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros, unida directamente con D que contiene 0-4 miembros del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, donde dicha estructura cíclica directamente unida a D está seleccionada, con preferencia, del grupo integrado por arilo, heteroarilo y heterociclilo, Ry es hidrógeno o un resto carbonado de hasta 24 átomos de carbono que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y 0 y que está opcionalmente halosustituido, hasta perhalo, Rz es hidrógeno o un resto carbonado de hasta 30 átomos de carbono que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; Rx es Rz o NRaRb, donde Ra y Rb son a) en forma independiente, hidrógeno, un resto carbonado de hasta 30 átomos de carbono que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno, u -OSi(Rf)3, donde Rf es hidrógeno o un resto carbonado de hasta 24 átomos de carbono que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de carbono que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y 0 y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; o b) Ra y Rb forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0 sustituida por halógeno, hidroxi o sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; o c) uno de Ra o Rb es -C(0)-, un grupo alquileno divalente Ci-C5 o un grupo alquileno divalente i~C5 sustituido unido con el resto L para formar una estructura cíclica con al menos 5 miembros, donde los sustituyentes del grupo alquileno divalente Ci-C5 sustituido están seleccionados del grupo integrado por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; donde B está sustituido, L está sustituido o L' está adicionalmente sustituido, los sustituyentes están seleccionados del grupo integrado por halógeno, hasta perhalo, y Wy, donde ? es 0-3; donde cada W está seleccionado, en forma independiente, del grupo integrado por -CN, -C02R, -C(0)NR5R5, -C(0)-R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5, -Q-Ar, y restos carbonados de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y 0 y que están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados, en forma independiente, del grupo integrado por -CN, -C02R, -C(0)NR5R5, -C(0)-R5, -N02 , -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5 y halógeno hasta perhalo; con cada R5 seleccionado, en forma independiente, entre H o un resto carbonado de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S d) y O y que opcionalmente está sustituido por halógeno ; donde Q es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)P, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)p-, -{CH2)pS-, - (CH2)(jN(R5) , -O (CH2) p-CHHal- , -CHal2-, -S-(CH2)- y -N(R5) (CH2)p-, donde ß = 1-3, y Hal es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituida por halógeno, hasta perhalo, y opcionalmente sustituida por oi, donde d? es 0 a 3 y cada Z está seleccionado, en forma independiente, del grupo integrado por -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5, -C(0)-R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5, y un resto carbonado de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, A y O y que está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo integrado por -CN, C02R5, -C(0)NR5R5, -C(0)-R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5 , NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5, y con R5 tal como se definió con anterioridad, y sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y con mayor preferencia, sus sales y/o solvatos, y, con preferencia especial, sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables. Con mayor preferencia, en el compuesto de la fórmula I, Ry es hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi Ci_i0, cicloalquilo C3-10 que tiene 0-3 heteroátomos , alquenilo C2-io, alquenoílo Ci_ 10, arilo C6-i2, hetarilo C3_i2 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, aralquilo C7-24, alcarilo C7-24, alquilo C!_10 sustituido, alcoxi Ci_i0 sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo C6_Ci4 sustituido, hetarilo C3-12 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcarilo C7-24 sustituido o aralquilo C7_24 sustituido, donde Ry es un grupo sustituido, está sustituido por halógeno hasta perhalo, Rz es hidrógeno, alquilo Ci-i0, alcoxi C1-10l cicloalquilo C3-10 que tiene 0-3 heteroátomos, alquenilo C2-io, alquenoílo Ci_ 10, arilo C6-i2, hetarilo C3-Ci2 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre S, N y 0, alcarilo C7-2 / aralquilo C7-24, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre S, N y O, hetarilo C3-i2 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre S, N y O, alcarilo sustituido o aralquilo C7-C24 sustituido, donde R2 es un grupo sustituido, está sustituido por halógeno hasta perhalo, hidroxi , alquilo Ci_i0, cicloalquilo C3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, hetarilo C3-C12 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcoxi Ci_10, arilo C6-12, alquilo Ci_6 sustituido por halo hasta perhaloalquilo, arilo C6-i2 sustituido por halo hasta perhaloarilo , cicloalquilo C3_i sustituido por halo hasta perhalocicloalquilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0, hetarilo C3-12 sustituido por halo hasta perhalo, hetarilo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, aralquilo C7-24 sustituido por halo hasta perhaloaralquilo, alcarilo C7-24 sustituido por halo hasta perhaloalcarilo, y -C(0)Rg, Ra y Rb son, a) en forma independiente, hidrógeno, un resto carbonado seleccionado del grupo integrado por alquilo C1 -C10 , alcoxi C1-C10 , cicloalquilo C3-C10 , alquenilo C2-io, alquenoílo Ci_io, arilo C6-i2, hetarilo C3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, cicloalquilo C3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0, aralquilo C7_24, alcarilo C7-C24, alquilo C1-10 sustituido, alcoxi .-10 sustituido, cicloalquilo C3_io sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0, arilo C6-i2 sustituido, hetarilo C3-12 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0, aralquilo C7_24 sustituido, alcarilo 7-2i sustituido, donde a y Rb son un grupo sustituido, están sustituidos por halógeno hasta perhalo, hidroxi , alquilo Ci_io, cicloalquilo C3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre 0, S y N, hetarilo C3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0, alcoxi Ci-io, arilo C6-i2, alquilo Ci-6 sustituido por halo hasta perhaloalquilo , arilo C6-C12 sustituido por halo hasta perhaloarilo, cicloalquilo C3-12 sustituido por halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0, hasta perhalocicloalquilo, hetarilo C3-C12 sustituido por halo hasta perhaloheterarilo, aralquilo C7_24 sustituido por halo hasta perhaloaralquilo, alcarilo C7_24 sustituido por halo hasta perhaloalcarilo, y -C(0)Rg,- u -OSi(Rf)3, donde Rf es hidrógeno, alquilo C1-C10 , alcoxi C1 -C10 , cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2_i0, alquenoílo C1-10 , arilo C6-i2 ; hetarilo C3_12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, cicloalquilo C3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, aralquilo C7_24, alcarilo C -C24 , alquilo Ci_i0 sustituido, alcoxi C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-10 sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo C6-i2 sustituido, hetarilo C3-12 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, aralquilo C7-24 sustituido, alcarilo ~ C7_24 sustituido, donde Ra y Rb son un grupo sustituido, están sustituidos por halógeno hasta perhalo, hidroxi, alquilo Ci-i0# cicloalquilo C3-i2 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre 0, S y N, hetarilo C3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcoxi Ci-10, arilo C6_i2, alquilo Ci_6 sustituido por halo hasta perhaloalquilo, arilo C6-12 sustituido por halo hasta perhaloarilo , cicloalquilo C3-i2 sustituido por halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, hasta perhalocicloalquilo, hetarilo C3-C12 sustituido por halo hasta perhaloheterarilo, aralquilo C7_24 sustituido por halo hasta perhaloaralquilo, alcarilo C7-24 sustituido por halo hasta perhaloalcarilo , y -C(0)Rg, o b) Ra y Rb forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O con sustituyentes seleccionados del grupo integrado por halógeno hasta perhalo, hidroxi, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-io/ alquenoílo C1-10, arilo Cg-i2, hetarilo C3_i2 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, cicloalquilo C3_i2 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0, aralquilo C7_24, alcarilo C7-C24, alquilo Ci_i0 sustituido, alcoxi C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo C6-12 sustituido, hetarilo C3-12 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y 0, aralquilo C7-24 sustituido, alcarilo C7-24 sustituido, donde Ra y Rb son un grupo sustituido, están sustituidos por halógeno hasta c) perhalo, hidroxi, alquilo Ci_i0, cicloalquilo C3-12 q e tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, hetarilo C3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcoxi Ci-10, arilo C6_i2 , alquilo Ci_6 sustituido por halo hasta perhaloalquilo, arilo e-12 sustituido por halo hasta perhaloarilo, cicloalquilo C3-C12 sustituido por halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, hasta perhalocicloalquilo, hetarilo C3-C12 sustituido por halo hasta perhaloheterarilo, aralquilo C7_24 sustituido por halo hasta perhaloaralquilo, alcarilo C7_24 sustituido por halo hasta perhaloalcarilo, y -C(0)Rg, o d) uno de Ra o Rb es -C(0)-7 un grupo alquileno divalente C1-C5 o un grupo alquileno divalente Cx-C5 sustituido unido con el resto L para formar una estructura cíclica con al menos 5 miembros, donde los sustituyentes del grupo alquileno divalente C1-C5 sustituido están seleccionados del grupo integrado por halógeno, hidroxi, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre S y N, hetarilo C3-12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcoxi Ci_i0, arilo C6_i2, alcarilo C7-C24, aralquilo C7-C24, alquilo C1-6 sustituido por halo hasta perhaloalquilo, arilo C6-i2 sustituido por halo hasta perhaloarilo, cicloalquilo C3-12 sustituido por halo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, hasta perhalocicloalquilo, hetarilo C3-C12 sustituido por halo hasta perhaloheterarilo, aralquilo C7_24 sustituido por halo hasta perhalo aralquilo, alcarilo C7_24 sustituido por halo hasta perhaloalcarilo, y -C(0)Rg, donde Rg es alquilo Ci-i0; -CN, -C02Rd, -ORd# -SR¿ -N02/ - C(0)Re, -NRdRe, -NRdC(0)ORe y -NRd(CO)Re y Rd y Re están seleccionados, en forma independiente, del grupo integrado por hidrógeno, alquilo Ci_i0, alcoxi Ci_i0, cicloalquilo C3-i0 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo C6-i2, hetarilo C3-Ci2 con 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S y aralquilo C7-C24, alcarilo C7-C24, alquilo C1-C10 sustituido hasta perhalo, cicloalquilo C3_i0 sustituido hasta perhalo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre 0, N y S, arilo C6-Ci4 sustituido hasta perhalo, hetarilo C3-Ci2 sustituido hasta perhalo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alcarilo C7_24 sustituido por halo hasta perhaloalcarilo, y aralquilo C7-C24 sustituido hasta perhalo , W está seleccionado, en forma independiente, del grupo integrado por -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5, -C(0)-R5, -N02 , -OR5, -SR5, -NR5R5 , -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5, alquilo C1-C10, alcoxi d-Cio, alquenilo C2-Ci0, alquenoílo Ci-C10, cicloalquilo C3-Ci0 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre 0, S y N, arilo C6-Ci4/ alcarilo C7-C24, aralquilo C7-C24, hetarilo C3-Ci2 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre 0, N y S, alkheteroarilo C -23 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre 0, N y S, alquilo Ci-Cio sustituido, alcoxi Ci-Ci0 sustituido, alquenilo C2-C10 sustituido, alquenoílo Ci-Ci0 sustituido, cicloalquilo C3-Cio sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo C6-Ci2 sustituido, hetarilo C3-C12 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, aralquilo C7-C24 sustituido, alcarilo C7-C24 sustituido, alkheteroarilo C4-C23 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre 0, N y S, y -Q-Ar; R5 est seleccionado, en forma independiente, entre H, alquilo Ci-Cio, alcoxi Ci-C10/ alquenilo C2-Ci0/ alquenoílo Ci-Cio, cicloalquilo C3-Ci2 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, C y N, arilo C3-Ci4, hetarilo C3-C13 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre 0, N y S, alcarilo C7-Ci4, aralquilo C7-C24, alkheteroaril C4-C23 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre 0, N y S, alquilo Cx-Cio sustituido hasta perhalo, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido hasta perhalo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre 0, N y S, arilo C6-Ci4 sustituido hasta perhalo, hetarilo C3-Ci3 sustituido hasta perhalo que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, aralquilo C7-C24 sustituido hasta perhalo, alcarilo C7-C24 sustituido hasta perhalo, y alkheteroarilo C4-C23 sustituido hasta perhalo; y cada Z está seleccionado, en forma independiente, del grupo integrado por -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5, -C(0)-R5, -N02, -0R5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5, alquilo C1 -C10 , alcoxi Ci-C10 , alquenilo C2-Ci0, alquenoílo C1-C10 , cicloalquilo C3 -C10 que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, arilo C6-C14, alcarilo C7-24, aralquilo C7-C24, heteroarilo C3-C12 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alkheteroarilo C-C23 que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre 0, N y S, alquilo C1-C10 sustituido, alcoxi Ci-C10 sustituido, alquenilo C2-C10 sustituido, alquenoílo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre 0, N y S, arilo C6 -Ci2 sustituido, hetarilo C3-Ci2 sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre 0, N y S; donde si Z es un grupo sustituido, uno o varios sustituyentes están seleccionados del grupo integrado por -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5, -C(0)-R5, -NO2 , -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5. De acuerdo con la invención, cada M representa, en forma independiente entre sí, un enlace o es un grupo puente, seleccionado del grupo integrado por (CR5R3)h, o (CHR5)h-Q-(CHR5)i( donde Q está seleccionado de un grupo integrado por 0, S, N-R5, (CHal2)-¡, (0-CHR5)j; (CHR5-0)j; CR5=CR5, (0-CHR5CHR5) j , (CHR5CHR5-0) j, C=0, C=S# ONR5, CH(OR5), C(OR5) (OR5), C(=0)0, 0C(=0), 0C(=0)0, C(=0)N(R5) C (=0) , 0C(=0)N(R5), N(R5)C(=0)0, CH=N-0, CH=N-NR5, 0C(0)NR5, NR5C(0)0, S=0, S02 , S02NR5 y NR5S02, donde R5 está seleccionado, en cada caso en forma independiente, entre los significados indicados con anterioridad, con preferencia, hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, aralquilo, h, i son, en forma independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3, y j es l, 2, 3, 4, 5 ó 6, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3. Con mayor preferencia, cada M representa, en forma independiente entre sí, un enlace o es un grupo puente, seleccionado del grupo integrado por -0-, -S-, -N(R5)-, (CH2),3-, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)p0-, -(CH2)pS-, - (CH2) pN (R5) -, -0(CH2)p, -CHHal-, -CHal2-, -S-(CH2)p- y -N(R5) (CH2)p, donde ß es 1 a 6 y, con preferencia especial, 1 a 3, Hal es halógeno y R5 es tal como se definió con anterioridad. Con mayor preferencia, el grupo B de fórmula I es un resto de arilo de seis miembros insustituido o sustituido o un resto de hetarilo de seis miembros, donde dicho resto de hetarilo que tiene 1 a 4 miembros está seleccionado del grupo de átomos de hetarilo que consta de nitrógeno, oxígeno y azufre siendo el carbono el equilibrio de la parte hetarilo.
Aún con mayor preferencia, el grupo B de fórmula I es a) un grupo fenilo insustituido, un grupo piridilo insustituido, un pirimidinilo insustituido, un grupo fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halógeno y Wy, donde W e y son tal como se definen en la reivindicación 1, un grupo pirimidinilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consta de halógeno y Wy, mientras que W e y son tal como se definieron con anterioridad, o un grupo piridilo sustituido, sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo integrado por halógeno y Wy, donde W e y son tal como se definieron con anterioridad; o un grupo fenilo sustituido, un grupo pirimidinilo sustituido, o un grupo piridilo sustituido mono a trisustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por -CN, halógeno, alquilo Ci-Ci0, alquilalcoxi Ci-Cio, -OH, alquilo Ci-Cio sustituido hasta perhalo, alcoxi Ci~ 10 sustituido hasta perhalo o fenilo sustituido por halógeno hasta perhalo; o b) un grupo fenilo sustituido, un grupo pirimidinilo sustituido, o un grupo piridilo mono a trisustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo integrado por -CN, halógeno, alquilo, especialmente alquilo Ci-C4, alcoxi, especialmente alcoxi Ci-C4# -OH, alquilo sustituido hasta perhalo, especialmente alquilo C3.-C4 sustituido hasta perhalo, alcoxi sustituido hasta perhalo, especialmente alcoxi C1-C4 sustituido hasta perhalo o fenilo sustituido por halógeno hasta perhalo. En la fórmula I, el grupo L que está directamente unido con D es, con preferencia, un resto de arilo de 6 miembros sustituido o insustituido o un resto de hetarilo de 6 miembros sustituido o insustituido, donde dicho resto de hetarilo tiene 1 a 4 miembros seleccionados del grupo de heteroátomos integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre siendo el carbono el equilibrio de dicho resto de hetarilo, donde uno o varios sustituyentes están seleccionados del grupo integrado por halógeno y V¡ , donde W e ? son tal como se definieron con anterioridad . Con mayor preferencia, el grupo L es un grupo fenilo sustituido, fenilo insustituido, pirimidinilo sustituido, pirimidinilo insustituido, piridilo sustituido o piridilo insustituido . En la fórmula I, el grupo L' comprende, con preferencia, un resto de arilo o un resto de hetarilo de 5 a 6 miembros, donde dicho resto de heteroarilo comprende 1 a 4 miembros seleccionados del grupo de heteroátomos integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre. Con mayor preferencia, el grupo L' es fenilo, piridinilo o pirimidinilo. De acuerdo con la invención, un resto de metileno es un radical bivalente de fórmula -CRR-, donde R y R están seleccionados, en forma independiente entre sí, entre hidrógeno o sustituyentes apropiados distintos de hidrógeno. Los sustituyentes apropiados están seleccionados, con preferencia, del grupo integrado por alquilo, alquileno, halógeno, haloalquilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, aralcoxi, ariloxi, mercapto, alquilsulfañilo, haloalquilsulfañilo, arilsulfañilo, heteroarilsulfañilo, alquilsulfenilo, haloalquilsulfenilo, arilsulfenilo, heteroarilsulfenilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, carbox , ciano, cianoalquilo , aminosulfonilo, acilo, aciloxi, carbamoílo, aroílo, heteroarilo, heteroaroiloxi , grupos amino insustituidos y grupos amino sustituidos. Un resto de metileno, donde tanto R como R son hidrógeno, también se designa como un resto de metileno insus ituido . Un resto de metileno, donde R y/o R son distintos de hidrógeno, se designa como un resto de metileno sustituido. De esta manera, un resto de metilenurea de acuerdo con la invención es un radical bivalente, donde uno de los átomos de nitrógeno del resto de urea está sustituido por un resto de metileno. Con preferencia, A y B están unidos al resto de metilenurea resultante por medio del átomo de nitrógeno del resto de urea que no está sustituido por el resto de metileno, y al átomo de carbono del resto de metileno, respectivamente.
Los átomos de hidrógeno uno o dos átomos de nitrógeno del resto de metilenurea pueden estar sustituidos por sustituyentes apropiados, con preferencia, seleccionados del grupo integrado por alquilo, alquileno, haloalquilo, cicloalquilo C3-C7, cicloalquileno C3-C7, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, carboxi , cianoalquilo , acilo y heteroarilo. Con preferencia, ambos átomos de nitrógeno del resto de metilenurea están insustituidos . Al respecto, uno o ambos átomos de nitrógeno de D pueden estar, en forma independiente entre sí, opcionalmente desprotonados , protonados y/o cuaternizados . Los iones o sales resultantes también son objeto de la presente invención. Conforme a ello, los compuestos preferidos de fórmula I son de fórmula la A-NH-CO- H-B la donde A y B son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad, y donde el resto de carbonilo en la fórmula la puede derivatizarse tal como se describe con anterioridad/con posterioridad, y sus sales o solvatos . Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula la, donde el resto de carbonilo no está derivatizado . Con preferencia, A o B está sustituido por uno o varios sustituyentes tal como se describe con anterioridad/con posterioridad. Con mayor preferencia, A y B están sustituidos cada uno por uno o varios sustituyentes tal como se describe con anterioridad/con posterioridad. Con mayor preferencia aún, A está sustituido por dos o más sustituyentes tal como se describe con anterioridad/con posterioridad. Con preferencia, son objeto de la presente invención las formas ópticamente activas o los estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención, tales como los enantiómeros , los diastereómeros y/o sus mezclas en todas las proporciones como, por ejemplo, compuestos estereoquímicamente uniformes o racematos. Con preferencia, también son objeto de la presente invención los solvatos e hidratos de los compuestos de acuerdo con la invención. Con preferencia, otro objeto de la presente invención son los derivados farmacéuticamente aceptables o los derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de acuerdo con la invención. Con mayor preferencia, otro objeto de la presente invención son las sales de los compuestos de acuerdo con la invención, especialmente las sales farmacéutica y/o fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" implica tal cantidad de una droga o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo tratado, por ejemplo, por un investigador o un clínico. Por otra parte, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" implica cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o efecto colateral, o una disminución de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal . Tal como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere, con preferencia, a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada con 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Cg, alquilsulfa ilo Ci-C6, alquilsulfenilo Ci-Cg, alquilsulfonilo Ci-C6 , oxo, hidroxi , mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi , carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo C1-C6, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquilo" tal como se usan en la presente incluyen, sin estar limitados a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo y similares. Tal como se usa en la presente, el término "alquilo Ci-C6" se refiere, con preferencia, a un grupo alquilo tal como se definió con anterioridad que contiene al menos 1, y a lo sumo 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos "alquilo O.- Ce" de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo e isopentilo. Tal como se usa en la presente, el término "alquileno" se refiere, con preferencia, a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfañilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi , mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno y perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquileno" tal como se usa en la presente incluyen, sin estar limitados a ellos, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno y similares. Tal como se usa en la presente, el término "alquileno Ci-C6" se refiere, con preferencia, a un grupo alquileno, tal como se definió con anterioridad que contiene al menos 1, y a lo sumo 6 átomos de carbono, respec ivamente. Los ejemplos de los grupos "alquileno Ci-C6" útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a ellos, metileno, etileno y n-propileno .
Tal como se usa en la presente, el término "halógeno" o "nal" se refiere, con preferencia, a flúor (F) , cloro (Cl) , bromo (Br) o yodo (I) . Tal como se usa en la presente, el término "haloalquilo Ci-Ce" se refiere, con preferencia, a un grupo alquilo tal como se definió con anterioridad que contiene al menos 1, y a lo sumo 6 átomos de carbono sustituidos por al menos un halógeno, siendo el halógeno tal como se definió en la presente memoria. Los ejemplos de los grupos "haloalquilo Ci-C3" de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo sustituidos, de modo independiente, por uno o varios halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo . Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquilo C3-C7" se refiere, con preferencia, a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático con 3 a 7 átomos de carbono y que incluye opcionalmente un ligador de alquilo Ci-C6 a través del cual puede estar unido. El grupo alquilo Ci-C6 es tal como se definió con anterioridad. Los grupos "cicloalquilo C3-C7" de ejemplo incluyen, sin estar limitados a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . El término "cicloalquilo", tal como se usa en la presente, también incluye con preferencia grupos heterocíclicos saturados que están seleccionados, con preferencia, entre los grupos cicloalquilo tal como se definieron con anterioridad, donde uno o dos átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos , seleccionados del grupo integrado por O, N y S. Tal como se usa en la presente, el término "cicloalquileno C3-C7" se refiere, con preferencia, a un radical hidrocarburo divalente alicíclico no aromático con 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfañilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi , carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosul fonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "cicloalquileno" tal como se usa en la presente incluyen, sin estar limitados a ellos, ciclopropil-1, 1-diílo, ciclopropil-1,2-diílo, ciclobutil-1 , 2-diílo, ciclopentil-1 , 3-diílo, ciclohexil-1 , 4-diílo, cicloheptil-1 , 4-diílo o ciclooctil-1 , 5-diílo y similares. Tal como se usa en la presente, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere, con preferencia, a un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros con uno o varios grados de instauración que contiene una o varias sustituciones de heteroátomos seleccionados entre S, SO, S02, 0 o N, opcionalmente sustituidos por sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquilsulfañilo i~C6l haloalquilsulfañilo Ci-C6/ alquilsulfenilo Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, oxo, hidroxi , mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo Ci-C6, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Tal anillo puede estar opcionalmente fundido con o varios anillos "heterocíclicos" o anillos cicloalquilo diferentes. Los ejemplos de restos "heterocíclicos" incluyen, sin estar limitados a ellos, tetrahidrofurano , pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, pirrolidina, piperidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares. Tal como se usa en la presente, el término "heterociclileno" se refiere, con preferencia, a un radical doble de anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros con uno o varios grados de instauración que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados de S, SO, S02, O o N, opcionalmente sustituidos por sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsul añilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Tal anillo puede estar opcionalmente condensado con uno o varios anillos benceno o uno o varios anillos "heterocíclicos" o anillos cicloalquilo diferentes. Los ejemplos de "heterociclileno" incluyen, sin estar limitados a ellos, tetrahidrofurano-2 , 5-diílo, morfolin-2 , 3-diílo, piran-2 , -diílo, 1 , 4-dioxan-2 , 3-diílo, 1 , 3-dioxan-2 , 4-diílo , piperidin-2 , 4-diílo, piperidin-1, 4-diílo, pirrolidin-1 , 3-diílo, morfolin-2 , 4-diilo y similares . Tal como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere, con preferencia, a un anillo benceno opcionalmente sustituido o a un sistema de anillos benceno opcionalmente sustituido condensado con uno o varios anillos benceno opcionalmente sustituidos para formar, por ejemplo , sistemas cíclicos de antraceno, fenantreno o naftaleno. Los sustituyentes opcionales de ejemplo incluyen alquilo Cx-C6, alcoxi Ci-C6, alquilsulfañilo Ci-C6, alquilsulfenilo Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo , aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi . alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo Ci-C6, heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, sin estar limitados a ellos, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, así como sus derivados sustituidos. Tal como se usa en la presente, el término "arileno" se refiere, con preferencia, a un radical doble de anillo benceno o a un radical doble de un sistema de anillos benceno condensado con uno o varios anillos benceno opcionalmente sustituidos, opcionalmente sustituidos por sustituyentes seleccionados del grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfañilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo , aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi , alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo y arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "arileno" incluyen, sin estar limitados a ellos, bencen-1 , 4-diílo , naftalen-1 , 8-diílo , antracen-1 , 4-diílo y similares. Tal como se usa en la presente, el término "aralquilo" se refiere, con preferencia, a un grupo arilo o heteroarilo, tal como se define en la presente, unido a través de un ligador de alquilo Ci~C6, donde el alquilo Ci-C6 es tal como se define en la presente. Los ejemplos de "aralquilo" incluyen, sin estar limitados a ellos, bencilo, fenilpropilo, 2-piri-dilmetilo, 3-isoxazolilmetilo, 5-metil-3-isoxazolilmetilo y 2-imidazoliletilo . Tal como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere, con preferencia, a un anillo monocíclico aromático de 5 a 7 miembros, o un sistema de anillos aromáticos bicíclicos condensados que comprende dos de tales anillos aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros. Estos anillos heteroarilo contienen uno o varios heteroátomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, donde los N-óxidos y los óxidos y los dióxidos de azufre son sustituciones de heteroátomos permisibles y pueden estar opcionalmente sustituidos por hasta 3 miembros seleccionados de un grupo integrado por alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquilsulfañilo Ci-Cg, haloalquilsulfañilo Ci-C6/ alquilsulfenilo Ci-C3, alquilsulfonilo C^- e, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi , tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi , alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo Ci-C6, heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de los grupos "heteroarilo" usados en la presente incluyen furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxopiridilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, y versiones sustituidas de ellos. Tal como se usa en la presente, el término "heteroarileno" se refiere, con preferencia, a un radical doble de anillo aromático de 5 a 7 miembros, o un radical doble de anillo aromático heterocíclico policíclico que contiene uno o varios heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde los N-óxidos y los monóxidos de azufre y los dióxidos de azufre son sustituciones de heteroátomos permisibles, opcionalmente sustituidos por sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfañilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino que está opcionalmente sustituido por alquilo, carboxi , tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido por alquilo, aminosul fonilo opcionalmente sustituido por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi , alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Para los radicales dobles de un sistema de anillos aromáticos policíclicos , uno o varios anillos pueden contener uno o varios heteroátomos . Los ejemplos de "heteroarileno" usados en la presente son furan-2 , 5-diílo, tiofen-2 , -diílo, 1 , 3 , 4-oxadiazol-2 , 5-diílo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2, 5-diílo, 1 , 3-tiazol-2 , 5-diílo, piridin-2 , 4-diílo, piridin-2,3-diílo, piridin-2 , 5-diílo, pirimidin-2 , 4-diílo, quinolin-2,3-diilo y similares. Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere, con preferencia, al grupo Ra0-, donde Ra es alquilo tal como se definió con anterioridad y el término "alcoxi Cj.-C " se refiere, con preferencia, a un grupo alcoxi tal como se define en la presente, donde el resto de alquilo contiene al menos 1 y a lo sumo 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi Cx-C6 de ejemplo útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a ellos, metoxi , etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y t-butoxi. Tal como se usa en la presente, el término "haloalcoxi" se refiere, con preferencia, al grupo Ra0-, donde Ra es haloalquilo tal como se definió con anterioridad y el término "haloalcoxi Ci-C6" se refiere, con preferencia, a un grupo haloalcoxi tal como se define en la presente, donde el resto de haloalquilo contiene al menos 1 y a lo sumo 6 átomos de carbono. Los grupos haloalcoxi Ci-C3 de ejemplo útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a ellos, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y t-butoxi sustituidos por uno o varios grupos halo, por ejemplo, trifluorometoxi . Tal como se usa en la presente, el término "aralcoxi" se refiere, con preferencia, al grupo RCRBO-, donde R3 es alquilo y RC es arilo tal como se definieron con anterioridad.
Tal como se usa en la presente, el término "ariloxi" se refiere, con preferencia, al grupo Rc0-, donde RC es arilo tal como se definió con anterioridad. Tal como se usa en la presente, el término "alquilsulfañilo" se refiere, con preferencia, al grupo RAS-, donde RA es alquilo tal como se definió con anterioridad y el término "alquilsulfañilo Ci-C6" se refiere, con preferencia, a un grupo alquilsulf ñilo tal como se define en la presente, donde el resto de alquilo contiene al menos 1 y a lo sumo 6 átomos de carbono. Tal como se usa en la presente, el término "haloalquilsulfañilo" se refiere, con preferencia, al grupo RDS-, donde RD es haloalquilo tal como se definió con anterioridad y el término "haloalquilsulfañilo Ci-C6" se refiere, con preferencia, a un grupo haloalquilsulfañilo tal como se define en la presente, donde el resto de alquilo contiene al menos 1 y a lo sumo 6 átomos de carbono. Tal como se usa en la presente, el término "alquilsulfenilo" se refiere, con preferencia, al grupo RAS(0)-, donde RÑ es alquilo tal como se definió con anterioridad y el término "alquilsulfenilo Ci-C6" se refiere, con preferencia, a un grupo alquilsulfenilo tal como se define en la presente, donde el resto de alquilo contiene al menos 1 y a lo sumo 6 átomos de carbono . Tal como se usa en la presente, el término "alquilsulfonilo" se refiere, con preferencia, al grupo RAS02-, donde RA es alquilo tal como se definió con anterioridad y el término "alquilsulfonilo Ci-C6" se refiere, con preferencia, a un grupo alquilsulfonilo tal como se define en la presente, donde el resto de alquilo contiene al menos 1 y a lo sumo 6 átomos de carbono. Tal como se usa en la presente, el término "oxo" se refiere, con preferencia, al grupo =0. Tal como se usa en la presente, el término "mercapto" se refiere, con preferencia, al grupo -SH. Tal como se usa en la presente, el término "carboxi" se refiere, con preferencia, al grupo -C00H. Tal como se usa en la presente, el término "ciano" se refiere, con preferencia, al grupo -CN. Tal como se usa en la presente, el término "cianoalquilo" se refiere, con preferencia, al grupo -RBCN, donde RB es alquileno tal como se definió con anterioridad. Los grupos "cianoalquilo" de ejemplo útiles en la presente invención incluyen, sin estar limitados a ellos, cianometilo, cianoetilo y cianoisopropilo .
Tal como se usa en la presente, el término "aminosulfonilo" se refiere, con preferencia, al grupo -SO2NH2.
Tal como se usa en la presente, el término "carbamoílo" se refiere, con preferencia, al grupo -C(0)NH2. Tal como se usa en la presente, el término "sulfañilo" puede referirse al grupo -S- . Tal como se usa en la presente, el término "sulfenilo" puede referirse al grupo -S(0)-. Tal como se usa en la presente, el término "sulfonilo" puede referirse al grupo -S(0)2- o -S02-. Tal como se usa en la presente, el término "acilo" se refiere, con preferencia, al grupo RFC(0)-, donde RF es alquilo, cicloalquilo o heterocicl ilo tal como se definen en la presente memoria. Tal como se usa en la presente, el término "aroílo" se refiere, con preferencia, al grupo RcC(0)-, donde Rc es arilo tal como se define en la presente memoria. Tal como se usa en la presente, el término "heteroaroílo" se refiere, con preferencia, al grupo REC(0)-, donde RE es heteroarilo tal como se define en la presente memoria . Tal como se usa en la presente, el término "alcoxicarbonilo" se refiere, con preferencia, al grupo RAOC(0)-, donde RA es alquilo tal como se define en la presente memoria.
Tal como se usa en la presente, el término "aciloxi" se refiere, con. preferencia, al grupo RFC(0)0-, donde RF es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo tal como se define en la presente memoria. Tal como se usa en la presente, el término "aroiloxi" se refiere, con preferencia, al grupo RcC(0)0-, donde Rc es arilo tal como se define en la presente memoria. Tal como se usa en la presente, el término "heteroaroiloxi" se refiere, con preferencia, al grupo REC(0)0-, donde RE es heteroarilo tal como se define en la presente memoria. Tal como se usa en la presente, el término "carbonilo" o "resto de carbonilo" se refiere, con preferencia, al grupo C=0. Tal como se usa en la presente, el término "tiocarbonilo" o "resto de tiocarbonilo" se refiere, con preferencia, al grupo C=S. Tal como se usa en la presente, el término "amino" , "grupo amino" o "resto de amino" se refiere, con preferencia, al grupo NRG G- , donde RQ y Ra- están seleccionados, con preferencia, de modo independiente entre sí, del grupo integrado por hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, acilo y aroílo. Si tanto G como Q' son hidrógeno, RGRG- también se refiere a "resto de amino insustituido" o "grupo amino insustituido" . Si RQ y/o Rc son distintos de hidrógeno, RGRG- también se refiere a "resto de amino sustituido" o "grupo amino sustituido" . Tal como se usa en la presente, el término "imino" o "resto de imino" se refiere, con preferencia, al grupo donde RG está seleccionado, con preferencia, del grupo integrado por hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo , cianoalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, acilo y aroílo. Si RG es hidrógeno, C=NRG también se refiere a "resto de imino insustituido". Si RG es un residuo distinto de hidrógeno, C=NRQ también se refiere a "resto de imino sustituido" . Tal como se usa en la presente, el término "resto de eten-1 , 1-diílo" se refiere, con preferencia, al grupo C=CRKRL, donde RK y RL se seleccionan, con preferencia, de modo independiente entre sí, del grupo integrado por hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, nitro, alquilencicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, acilo y aroílo. Si tanto RK como RL sonjhidrógeno, C=CRKRL también se refiere a "resto de eten-1 , 1-diílo insustituido" . Si uno de R y RL o ambos son un residuo distinto de hidrógeno, C=CRKRL también se refiere a "resto de eten-1 , 1-diílo sustituido". Tal como se usa en la presente, los términos "grupo", "residuo" y "radical" o "grupos", "residuos" y "radicales" se usan usualmente como sinónimos, lo cual es común en el arte. Tal como se usa en la presente, el término "opcionalmente" implica que los eventos descritos subsiguientemente pueden ocurrir o no, e incluye tanto los eventos que ocurren como los que no ocurren. Tal como se usa en la presente, el término "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere preferentemente a cualquier derivado fisiológicamente funcional de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida que, al administrarse a un mamífero, es capaz de suministrar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Tales derivados son claros para los especialistas en el arte, sin excesiva experimentación, y con referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5a edición, Vol 1: Principies and Practice, que se incorpora en la presente por referencia en la medida en que enseña derivados fisiológicamente funcionales. Tales derivados incluyen, con preferencia, los llamados compuestos prodroga, por ejemplo , compuestos de acuerdo con la invención que están derivatizados con grupos alquilo, grupos acilo, azúcares o péptidos, tales como oligopéptidos , y que se degradan o metabolizan fácilmente en los compuestos activos de acuerdo con la invención. Estos derivados incluyen, con preferencia, derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los polímeros y métodos apropiados para preparar los derivados poliméricos biodegradables son conocidos en el arte, por ejemplo , de Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Tal como se usa en la presente, el término "solvato" se refiere, con preferencia, a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en la presente invención, un compuesto de la fórmula I o fórmula II o una sal o un derivado fisiológicamente funcional del mismo) y un solvente. Tales solventes no pueden interferir con la actividad biológica del soluto a los fines de la invención. Los ejemplos de los solventes apropiados incluyen, sin estar limitados a ellos, agua, metanol, etanol y ácido acético. Con preferencia, el solvente usado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de los solventes farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Con máxima preferencia, el solvente usado es el agua. Los ejemplos de solvatos apropiados son los mono- o dihidratos o alcoholatos de los compuestos de acuerdo con la invención. Tal como se usa en la presente, el término "sustituido" se refiere, con preferencia, a la sustitución con el sustituyente o los sustituyentes mencionados, permitiéndose múltiples grados de sustitución salvo que se especifique lo contrario . Algunos de los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o varios átomos quirales, o de otra manera pueden ser capaces de existir como dos o más estereoisómeros , los cuales son usualmente enantiómeros y/o diastereómeros . De acuerdo con ello, los compuestos de esta invención incluyen mezclas de estereoisómeros, especialmente mezclas de enantiómeros, así como estereoisómeros purificados, especialmente enantiómeros purificados, o mezclas enriquecidas estereoisoméricamente , en especial, mezclas enriquecidas enantioméricamente . También están incluidos dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas I y II anteriores, así como las mezclas total o parcialmente equilibradas de ellos. La presente invención también comprende los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de ellos, en los cuales se invierten uno o varios centros quirales. Además, se entiende que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de las fórmulas (I) o (II) están incluidos dentro del alcance de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y, con preferencia, de las fórmulas y subformulas correspondientes. Los racematos obtenidos pueden resolverse en los isómeros mecánica o químicamente por métodos conocidos per se. Los diastereómeros se forman, con preferencia, a partir de la mezcla racémica por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Los ejemplos de los agentes de resolución apropiados son ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico, el ácido málico, el ácido láctico o los diferentes ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos, tales como el ácido ß-alcanforsulfónico . También es ventajosa la resolución enantiomérica con la ayuda de una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina) ; un ejemplo de un eluyente apropiado es una mezcla de hexano/isopropanol/acetonitrilo. La resolución del diastereómero también puede llevarse a cabo por procedimientos de purificación estándar tales como, por ejemplo, cromatografía o cristalización por fraccionamiento . De hecho, también es posible obtener compuestos ópticamente activos compuestos de la fórmula I o II mediante los métodos descritos con antelación, usando materiales de partida que ya son ópticamente activos. Salvo que se indique lo contrario, debe entenderse que la referencia a los compuestos de la fórmula I incluye preferentemente la referencia a los compuestos de la fórmula II. Salvo que se indique lo contrario, debe entenderse que la referencia a los compuestos de la fórmula II incluye preferentemente la referencia a las subfórmulas correspondientes, por ejemplo, las subfórmulas II.1 a 11.20 y, con preferencia, las fórmulas lia a IIx. También se entiende que las siguientes formas de realización, incluyendo los usos y las composiciones, a pesar de estar descritas con respecto a la fórmula I, también son aplicables preferentemente a la fórmula II, las subfórmulas II.1 a 11.20 y, con preferencia, las fórmulas lia a IIx. Los compuestos de especial preferencia de acuerdo con la invención son compuestos de la fórmula II donde Ar1, Ar2 están seleccionados, en forma independiente entre si, entre hidrocarburos aromáticos que contienen 6 a 14 átomos de carbono y residuos heterociclicos etilénicos insaturados o aromáticos que contienen 3 a 10 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados, en forma independiente, entre N, O y S, R", R' están seleccionados, en forma independiente, entre los significados indicados con anterioridad para R8, R9 y R10 , o Rfc y R7 forman juntos un residuo carbociclico que comprende 3 a 7 átomos de carbono o un residuo heterociclico que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados del grupo integrado por O, N y S, y 2 a 6 átomos de carbono, donde dicho residuo carbocíclico o heterocíclico está insustituido o comprende 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados entre los significados indicados con anterioridad para R8, R9 y R10, E, G, M, Q y U están seleccionados, en forma independiente entre sí, entre átomos de carbono y átomos de nitrógeno, con la condición de que uno o varios de E, G, M, Q y U sean átomos de carbono y que X esté unido a un átomo de carbono, R8, R9 y R10 están seleccionados, en forma independiente, de un grupo integrado por H, A, cicloalquilo que comprende 3 a 7 átomos de carbono, Hal , CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, N02, (CH2)nCN, (CH2) nNRlxR12 , (CH2 ) n0 (CH2) kNRxlR12 , (CH^ nNR11 (CH2) kN l:L 12/ (CH2)nO(CH2 ) kOR11 , (CH.^NR11 (CH2 ) kOR12 , (CH2 ) nCOOR13 , (CH2 ) nCOR13 , (CH2) nCONR11R12 , (CH2) nNR11COR13 , (CH2)nNR11CONR11R12, (CH2) nNR11S02A, (CH2) nS02NR11R12 , (CH2) nS (0) UR13 , (CH2)nOC(0)R13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNH0A, (CH2)nCH=N-R11, (CH2) nOC (O) NR1:LR12 , (CH2) n R^COOR13 , (CH2)nN(R11)CH2CH2OR13, (CH2) nN (R11) CH2CH2OCF3 , (CH2) nN (R11) C (R13) HCOOR12 , (CH2) nN (R11) C (R13) HCOR11 , (CH2) nN (R11) CH2CH2N (R12) CHzCOOR11 , (CH2) nN (R11) CHsCHs R^R12 , CH=CHCOOR13, CH=CHCH2NR11R12, CH=CHCH2NR11R1 , CH=CHCH2OR13 , (CH2)nN(COOR13) COOR14, (CH2) nN (C0NH2) COOR13 , (CH2) nN (CONH2) CONH2 , (CH2) nN (C¾COOR13) COOR14 , (CH2) nN (CH2CONH2) COOR13 , (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, ¦ (CH2) nCHR13COR14 , (CH2) nCHR13COOR14 , (CH2)nCHR13CH2OR14, (CH2)n0CN y (CH2)nNC0, donde R11 , R12 están seleccionados, en forma independiente, entre un grupo integrado por H, A, (CH2)nAr3 y (CH2)mHet, o en NR1XR12, R11 y R12 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo de 5 , 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales, seleccionados entre N, O y S, R13, R14 están seleccionados, en forma independiente, de un grupo integrado por H, Hal, A, (CH2)mAr4 y (CH2)mHet, A está seleccionado del grupo integrado por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y heterociclilo saturado, con preferencia, entre el grupo integrado por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo, alcoxi y alcoxialquilo, Ar3, Ar4 son, en forma independiente entre sí, residuos de hidrocarburos aromáticos que comprenden 5 a 12 y, con preferencia, 5 a 10 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes , seleccionados de un grupo integrado por A, Hal, N02, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16 , NR15COR16, NR15CONR15R16 , NR16S02A, COR15, S02R15R16, S(0)uA y OOCR15, Het es un residuo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, seleccionados de un grupo integrado por A, Hal, N02, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15C0R16, NR15CONR15R16, NR16S02A, COR15, S02R15R16 , S(0)uA y OOCR15, R1S, R1S están seleccionados, en forma independiente, de un grupo integrado por H, A, y (CH2) mA 6 , donde Ar6 es un hidrocarburo aromático de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo integrado por metilo, etilo, propilo, 2-propilo, ter-butilo, Hal, CN, OH, NH2 y CF3, k, n y m son, en forma independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, X representa un enlace o es (CR1^ )^ o (CHRu)h-Q- (CHR12)i, donde Q está seleccionado de un grupo integrado por 0, S, N-R15, (CHal2)jf (0-CHR18)j, (CHR18-0)j, CR18=CR19, (0-CHR18CHR19) j , (CHR18CHR19-0) j , C=0, C=S, C=NR15, CH(OR15), C (OR15) (OR20) , C(=0)0, OC(=0), 0C'(=0)0, C(=0)N(R15), N(R15)C(=0), OC ( =0) N (R15) , N (R15) C ( =0) O, CH=N-0, CH=N-NR15, 0C(0)NR15, NRlsC(0)0, S=0, S02 , S02NR15 y NR15S02, donde h, i son, en forma independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y j es l, 2, 3, 4, 5 ó 6, Y está seleccionado entre O, S, NR21, C(R22)-N02, C(R2)-CN y C(CN)2, donde R21 está seleccionado, en forma independiente, entre los significados indicados con anterioridad para R13, R14 y R22 está seleccionado, en corma independiente, entre los significados indicados con anterioridad para R11, R12, p, r son, en forma independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, q es 0, 1, 2, 3 6 4, con preferencia, 0, 1 ó 2, u es 0, 1, 2 ó 3, con preferencia, 0, 1 6 2, y Hal está seleccionado, en forma independiente, de un grupo integrado por F, Cl , Br e I ; y sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y con mayor preferencia, sus sales y/o solvatos, y con especial preferencia, sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables. Aún mayor preferencia tienen los compuestos de fórmula II, donde Ar1, Ar" están seleccionados, en forma independiente entre sí, entre hidrocarburos aromáticos que contienen 6 a 10 y, en especial, 6 átomos de carbono y residuos heterocíclicos etilénicos insaturados o aromáticos que contienen 3 a 8 y, en especial, 4 a 6 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados, en forma independiente, entre N, 0 y S y seleccionados, en especial, entre N y 0, R8, R9 y R10 están seleccionados, en forma independiente, de un grupo integrado por H, A, cicloalquilo que comprende 3 a 7 átomos de carbono, Hal , CHHal, CH(Hal)2, C(Hal)3, N02, (CH2)nCN, (CH2) nNR11R12 , (CH2 ) n0 (CH2) kNRlxR12 , (CH2 ) nNR11 ( CH2 ) kNRi:LR12 , (CH2) n0 (CH2) kOR11, (CH2) nNRlx (CH2) k0R12 , (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CH2) nCONRi:LR1 , (CH2 ) nNR11COR13 , , (CH2) nS (0) UR13 , (CH2)n0C(0)R13, (CH2)nC0R13, (CH2)nSR11, (C¾)nNH0A, (CHzJnNR^COOR1 , (CH2)nN(Ri:-) CH2CH2OR13, ( CH2 ) nN (R11 ) CH2CH2OCF3 , (CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR8, (CH2) nN (R11) , C(R13)HCOR8, (CH2)nN(COOR13) COOR14, (CH2) nN (C0NH2) COOR13, (CH2) nN (C0 H2 ) C0NH2 , ( CH2) nN (CH2C00R13) COOR14 , (CH2) nN ( CH2CONH2) COOR13 , (CH2)nN(CH2CONH2) C0NH2 , (CH2) nCHR13COR14 , (CH2) nCHR13COOR14 y (CH2)nCHR13CH20R14, R6 , R7 están seleccionados, en forma independiente, entre los significados indicados con anterioridad para R8, R9 y R10, con mayor preferencia, están seleccionados, en forma independiente, del grupo integrado por H, A, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, C(Hal)3, N02 , (CH2)nCN, (CH2) nNR11R12 , (CH^nOÍCH^kNR1^12, (CH2) nNR11 (CH2) icNR11R12 , (CH2) nO (CH2) kOR , (CH2) nNRl:L (CH2) kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2) nCO0R13 , (CH2) nCONR11R12 , (CH^nNR^COR13, (CH^nNR^CONR^R1 , (CH2) n R^SOaA, (CH2) nSO^R^R12 , (CH2)nS (0)UR13, (CH2)nCOR13, (CH nSR11, (CH2)nNHOA y (CHaJnNR^COOR13, o R6 y R7 forman juntos un residuo carbocíclico que comprende 3 a 7 átomos de carbono o un residuo heterocíclico que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos , seleccionados del grupo integrado por 0, N y S, y 2 a 6 átomos de carbono, donde dicho residuo carbocíclico o heterocíclico está insustituido o comprende 1, 2 ó 3 sustituyentes , seleccionados entre los significados indicados con anterioridad para R8, R9 y R10, con mayor preferencia, seleccionados del grupo integrado por H, A, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR R12, (CH2) n0 (CH2) kN ^R12 , (CH2 ) nNR (CH2) kNR R12 , (CH2) n0 (CH2) kOR11 , (CH^nNR^ÍCH^kOR12, (C¾)nC0R13, (CH2) uCOOR13 , (CH2)nCONR11R12, (CH2)nS02NR11R12, (CH2)nS (0)UR13, (CH2)nCOR13, (CH2)nSR11, (CH2)nNHOA y (CH2) nNR^COOR13, X representa un enlace o es (CR11R12)h, o (CHRn)h-Q- (CHR12)i, donde Q está seleccionado de un grupo integrado por O, S, N-R15, (CHal2)j, (0-CER18)j, (CHR18-0)j, CR18=CR1S, (0-CHR18CHR19) j , (CHR18CHR19-0) j, C=0, C=NR15, CH(OR15), C (OR15) (OR20) , C(=0)N(R15), N(R15)C(=0) , CH=N-NR15, S=0, S02 , S02NR15 y NR15S02 , donde h, i y k son, en forma independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3 y j es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con preferencia, 1, 2, 3 ó 4, p es 1, 2, 3 ó 4, con preferencia, 1, 2 ó 3, y r es 0, 1, 2 o 3, con preferencia, 0, 1 ó 2 ; y sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéu icamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y con mayor preferencia, sus sales y/o solvatos, y con especial preferencia, sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables. Son objeto de la presente invención especialmente los compuestos de la fórmula I y II, en los cuales uno o varios sustituyentes o grupos, con preferencia, la mayor parte de los sustituyentes o grupos tienen el significado que se indica como con preferencia, con mayor preferencia, con mayor preferencia aún o con especial preferencia. En los compuestos de fórmula II, E, G, M, Q y U constituyen, junto con el átomo de carbono al que están unidos E y U, un anillo aromático bivalente de 6 miembros o un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno. Con preferencia, uno o varios de E, G, M, Q y U, con mayor preferencia, dos o más E, G, M, Q y U y, en especial, tres o más E, G, M, Q y U, son átomos de carbono. Con especial preferencia, ninguno o uno de E, G, M, Q y U es un átomo de nitrógeno. Con especial preferencia, E, G, M, Q y U constituyen, junto con el átomo de carbono al que E y U están unidos, un anillo aromático de 6 miembros o un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno, seleccionado del grupo integrado por fenileno, piridinileno y pirimidileno, donde X está unido, con preferencia, a un átomo de carbono. Los sustituyentes R9 están unidos, preferentemente, a un átomo de carbono. Especial preferencia como compuestos de fórmula II tienen los compuestos de fórmula II' donde E y G son tal como se definieron con anterioridad, con preferencia, E y G son ambos átomos de nitrógeno; con mayor preferencia, uno de E y G es un átomo de nitrógeno o tanto E como G son átomos de carbono. Si E y/o G son átomos de carbono, pueden estar insustituidos o sustituidos por P , es decir, E y/o G son CH o CR9. En los compuestos de la fórmula II, el término alquilo se refiere, con preferencia, a un residuo de alquilo no ramificado o ramificado, con preferencia, un residuo de alquilo no ramificado que comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, con preferencia, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con mayor preferencia, 1, 2, 3 ó 4 y especialmente 1 ó 2 átomos de carbono, o un residuo de alquilo ramificado que comprende 3, 4, 5, 6, 1, 8, 9 ó 10, con preferencia, 3, 4, 5 ó 6, de mayor preferencia, 3 ó 4 átomos de carbono. Los residuos de alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, especialmente por uno o varios átomos de halógeno, por ejemplo, hasta pernaloalquilo, por uno o varios grupos hidroxi o por uno o varios grupos amino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por alquilo. Si un residuo de alquilo está sustituido por halógeno, comprende usualmente 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de halógeno, según la cantidad de átomos de carbono del residuo de alquilo. Por ejemplo, un grupo metilo puede comprender, 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, un grupo etilo (un residuo de alquilo que comprende 2 átomos de carbono) puede comprender 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de halógeno. Si un residuo de alquilo está sustituido por grupos hidroxi, comprende usualmente uno o dos, con preferencia, un grupo hidroxi. Si el grupo hidroxi está sustituido por alquilo, el sustituyente de alquilo comprende, con preferencia, 1 a 4 átomos de carbono y, con preferencia, está insustituido o sustituido por halógeno y, con mayor preferencia, está insustituido. Si un residuo de alquilo está sustituido por grupos amino, comprende usualmente uno o dos, con preferencia, un grupo amino. Si el grupo amino está sustituido por alquilo, el sustituyente de alquilo comprende con preferencia, 1 a 4 átomos de carbono y, con preferencia, está insustituido o sustituido por halógeno y, con mayor preferencia, está insustituido. De acuerdo con los compuestos de la fórmula II, el alquilo está seleccionado, con preferencia, del grupo integrado por metilo, etilo, trifluorometilo , pentafluoroetilo , isopropilo, ter. -butilo, 2-aminoetilo, N-metil-2-aminoetilo, N,N-dimetil-2-aminoetilo, N-etil-2-aminoetilo, N, -dietil-2-aminoetilo , 2-hidroxietilo, 2-metoxiet lo y 2-etoxietilo, también se prefiere el grupo integrado por 2-butilo, n-pentilo, neo-pentilo, isopentilo, hexilo y n-decilo, con mayor preferencia, metilo, etilo, trifluorometilo, isopropilo y ter. -butilo. En los compuestos de la fórmula II, el alquenilo está seleccionado, con preferencia, del grupo integrado por alilo, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, también con preferencia, 4-pentenilo, isopentenilo y 5-hexenilo. En los compuestos de la fórmula II, el alquileno es, con preferencia, no ramificado y, con mayor preferencia, es metileno o etileno, también con preferencia, propileno o butileno . En los compuestos de la fórmula II, el alquilencicloalquilo tiene, con preferencia, 5 a 10 átomos de carbono y es, con preferencia, metilenciclopropilo, metilenciclobutilo , también con preferencia, metilenciclopentilo , metilenciclohexilo o metilencicloheptilo, además de modo alternativo, etilenciclopropilo, etilenciclobutilo, etilenciclopentilo, etilenciclohexilo o etilencicloheptilo, propilenciclopentilo, propilenciclohexilo, butilenciclopentilo o butilenciclohexilo. En los compuestos de la fórmula II, el término "alcoxi" comprende, con preferencia, grupos de la fórmula 0-alquilo, donde el alquilo es un grupo alquilo tal como se definió con anterioridad. Con mayor preferencia, el alcoxi está seleccionado de un grupo integrado por metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 2-butoxi, ter.-butoxi y derivados halogenados, especialmente perhalogenados de los mismos. Los derivados perhalogenados de preferencia están seleccionados del grupo integrado por 0-CCl3/ 0-CF3, 0-C2Cl5, 0-C2F5( 0-C(CC13)3 y 0-C(CF3)3. En los compuestos de fórmula II, el término "alcoxialquilo" comprende, con preferencia, residuos ramificados y no ramificados, con mayor preferencia, residuos no ramificados, de la fórmula CuH2U+i-0- (CH2) v, donde u y v son, de modo independiente entre sí, 1 a 6. Se prefiere en especial que u = 1 y v = 1 a 4. En los compuestos de fórmula II, el término "alcoxialquilo" incluye grupos alcoxialquilo tal como se definieron con anterioridad, donde uno o varios de los átomos de hidrógeno están sustituidos por halógeno, por ejemplo, hasta perhaloalcoxialquilo . En los compuestos de fórmula II, el cicloalquilo tiene, con preferencia, 3-7 átomos de carbono y es preferentemente ciclopropilo o ciclobutilo, también con preferencia, ciclopentilo o ciclohexilo, además cicloheptilo, con preferencia particular, ciclopentilo. El término "cicloalquilo" tal como se usa en la presente también incluye, con preferencia, grupos heterocíclicos saturados, donde uno o dos átomos de carbono están sustituidos por heteroátomos seleccionados del grupo integrado por 0, NH, NA y S, donde A es tal como se define con anterioridad/con posterioridad. En los compuestos de fórmula II, Ar3 a Ar6 están seleccionados, con preferencia, de modo independiente entre sí, de fenilo, naftilo y bifenilo que están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes , seleccionados del grupo integrado por A, Hal , N02, CN, 0R15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16 , NR15S02A, COR15, S02R15R16 , S (0) UA y OOCR15. En los compuestos de fórmula II, het es, con preferencia, un residuo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido y, con mayor preferencia aún, un residuo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados, con preferencia, entre A, CN y Hal. Con mayor preferencia aún, het está seleccionado del grupo integrado por 1-piperidilo, 1-piperazilo, 1- (4-metil ) piperazilo, 4-metilpiperazin-l-ilamina, 4-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-pirazolidinilo, 1- (2-metil) -pirazolidinilo, 1-imidazolidinilo o 1- (3-metil) imidazolidinilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2-piridazilo, 4-piridazilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 2-pirazinilo y 3-pirazinilo . En especial, los residuos de tiofenilo y piridilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos ciano. En los compuestos de fórmula II, el heterociclilo saturado es, con preferencia, un residuo heterocíclico saturado sustituido o insustituido, con mayor preferencia, un residuo heterocíclico saturado insustituido seleccionado, con preferencia, entre grupos saturados indicados con anterioridad en la definición de het. En los compuestos de fórmula II, el término "arilo" se refiere preferentemente a los hidrocarburos aromáticos que contienen 6 a 14 átomos de carbono y los residuos heterocícl icos etilénicos insaturados o aromáticos que contienen 3 a 10 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos , en forma independiente, seleccionados entre N, O y S, se seleccionan con preferencia entre las definiciones dadas en la presente para arilo, heteroarilo y/o het. El heteroarilo es, con mayor preferencia, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxopiridilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidilo, quinoliniloj isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo y, con mayor preferencia aún, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo y/o imidazolilo. El arilo se refiere, con mayor preferencia, a un anillo benceno opcionalmente sustituido o a un sistema de anillos benceno opcionalmente sustituidos condensado con uno o varios anillos benceno opcionalmente sustituidos para formar, por ejemplo, sistemas de anillos antraceno, fenantreno o naptaleno. Con mayor preferencia aún, el arilo está seleccionado del grupo integrado por fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo. En los compuestos de fórmula II, Ar1 está seleccionado, con preferencia, del grupo integrado por fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo y imidazolilo, y, en especial, entre fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y oxazolilo. En los compuestos de fórmula II, Ar2 está seleccionado, con preferencia, del grupo integrado por fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo e imidazolilo, con mayor preferencia aún, entre fenilo, piridinilo y pirimidilo y, con preferencia especial, entre fenilo y piridinilo. Con preferencia, la suma de h y 1 es más de 0. Un aspecto preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II, donde n es 0 ó 1 y especialmente es 0. Otro aspecto de preferencia de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II, donde n es 0 en los residuos R8, R9 y/o R10 y especialmente en R10. Otro aspecto preferido de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II, donde n es 0 en los residuos R6 y/o R7. Otro aspecto de preferencia de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II, donde X representa un grupo puente, seleccionado entre (CRi:LR12)h o (CHR11) h-Q- (CHR12) i .
La invención se refiere en particular a compuestos de fórmula II, en los cuales al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad . Algunos grupos de compuestos de mayor preferencia pueden expresarse mediante las siguientes subfórmulas II.1) a 11.20), que corresponden a la fórmula II y en las cuales los radicales no indicados con mayor detalle son tal como se definieron en la fórmula II, pero en las cuales II.1) Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, tiadiazolilo , benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o imidazolilo, con preferencia, fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxazolilo; II.2) Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o irnidazolilo, con preferencia, fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, y p es 1 , 2 ó 3 ; II.3) Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o irnidazolilo, con preferencia, fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, p es 1 , 2 ó 3 , y R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal , CH2Hal, CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2) nO (CH2) kNR1:LR12 , ( CH2 ) nNR11 ( CH2 ) icNR11R12 , (CH2) nO (CH2) j-OR11 , (CH2) nNR11 (CH2) kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2) nCOOR13 , (CH2)nCONRl:LR12, (CH2)nS02NRl:LR12 y (CH2) nS (O) UR13 ; II.4) Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o irnidazolilo, con preferencia, fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, p es 1 , 2 ó 3 , R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2 ) nNRi:LR1 , (CH2) nO (CH2) kNR R12 , (CH2) nNRn (CH2) kNRlxR1 , (CH^ nO Í CH^ kOR11 , (CH2) nNR11 (CH2) kOR12 , (CH2)„COR13, (CH2 ) nCOOR13 , (CH2)nCONRi:LR12 , (CH2)nS02NRL1R12 y ( CH2 ) nS ( O ) UR13 ; II.5) Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo , tiofenilo, tiadiazolilo , benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o imidazolilo, con preferencia, fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, p es 1 , 2 ó 3 , R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2 ) nNR11R12 , (CH2) nO (CH2) XNR' 2 , (CH2 ) nNR11 (CH2) kNRi:LR12 , ( CH2 ) nO (CH2) kOR11 , ( CH2 ) nNR11 (CH2) kOR12, (CH2)nCOR13, ( CH2 ) nCOOR13 , ( CH2 ) nCO Ri:LR12 , (CH2) SC^NR^R1 y (CH2) nS (O) UR13 , donde n es 0 ó 1 ; II.6) Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o imidazolilo, con preferencia, fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, p es 1 , 2 ó 3 , R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N0 , (CH2)nCN, (CH2) nNRi:LR12, (CH:) nO (CH2) kNRnR12 , (CH2) rNR (CH2) kNRnR12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2) nCOOR13 , (CH2)nCONR11R12, (CHslnSO.NR^R1 y (CH2) nS (0) UR13 , donde n es 0 ó 1, y u es 0 ; II.7) Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o imidazolilo, con preferencia, fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, p es 1 , 2 ó 3 , R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2 ) nNR11R12 , (CH2) n0 (CH2 ) kNR R12 , (CH2) nNR (CH2) kNRlxR12 , (CH^OCCH^xOR11, (CH2) nNRlx (CH2) k0R1 , (CH2)nCOR13, (CH2) nCOOR13 , (CH2) nCONRi:LR12 , (CH2)nS02NRi:LR12 y (CH2) nS (O) UR13 , donde n es 0 ó 1, u es 0, y q es 0 ó 1, y X está seleccionado del grupo integrado por O, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2í OCH2 , CH20, OCH2CH2í CH2CH20, con preferencia, O, S y CH2 y, en especial, O y S; II.8) Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo , oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o imidazolilo, con preferencia, fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, p es 1 , 2 ó 3 , R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2) nNRlxR12 , (CH2 ) nO (CH2 ) kNR11R12 , (CH2) nNRlx (CH2) kNRlxR12, (CH^ nO Í CH^ xOR11 , (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2) nCOOR13, ( CHs J nCONR^R12, (CH2) nSOi R^R12 y (C¾) nS (O) UR13 , donde n es 0 ó 1 , u es 0, y X está seleccionado del grupo integrado por O, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2C¾, OCH2 CH20, OCH2CH2 , CH2CH20, con preferencia, 0, S y CH2 y, en especial, O y S, Ar2 es fenilo, piridinilo o pirimidilo, y, en especial, es fenilo o piridinilo; II.9) Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo , tiofenilo, tiadiazolilo , benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o imidazolilo, con preferencia, fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, p es 1 , 2 ó 3 , R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CHHal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2 ) nNR11R1 , (CH2) n0 (CH2) yNR' , (CH2) nNRl (CH2) kNRlxR12, (CH2) n0 (CH2) kOR11, (CH2) nNR11 (CH2) k0R12, (CH2) nC0R13 , (CH2) nC00R13 , (CH^CONR^R12, (CH^nSO^R^R1 y (CH2) nS (0) UR13 , donde n es 0 ó 1 , u es 0 , y q es 0 ó 1, y X está seleccionado del grupo integrado por O, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, 0CH2, CH20, OCH2CH2 , CH2CH20, con preferencia, O, S y CH2 y, en especial, O y S, Ar2 es fenilo, piridinilo o pirimidilo, y, en especial, es fenilo o piridinilo; y R10 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (C¾)nNR11R12, (CH^ nC CHz NR^R12, (CH2) nNRi:L (CH2) kNRi:LR12, (CH. J nO Í CH. l kOR11 , (CH2) n R11 (CH2) k0R12 , (CH2)nCOR13, (CH2 ) nCOOR13 , (CH2)nCONR11R12, (CH2)nS02NR11R12 y (CH2) nS (O) UR13 , con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) nNR11R12 , (CH2)nO(CH2 ) kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2 ) nCOOR13 , (CH2) nCONR11R12 y, en especial, (CH2) nCONR11R12 ; 11.10) Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo , tiofenilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o imidazolilo, con preferencia, fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, p es 1 , 2 ó 3 , R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2í perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2 ) nNRi:LR12 , (CH2) nO (CH2) kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2)nCOOR13, (CHsJnCO R^R12, (CH2 ) nSOs R^R12 y (CH2) nS (O) UR13 , donde n es 0 ó 1, u es 0, y q es 0 ó 1, y X está seleccionado del grupo integrado por O, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2í CH20, OCH2CH2, CH2CH20, con preferencia, O, S y CH2 y, en especial, O y S, Ar2 es fenilo, piridinilo o pirimidilo, y, en especial, es fenilo o piridinilo; y R10 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal , CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2 ) n0 ( CH2 ) )ÍNR11R12 , (CH2) nNR11 (CH2) kNRxlR12 , (CHaJnOÍCHaJkOR11, (CH2) nNRlx (CH2) kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2 ) nCOOR13 , (CH2)nCONRi:LR12, (CH2)nS02NR11R12 y (CH2) nS (O) uR13 , con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH ) nNR11R12 , (CH2)nO(CH2)kNR1:LR12, (CH2)nCOR13, (CH2 ) nCOOR13 , (CH2) nCONR11R12 y especialmente (CH2) nCONR11R12, donde n es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1; 11.11) Ar1 es fenilo, piridinilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo , tiofenilo, tiadiazolilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo o imidazolilo, con preferencia, fenilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiofenilo, benzotiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxazolilo, p es 1 , 2 ó 3 , R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2; perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2 ) nNR11R12, (CH2) n0 (CH ) kNR11R12 , (CH2) nNRx l (CH2) kNR^R12 , ( CHa J nO Í CHz J kOR11 , ( CH2 ) JJR11 ( CH2 ) k0R12 , (CH2)nCOR13, ( CH2 ) nCOOR13 , (CH2)nCONR11R12, (CH2)nS02NRi:LR12 y (CH2) nS (O) UR13 , donde n es 0 ó 1, u es 0, y q es 0 ó 1, y X está seleccionado del grupo integrado por O, S, NR11 , CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2, CH20, OCH2CH2 , CH2CH20, con preferencia, O, S y CH2 y, en especial, O y S, Ar2 es fenilo, piridinilo o pirimidilo, y, en especial, es fenilo o piridinilo; y R10 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2 ) nNR11R12 , (CH2 ) nO (CH2) kNR11R12 , (CH2) nNRi:L (CH2) kNR^R1 , (Cñ2) aO (CH2) OR11 , (CH2) nNRxl (CH2) k0R1 , (CH2)nCOR13, (CH2 ) nCOOR13 , (CH2) nCONR^R12, (CH2) nSO^R^R1 y (CH2) nS (O) ^R13 , con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) nNRi:LR12 , (CH2)nCOR13, (CH2) nCOOR13 , (CH2 ) nCONR11R12 y, en especial, (CH2 ) nCONR11R12 , donde n es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1 y r es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1 ; II .12) p es 1, 2 ó 3, R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2 ) n0 (CH2) kNRxlR12 , (CH2) n R11 (CH2) kNRxlR1 , (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2 ) nN 11 (CH2 ) kOR12 , (CH2}nCOR13, (CH2) nCOOR13 , (CH2) nCONR^ 1 , (CH2) nS02NRi:LR12 y (CH2) nS (O) UR13 , donde n es 0 ó 1, u es 0, y q es 0 ó 1 , y X está seleccionado del grupo integrado por 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, 0CH2 , CH20, OCH2CH2, CH2CH20, con preferencia, O, S y CH2 y, en especial, O y S, Ar2 es fenilo, piridinilo o pirimidilo, y, en especial, es fenilo o piridinilo; y R10 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, ¦ (CH2)nCN( (CH2)nNR11R12, (CH2) n0 (CH2) kNR^R12, (CH2) nNR11 (CH2 ) kNR R12 , (CH2) n0 (CH2) kOR11 , (C¾) nNR11 (CH2) kOR12 , (CH; ) nCOR13 , (CH2) nCOOR13, (CH2)nCONR11R12/ y (CH2) nS (0) UR13, con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH ) nNRi:LR12, (CH2)nCOR13, (CH2) nC00R13 , (CH2) nCONR11R12 y especialmente (CH2 ) riC0NRi:LR1 , donde n es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1 y r es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1 ; 11.13) R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2 ) nNR11R12 , (CH2) n0 (CH2) kNR^R12, (CH2) nNRxl (CH2) kNRxlR12 , (CH^OÍCH^kOR11, (CH^nN ^CH^kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2) nCOOR13 , (CH2)nCONRnR12, (CH2) y (CH2) nS (O) UR13 , donde n es 0 ó 1, u es 0, y q es 0 ó 1, y X está seleccionado del grupo integrado por O, S, NR11, CHOR11, CH2; CH2C¾, OCH2, CH20, OCH2CH2 , CH2CH20, con preferencia, O, S y CH2 y, en especial, O y S, Ar2 es fenilo, piridinilo o pirimidilo, y, en especial, es fenilo o piridinilo; y R10 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nC , (CH^ nNR' 2, (CH2 ) nO(CH2)kNR11R12, (CH2) nNR11 (CH2) jcNR11R12, (CH2) n0 (CH2) kOR11 , (CH. J (CH2)nCOR13, (CH2) nCOOR13 , (CH^ nCONR^R1 , (CH2) nSO^R^R12 y (CH2) nS (0) UR13 , con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) nNR lR12, (CH2) n0 (CH2 ) kNR11R12 , (CH2)nCOR13, (CH2) nC00R13, (CH2) nC0NR11R12 y, en especial, (CH2) nC0NRi:LR1 , donde n es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1 y r es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1 ,· 11.14) R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2) nO (CH2 ) )CNR11R12 (CH2) nNR11 (CH2) kNR R12 , (CH2)nCOR13, (CH2 ) nCOOR13 , ( CHs J nCONR^R1 , (CH2)nS02NRi:LR12 y (CH2) nS (0) UR13 , donde u es 0 , y q es 0 ó 1, y X está seleccionado del grupo integrado por O, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, 0CH2 , CH20, OCH2CH2 , CH2CH20, con preferencia, 0, S y CH2 y, en especial, O y S, Ar2 es fenilo, piridinilo o pirimidilo, y, en especial, es fenilo o piridinilo; y R10 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH^N ^R1 , (CH2) nO (CH2) kNR^R12 , (CH2) nNRx l (CH2) k R^R12, (CH^ nO Í CH^ kOR11 , (CH2 ) nNR11 (CH2) kOR1 , (CH2)nCOR13, (CH2 ) nC00R13 , (CH2) nCONR13"R12 , ( CHs J nSOs R1^1 y (CH2) nS (0) UR13 , con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) nNR11R12 , (CH2)nO(CH2)kNR11R12, (CH2)nCOR13, (CH2) nC00R13, (CH2) nC0NR11R12 y, en especial, (CH2) nC0NRi:LR12 , donde n es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1 y r es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1; 11.15) R8 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)aCN, (CH2)nNR11R12, (CH2) nO (CH2) kNR^R1 , (CHx) nNR11 (CH2) kNR1XR12 , (CH2)n0 (CH2) kOR11, (CH2) nNR11 (CH2) kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2) nCOOR13 , (CH^ nCONR^R12, (CH^ nSO.NR^R12 y (CH) nS (O) UR13 , donde q es 0 ó 1 , y X está seleccionado del grupo integrado por O, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, 0CH2, CH20, OCH2CH2 , CH2CH20, con preferencia, O, S y CH2 y, en especial, O y S, Ar2 es fenilo, piridinilo o pirimidilo, y, en especial, es fenilo o piridinilo; y R10 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 .a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal) 2 # perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, ( CH^ nNR^R12, (CH2) n0 (CH ) i;NR11R12 , (CH2) nNR11 (CH2) kNR21R12, (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2 ) nCOOR13 , (CH^ nCONR^R1 , (CH^ nSOü R^R12 y (CH2) nS (O) UR13 , con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) nNR11R12, (CH^ nC CH^ kNR^R12, (CH2)nCOR13, (CH2) nCOOR13, (CH2) nCONR1:LR12 y, en especial, (CH2) nCONRi:LR12 , donde n es 0, 1 ó 2 , con preferencia, 0 ó 1 y r es 0, 1 ó 2 , con preferencia, 0 ó 1 ,- II .16) q es 0 ó 1, y X está seleccionado del grupo integrado por O, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2, OCH2 , CH20, OCH2CH2 , CH2CH20, con preferencia, O, S y CH2 y, en especial, O y S, Ar2 es fenilo, piridinilo o pirimidilo, y, en especial, es fenilo o piridinilo; y R10 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2) nNR^R12, (CH2 ) nO (CH2) k R^R12 , (CH2) nNRi:L (CH2) kNRxlR12 , (CH2)nO(CH2) kOR11 , (CH2)nNR11 (CH2)kOR12, (CH:)nCOR13, (CH2 ) nCOOR13 , (CH2)nCONR11R12, (CH^ nSC^NR^R12 y (CH2) nS (O) UR13 , con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) nNRi:LR12 , (CH2)nCOR13, (CH2) nCOOR13 , (CH2 ) nCONRi:LR12 y, en especial, (CH2) nCONR11R12 , donde n es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1 y r es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1; 11.17) X está seleccionado del grupo integrado por 0, S, NR11, CHOR11, CH2, CH2CH2 , 0CH2, CH20, OCH2CH2, CH2CH20, con preferencia, 0, S y CH2 y, en especial, 0 y S, Ar2 es fenilo, piridinilo o pirimidilo, y, en especial, es fenilo o piridinilo; y R10 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02 , (CH2)nCN, (CH^NR^R1 , (CH2 ) n0 (CH2) kNRnR12 , ( CH2 ) nNRU (CH2 ) icNR11R12 , (CH2) n0 (CH2) kOR11 , ( CH2) nNR11 (CH2 ) kOR12 , (CH2)nCOR13, (CH2) nC00R13 , (CH2)nCONR11R12, (CH2)nS02NRi:LR12 y (CH2) nS (O) UR13, con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) nNR11R12 , (CH2) n0 (CH2) kNRxlR12 , (CH2)nCOR13, (CH2) nC00R13 , ( CH2 ) nC0NR11R12 y especialmente (CH2) nC0NR11R12, donde n es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 6 1 y r es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 6 1; 11.18) Ar2 es fenilo, piridinilo o pirimidilo, y, en especial, es fenilo o piridinilo; y R10 está seleccionado del grupo integrado por alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CHHal , CH(Hal)2, perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2) nNR' 2 , (C^JnOÍCHsí k R^R12, (CH2) nNRxl (CH2) kNR R12 , (CH2)nO(CH2)kOR11, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2 ) nCOOR13 , (CH^nCON ^R12, (CH^nSO.NR^R12 y (CH2) nS (0) UR13 , con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) nNR11R12 , (CH^nOÍCH^xNR^R12, (CH2)nCOR13, (CH2) nC00R13, (CH2) nC0NR1:LR12 y, en especial, (CH2) nC0NR11R12 , n es 0 , 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1 y r es 0, l ó 2, con preferencia, 0 ó 1; 11.19) R10 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal, CH2Hal , CH(Hal) , perhaloalquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2 ) n0 (CH2 ) ]ÍNR11R1 , (CH2) nNRxl (CH2) kNR^R1 , (CH2)nO(CH2)kORxl, (CH^NR^ÍCH^kOR12, (CH2)nCOR13, (CH2 ) nC00R13 , (CH2)nCONRi:LR12, (CHsJnSO^R^R1 y (CH2) nS (0) UR13 , con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) nNR11R12 , (CH2) n0 (CH2) k R^R12, (CH2)nCOR13, (CH2) nC00R13, (CH2) nC0NRi:LR12 y, en especial, (CH2) nCO R^R1 , n es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1 y r es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1 ; 11.20) R10 está seleccionado del grupo integrado por H, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que comprende 1 a 4 átomos de carbono, Hal , CH2Hal , CH(Hal)2, perhaloalquilp que comprende 1 a 4 átomos de carbono, N02, (CH2)nCN, (CH2)nNR11R12, (CH2) n0 (CH2) kNR^R12 , (C¾) nNR11 (CH2) ^ R^R12 , (CH^OCCH^xOR11, (CH2) ^R11 (CH2) k0R12 , (CH2)nCOR13, (CH2 ) nCOOR13 , (CH2)nCONRi:LR12, (CH2)nS02NR11R12 y (CH2 ) nS (0) UR13 , con preferencia, alquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono, (CH2) nNR11R12 , (CH2) n0 (CH2) k R^R12 , (CH2)nCOR13, (CH2) nC00R13 , (CH2) nC0NR11R12 y, en especial, (CH2) nC0NRi:LR12 , y r es 0, 1 ó 2, con preferencia, 0 ó 1. Una forma de realización de preferencia de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II y, con preferencia, a una o varias de las subfórmulas II.l) a 11.20), donde p es 1, 2 ó 3 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo integrado por metilo, etilo, isopropilo, ter. -butilo, F, Cl, Br, CF3, C (CF3) 3 , S02CF3 , etoxi , ter.-butoxi, perfluoro-ter . -butoxi (OC(CF3)3), metilsulfañilo (SCH3) , etilsulfañilo (SCH2CH3) , acetilo (C0CH3) , propionilo (COCH2CH3) , butirilo (COCH2CH2CH3) . Si p es 2 ó 3, todos los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Otra forma de realización de preferencia de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II y, con preferencia, a una o varias de las subfórmulas II.l) a 11.20), donde X está seleccionado del grupo integrado por S, N-R21, CH2, CH2CH2, OCH2 y CH20. Otra forma de realización de preferencia de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II y, con preferencia, a una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde X está seleccionado del grupo integrado por S, CH2. Otra forma de realización de mayor preferencia aún de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II y, con preferencia, a una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20) , donde X es O. Otra forma de realización de preferencia de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II y, con preferencia, a una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde Y está seleccionado del grupo integrado por C(R22)-N02, C(R12) -CN y C(CN):. Otra forma de realización de mayor preferencia de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II y, con preferencia, a una o varias de las subfórmulas II.l) a 11.20), donde Y está seleccionado del grupo integrado por O, S y NR21. Otra forma de realización de mayor preferencia aún de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II y, con preferencia, a una o varias de las subfórmulas II.l) a 11.20), donde Y está seleccionado del grupo integrado por O y S . Otra forma de realización de mayor preferencia aún de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II y, con preferencia, a una o varias de las subfórmulas II.l) a 11.20) , donde Y es O. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórnulas II.1) a 11.20), donde tanto Rs como R7 son hidrógeno. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde R6 o R7 es un residuo distinto de hidrógeno. En esta forma de realización, el residuo distinto de hidrógeno está seleccionado, con preferencia, entre los significados indicados con anterioridad para R8, R9 y R10, con mayor preferencia, de A, y, con preferencia especial, entre alquilo sustituido o preferentemente insustituido, alquenilo sustituido o preferentemente insustituido, cicloalquilo sustituido o preferentemente insustituido y alquilencicloalquilo sustituido o preferentemente insustituido, con mayor preferencia aún, alquilo sustituido o insustituido con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n butilo, 2-butilo, ter. -butilo, opcionalmente sustituido por uno o varios grupos hidroxi, con preferencia, uno o dos grupos hidroxi y/o uno o varios átomos de halógeno, hasta perhalo. Los ejemplos de grupos alquilo preferentemente sustituidos son CH2Hal , especialmente CH2F, CH2C1 y CH2Br, CHal3, especialmente CF3, CC13 y CBr3, y (CH2)2OH, donde Z es 1 a 6, especialmente CH2OH y CH2CH2OH. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde R6 o R7 es un residuo distinto de hidrógeno. En esta forma de realización, el residuo distinto de hidrógeno está seleccionado, con preferencia, entre (CH2) nCOOR13 , (CH2)nCONR11R12, (CH^nNR^COR13, (CH2) nNR11C0NR11R12 , (CH2)nO (CH2) kNRi:LR12 y (CH2) nN 11 (CH2) ^NR^R12 , con mayor preferencia, (CH2 ) nCOOR13 , con mayor preferencia aún, (CH2)nCOOA y (CH2)nCOOH y, con preferencia especial, (CH2)nCOOA, donde A es alquilo Ci-C4 y (CH2)nCOOH. En esta forma de realización, n es tal como se definió con anterioridad/con posterioridad y, en especial, es 0. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde R6 es hidrógeno y R7 es metilo, o R6 es metilo y R7 es hidrógeno . Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde R6 y R7 son residuos distintos de hidrógeno. En esta forma de realización, R6 y R7 están seleccionados, con preferencia, en forma independiente entre sí, entre los significados indicados con anterioridad para R8, R9 y R10, con mayor preferencia, entre los significados indicados con anterioridad para A, y, con preferencia especial, entre alquilo sustituido o preferentemente insustituido , alquenilo sustituido o preferentemente insustituido, cicloalquilo sustituido o preferentemente insustituido y alquilencicloalquilo sustituido o preferentemente insustituido, con mayor preferencia aún, alquilo sustituido o insustituido con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, ter. -butilo, opcionalmente sustituido por uno o varios grupos hidroxi, con preferencia, uno o dos grupos hidroxi y/o uno o varios átomos de halógeno, hasta perhalo. Los ejemplos de grupos alquilo preferentemente sustituidos son CH2Hal , especialmente CH2F, CH2C1 y C¾Br, CHal3, especialmente CF3, CC13 y CBr3 , y (C¾)z0H, donde Z es 1 a 6, especialmente CH2OH y CH2CH2OH. En esta forma de realización, Rs y R7 forman, con mayor preferencia aún, junto con el átomo de carbono al que están unidos (es decir, el átomo de carbono del resto de metileno del resto de metilenurea) , un residuo carbocíclico que comprende 3 a 6 átomos de carbono o un residuo heterocíclico que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo integrado por O, N y S, y 2 a 5 átomos de carbono, donde el residuo carbocíclico o el residuo heterocíclico puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes , con preferencia, uno o dos sustituyentes , seleccionados, en forma independiente entre sí, entre los significados indicados con anterioridad para R8 , R9 y R10. Cuando R6 y R7 forman un residuo cíclico junto con el átomo de carbono al que están unidos, se prefieren los residuos carbocíclicos . Tienen mayor preferencia aún los residuos carbocíclicos que comprenden 3, 4 ó 5 átomos de carbono, especialmente 3 átomos de carbono que pueden estar mono o disustituidos tal como se indicó con anterioridad y, con preferencia, están insustituidos . En este sentido, una forma preferida de la invención de la presente invención se refiere a compuestos, donde R6 y R' forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un resto de ciclopropano . Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde uno de los residuos Rs o R7 o ambos residuos R6 y R7 son distintos de hidrógeno y son, con preferencia, tal como se definieron en las formas de realización de preferencia respecto de R6 y R7 indicados con anterioridad. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde Ar2 es piridinilo. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde r es 0 ó 1. Cuando r es 1, R10 es, con preferencia, (CH2 ) nC0 R11R12 y, en especial, (CH2) nC0NR11R12 , donde n es 0. En esta forma de realización, R11 está seleccionado, con preferencia, del grupo integrado por H y A y, con mayor preferencia, entre H y alquilo, y R1' está seleccionado, con preferencia, del grupo integrado por H y A y, con mayor preferencia, entre H y alquilo. Tienen especial preferencia como residuo R10 el carbamoílo, con mayor preferencia, alquilcarbamoílo o dialquilcarbamoílo, con mayor preferencia aún, meti1carbamoílo o dimetilcarbamoílo, etilcarbamoílo o dietilcarbamoílo y, con preferencia especial, metilcarbamoílo (-COMHCH3) . Esta forma de realización se prefiere especialmente cuando Ar2 es piridinilo. Cuando Ar2 es piridinilo, R10 está unido, con preferencia, en una posición vecinal al átomo de nitrógeno del residuo de pirindiílo, es decir, en posición 2 y/o 6 del residuo piridinilo. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde Ar1 comprende dos o más sustituyentes R8, donde uno o más, con preferencia, un sustituyente R8 está seleccionado del grupo integrado por (CH2) nNRi:LR12 , (CH2) n0 (CH2) kNR^R12, (CH^NR11 (CH2) kOR12, (CH2)nNR11 (CH2) kNR12R12 , (CH2) nCOOR13 y (CH2)nS (0)UR13/ donde R11, R12 y R13 son tal como se definieron con anterioridad y n es tal como se definió con anterioridad, con preferencia, n es 0, 1 ó 2 y, en especial, es 0, k es 1 a 4 y, con preferencia, 1 ó 2, y u es, con preferencia, 2. En esta forma de realización, R11, R12 y R13 están seleccionados, con mayor preferencia, en forma independiente entre sí, entre el grupo integrado por H, metilo y etilo. En esta forma de realización, uno o dos sustituyentes R8 y, con preferencia, un sustituyente R8 está seleccionado, con preferencia especial, entre el grupo integrado por NH2, N(CH3)2, N(C2H5)2, NHCH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2NH2, N ( CH3 ) CH2CH2N (CH3 ) 2 , N (CH3 ) CH2CH2N (CH3 ) 2 , N(CH3) CH2CH2OCH3, OCH2CH2N (CH3) 2, SCH3 , SC2H5, S02CH3, COOCH3 y COOH. Conforme a ello, en esta forma de realización, Ar1 comprende, con preferencia especial, al menos un sustituyente R8 distinto de (CH2) nNR11R12 , (CH2) nO (CH2) kNRnR12, (CH2)nNR11(CH2)kOR12, (CH2) nNRu (CH2) kNR12R1 , (CH2)nCOOR13 y (CH ) nS (O) UR13 tal como se definió en este párrafo y, en especial, distinto de H2, N(CH3)2, N(C2H5)2, HCH2CH2NH2, N(CH3) CH2CH2NH2, N (CH3) CH2CH2N (CH3) 2 , N (CH3) CH2CH2N (CH3) 2, N(CH3) CH2CH2OCH3, OC¾CH2N (CH3 ) 2 , SCH3 , SC2H5, S02CH3, COOCK3 y COOH . Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde q es 0, es decir, el grupo fenilo unido al grupo metileno del resto de metilenurea está insustituido .
Otra forma preferida de realización de la presente invención se. refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde q es 1, es decir, el grupo fenilo unido al grupo metileno del resto de metilenurea está sustituido por un sustituyente , con preferencia, un sustituyente tal como se definió con anterioridad y con mayor preferencia, un sustituyente seleccionado entre alquilo y hal , y, en especial, seleccionado entre CH3, CH2CH3 y hal. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las fórmulas II.1) a 11.20), donde (R8)p-Ar1 está seleccionado del grupo integrado por 3-acetil-fenilo , 4-acetil-fenilo , 2-bromo-fenilo , 3-bromo-fenilo, 4-bromofenilo , 4-bromo-2-cloro-fenilo , 4-bromo-3-metil-fenilo , 4-bromo-3-trifluorometil-fenilo, 2-cloro-fenilo, 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 2-eloro-5-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo , 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-cloro-2-trifluorometil-fenilo, 4-eloro-3 -trifluorometil-fenilo, 4-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo , 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 2 , 3-dicloro-fenilo, 2 , -dicloro-fenilo, 2 , 5-dicloro-fenilo, 3 , -dicloro-fenilo , 3 , 5-dicloro-fenilo , 2 , 4 , 5-tricloro-fenilo , 4-fluoro-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo , 4-etoxi-fenilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxi-5-trifluorometil-fenilo, 4 -metoxi-fenilo, 2 , 5-dimetoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 3-trifluo-rometoxi-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, -trifluorometoxi-fenilo, 3, 5-bis-trifluorometil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-metilsulfanil-fenilo, 4-metilsulfanil-fenilo, o-tolil-(2-metil-fenilo) , m-tolil- ( 3-metil-fenilo) , p-tolil- ( -metil-fenilo) , 2 , 3-dimetil-fenilo, 2, 3-dimetil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 3 , 4-dimetil-fenilo, 3 , 5-dimetilfenilo, 2-etil-fenilo, 3-etil-fenilo , 4-etil-fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-ter-butil-fenilo y 5-ter-butil-isoxazol-3-ilo. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y las subfórmulas relacionadas con ellos y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde los residuos (R8)p-Ar1 están seleccionados del grupo integrado por compuestos de las siguientes fórmulas: a) 94 95 ?? 97 y/o residuos de las estructuras indicadas con anterioridad que comprenden uno o dos, con preferencia, un sustituyente adicional, en forma independiente, seleccionado entre los significados indicados con anterioridad para R8.
Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde (R8)p-Ar1 es tal como se definió con anterioridad, pero comprende uno o varios residuos adicionales, con preferencia, un residuo adicional. Los residuos adicionales están seleccionados, con preferencia, entre los significados indicados con anterioridad para R8 y con mayor preferencia, seleccionados del grupo integrado por (C¾) nNR^R12 , (CH2) nO (CH2) kNRuR12, (CH2) nNR11 (CH2) kOR1 , (CH2)n Ri:L (CH2)kNRnR12, (CH2) nCOOR13, (CH2)nS y (CH2) nS (O) UR13 , donde R11, R12 y R13 se definen tal como se hizo con anterioridad y n es tal como se definió con anterioridad, con preferencia, n es 0 , 1 ó 2 y, en especial, es 0, k es 1 a 4 y, con preferencia, 1 ó 2, y u es, con preferencia, 2. En esta forma de realización R11, R12 y R13 están seleccionados, con mayor preferencia, en forma independiente entre sí, del grupo integrado por H, metilo y etilo. Aún con mayor preferencia, el o los residuos adicionales están seleccionados del grupo integrado por H2, N(CH3)2, N(C2H5)2, NHCH2CH2 H2, N(CH3) CH2CH2NH2, N(CH3) CH2CH2N(CH3) 2, N(CH3) CH2CH2N(CH3) 2, N (CH3) CH2CH2OCH3, OCH2CH2N (CH3) 2 , SCH3, SC2H5, S02CH3, S02CF3, OS02C¾, OS02CF3, S02N¾, S02 HCH (CH3) 2, S02N(CH3)2, S02N(CH2CH3) 2, 4-morfolino-sulfonilo, COOCH3 y COOH. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y las subfórmulas relacionadas con los mismos y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde los residuos Ar"-(R10)r están seleccionados del grupo integrado por compuestos de las siguientes fórmulas: y/o residuos de las estructuras indicadas con anterioridad que comprenden uno o dos, con preferencia, un sustituyente adicional seleccionado, en forma independiente, entre los significados indicados con anterioridad para R10. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde X está unido en la posición para (p) o meta (m) al residuo fenilo á unido directamente con el grupo metileno del resto de metilenurea. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde Ar2 es un residuo piridinilo y donde dicho residuo piridinilo está unido a X en posición 3 ó 4, con preferencia, en posición 4, respecto del átomo de nitrógeno del residuo piridinilo. forma preferida de realización de la present invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfór ulas II.1) a 11.20), donde Ar1 comprende uno o varios sustituyentes R8 y donde uno o dos, con preferencia, un sustituyente R está seleccionado del grupo integrado por N¾, N(CH3)2, N(C2H5)2, NHCH2CH2NH2, N(CH3) CH2CH2NH2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 N(CH3) CH2CH2OCH3, OCH2CH2N(CH3) 2, SCH3, SC2H5 S02CH3, S02CF3, OS02CH3, OS02CF3, S02NH2, S02NHCH (CH3) 2, S02N(CH3)2, S02N (CH2CH3) 2, 4-morfolino-sulfonilo, COOCH3 y COOH, con mayor preferencia, H2, N(CH3)2, NHCH3, N(C2H5)2, H CH2CH2NH2, OCH2CH2NH2, 'HOCH2CH2 H, OCH2CH2 HCH3 ; N (CH3) CH2CH2 H2, HN (CH3) CH2CH2NH, N (CH3) CH2C¾N (CH3) 2 , N(CH3) CH2CH2N(CH3) 2, N (CH3) CH2CH2OCH3 , OCH2CH2N (CH3) 2 , OCH2CH2N(CH2CH3) 2, SCH3 , SC2H5, y/o compuestos de fórmulas y/o Ar2 comprende uno o varios sustituyentes R10 y donde uno o dos , con preferencia, un sustituyente R 10 está seleccionado, en forma independiente, entre los significados indicados con anterioridad para R8 en este párrafo. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde Ar1 comprende uno o varios sustituyentes R8 y donde uno o dos, con preferencia, un sustituyente R8 está seleccionado del grupo integrado por NQ NCH3 H°-(CH^_ *°-^ Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde Ar1 comprende uno o varios sustituyentes R8 y donde uno o dos, con preferencia, un sustituyente RB está seleccionado del grupo integrado por S02CH3, S02CF3, OS02CH3, OS02CF3, S02NH2, S02NHCH(CH3) 2, S02N(CH3)2, S02N (CH2CH3) 2 y 4-morfolin-4-sulfonilo. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde Ar2 comprende uno o varios sustituyentes R1C y donde uno o dos, con preferencia, un sustituyente R10 está seleccionado entre restos de carbamoílo insustituido o sustituido. Los restos de carbamoílo sustituido están seleccionados, con preferencia, entre CO HR23 o CONR23R24, con preferencia, CONHR23, donde R23 y R24 están seleccionados, en forma independiente, entre las definiciones indicadas para R8, con mayor preferencia, seleccionados entre alquilo, con preferencia, entre metilo, etilo, propilo y butilo, (CH2) nNRuR12 y (CH2)nOR12, donde R11, R12 y n son tal como se definieron con anterioridad. En esta forma de realización, n no es, con preferencia, 0 y, con mayor preferencia, es 1 a 3 y, en especial, 1 ó 2. Los ejemplos preferidos para R23 están seleccionados del grupo integrado por metilo, etilo, CH2CH2NH2, CH2CH2N (CH3) : , CH2CH2N (CH2CH3) 2 , CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 y CH2CH2OCH2CH3. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20) , donde Ar2 comprende uno o varios sustituyentes R10 y donde uno o dos, con preferencia, un sustituyente R10 está seleccionado entre restos de carbamoílo sustituido. Los restos de carbamoílo sustituido están seleccionados, con preferencia, entre CONHR23, donde R23 es, con preferencia, alquilo Ci-C4 insustituido y, en especial, metilo.
Otra forma preferida de realización de la presente invención se. refiere a compuestos- de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde Ar2 comprende uno o varios sustituyentes R10 y donde uno o dos, con preferencia, un sustituyente R10 está seleccionado entre restos de carbamoilo sustituido. Los restos de carbamoilo sustituido están seleccionados, con preferencia, de CONHR23, donde R23 está seleccionado entre (CH2) rNRnR12 y (CH2)nOR12, donde R11, R12 y n son tal como se definieron con anterioridad. En esta forma de realización, n no es, con preferencia, 0 y con mayor preferencia, es 1 a 3 y, en especial, 1 ó 2. Los ejemplos preferidos para R"J están seleccionados del grupo integrado por CH-CH2NH2, CH2CH2 (CH3)2, CH2CH2N (CHCH3) 2, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 y CH2CH2OCH2CH3. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20), donde -Ar~-(R10) está seleccionado entre las fórmulas donde R10, R"'3 y R"i son tal como se definieron con anterioridad y con posterioridad. Otra forma de realización especialmente preferida de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.l) a 11.20), donde se combinan en un compuesto una o varias características de las formas de realización mencionadas con anterioridad y con posterioridad. En consecuencia, son objeto de la presente invención, con preferencia, los compuestos de fórmula II de acuerdo con una o ambas fórmulas lía y Ilb, donde Ar\ R8, p, Y, Rs, R7, X, R9, q, Ar2, R10 y r son tal como se definieron con anterioridad y con posterioridad, y, con preferencia, tal como se definen en las subfórmulas II.l) a 11.20) y/o las formas de realización relacionadas con ellas. En consecuencia, son objeto de la presente invención los compuestos especialmente preferidos de fórmula II de acuerdo con una o ambas fórmulas IIc y lid, IIc donde Ar1, R8, p, Y, R6, R7, X, R9 y q son tal como se definieron con anterioridad y con posterioridad, R10 es H o tal como se definió con anterioridad/con posterioridad, y, con preferencia, tal como se definió en las subfórmulas II.1) a 11.20) y/o las formas de realización relacionadas con ellas; y/o compuestos de fórmula II de acuerdo con una o varias de las fórmulas lie a IIx, 107 108 109 donde R6, R7, R8, p, Y, X, R9 y q son tal como se definieron con anterioridad y con posterioridad, R10 es H o tal como se definió con anterioridad/con posterioridad, y, con preferencia, tal como se definió en las subfórmulas II.1) a 11.20) y/o las formas de realización relacionadas con ellas. Un aspecto de preferencia de la invención se refiere a compuestos de fórmula II y, en especial, a compuestos de una o varias de las fórmulas lia a IIx, donde tanto Rs como R7 son hidrógeno . Otro aspecto de preferencia de la invención se refiere a compuestos de fórmula II y, en especial, a compuestos de una o varias de las fórmulas lia a IIx, donde R6 y/o R7 son residuos distintos de hidrógeno. Otra forma preferida de realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula II y, con preferencia, una o varias de las subfórmulas II.1) a 11.20) y lia a IIx, donde R10 es un resto de carbamoílo sustituido CONHR23 o CONR3R24, con preferencia, CONHR23, donde R23 y R24 están seleccionados, en forma independiente, entre las definiciones indicadas para R8, con mayor preferencia, seleccionados entre (CH2) nNRi:LR12 y (CH2)nOR12, donde R11, R12 y n son tal como se definieron con anterioridad. En esta forma de realización, n no es, con preferencia, 0 y con mayor preferencia, es 1 a 3 y, en especial, 1 ó 2. Los ejemplos preferidos para R23 están seleccionados del grupo integrado por CH2CH2NH2, CH2CH2N(CH3) 2, CH2CH2N (CH2CH3) 2 , CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 y CH2CH2OCH2CH3. Se entiende que, cuando un residuo, por ejemplo, R8, R9, R10 o R14 o R23, está comprendido dos o más veces en una o varias de las fórmulas I, II y las subfórmulas correspondientes, en cada caso está seleccionado en forma independiente entre sí, entre los significados indicados con anterioridad para el residuo respectivo. Por ejemplo, R11 y R12 se definen por estar seleccionados, en forma independiente, entre un grupo, integrado por H, A, (CH^mAr3 y (CH2)mHet. Entonces, (CH2) nNR11 (CH2) mNR1R12 puede ser (CH2) nNA (CH2) ™??2 (si R11 = A, R12 = A y R12 = H) , asi como (CH2 ) nNA (CH2 ) mNHA (si R11 = A, R12 = H y R12 = A o (CH2) nNA (CH2 ) mNH (CH2) mHe (si R11 = A, R12 = H y R12 = (CH2)mHet) . Conforme a ello, si un compuesto de fórmula II comprende un residuo R8, R9 y R10, por ejemplo , R8, R9 y R10 pueden ser (CH2) nCOOR13, donde todos los residuos R13 son iguales (por ejemplo , CH2Hal, donde Hal es Cl ; entonces todos los residuos R8, R9 y R10 son iguales) o diferentes (por ejemplo , C¾Hal, donde en R8 Hal es Cl ; en R9 Hal es F; y en R10 Hal es Br; entonces todos los residuos R8, R3 y R10 son diferentes) ; o por ejemplo , R8 es (CH2) nCOOR13 , R9 es N02 y R10 es (CH2)nSRi:L, donde R11 y R13 pueden ser iguales (por ejemplo , ambos pueden ser H o ambos pueden ser A, que es metilo) o diferentes (por ejemplo , R11 puede ser H y R13 puede ser A que es metilo) . En caso de que no se establezca otra cosa, la referencia a los compuestos de fórmula I y fórmula II también incluye las subfórmulas relacionadas con ellas, especialmente las subfórmulas II.1) a 11.20) y lia a IIx. Son objeto de la presente invención especialmente aquellos compuestos de fórmula I y/o de fórmula II, en los cuales al menos uno de los residuos mencionados en dichas fórmulas tiene uno de los significados preferidos o especialmente preferidos indicados con anterioridad y con posterioridad . La presente invención también se refiere a los compuestos (1) a (224) de fórmula A-NH-CO-NH-CH2-B, donde A y B están dados en la tabla que figura a continuación: 113 2.65 25 ?? 117 ?? ?? 25 ?? ??? ?? ??? ??? ?? ?? 2.03 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 25 1.43 ?? i42 25 ?? ?? ?? La presente invención se refiere además a los compuestos (225) a (449) de fórmula A-NH-CO-NH- (CHMe ) -B, donde Me es un grupo metilo y A y B son tal como se indican en. la tabla que figura a continuación: ??? ?? ?? i52 i55 ??? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 25 i65 ?? ??? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ??? ?? ?? ?? 25 ?? La presente invención también se refiere a los compuestos (449) a (672) de fórmula A-NH-CO-CRV-NH-B, donde R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono del resto de metileno al que están unidos, un resto de ciclopropano, y donde A y B son tal como se indican en la tabla que figura a continuación: A B t ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? i93 ?? ?? i96 ?? ?? ?? 200 201 ?? ?? soz ?? 25 8QZ ?? ?? ?? 212 ?? ?? ?? ?? 217 ?? La presente invención también se refiere a los compuestos (673) a (758) tal como se indica en la tabla que figura a continuación: Compuesto Rt 25 221 ?? 223 5.39a ?? 4.03' ?? ?? ?? ?? 231 ?? ?? ?? La presente invención también se refiere a los compuestos (759) a (825) tal como se indica en la tabla que figura a continuación: Compuesto Rt 1.99 ?? 25 ?? ?? ?? ?? 242 ?? ?? 10 2.09 25 ?? ?? ?? ??? La presente invención también se refiere a los compuestos (826) a (874) tal como se indica en la tabla que figura a continuación: Compuesto Rt ?? 252 ?? ?? 2.09 2.02 2.54 (844) ° 2.64 25 ?? ?? ?? ?? 260 ?? ?63 La nomenclatura que se usa en la presente para definir los compuestos, en especial los compuestos de la invención, se basa en general en las reglas de la organización IUPAC para compuestos químicos y, en especial, los compuestos orgánicos. En una forma de realización especial, uno o varios de los derivados de metilenurea de acuerdo con las subfórmulas lia a IIx y/o compuestos (1) a (224) , compuestos (225) a (448) , compuestos (449) a (672) , compuestos (673) a (758) , compuestos (759) a (825) y/o compuestos (826) a (874) comprenden, adicionalmente , uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo integrado por O (CH2) nNR11R12 , NR11 (CH2)nNR11R12, 0(C¾)n0R12 y NR11 (CH2) n0R12 , donde R11, R12 están seleccionados, en forma independiente, de un grupo integrado por H, A, (CH2)mAr3 y (CH2)mHet, o en NR^R12, R11 y R12 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo de 5 , 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, y n es l, 2, 3, 4, 5 0 6, con preferencia, 2, 3 ó 4. En esta forma de realización especial, los sustituyentes están seleccionados, con preferencia, del grupo integrado por HNCH2CH2NH2, OCH2CH2NH2, HCH2CH2OH, OCH2CH2NHCH3 , N(CH3) CH2CH2NH2, HN (CH3) CH2CH2 H, N (CH3 ) CH2CH2N (CH3 ) 2 , N(CH3) CH2CH2N (CH3) 2, N (CH3) CHCH2OCH3 , 0CH2CH2N (CH3) 2 , OCH2CH2N (CH;.CH3) 2 y compuestos de fórmulas y/o compuestos de fórmulas En otra forma más de realización especial, uno o varios de los derivados de metilenurea de acuerdo con las subfórmulas lia a IIx y/o compuestos (1) a (224), compuestos (225) a (448), compuestos (449) a (672), compuestos (673) a (758), compuestos (759) a (825) y/o compuestos (826) a (874) comprenden adicionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo integrado por (CH2 ) nS (0) uNRnR12 y (CH2) nS (0) ,,R13, donde R11, R12 y R13 se definen tal como se hizo con anterioridad y n es tal como se definió con anterioridad, con preferencia, n es 0, 1 ó 2 y, en especial, es 0, y u es, con preferencia, 2 ó 3. En esta forma de realización, los residuos están seleccionados, con preferencia, entre SO2CH3, S02CF3, OSO2CH3, OS02CF3l S02NH2, SO2NHCH (CH3) 2? S02N(CH3)2, S02N (CH2CH3) 2 y 4-morfolino-sulfonilo. En estas formas de realización especiales, los sustituyentes adicionales están unidos, con preferencia, a uno de los residuos aromáticos directamente unido al resto de metilenurea y/o al residuo piridinilo. Con mayor preferencia, uno o dos sustituyentes adicionales están unidos con el residuo Ar1 de acuerdo con formula II. Con mayor preferencia aún, en una o varias de las fórmulas lia a lid, uno o dos sustituyentes adicionales están unidos con el resto de fenilo directamente unido al átomo de nitrógeno del resto de metilenurea, es decir, el resto de fenilo del lado izquierdo de las respectivas fórmulas. Tienen especial preferencia los compuestos (1) a (224), compuestos (225) a (448) y/o compuestos (449) a (672), donde uno o dos sustituyentes adicionales están unidos con el resto A. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para preparar compuestos de fórmula II, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula III donde FG es un grupo funcional, seleccionado entre -N=C=Y y -NH- (C=Y) -LG, donde Y es tal como se definió con anterioridad y con posterioridad, LG es un grupo saliente, con preferencia, un grupo saliente seleccionado entre OR25 y CHal3, donde R25 está seleccionado del grupo integrado por residuos aromáticos insustituidos o sustituidos, residuos heteroaromáticos insustituidos o sustituidos y (0)2S-R2b, donde R2 está seleccionado entre residuos aromáticos insustituidos o sustituidos y residuos de alquilo insustituidos o sustituidos, y donde R8, p y Ar1 son tal como se definieron con anterioridad y con posterioridad, b) con un compuesto de fórmula IV donde L1, L3 son, en forma independiente entre si, H o un ion metálico, y R6, R7, E, G, M, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 y r son tal como se definieron con anterioridad y con posterioridad, y opcionalmente c) se aisla y/o se trata el compuesto de la fórmula II obtenido mediante dicha reacción con un ácido, para obtener la sal del mismo. Los compuestos de la fórmula I y, con preferencia, los compuestos de la fórmula II y también los materiales de partida para su preparación se obtienen, además, con métodos conocidos per se, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg-Thieme-Verlag , Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones. Aquí también puede hacerse uso de variantes que son conocidas per se, pero no se mencionan en la presente con mayor detalle. Si se desea, los materiales de partida también pueden formarse in si tu no aislándolos de la mezcla de reacción, pero, en lugar de ello, convirtiéndolos inmediatamente en los compuestos de la fórmula I o II, respectivamente. Por otro lado, es posible llevar a cabo la reacción por etapas. Los compuestos de la fórmula I y en especial los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse preferentemente haciendo reaccionar compuestos de la fórmula III con compuestos de la fórmula IV. En los compuestos de fórmula III, el grupo FG es un grupo funcional apropiado que está seleccionado, con preferencia, entre -N=C=Y y -NH- (C=Y) -LG . En los grupos funcionales -N=C=Y y/o-NH- (C=Y) -LG, Y está seleccionado, con preferencia, del grupo integrado por O, S, NR21, C(R22)-N02, C(R22)-CN y C(CN)2, y con mayor preferencia, está seleccionado entre O, S y NR21, con mayor preferencia aún, seleccionado entre O y S y, en especial, es 0, donde R21 y R22 son tal como se definieron con anterioridad/con posterioridad. En los- compuestos de fórmula III, donde FG es -NH-(C=Y)-LG, LG es un grupo saliente apropiado. Los grupos salientes apropiados son conocidos en el arte, por ejemplo, de Houben-Weyl , Methods of Organic Chemistry. Con preferencia, el grupo saliente está seleccionado entre CHal3, donde Hal es tal como se definió con anterioridad/con posterioridad y, con preferencia, es cloro o bromo y, en especial, es cloro, y OR25, donde R25 está seleccionado del grupo integrado por residuos aromáticos insustituidos o sustituidos, residuos heteroaromáticos insustituidos o sustituidos y (0)2S-R26, donde R"" está seleccionado entre residuos aromáticos insustituidos o sustituidos y residuos de alquilo insustituidos o sustituidos, y donde R8, p y Ar1 son tal como se definieron con anterioridad y con posterioridad. En los compuestos de fórmula III, en la cual FG es -NH-(C=Y)-LG y LG es CHal3, Hal está seleccionado, con preferencia, en forma independiente · entre sí, del grupo integrado por cloro, bromo y yodo, con mayor preferencia aún, cloro y bromo y, con preferencia especial, cloro. Con preferencia, CHal3 está seleccionado entre el grupo integrado por CC13 y CBr3 y, con preferencia especial, CHal3 es CC13. En los compuestos de fórmula III, en la cual FG es -NH-(C=Y)-LG y LG es OR25, R25 está seleccionado, con preferencia, entre restos de fenilo insustituidos o sustituidos, con preferencia, restos de fenilo sustituidos que comprenden uno o varios grupos nitro (-N02) y/o uno o varios grupos de ácido sulfónico (-SO3H) o sales de ellos como sustituyentes , y (0)2S-R26, donde R2b está seleccionado entre restos de fenilo insustituidos o sustituidos, con preferencia, restos de fenilo sustituidos por alquilo, y residuos de alquilo insustituidos o sustituidos, con preferencia, restos de alquilo Ci-C4 insustituidos o sustituidos y, en especial, restos de metilo insustituidos o sustituidos. Los restos de alquilo sustituidos comprenden, con preferencia, uno o varios sustituyentes de halógeno hasta perhalo. Se prefieren como sustituyentes de halógeno el flúor y el cloro y, con preferencia especial, el cloro. Tiene especial preferencia como resto de alquilo sustituido -CF3. Los ejemplos de grupos salientes OR25 de preferencia son el grupo para-tosilo (es decir, p-Me-C6H4-S03-) , el grupo para-nitro-fenolato (es decir, p-02N-C3H4-0- ) y el grupo triflato (es decir, F3C-SO3-) . Cuando se desean compuestos de fórmula II donde Y sea distinto de 0, puede resultar ventajoso, sin embargo, llevar a cabo la reacción de un compuesto de fórmula III, donde Y sea 0, y un compuesto de fórmula IV de acuerdo con la invención para obtener un compuesto de fórmula II, donde Y sea O, y para modificar o convertir el correspondiente grupo C=0 (es decir, el grupo C=Y, donde Y es 0) en el compuesto de la fórmula II en un grupo C=NR21, C=C (R22) -NO; , C=C(R2 )CN o C=C(CN)2 de acuerdo con métodos conocidos en el arte, por ejemplo, de Houben-Weyl , Methods of Organic Chemistry. En los compuestos de fórmula IV, L2 y/o L3 son, con preferencia, H o un resto que activa el grupo amino al que está unido, por ejemplo, un ion metálico. Los iones metálicos apropiados están seleccionados, con preferencia, del grupo integrado por iones de metal alcalino, iones de metal alcalinotérreo e iones de aluminio. Con especial preferencia, los iones metálicos son iones de metal alcalino, entre los cuales se prefieren especialmente el Li, el Na y el K. En el caso de iones de metal multivalente, los iones metálicos y los compuestos de fórmula IV forman un complejo que contiene uno o varios compuestos de fórmula IV y uno o varios iones metálicos, donde la relación entre los compuestos de fórmula IV y los iones metálicos depende de la valencia del o de los iones de metal de acuerdo con las reglas de estequiometría y/o electroneutralidad . Con preferencia, L2 o L3 y con mayor preferencia, 1/ y L3 son hidrógeno. En detalle, la reacción de los compuestos de la fórmula III con los compuestos de la fórmula IV se lleva a cabo en presencia o ausencia preferentemente de un solvente inerte a temperaturas de entre aproximadamente -20°C y aproximadamente 200°C, con preferencia, entre 0°C y 150°C y en especial entre temperatura ambiente (25°C) y 120°C. En muchos casos, resulta ventajoso combinar un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV en el límite inferior del intervalo de temperaturas dado, con preferencia, entre -20°C y 75°C, con mayor preferencia, entre 0°C y 60°C y espeialmente entre 10°C y 40°C, por ejemplo , a aproximadamente la temperatura ambiente, y calentar la mezcla hasta una temperatura en el límite superior del intervalo de temperaturas dado, con preferencia, entre 65°C y 180°C, con mayor preferencia, entre 75°C y 150°C y en especial entre 80°C y 120°C, por ejemplo , a aproximadamente 80°C, a aproximadamente 90°C o a aproximadamente 100 °C. El proceder de esta manera puede resultar ventajoso especialmente en el caso de que RG esté seleccionado entre - H- (C=Y) -LG . Cuando RG está seleccionado entre -N=C=Y y, con preferencia, es -N=C=0 o -N=C=S y, en especial, es -N=C=0, la reacción puede llevarse a cabo regularmente sin un calentamiento prolongado a temperaturas elevadas. Por ejemplo, puede llevarse a cabo a una temperatura de entre 0°C y 60°C y, con preferencia, a aproximadamente temperatura ambiente. La reacción entre los compuestos de fórmula III, donde FG es -NH (C=Y) -LG y, en especial, donde LG es CHal3, y compuestos de fórmula IV se lleva a cabo, con preferencia, en presencia de un medio de unión de ácidos, por ejemplo, una o varias bases. Los medios de unión de ácidos apropiados son conocidos en el arte. Los medios de unión de ácidos de preferencia son bases inorgánicas y, en especial, bases orgánicas. Los ejemplos de bases inorgánicas son hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos , carbonatos alcalinos o alcalinotérreos y bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos u otras sales de un ácido débil y metales alcalinos o alcalinotérreos, con preferencia, de potasio, sodio, calcio o cesio. Los ejemplos de bases orgánicas son trietilamina , diisopropiletilamina (DIPEA) , diazabicicloundeceno (DBU) , dimetilanilina, piridina o quinolina. Cuando se usa una base orgánica, en general resulta ventajoso usar una base con un punto de ebullición superior a la temperatura máxima de reacción empleada durante la reacción. Como bases orgánicas de especial preferencia se usan DBU y DIPEA. El DBU se prefiere especialmente en el caso en que LG es CHal3. La DIPEA se prefiere especialmente en el caso en que es OR25. En general, los tiempos de reacción varían dentro del rango de algunos minutos a varios días, según la reactividad de los respectivos compuestos y las respectivas condiciones de reacción. Los tiempos de reacción apropiados pueden determinarse fácilmente por medio de métodos conocidos en el arte, por ejemplo, el control de la reacción. En base a las temperaturas de reacción indicadas con anterioridad, los tiempos de reacción apropiados varían, en general, en el rango de 10 min a 36 hs, con preferencia, 30 min a 24 hs y, en especial, entre 45 min y 16 hs , por ejemplo, aproximadamente 1 h, aproximadamente 2 hs, aproximadamente 4 hs, aproximadamente 6 ó aproximadamente 16 hs . Con preferencia,- la reacción de los compuestos de fórmula III con los compuestos de fórmula IV se lleva a cabo en presencia de un solvente apropiado, es decir, con preferencia, inerte en las respectivas condiciones de reacción. Los ejemplos de solventes apropiados son hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloretileno, 1 , 2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o dic1orómet no; alcoholes, tales como metanol, etanol , isopropanol, n-propanol , n-butanol o ter-butanol; éteres, tales como éter dietilico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres , tales como etilenglicolmonometil- o monoetiléter o etilenglicoldimetiléter (diglime) ,- cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida , dimetilformamida (D F) o N-metilpirrolidinona (N P) ; nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; nitroderivados , tales como nitrometano o nitrobenceno ; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos solventes. Los solventes polares son preferidos en general. Los ejemplos para solventes polares apropiados son hidrocarburos clorados, alcoholes, glicoléteres, nitrilos, amidas y sulfóxidos o mezclas de ellos. Mayor preferencia tienen los hidrocarburos clorados, especialmente diclorometano, y sulfóxidos, especialmente DMSO.
Con preferencia, la reacción entre un compuesto de fórmula III, donde FG es -N=C=Y y, con preferencia, es -N=C=0 o -N=C=S y, en especial, es -N=C=0, y un compuesto de fórmula IV, especialmente un compuesto de fórmula IV, donde L2 y L3 es H, se lleva a cabo en un solvente inerte en el límite inferior del rango de temperaturas dado, por ejemplo , en un hidrocarburo clorado, por ejemplo , diclorometano, en un rango de temperaturas de entre 0°C y 60°C, con preferencia, a aproximadamente la temperatura ambiente. Los tiempos de reacción varían, en general, en el rango de 2 horas a 24 hs, por ejemplo, a aproximadamente 16 hs . Con preferencia, no está presente ningún medio de unión de ácidos. Con preferencia, la reacción entre un compuesto de fórmula III, donde FG es -NH-(C=Y)-LG y, en especial, donde LG es CHal3, y compuestos de fórmula IV, especialmente un compuesto de fórmula IV, donde L2 y L3 es H, se lleva a cabo en un solvente inerte, con preferencia, un solvente con punto de ebullición a temperaturas elevadas, por ejemplo, un sulfóxido y, en especial, DMSO, en un rango de temperaturas de entre 60°C y 120°C, por ejemplo, a aproximadamente 80°C. Los tiempos de reacción varían, en general, en el rango de 1 h a 10 hs, por ejemplo, entre 2 y 6 hs . Con preferencia, la reacción se lleva a cabo en presencia de un medio de unión de ácidos, con preferencia, uno de los medios de unión de ácidos mencionados previamente, con mayor preferencia, una base orgánica y, en especial, en presencia de DBU. Con preferencia, la reacción entre un compuesto de fórmula III, donde FG es -NH- (C=Y) -LG y, en especial, donde LG es OR25, y compuestos de fórmula IV, especialmente un compuesto de fórmula IV, donde L2 y L3 es H, se lleva a cabo en un solvente inerte en el límite inferior del rango de temperaturas dado, por ejemplo, en un hidrocarburo clorado, por e emplo, diclorometano, en un rango de temperaturas de entre 0°C y 60°C, con preferencia, a aproximadamente la temperatura ambiente. Los tiempos de reacción varían, en general, en el rango de entre 2 horas y 24 hs. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo en presencia de un medio de unión de ácidos, con preferencia, uno de los medios de unión de ácidos previamente mencionados, con mayor preferencia, una base orgánica y, en especial, en presencia de DIPEA. En general, los compuestos de la fórmula III y/o la fórmula IV son nuevos. En cualquier caso, pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en el arte. Los compuestos de fórmula III pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos en el arte. De un modo ventajoso, pueden obtenerse fácilmente mediante una o varias de las rutas de reacción indicadas a continuación: Los compuestos de fórmula III, donde FG es -N=C=Y e Y es O o S pueden obtenerse fácilmente a partir de los derivados sustituidos . apropiados de (R8)P-Ar1 de acuerdo con procedimientos conocidos para preparar isocianatos y tioisocianatos . Cuando FG es -N=C=0, los compuestos de fórmula III pueden obtenerse fácilmente por medio del reordenamiento de Curtius, Hoffmann o Lossen, partiendo de (R8) p-Ar1-COOH o los respectivos haluros de ácidos, tal como se describe en el arte. Si se desea, los compuestos de fórmula III, donde Y es 0, pueden derivatizarse fácilmente en compuestos de fórmula III, donde ? es S, de acuerdo con procedimientos conocidos en el arte. Los compuestos de fórmula III, donde FG es -NH- (C=Y) -LG y, en especial, donde LG es CHal3, pueden obtenerse fácilmente a partir de la reacción de derivados amino sustituidos apropiados de (Re)p-Ar1 de fórmula V L4 donde R8, p, y Ar1 son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad y L4 y L5 están seleccionados, de modo independiente entre si, de los significados dados para L' y L3 y, con mayor preferencia, son hidrógeno, con un comouesto de la fórmula VI LG VI Y donde ? es tal como se definió con anterioridad/con posterioridad y Lb está seleccionado, con preferencia, entre Cl, Br, I, OH, restos de OH derivatizados reactivos, especialmente restos de OH esterificados reactivos, por ejemplo, restos de alquilsulfoniloxi que comprenden 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente, metilsulfoniloxi ) o/y restos de arilsulfoniloxi que comprenden 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente, fenil- o p-tolilsulfoniloxi) , y restos de diazonio, y con mayor preferencia, seleccionados entre Cl, Br o I, y con mayor preferencia aún, es Cl. Los compuestos de fórmula III, donde FG es -NH-(C=Y)-LG y, en especial, donde LG es CHal3, pueden obtenerse fácilmente a partir de la reacción de derivados de amino sustituidos apropiados de (F^Jp-Ar1 de fórmula V L4 (R8)—Arl/ donde Rs, p, y Ar1 son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad y L4 y L5 están seleccionados, de modo independiente entre si, de los significados dados para L~ y L3 y, con mayor preferencia, son hidrógeno, con un compuesto de la fórmula VI CHal3 Vía Y donde Y y son tal como se definieron con anterioridad/con posterioridad. reacción entre compuestos de fórmula V y compuestos de fórmula VI puede llevarse a cabo en presencia de un solvente apropiado, es decir, con preferencia, inerte en las condiciones de reacción elegidas. Los solventes apropiados son conocidos en el arte. Los ejemplos de solventes apropiados incluyen hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; éteres, tales como éter dietilico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; nitrilos, tales como acetonitrilo; ésteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos solventes. Se prefieren en general los solventes no próticos. La reacción entre compuestos de fórmula V y compuestos de fórmula VI puede llevarse a cabo en presencia de un medio apropiado de unión de ácidos, especialmente bases orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos para bases inorgánicas son hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos , carbonatos alcalinos o alcalinotérreos y bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos u otras sales de un ácido débil y metales alcalinos o alcalinotérreos , con preferencia, de potasio, sodio, calcio o cesio. Los ejemplos de bases orgánicas son trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA) , diazabicicloundecano (DBU) , dimetilanilina, piridina o quinolina. Cuando se usa una base orgánica, es ventajoso en general usar una base con un punto de ebullición superior a la temperatura máxima de reacción empleada durante la reacción. La reacción entre compuestos de fórmula V y compuestos de fórmula VI puede llevarse a cabo en presencia de un solvente apropiado, es decir, preferentemente inerte en las condiciones de reacción elegidas. Los solventes apropiados son conocidos en el arte. Los ejemplos de solventes apropiados incluyen hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano , tetraclorometano, cloroformo o diclorometano ; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano nitrilos, tales como acetonitrilo ; ésteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos solventes. Se prefieren en general los solventes no próticos. Cuando la reacción entre un compuesto de fórmula V y un compuesto de fórmula VI se lleva a cabo en presencia de una base orgánica que es líquida en las condiciones de reacción elegidas, puede resultar ventajoso no agregar un solvente adicional .
Los compuestos de fórmula III, donde FG es -NH- (C=Y) -LG y, con preferencia, donde LG es OR25 y, en especial, donde R25 es un resto de fenilo insustituido o sustituido, pueden obtenerse fácilmente a partir de los derivados de amino sustituidos apropiados de (R8)p-Ar1 de fórmula V L4 (R8)p— Arl / donde R8, p, y Ar1 son tal como se definieron con anterioridad/con posterioridad y L4 y L5 están seleccionados, en forma independiente entre si, entre los significados indicados con anterioridad para L2 y L3 y con mayor preferencia, son hidrógeno, con un compuesto de fórmula VIb L\ Hal3 VIb Y donde Y y L6 son tal como se definieron con anterioridad/con posterioridad. Las condiciones apropiadas de reacción para llevar a cabo la reacción de compuestos de fórmula V con compuestos de fórmula VI, Vía y VIb, respectivamente, son conocidos en el arte. En detalle, la reacción de los compuestos de fórmula V con los compuestos de fórmula VI se lleva a cabo en presencia o ausencia, con preferencia, en presencia de un solvente inerte, con preferencia, uno de los solventes inertes mencionados previamente, con mayor preferencia, éteres e hidrocarburos clorados, y, en especial, en diclorometano, con preferencia, en un rango de temperaturas de entre 0°C y 60°C y con mayor preferencia, a aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción entre compuestos de fórmula V y compuestos de fórmula VI se lleva a cabo, con preferencia, en presencia de un medio de unión de ácidos, por ejemplo, una o varias bases. Los medios de unión de ácidos apropiados son conocidos en el arte. Los medios preferidos de unión de ácidos son bases orgánicas, con mayor preferencia, una de las bases orgánicas previamente mencionadas y, en especial, piridina. En general, los tiempos de reacción para la reacción entre compuestos de fórmula V y compuestos de fórmula VI varía en el rango de 6 hs y 36 hs, con preferencia, 12 hs y 24 hs, por ejemplo, es de aproximadamente 16 hs . Algunos de los materiales de partida de fórmula V y/o fórmula VI son conocidos y están disponibles en los comercios. Si no son conocidos, pueden prepararse por métodos conocidos per se. Los compuestos de la fórmula IV pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos en el arte. Si el compuesto de la fórmula IV es un compuesto de acuerdo con fórmula IVa, puede obtenerse fácilmente de una forma ventajosa (ruta de reacción A) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula Vlla donde E, G, M, Q, U, y q son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad, con un compuesto de la fórmula VIII, L8-X-Ar2- (R10) r VIII donde L es H o un ion metálico, con preferencia, un ion metálico seleccionado del grupo integrado por iones de metal alcalino, iones de metal alcalinotérreo e iones de aluminio, con especial preferencia, iones de metal alcalino, prefiriéndose especialmente Li, Na y K, y con mayor preferencia aún, H; y Ar2, R10, r y X son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad, y especialmente donde X es (CHR11) h-Q- (CHR12) i, donde R11, h e i y R12 se definen con anterioridad/con posterioridad, y con mayor preferencia, donde h y/o i es 0 y Q está seleccionado de un grupo integrado por O, S, N-R15, (0-CHR180) -j, (0-CHR18CHR19) 3, 0-N=CH, NR15-N=CH, NRlDS02, donde Ri5, R18, R19 y j son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad, y con mayor preferencia aún, donde h e i son 0 y Q está seleccionado de- un" grupo integrado por 0, S, N-R15; aislando opcionalmente el producto de reacción, y transfiriendo el producto de reacción obtenido de la fórmula IX a un compuesto de la fórmula IVa, con preferencia, reduciendo y, con mayor preferencia, hidrogenando el resto de CN del compuesto de la fórmula IX en un resto de H2NCH2. Los métodos y las condiciones de reacción para hidrogenar dicho resto de CN en un resto de H2NCH2 son conocidos en el arte. En general, resulta ventajoso llevar a cabo la reacción de hidrogenación en presencia de un medio que proporciona hidrógeno, por ejemplo, gas hidrógeno, en presencia de un catalizador apropiado, con preferencia, un catalizador de níquel, por ejemplo, níquel Raney. En general, estas reacciones de hidrogenación se llevan a cabo en un solvente apropiado. Los solventes apropiados para las reacciones de hidrogenación son conocidos en el arte. Los solventes apropiados, por ejemplo, son alcoholes, especialmente metanol y etanol y éteres, especialmente THF, y mezclas de los mismos. Con preferencia, la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en una mezcla de metanol/amoniaco, preferentemente, en presencia de níquel Raney. En general, las reacciones de hidrogenación se llevan a cabo a presión aproximadamente normal o a presión elevada, por ejemplo, entre presión normal y 10 bar de presión, preferentemente a aproximadamente 5 bar de presión (aproximadamente 500 kPa) . La reacción de hidrogenación se lleva a cabo usualmente en el intervalo de temperaturas de entre -20° y 150°, con preferencia, de entre +20°C y 100°C, por ejemplo, a aproximadamente 45° C. Ar2 es, con preferencia, piridinilo. De acuerdo con ello, el compuesto de la fórmula VIII se selecciona, con preferencia, del grupo integrado por las fórmulas Villa y VHIb Villa Vlllb donde L8, X, R10 y r son tal como se definieron con anterioridad y, con especial preferencia, del grupo integrado por las fórmulas VIIIc y VHId Vlllc Vllld donde R10 y r son tal como se definieron con anterioridad, o las sales de metales alcalinos y especialmente las sales de sodio o potasio de los mismos. De acuerdo con ello, en las fórmulas IVa, VIII, Villa, VlIIb y IX, el grupo puente X es, con preferencia, 0, S, 0CH2 y OCH2CH2 y, en especial, 0. En las fórmulas VIII, Villa y VlIIb, LB es, con preferencia, H o está seleccionado del grupo integrado por Na, K y Cs y, con especial preferencia, H. En general, esta reacción resulta ventajosa para preparar compuestos de la fórmula IVaa, donde E, G, , U, R', q, X, Ar2, RK y r son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad. A fin de obtener los compuestos de la fórmula IVaa, es razonable emplear un compuesto de la fórmula VII que está seleccionado entre los compuestos de la fórmula Vlla y proceder con la reacción tal como se describe anterioridad/con posterioridad. De acuerdo con ello, comenzando con un compuesto de fórmula Vlla y un compuesto de la fórmula Villa, la reacción conduce preferentemente a los compuestos de la fórmula IVaaa IVaaa donde E, G, M, U, R9, q, X, R10 y r son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad. De acuerdo con ello, comenzando con un compuesto de la fórmula Vlla y un compuesto de la fórmula VlIIb, la reacción conduce preferentemente a los compuestos de la fórmula IVaab IVaab donde E, G, M, U, R9, q, X, R10 y r son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad. De acuerdo con ello, comenzando con un compuesto de la fórmula Vlla y un compuesto de la fórmula VIIIc, la reacción conduce preferentemente a los compuestos de la fórmula IVaac IVaac donde E, G, M, U, R*, q, R10 y r son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad. De acuerdo con ello, comenzando con un compuesto de la fórmula Vlla y un compuesto de la fórmula VlIId, la reacción conduce preferentemente a los compuestos de la fórmula IVaad IVaad donde E, G, M, U, R', q, R10 y r son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad. Algunos de los materiales de partida de la fórmula VII y/o de la fórmula VIII son conocidos y pueden obtenerse preferentemente en los comercios. De no ser conocidos, pueden prepararse mediante métodos conocidos per se. La reacción entre el compuesto de la fórmula VII y VIII se lleva a cabo, preferentemente, en el intervalo de temperaturas de entre 0o y 250°, con mayor preferencia, entre temperatura ambiente y 200°, por ejemplo , a aproximadamente 120°, a aproximadamente 150° o a aproximadamente 180°. Los tiempos de reacción dependen de los respectivos reactivos y la respectiva temperatura de reacción, pero en general están en el intervalo de entre 30 min y 36 hs, con preferencia, 3 hs y 24 hs, con mayor preferencia, 8 hs y 20 hs, por ejemplo , aproximadamente 10 hs, aproximadamente 16 hs o aproximadamente 18 hs. La reacción puede llevarse a cabo en ausencia de solvente o, con preferencia, en presencia de un solvente, preferentemente, un solvente que sea inerte en las respectivas condiciones de reacción. Los solventes inertes apropiados para llevar a cabo la reacción son conocidos en el arte. Los ejemplos de solventes apropiados son hidrocarburos al i fáticos de alto punto de ebullición, hidrocarburos aromáticos de alto punto de ebullición, por ejemplo , tolueno, xilenos, hidrocarburos clorados de alto punto de ebullición, tales como tricloroetileno, tetracloroetanos , pentacloroetanos y hexacloroetanos ; éteres de alto punto de ebullición, tales como etilenglicol y propilengl icoles ; glicoléteres, tales como etilenglicolmonometil- o monoetiléter o etilenglicoldimetiléter (diglime) ; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP) ; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; o mezclas de dichos solventes. Se prefieren las amidas, en especial la dimetilformamida (DMF) o la N-metilpirrolidona (NMP) . Con preferencia, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. Las bases apropiadas son conocidas en el arte. Las bases de preferencia son bases orgánicas y especialmente bases inorgánicas. Los ejemplos de bases inorgánicas son hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos , carbonates alcalinos o alcalinotérreos y bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos u otras sales de un ácido débil y metales alcalinos o alcalinotérreos, con preferencia, de potasio, sodio, calcio o cesio. Las bases inorgánicas de preferencia son 2C03, Na2C03, MgC03, CaC03, NaOH y OH, con especial preferencia, K2C03. Los ejemplos de bases orgánicas son trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA) , dimetilanilina, piridina o quinolina. Si se usa una base orgánica, resulta ventajoso en general utilizar una base con un punto de ebullición que sea superior a la máxima temperatura de reacción empleada durante la reacción. De modo alternativo, si el compuesto de la fórmula IV es un compuesto de acuerdo con fórmula IVb IVb puede obtenerse fácilmente de una manera ventajosa (ruta de reacción B) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula Vllb donde E, G, M, Q, U, R9 y q son tal como se definieron con anterioridad/con posterioridad y donde L9 está seleccionado en forma independiente, entre H o un resto que activa el grupo (y, con preferencia, un heteroátomo tal como N, S y, en especial, O que es parte del grupo) al que está unido, por ejemplo, un ion metálico. Los iones metálicos apropiados están- seleccionados, con preferencia, del grupo integrado por iones de metal alcalino, iones de metal alcalinotérreo e iones de aluminio. Con mayor preferencia, L9 está seleccionado entre H, Na y K, y, con mayor preferencia aún, H, especialmente cuando X está seleccionado del grupo donde X es (CHR11) h-Q- (CHR12) lr donde R11, h e i y R12 son tal como se definieron con anterioridad/con posterioridad, y con mayor preferencia, donde h y/o i es 0 y Q está seleccionado de un grupo integrado por O, S, N-R15, (CHR18-0)j, (CHR18CHR19-0) -¡, CH=N-0, CH= -NRi5, S02NR15, donde R15, R1S, R19 y j son tal como se definieron con anterioridad/con posterioridad, y con mayor preferencia aún, donde h e i son 0 y Q está seleccionado de un grupo integrado por O, S, N-R15; con un compuesto de la fórmula VlIIb, L10 — — Ar2— (R10), Vlllb donde L10 es, con preferencia, Cl, Br, I o un resto de diazonio, con mayor preferencia, Cl, Br o I y, con mayor preferencia aún, Br y Cl; aislando opcionalmente el producto de reacción, y transfiriendo el producto de reacción obtenido de la fórmula IXb IXb a un compuesto de la fórmula IVa, con preferencia, reduciendo y,, con mayor preferencia, hidrogenando el resto de CN del compuesto de la fórmula IXa en un resto de H2NCH2, con preferencia, tal como se describió previamente para el compuesto IX. Ar2 es, con preferencia, piridinilo. De acuerdo con ello, el compuesto de la fórmula VlIIb se selecciona, con preferencia, del grupo integrado por las fórmulas VlIIe y VHIf, donde L , R J y r son tal como se definieron con anterioridad y, con especial preferencia, del grupo integrado por las fórmulas VlIIg y VlIIh, Vlllg VlIIh donde Hal, R10 y r son tal como se definieron con anterioridad, y donde Hal es, con preferencia, Cl en compuestos de fórmula VlIIg y, con preferencia, Br en compuestos de fórmula VlIIh. De acuerdo con ello, en las fórmulas IVb, VlIIb, VlIIe, VlIIf y IXb, el grupo puente X es, con preferencia, 0, S, 0CH2 y OCH2CH2 y, en especial, O. En general, esta reacción alternativa resulta ventajosa para preparar compuestos de la fórmula Ivbb donde E, G, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 y r son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad. A fin de obtener compuestos de la fórmula IVbb, es razonable emplear un compuesto de la fórmula Vllb que está seleccionado de los compuestos de la fórmula Vllbb viibb donde E, G, Q, U, X y L9 son tal cerno se definieron con anterioridad/con posterioridad, con mayor preferencia, donde X-L9 está seleccionado del grupo integrado por SH, OH y HN-R17 y, en especial, donde X-L5 es OH, y se procede con la reacción alternativa tal como se describió con anterioridad/con posterioridad . De acuerdo con ello, comenzando con un compuesto de la fórmula Vllbb y un compuesto de la fórmula Vlle, la reacción conduce preferentemente a los compuestos de la fórmula Ivbbe Ivbbe donde E, G, Q, U, R9, q, X, R10 y r son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad. De acuerdo con ello, comenzando con un compuesto de la fórmula Vllbb y un compuesto de la fórmula VlIIf, la reacción conduce preferentemente a los compuestos de la fórmula Ivbbf Ivbbf donde E, G, U, R9, q, X, R 10 y r son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad. De acuerdo con ello, comenzando con un compuesto de la fórmula Vllbb y un compuesto de la fórmula VlIIg, la reacción conduce preferentemente a los compuestos de la fórmula Ivbbg Ivbbg donde E, G, Q, U, R9, q, R10 y r son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad. De acuerdo con ello, comenzando con un compuesto de la fórmula Vllb y un compuesto de la fórmula VlIIh, la reacción conduce preferentemente a los compuestos de la fórmula IVbbh IVbbh donde E, G, Q, U, Rs, q, R10 y r son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad. Algunos de los materiales de partida de la fórmula Vllb y/o de la fórmula VlIIb son conocidos y pueden obtenerse preferentemente en los comercios. De no ser conocidos, pueden prepararse mediante métodos conocidos per se. La reacción entre el compuesto de la fórmula Vllb y VlIIb se a cabo, preferentemente, en el intervalo de temperaturas de entre 0o y 250°, con mayor preferencia, entre 50° y 220°, por ejemplo , a aproximadamente 90°, a aproximadamente 120°, a aproximadamente 160°, a aproximadamente 180° o a aproximadamente 200°. Los tiempos de reacción dependen de los respectivos reactivos y la respectiva temperatura de reacción, pero en general varían dentro del rango de 10 min a 36 hs, con preferencia, de 60 min a 24 hs, con mayor preferencia, de 3 h a 20 hs por ejemplo , aproximadamente 6 hs, aproximadamente 12 hs, aproximadamente 15 hs o aproximadamente 18 hs . La reacción puede llevarse a cabo en ausencia o en presencia de ¦ un solvente, preferentemente un solvente que es inerte en las respectivas condiciones de reacción. Los solventes inertes apropiados para llevar a cabo la reacción son conocidos en el arte. Los ejemplos de solventes apropiados son hidrocarburos alifáticos superiores, hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, tolueno y xilenos, hidrocarburos clorados de alto punto de ebullición, tales como diclorometano , triclorometano, tricloroetileno, tetracloroetanos , pentacloroetanos y hexacloroetanos ; éteres, tales como éter dietílico, éter metilbutílico terciario, etilenglicol y propilenglicoles ; glicoléteres , tales como etilengl icolmonometil- o monoetiléter o etilenglicoldimetiléter (diglime) ; nitrilos, tales como acetonitrilo, amidas tales como acetamida, dimetilacetamida , dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP) ; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; o mezclas de dichos solventes. En muchos casos, es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador. Los catalizadores apropiados son conocidos en el arte. Los catalizadores preferidos son compuestos que comprenden metales catalíticamente activos y, en especial, compuestos que comprenden cobre catalíticamente activo. Un compuesto preferido que comprende cobre catalíticamente activo es yoduro de cobre y, en especial, es Cul . Llevando a cabo la reacción en presencia de un catalizador tal como se describió previamente, se prefiere usar un compuesto de fórmula VIII, donde L10 o Hal sea bromo, y se prefiere usar especialmente un compuesto de fórmula VlIIf o VlIIh, donde L10 o Hal sea bromo. En muchos casos, es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un medio de unión de ácidos, con preferencia, una base orgánica tal como se describió previamente y, con mayor preferencia, una base inorgánica. Las bases inorgánicas preferidas son K2C03, Na2C03, MgC03, CaC03, NaOH y KOH, se prefiere en especial K2C03. Al llevar a cabo la reacción en presencia de un medio de unión de ácidos tal como se describió con anterioridad, se prefiere usar un compuesto de fórmula VIII, donde L10 o Hal es bromo, y se prefiere usar especialmente un compuesto de fórmula VlIIf o VlIIh, donde L10 o Hal es bromo. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo calentando una mezcla de reacción que comprende un compuesto de fórmula VI Ib y un compuesto de fórmula VII Ib a una temperatura de reacción apropiada, que está preferentemente en el límite superior de los rangos de temperaturas dados y, con mayor preferencia, está en el rango de entre 150°C y 200°C, por ejemplo, a aproximadamente 180 °C, con preferencia, en presencia del catalizador apropiado y, en especial, en presencia de cobre. Los tiempos de reacción a esta temperatura son, con preferencia, tal como se indicaron previamente y, en especial, están en el rango de entre 1 h y 5 hs, por ejemplo, aproximadamente 3 hs. Con preferencia, la mezcla de reacción se deja enfriar a una temperatura que está en el limite inferior de la temperatura dada, con mayor preferencia, a una temperatura dentro del rango de 50°C a 150°C, por ejemplo, a aproximadamente 90°. Con preferencia, se agrega luego un solvente apropiado, especialmente éter ter . -butilmetilico y la mezcla de reacción se mantiene, con preferencia, a aproximadamente la misma temperatura durante un tiempo más, con preferencia, durante 30 min a 2 hs y con mayor preferencia, durante aproximadamente una hora. Si el compuesto IV es un compuesto de acuerdo con fórmula IVc, puede obtenerse fácilmente de una manera ventajosa (ruta de reacción C) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XI donde L'J es H o un ion metálico, con preferencia, un ion metálico seleccionado del grupo integrado por iones de metal alcalino, iones de metal alcalinotérreo e iones de aluminio, con especial preferencia, iones de metal alcalino, prefiriéndose en especial Li , Na y K, y con mayor preferencia aún, H; y E, G, M, Q, U, R9, q y X son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad, y especialmente donde X es (CHRu)h-Q- (CHR12) i, donde R11, h e i y R12 se definen con anterioridad/con posterioridad, y con mayor preferencia, donde h y/o i es 0 y Q está seleccionado de un grupo integrado por 0, S, N-R15, (CHR18-0)j( (CHR18CHR19-0) j, CH=N-0, CH=N-NR15 , S02NR15, donde R1S, R18, R19 y j son tal como se definen con anterioridad/con posterioridad, y con mayor preferencia aún, donde h e i son 0 y Q está seleccionado de un grupo integrado por 0, S, N-R15; con un compuesto de la fórmula XII, donde hal está seleccionado, de modo independiente, del grupo integrado por Cl , Br e I, el residuo R10 es igual o diferente y tiene los significados indicados con anterioridad/con posterioridad y, con preferencia, ambos tienen el mismo significado, y los índices r son iguales o diferentes y tienen los significados indicados con anterioridad/con posterioridad y, con preferencia, son iguales, aislando opcionalmente el producto de reacción y transfiriendo el producto de reacción obtenido de la fórmula a un compuesto de fórmula IVc, con preferencia, reduciendo o hidrogenando el resto de CN del compuesto de la fórmula IX en un resto de H2NCH2, por ejemplo, tal como se describió con anterioridad para el compuesto de la fórmula IX.
En los compuestos IVc, XII y XIII, r es preferentemente igual en cada caso y, con mayor preferencia aún, en cada caso es 0. En las fórmulas IVc, XI y XIII, el grupo puente X es, con preferencia, 0, S, 0CH2 y OCH2CH2 y especialmente es O. En la fórmula XI, L9 es, con preferencia, H o está seleccionado del grupo integrado por Na, K y Cs, con especial preferencia, es H. La reacción entre el compuesto de la fórmula XI y XII se lleva a cabo, preferentemente, en el intervalo de temperaturas de entre 0° y 250°, con mayor preferencia, a temperatura ambiente y 200°, por ejemplo, a aproximadamente 120°, a aproximadamente 150° o a aproximadamente 180°. Los tiempos de reacción dependen de los respectivos reactivos y la respectiva temperatura de reacción, pero en general están en el intervalo de 30 min a 24 hs, con preferencia, una hora a 12 hs, por ejemplo, aproximadamente 2 hs, aproximadamente 3 hs o aproximadamente 6 hs . La reacción puede llevarse a cabo en ausencia de un solvente o en presencia de un solvente, preferentemente un solvente que es inerte en las respectivas condiciones de reacción. Los solventes inertes apropiados para llevar a cabo la reacción son conocidos en el arte. Algunos de los materiales de partida de la fórmula XI y/o de la fórmula XII son conocidos y pueden obtenerse preferentemente en los comercios. De no ser conocidos, pueden prepararse mediante métodos conocidos per se. Independientemente de la vía de reacción elegida, en muchos casos es posible o incluso conveniente introducir residuos R8 , R9 y/o R10 en uno o varios de los compuestos descritos con anterioridad, o, si el compuesto ya comprende uno o varios residuos R8, R9 y/o R10 , introducir residuos R8 , R9 y/o R10 adicionales en dicho compuesto. La introducción de residuos adicionales puede efectuarse fácilmente con métodos conocidos en el arte y especialmente por sustitución aromática, por ejemplo, por sustitución aromática nucleofílica o sustitución aromática electrofílica . Por ejemplo, en compuestos que comprenden Ar1, donde Ar1 comprende uno o varios sustituyentes de halógeno y, con preferencia, sustituyentes de flúor, uno o varios de los sustituyentes de halógeno/flúor pueden ser fácilmente sustituidos por hidrocarburos sustituidos por hidroxi , tio y/o amino, con preferencia, pueden seleccionarse del grupo integrado por HO (CH2) nNR11R12 , HO t CHz J n H CH^k R^R1 , HO ( CH2 ) nNR11 ( CH2 ) kOR12 , HO (CH2)nNRn (CH2) :,NRnR12, HO (CH2) nCOOR13, HO(CH2)nS (0)UR13, HNR11 (CH2) nNRnR12, HNR11 (CH2)nO (CH2) kNRnR12, HNR11 (CH2)rNRu (CH2) kOR12, HNR11 (CH2 ) nNRn ( CH2 ) kNRnR12 , HNR11 (CH2) nCOOR12 y HNR11 (CH2) nS (O) UR13, donde Rn, R12 y R13 son tal como se definieron con anterioridad y n es tal como se definió con anterioridad, con preferencia, n es 0, 1 ó 2 y especialmente es 0, k es 1 a 4 y, con preferencia, 1 ó 2, y u es, con preferencia, 2. En esta realización, R11, R12 y R13 están seleccionados, con mayor preferencia, de modo independiente entre si, del grupo integrado por H, metilo y etilo. Con mayor preferencia aún, los hidrocarburos sustituidos por hidroxi, tio y/o amino se seleccionan del grupo integrado por NH3, HN(CH3)2, NH2CH3, HN(C2H5)2, H2NCH2CH2NH2, HOCH2CH2 H2, HOCH2CH2 HCH3, HN (CH3) CH2CH2NH2, HN (CH3) CH2CH2N (CH3) 2, HN (CH3) CH2CH2N (CH3) , HN (CH3) CH2CH2OCH3, HOCH2CH2N (CH3) 2, HOCH2CH2N (CH2CH3) 2 , HSCH3, HSC2H5, y compuestos de las fórmulas Por otro lado, es posible o conveniente en muchos casos modificar o derivatizar uno o varios de los residuos R8 , R9 y R10 en residuos R8, R9 y/o R10 distintos de los originalmente presentes. Por ejemplo, los grupos CH3 pueden ser oxidados en grupos aldehido o grupos de ácido carbónico, grupos que contienen átomos de tío, por ejemplo , grupos S-alquilo o S-arilo, pueden ser oxidados en grupos SO^-alquilo o S02-arilo, respectivamente, los grupos de ácido carbónico pueden estar derivatizados en grupos de éster de ácido carbónico o grupos de carbonamida y grupos de éster de ácido carbónico o grupos de carbonamida pueden ser hidrolizados en los correspondientes grupos de ácido carbónico. Los métodos para efectuar tales modificaciones o derivatizaciones son conocidos en el arte, por ejemplo , de Houben-Weyl , Methoden der organischen Chemie. Todas las etapas de reacción descritas en la presente pueden ser seguidas opcionalmente por uno o varios procedimientos de elaboración y/o aislación. Estos procedimientos apropiados son conocidos en el arte, por ejemplo , de las obras estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Los ejemplos para tales procedimientos incluyen, sin estar limitados a ellos, evaporación de un solvente, destilación, cristalización, cristalización por fraccionamiento, procedimientos de extracción, procedimientos de lavado, procedimientos de digestión, procedimientos de filtración, cromatografía, cromatografía por HPLC y procedimientos de secado, especialmente procedimientos de secado al vacío y/o a temperatura elevada. Una base de la fórmula I o de la fórmula II puede convertirse en la sal de adición ácida asociada usando un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de base y ácido preferentemente en un solvente inerte, como etanol, seguido de evaporación. Los ácidos apropiados para esta reacción son, en particular, aquellos que proporcionan sales de aceptación fisiológica. De esta manera, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, ácidos hidrohálicos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos como, por ejemplo, ácido ortofosfórico , ácido sulfámico, también ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílieos , sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos monobásicos o polibásicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico , ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan-o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido trimetoxibenzpico, ácido adamantancarboxílico, ácido p-toluensulfónico, ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexancarboxílico, glucosa 1-fosfato, ácidos naftalenmono- y -disulfónicos o ácido laurilsulfúrico . Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo, picratos, pueden usarse para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I. Por otro lado, los compuestos de fórmula I pueden convertirse en las correspondientes sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos , o en las correspondientes sales de amonio, usando bases (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . Las sales apropiadas también son sales de amonio sustituidas, por ejemplo, las sales de dimetil-, dietil- y diisopropilamonio, sales de monoetanol-, dietanol- y diisopropanolamonio, sales de ciclohexil- y diciclohexilamonio, sales de dibenciletilendiamonio, también, por ejemplo, sales con arginina o lisina. Por otra parte, si se desea, pueden liberarse las bases libres de la fórmula I o de la fórmula II de sus sales usando bases (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) .
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I y de la fórmula II y sus sales y solvatos de aceptación fisiológica como medicamentos. La invención también se refiere a los compuestos para la fórmula I y la fórmula II y sus sales y solvatos de aceptación fisiológica como inhibidores de quinasa. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y/o solvatos de aceptación fisiológica para obtener composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas, en particular a través de métodos no químicos. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula II y/o sus sales y/o solvatos de aceptación fisiológica para obtener composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas, en particular a través de métodos no químicos. En estos casos, pueden convertirse uno o varios compuestos de acuerdo con la invención en una forma posológica apropiada junto con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido y/o semilíquido y, si se desea, en combinación con uno o varios ingredientes activos diferentes. La invención también se refiere al uso de uno o varios de los compuestos de acuerdo con la invención, seleccionados del grupo integrado por compuestos de fórmula I como bases libres, solvatos de los compuestos de fórmula I, sales de los compuestos de fórmula I, de los compuestos de fórmula II como bases libres, solvatos de los compuestos de fórmula II y sales de los compuestos de fórmula II, para obtener composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas, en particular a través de una vía no química. En general, las vías no químicas para producir composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden etapas de procesamiento en medios mecánicos apropiados conocidos en el arte que transfieren uno o varios compuestos de acuerdo con la invención a una forma farmacéutica apropiada para administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento. Usualmente, la transferencia de uno o varios compuestos de acuerdo con la invención a tal forma farmacéutica comprende la adición de uno o varios compuestos, seleccionados del grupo integrado por portadores, excipientes, auxiliares e ingredientes farmacéuticamente activos distintos de los compuestos de la invención. Las etapas de procesamiento incluyen, sin estar limitados a ellas, la combinación, la trituración, el mezclado, la granulación, la disolución, la dispersión, la homogeneización, el moldeado y/o la compresión de los respectivos ingredientes activos y no activos. En este sentido, los ingredientes activos son, con preferencia, al menos un compuesto de acuerdo con esta invención y uno o varios compuestos adicionales distintos de los compuestos de acuerdo con la invención, que presentan valiosas propiedades farmacéuticas, con preferencia, aquellos agentes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de la invención que se describen en la presente memoria. Los procesos para producir composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden, con preferencia, una o varias etapas de procesamiento, seleccionadas del grupo integrado por combinación, trituración, mezclado, granulación, disolución, dispersión, homogeneización y compresión. Esta única etapa o las diversas etapas de procesamiento se realizan preferentemente en uno o varios de los ingredientes que se usan para formar la composición farmacéutica y/o la preparación farmacéutica preferentemente de acuerdo con la invención. Con mayor preferencia aún, dichas etapas de procesamiento se efectúan en dos o más de los ingredientes que se usan para formar la composición farmacéutica y/o la preparación farmacéutica, donde dichos ingredientes comprenden uno o varios compuestos de acuerdo con la invención y, adicionalmente, uno o varios compuestos, con preferencia, seleccionados del grupo integrado por ingredientes activos distintos de los compuestos de la invención, excipientes, auxiliares, coadyuvantes y portadores. Los medios mecánicos para llevar a cabo dichas etapas de procesamiento son conocidos en el arte, por ejemplo, de Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5* edición. Con preferencia, uno o varios compuestos de acuerdo con la invención se convierten en una forma farmacéutica apropiada junto con al menos un compuesto seleccionado del grupo integrado por excipientes, auxiliares, coadyuvantes y portadores, especialmente excipientes, auxiliares, coadyuvantes y portadores sólidos, líquidos y/o semilíquidos, y, si se desea, en combinación con uno o varios ingredientes activos más. Las formas farmacéuticas apropiadas incluyen, sin estar limitados a ellas, comprimidos, cápsulas, sustancias semisólidas, supositorios, aerosoles, que pueden producirse de acuerdo con métodos conocidos en el arte, por ejemplo, como se describen a continuación: comprimidos mezclado de los ingredientes activos y auxiliares, compresión de dicha mezcla en comprimidos (compresión directa) , opcionalmente granulación de parte de la mezcla antes de la compresión cápsulas mezclado de los ingredientes activos y auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente granulación del polvo, llenado de polvos/granulado en las cápsulas abiertas, cierre de las cápsulas semisólidos disolución/dispersión de los ingredientes (ungüentos , activos en un portador acuoso o graso; geles, cremas) posterior mezclado de la fase acuosa/grasa con una fase grasa o acuosa complementaria, homogeneización (cremas solamente) disolución/dispersión de ingredientes activos en un material soporte licuado por calor (rectal: material portador, normalmente, una cera; vaginal: portador, normalmente una solución calentada de un agente gelificante) , moldeado de dicha mezcla en supositorios, templado y retiro de los supositorios de los moldes dispersión/disolución de ingredientes activos en un propelente, envasado de dicha mezcla en un atomizador De esta manera, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas y/o a preparaciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales y/o solvatos de aceptación fisiológica y especialmente a composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula II y/o una de sus sales y/o solvatos de aceptación fisiológica. Con preferencia, las composiciones farmacéuticas y/o las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o varios compuestos de la invención. Dicha cantidad terapéuticamente efectiva de uno o varios de los compuestos de acuerdo con la invención es conocida por el especialista en el arte o puede determinarse fácilmente mediante métodos estándar conocidos en el arte. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse a un paciente de manera análoga a otros compuestos que son efectivos como inhibidores de la raf-quinasa, en especial de una manera análoga a los compuestos descritos en el documento WO 00/42012 (Bayer) . Usualmente, las dosis apropiadas que son terapéuticamente efectivas están en el rango de entre 0,0005 mg y 1000 mg, con preferencia, entre 0,005 mg y 500 mg y especialmente entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosis. La dosis diaria comprende, con preferencia, más de 0,001 mg, con mayor preferencia, más de 0,01 miligramos, con mayor preferencia aún, más de 0,1 mg y especialmente más de 1,0 mg, por ejemplo , más de 2,0 mg, más de 5 mg, más de 10 mg, más de 20 mg, más de 50 mg o más de 100 m9/ Yi con preferencia, menos de 1500 mg, con mayor preferencia, menos de 750 mg, con mayor preferencia aún, menos de 500 mg, por ejemplo , menos de 400 mg, menos de 250 mg, menos de 150 mg, menos de 100 mg, menos de 50 mg o menos de 10 mg. La dosis específica para el paciente individual depende, sin embargo, de varios factores, por ejemplo, de la eficacia de los compuestos específicos empleados, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, del tipo de la dieta, del momento y la vía de administración, de la velocidad de excreción, del tipo de administración y de la forma posológica que debe ser administrada, de la combinación farmacéutica y de la gravedad del trastorno particular al que se aplica la terapia. La dosis terapéuticamente efectiva específica para cada paciente puede ser fácilmente determinada por experimentación de rutina, por ejemplo, por el doctor o médico que recomienda o realiza el tratamiento terapéutico. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de una variedad de factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto específico empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del momento y del método de administración, de la velocidad de excreción, la combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. Se prefiere la administración parenteral. En especial, se prefiere la administración oral. Estas composiciones y/o preparaciones pueden usarse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Los excipientes apropiados son sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo , oral) , parenteral o tópica y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo , agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco o vaselina.
Los ejemplos para las formas farmacéuticas apropiadas que son especialmente, adecuadas para la administración oral son, en particular, comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas. Otros ejemplos para las formas farmacéuticas apropiadas que son especialmente adecuadas para la administración rectal son supositorios, otros ejemplos para las formas farmacéuticas apropiadas que son especialmente adecuadas para la administración parenteral son soluciones, con preferencia, soluciones acuosas u oleosas, también suspensiones, emulsiones o implantes, y adecuados para aplicación tópica son los ungüentos, las cremas o los polvos. Los nuevos compuestos también pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes se usan, por ejemplo , para la obtención de preparaciones inyectables. Las composiciones y/o preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o comprender auxiliares, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias reguladoras, colorantes y saborizantes y/o uno o varios ingredientes activos diferentes, por ejemplo , una o varias vitaminas. Para administración como un spray para inhalación, es posible usar sprays en los cuales el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un gas propelente o una mezcla de gases propelentes (por ejemplo, C02 o clorofluorocarburos) .
Aquí, el ingrediente activo se usa venta osamente en forma micronizada, en cuyo caso pueden estar presentes uno o varios solventes adicionales fisiológicamente aceptables, por ejemplo, etanol . Las soluciones para inhalación pueden administrarse por medio de inhaladores convencionales. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos de aceptación fisiológica y especialmente los compuestos de fórmula II y sus sales y solvatos de aceptación fisiológica pueden emplearse para combatir una o varias enfermedades, por ejemplo , enfermedades alérgicas, psoriasis y otras enfermedades cutáneas, especialmente melanoma, enfermedades autoinmunes como, por ejemplo , artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, mal de Crohn, diabetes mellitus o colitis ulcerosa . En general, las sustancias de la invención se administran, con preferencia, en dosis que corresponden al compuesto rolipram de entre 1 y 500 mg, en particular de entre 5 y 100 mg por unidad de dosis. La dosis diaria es, con preferencia, de entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de una amplia variedad de factores, por ejemplo , de la eficacia del compuesto específico empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del momento y del método de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad particular a la cual se aplica la terapia. Se prefiere la administración oral. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o sus sales de aceptación fisiológica también se usan en procesos patológicos que se mantienen o propagan por angiogénesis, en particular en tumores, restenosis, retinopatía diabética, enfermedad degenerativa macular o artritis reumatoidea. Los especialistas en el arte apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar como una función del compuesto específico, la gravedad de los síntomas y la susceptibilidad del individuo a los efectos colaterales. Algunos de los compuestos específicos son más potentes que otros. Las dosis preferidas para un compuesto dado pueden ser determinadas fácilmente por los especialistas en el arte a través de una variedad de medios. Un medio preferido consiste en medir la potencia fisiológica de un compuesto dado. Para emplear en los métodos objeto, los compuestos blanco pueden formularse con ingredientes farmacéuticamente activos diferentes de ios compuestos de la invención, en particular, distintos agentes antimetastásicos , antitumorales o antiangiogénicos . Los compuestos angiostáticos de interés incluyen angiostatina , enciostatina, péptidos con carboxi terminal de colágeno alfa (XV), etc. Los agentes citotóxicos y citostáticos de interés incluyen adriamicina, alerano, Ara-C, BICNU, busulfano, CN U, cisplatino, citoxano, daunorrubicina , DTIC, 5-FU, hidrea, ifosfamicle ,- . metotrexato, mitramicina, mitomicina, mitoxantrona, mostaza nitrogenada, velbano, vincristina, vinblastina, VP-16, carboplatino, fludarabina, gemcitabina, idarrubicina , irinotecano, leustatina, navelbina, taxol, taxotere, topotecano, etc. Los compuestos de la invención muestran, con preferencia, efectos antiproliferativos, por ejemplo , en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo. Los compuestos objeto pueden administrarse a un individuo que presenta trastornos hiperproliferativos , por ejemplo , para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos pueden resultar útiles a los fines profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de la enfermedad como al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación está acompañada de la administración de los compuestos objeto antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo , para prevenir el recrecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar una enfermedad progresiva, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente. El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsters; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento en patología humana. La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos objeto puede ser determinada por medio de una prueba in vi tro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto objeto en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vi tro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento. La dosis variará según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica según suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente del 50% de disminución de la carga celular, y puede continuarse con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo. Los compuestos de acuerdo con la invención se administran preferentemente en animales humanos y no humanos, con mayor preferencia, en animales mamíferos y especialmente en los seres humanos. Los compuestos también se usan en la inhibición específica de una vía de señalización mediada por las proteína quinasas . Las proteína quinasas participan de las vías de señalización para estas actividades celulares importantes como respuestas a señales extracelulares y puntos de control del ciclo celular. La inhibición de las proteína quinasas específicas proporcionaba un medio de intervención en estas vías de señalización, por ejemplo, para bloquear el efecto de una señal extracelular, para liberar una célula del punto de control del ciclo celular, etc. Los defectos en la actividad de las proteína quinasas están asociados con una variedad de condiciones patológicas o clínicas, donde hay un defecto en la señalización mediada por las proteína quinasas. Tales condiciones incluyen aquéllas asociadas con defectos en la regulación del ciclo celular o en la respuesta a las señales extracelulares, por ejemplo, trastornos inmunológicos , autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia ; trastornos hiperproliferativos que pueden incluir psoriasis, artritis, inflamación, endometriosis , cicatrización, cáncer, etc. Los compuestos de la presente invención son activos en la inhibición de las proteína quinasas purificadas, con preferencia, raf-quinasas , por ejemplo, hay una disminución en la fosforilación de un sustrato específico en presencia del compuesto. Los compuestos de la invención también pueden resultar útiles como reactivos para estudiar la transducción de señales o cualquiera de los trastornos clínicos enumerados a lo largo de la presente solicitud. Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de la proliferación celular. Las condiciones de interés incluyen, sin estar limitados a ellas, las siguientes. Los compuestos objeto son útiles en el tratamiento de una variedad de condiciones, donde hay proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas. Las condiciones vasculares oclusivas de interés incluyen aterosclerosis , enfermedad vascular coronaria por injerto luego de trasplante, estenosis de la vena del injerto, estenosis de injerto protésico peri-anastomótico, restenosis post-angioplastia o colocación del stent, y similares. Las enfermedades donde existe hiperproliferación y remodelación o reparación tisular o tejido reproductivo, por ejemplo, carcinomas uterinos, testiculares y ováricos, endometriosis., carcinomas escamosos y epiteliales glandulares del cuello, etc. se reducen en cantidad celular por medio de la administración de los compuestos objeto. El crecimiento y la proliferación de células neurales también es de interés. Las células tumorales se caracterizan por el crecimiento no controlado, la invasión de los tejidos circundantes y la expansión de la metástasis a sitios distantes. El crecimiento y la expansión requieren de la capacidad no sólo de proliferar, sino también de inhibir la muerte celular (apoptosis) y activar la angiogénesis para producir una neovasculatura tumoral . Los tumores de interés para el tratamiento incluyen carcinomas, por ejemplo, de colon, duodenal, de próstata, de mama, melanoma, ductal, hepático, pancreático, renal, de endometrio, de estómago, de la mucosa oral displásica, poliposis, cáncer oral invasivo, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma urinario de células escamosas y transicionales , etc.; malignidades neurológicas ; por ejemplo, neuroblastoma , gliomas, etc.; malignidades hematológicas, por ejemplo, leucemia aguda infantil, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda, células T cutáneas malignas, micosis fungoides, linfoma de células T cutáneas no MF, papulosis linfomatoide, hiperplasia linfoide cutánea rica en células T, penfigoide ampollar, lupus eritematoso discoide, liquen plano, etc.; y similares. Los tumores del tejido neural son de particular interés, por ejemplo, gliomas, neuromas, etc. Algunos tipos de cáncer de particular interés incluyen cáncer de mama que son principalmente subtipos de adenocarcinoma . El carcinoma ductal in si tu es el tipo más común de cáncer de mama no invasivo. En DCIS, las células malignas no sufrieron metástasis a través de las paredes de los conductos en el tejido graso de las mamas. El carcinoma ductal infiltrante (o invasivo) (IDC) sufrió metástasis a través de la pared del conducto e invadió el tejido graso de las mamas. El carcinoma lobular infiltrante (o invasivo) (ILC) es similar al IDC en que tiene el potencial de provocar metástasis en cualquier lugar del organismo. Aproximadamente el 10% al 15% de los cánceres de mama invasivos son carcinomas lobulares invasivos. También resulta de interés el carcinoma de pulmón de células no pequeñas. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) está formado por tres subtipos generales de cáncer de pulmón. El carcinoma epidermoide (también llamado carcinoma de células escamosas) comienza usualmente en uno de los tubos bronquiales más grandes y crece de modo relativamente lento. El tamaño de estos tumores puede variar de muy pequeño a muy grande. El adenocarcinoma comienza a crecer cerca de la superficie exterior del pulmón y puede variar tanto en el tamaño como en la velocidad de crecimiento.
Algunos adenocarcinomas que crecen lentamente se describen como cáncer de células alveolares. El carcinoma de células grandes comienza cerca de la superficie del pulmón, crece rápidamente, y el crecimiento es usualmente bastante grande cuando se diagnostica. Otras formas menos comunes de cáncer de pulmón son carcinoide, cilindroma, mucoepidermoide y mesotelioma maligno. El melanoma es un tumor maligno de melanocitos. A pesar de que la mayoría de los melanomas aparecen en la piel, también pueden surgir de las superficies de la mucosa o en otros sitios a los que las células de cresta neural migran. El melanoma se produce predominantemente en los adultos, y más de la mitad de los casos aparecen en áreas aparentemente normales de la piel. El pronóstico se ve afectado por factores clínicos e histológicos y por ubicación anatómica de la lesión. El espesor y/o el nivel de invasión del melanoma, el índice mitótico, los linfocitos que se infiltran en el tumor y la ulceración o el sangrado en el sitio primario afectan el pronóstico. La determinación de los estadios clínicos se basa en el hecho de si el tumor se expandió a los nodos linfáticos regionales o a sitios distantes. Para la enfermedad confinada clínicamente al sitio primario, cuanto más grande sea el espesor y más profunda sea la invasión local del melanoma, tanto mayor será la posibilidad de una metástasis en los nodos linfáticos y tanto peor será el pronóstico. El melanoma puede expandirse por extensión local (a través de los vasos linfáticos) y/o por vías hematógenas a los sitios alejados. Cualquier órgano puede estar afectado por una metástasis, pero los pulmones y el hígado son los lugares comunes. Otras enfermedades hiperproliferativas de interés se refieren a la hiperproliferación epidérmica, el tejido, la remodelación y la reparación. Por ejemplo, la inflamación cutánea crónica por psoriasis se asocia con los queratinocitos epidérmicos hiperplásicos así como las células mononucleares de infiltración, incluyendo las células T CD4+ de memoria, neutrófilos y macrófagos. La proliferación de las células inmunes está asociada con una cantidad de trastornos autoinmunes y linfoproliferativos . Las enfermedades en cuestión incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoidea y diabetes mellitus insulinodependiente . La evidencia sugiere que las anormalidades en la apoptosis desempeñan un papel en la patogénesis del lupus eritematoso sistémico (SLE) . Otras condiciones linfoproliferativas son el trastorno heredado de apoptosis linfocítica, el cual es un síndrome linfoproliferativo autoinmune, así como una cantidad de leucemias y linfornas. Los síntomas de las alergias a los agentes ambientales y alimenticios, así como la enfermedad del intestino irritable, también pueden ser aliviados por medio de los compuestos de la invención.
Sorprendentemente, se halló que los derivados de metilenurea de acuerdo con la invención son capaces de interactuar con vías de señalización, especialmente las vías de señalización descritas en la presente y, con preferencia, la vía de señalización de la raf-quinasa. Los derivados de metilenurea de la invención presentan, con preferencia, una ventajosa actividad biológica que puede ser demostrada fácilmente según los métodos conocidos en el arte, por ejemplo, con ensayos a base de enzimas. Los ensayos apropiados son conocidos en el arte, por ejemplo, a partir de la bibliografía citada en la presente y las referencias mencionadas en la bibliografía, o pueden desarrollarse y/o llevarse a cabo de una manera análoga. En tales ensayos a base de enzimas, los derivados de metilenurea de la invención muestran un efecto, con preferencia, un efecto de modulación y especialmente un efecto de inhibición que está usualmente documentado por los valores de IC50 en un rango apropiado, con preferencia, en el rango micromolar y, con mayor preferencia, en el rango nanomolar. En general, debe considerarse a los compuestos de la invención como moduladores apropiados de la quinasa y, en especial, inhibidores apropiados de la quinasa de acuerdo con la invención si presentan un efecto o una actividad sobre una o varias quinasas, con preferencia, sobre una o varias raf-quinasas que está determinado preferentemente como valor de IC5o, en el rango de 100 µp??? o menos, con preferencia, 10 µp??? o menos, con mayor preferencia, en el rango de 3 µp??? o menos, con mayor preferencia aún, en el rango de 1 µ?t??? o menos y, con máxima preferencia, en el rango nanomolar. Se prefieren especialmente para usar de acuerdo con la invención los inhibidores de quinasa tal como se definen con anterioridad/con posterioridad, que presenten una actividad determinada como valor de IC50 sobre una o varias raf-quinasas , incluyendo preferentemente A-raf, B-raf y c-rafl o integrado por Á-raf, B-raf y c-rafl y, con mayor preferencia, incluyendo c-rafl o integrado por c-rafl, en el rango de 0,5 µp??? o menos y especialmente en el rango de 0,1 µ?t??? o menos. En muchos casos, es ventajoso un valor de IC50 en el límite inferior de los rangos dados y, en muchos casos, se desea que el valor de IC50 sea lo más pequeño posible o que los valores de IC50 sean lo más pequeños posible, pero en general los valores de IC50 que están entre los límites superiores indicados con anterioridad y un límite inferior en el rango de 0,0001 µ????, 0,001 µp???, 0,01 µ?t??? o incluso a más de 0,1 µ???? son suficientes para indicar la actividad farmacéutica deseada. Sin embargo, las actividades medidas pueden variar en función del respectivo sistema de ensayo o prueba elegidos. De modo alternativo, se puede demostrar con facilidad la ventajosa actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la invención en ensayos in vitro, tales como los ensayos de proliferación in vitro o los ensayos de crecimiento in vitro. Los ensayos in vitro adecuados son conocidos en el arte, por ejemplo, de la bibliografía citada en la presente y las referencias citadas en la bibliografía, o pueden llevarse a cabo tal como se describe más adelante, o se pueden desarrollar y/o llevar a cabo en una forma análoga. Como ejemplo de un ensayo de crecimiento in vitro, se pueden usar líneas celulares tumorales humanas, por ejemplo, HCT116, DLD-1 o MiaPaCa, que contienen genes K-ras mutados, en ensayos estándar de proliferación, por ejemplo, para el desarrollo dependiente de anclaje sobre plástico, o el desarrollo independiente de anclaje sobre agar blando. Las líneas celulares tumorales humanas están disponibles en el comercio, por ejemplo, de ATCC (Rockville MD) , y se pueden cultivar de acuerdo con métodos conocidos en el arte, por ejemplo, en RPMI con 10% de suero bovino fetal inactivado por calor y glutamina 200 mM. Los medios de cultivo celular, el suero bovino fetal y los aditivos están disponibles en el comercio, por ejemplo, de Invitrogen/Gíbco/BRL (Karlsruhe, Alemania) y/o QRH Biosciences (Lenexa, S) . En un ensayo estándar de proliferación para desarrollo dependiente de anclaje se pueden sembrar 3 X 103 en placas de cultivo de tejido con 96 cavidades, y se dejan adherir, por ejemplo, durante toda la noche a 37°C en un incubador con 5% de C02.
Los compuestos pueden titularse con medios, por dilución seriada y se agregan a los cultivos celulares de las 96 cavidades. Se dejan desarrollar las células, por ejemplo, durante 1 a 5 días, en general alimentadas con compuesto fresco que contiene los medios, aproximadamente al tiempo medio del período de desarrollo, por ejemplo, el día 3, si se dejan desarrollar las células durante 5 días. La proliferación puede monitorearse mediante métodos conocidos en el arte, tales como la determinación de la actividad metabólica, por ejemplo, con ensayo colorimétrico XTT estándar (Boehringer Mannheim) medido mediante un lector estándar de placas por ELISA, a DO 490/560, por medición de la incorporación de 3H-timidina en ADN después de un cultivo de 8 horas con 1 µp? de 3H-timidina, la cosecha de las células sobre esterillas de fibra de vidrio mediante un cosechador de células, y la determinación de la incorporación de 3H-timidina por recuento de centelleo líquido, o mediante técnicas con tinción, tales como tinción con cristal violeta. Otros sistemas de ensayos celulares adecuados se conocen en el arte. De modo alternativo, para el desarrollo celular independiente de anclaje se pueden plaquear las células 1 x 10J a 3 x 103 en 0,4% de Seaplaque agarosa en medio completo RPMI, por superposición de una capa inferior que contiene sólo 0,64% de agar con medio completo RPMI, por ejemplo, en placas de cultivo de tejido de 24 cavidades. Se puede agregar medio completo más diluciones seriadas de los compuestos a las cavidades, y incubar, por ejemplo , a 37°C en un incubador con 5% de C02 durante tiempo suficiente, por ejemplo, 10-14 días, de preferencia, con alimentación repetida de medio fresco que contiene el compuesto, en general con intervalos de 3-4 días. Se monitorea la formación de colonias y la masa celular total, y se pueden cuantificar el tamaño promedio de las colonias y la cantidad de colonias de acuerdo con métodos conocidos en el arte, por ejemplo, mediante tecnología de captación de imágenes y software de análisis de imágenes, tales como Image Pro Plus o medios cibernéticos. Como se analiza en la presente, estas vías de señales son importantes para diversos trastornos. Conforme a ello, a través de la interacción con una o varias de dichas vías de señalización, los derivados de metilenurea son útiles para la prevención y/o el tratamiento de los trastornos dependientes de dichas vías de señales. De preferencia, los compuestos de acuerdo con la invención son moduladores de quinasas, y con mayor preferencia, inhibidores de quinasas. De acuerdo con la invención, las quinasas incluyen, sin limitaciones, una o varias Raf-quinasas, una o varias Tie-qumasas , una o varias VEGFR-quinasas, una o varias PDGFR-quinasas , p38-quinasa y/o SAPK2alfa.
En este sentido, las Raf-quinasas incluyen o constan preferentemente de A-Raf, B-Raf y c-Rafl. Con preferencia, en este aspecto las Tie-quinasas incluyen o constan de Tie-2 quinasa. Con preferencia, en este aspecto las VEGFR-quinasas incluyen o constan de VEGFR-2 quinasa. Debido a las propiedades moduladoras o inhibidoras de quinasas de los compuestos de acuerdo con la invención, de preferencia los compuestos de acuerdo con la invención interactúan con una o varias de las vías de señalización, que de preferencia son vías de señalización celular, de preferencia, por regulación hacia abajo o inhibición de dichas vías de señalización. Entre los ejemplos de dichas vías de señalización se incluyen, sin limitaciones, la vía de raf-quinasa, la vía de Tie-quinasa, la vía de VEGFR-quinasa, la vía de PDGFR-quinasa, la vía de p38-quinasa, la vía de SAPK2alfa y/o la vía Ras. La modulación de la vía de raf-quinasa juega un papel importante en diversos trastornos cancerosos y no cancerosos, con preferencia, trastornos cancerosos tales como tumores dermatológicos, tumores hematológicos , sarcomas, cáncer de células escamosas, cáncer gástrico, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, linfoma, cáncer de ovario, cáncer de útero y/o cáncer de próstata. La modulación de la vía de raf-quinasa juega un papel aún más importante en diversos tipos de cáncer, lo que demuestra la activación constitutiva de las vías de señalización dependientes de raf-quinasa, tales como melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de encéfalo, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer ginecológico, cáncer de ovario, cáncer de tiroides, leucemia crónica y leucemia aguda, cáncer de vejiga, cáncer de hígado y/o cáncer de riñon. La modulación de la vía de raf-quinasa también juega un papel importante en enfermedades infecciosas, de preferencia, las patologías infecciosas mencionadas con anterioridad/con posterioridad y, en especial, en infecciones por Helicobacter pylori, tales como infección por Helicobacter pylori durante la enfermedad por úlcera péptica. Una o más de las vías de señalización mencionadas con anterioridad/con posterioridad y, en especial, la vía de VEGFR-quinasa juega un papel importante en la angiogénesis . Conforme a ello, debido a las propiedades moduladoras o inhibidoras de quinasas de los compuestos de acuerdo con la invención, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de procesos o trastornos patológicos causados, mediados y/o propagados por angiogénesis, por ejemplo , al inducir anti-angiogénesis . Entre los procesos o trastornos patológicos causados, mediados y/o propagados por angiogénesis se incluyen, sin limitaciones, los tumores, especialmente tumores sólidos, artritis, especialmente reumática o artritis reumatoidea, retinopatía diabética, psoriasis, restenosis; trastornos fibróticos; trastornos proliferativos de células mesangiales, neuropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de órganos trasplantados, glomerulopatías, trastornos metabólicos, inflamación y enfermedades neurodegenerativas y, en especial, tumores sólidos, artritis reumatoidea, retinopatía diabética y psoriasis . La modulación de la vía de señalización p38 juega un papel importante en diversos tipos de cáncer e incluso en diversos trastornos no cancerosos, tales como fibrosis, aterosclerosis, restenosis, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, inflamación, enfermedad renal y/o angiogénesis , y, en especial, trastornos no cancerosos tales como artritis reumatoidea, inflamación, enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y/o enfermedad de intestino irritable. La modulación de la vía de señales PDGF juega un papel importante en diversos tipos de cáncer e incluso en diversos trastornos no cancerosos, tales como artritis reumatoidea, inflamación, enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma y/o enfermedad de intestino irritable y, en especial, trastornos no cancerosos tales como fibrosis, aterosclerosis, restenosis, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, inflamación, enfermedad renal y/o angiogénesis . Por lo tanto, objeto de la presente invención son los derivados de metilenurea que, de acuerdo con la invención, actúan como promotores o inhibidores, con preferencia, como inhibidores, de las vías de señalización descritas en la presente. Por lo tanto, los objetos preferidos de la invención son derivados de metilenurea de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, con preferencia, como inhibidores de la vía de raf quinasa. Con mayor preferencia, los sujetos de la invención son, en consecuencia, los derivados de metilenurea de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, de preferencia, como inhibidores de raf-quinasa. Aún con mayor preferencia, los objetos de la invención son derivados de metilenurea de acuerdo con la invención, como promotores o inhibidores, con preferencia, como inhibidores de una o varias raf-quinasas seleccionadas del grupo integrado por A-raf, B-raf y c-rafl. Con especial preferencia, los objetos de la invención son derivados de metilenurea de acuerdo con la invención, como promotores o inhibidores, con preferencia, como inhibidores de c-rafl. De esta manera, son objeto de la presente invención los derivados de metilenurea de la invención como medicamentos. Son objeto de la presente invención los derivados de metilenurea de la invención como ingredientes activos medicamentosos. También es objeto de la presente invención el uso de uno o varios derivados de metilenurea de acuerdo con la invención como producto farmacéutico. Otro objeto de la presente invención consiste en el uso de uno o varios de los derivados de metilenurea de acuerdo con la invención en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, con preferencia, los trastornos descritos en la presente, con mayor preferencia, los trastornos que están causados, mediados y/o propagados por las vías de señalización comentadas aquí, con mayor preferencia aún, trastornos que están causados, mediados y/o propagados por las raf-quinasas y especialmente los trastornos que están causados, mediados y/o propagados por las raf-quinasas, seleccionadas del grupo integrado por A-raf, B-raf y c-raf1. Usualmente, los trastornos detallados en la presente se dividen en dos grupos: los trastornos hiperproliferativos y los no hiperprolifera i os . En este contexto, psoriasis, artritis, inflamación, endometriosis, cicatrización, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas , enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia deben ser consideradas como trastornos no cancerosos, entre los cuales la artritis, la inflamación, las enfermedades inmunológicas, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades de inmunodeficiencia se consideran normalmente como trastornos no hiperproliferativos . En este contexto, el cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de células escamosas, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer colorrectal , cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda deben considerarse trastornos cancerosos, todos los cuales son considerados trastornos hiperproliferativos . En especial, el crecimiento de células cancerosas y sobre todo el crecimiento de células cancerosas mediado por la raf-quinasa es un trastorno objeto de la presente invención. Son objeto de la presente invención, en consecuencia, los derivados de metilenurea de la invención como medicamentos y/o ingredientes activos medicamentosos en el tratamiento y/o la profilaxis de dichos trastornos y el uso de los derivados de metilenurea de acuerdo con la invención para la obtención de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de dichos trastornos, así como un método para el tratamiento de dichos trastornos, que comprende la administración de uno o varios de los derivados de metilenurea de acuerdo con la invención a un paciente que necesita de tal administración. En consecuencia, son objeto de la presente invención los derivados de metilenurea según la invención como medicamentos y/o ingredientes activos medicamentosos en el tratamiento y/o la profilaxis de dichos trastornos y el uso de derivados de metilenurea de acuerdo con la invención para preparar un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de dichos trastornos, así como un método de tratamiento de dichos trastornos, que comprende la administración de uno o más derivados de metilenurea de acuerdo con la invención a un paciente que necesita de dicha administración. De acuerdo con ello, son objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios derivados de metilenurea de acuerdo con la invención. Son objeto de la presente invención especialmente las composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios derivados de metilenurea de acuerdo con la invención y uno o varios compuestos adicionales (diferentes de los compuestos de la presente invención) , con preferencia, seleccionados del grupo integrado por excipientes, auxiliares, coadyuvantes, portadores fisiológicamente aceptables e ingredientes farmacéuticamente activos diferentes de los compuestos de acuerdo con la invención. De acuerdo con ello, es objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, donde uno o varios derivados de metilenurea de la invención y uno o varios compuestos (distintos de los compuestos de la presente invención) , están seleccionados preferentemente del grupo integrado por portadores, excipientes, auxiliares, coadyuvantes e ingredientes farmacéuticamente activos diferentes de los compuestos de- acuerdo con la invención. 33S De acuerdo con ello, el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en el tratamiento de los trastornos hiperproliferativos es un objeto de la presente invención. De acuerdo con ello, el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos es un objeto de la presente invención. Antes y después, todas las temperaturas están indicadas en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración convencional" implica que la fase orgánica se lava con solución saturada de NaHC03, si se desea con agua y solución saturada de NaCl, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice, por HPLC preparativa y/o por cristalización. La presente invención se refiere a derivados de metilenurea de fórmula I, al uso de los compuestos de fórmula I como inhibidores de la raf-quinasa, al uso de los compuestos de fórmula I para preparar una composición farmacéutica y a un método de tratamiento, que comprende la administración de dicha composición farmacéutica a un paciente. Ej emplos Parte experimental Síntesis de los restos de bencilamina 4- (4-piridiniloxi ) bencilamina a) Se mezclan 5 g (42 mmol) de 4-hidroxibenzonitrilo y 13,36 g (42 mmol) de bipiridina y se calientan hasta 150°C. Luego de agitar la mezcla de reacción a 150°C durante 3 horas, se enfria, se agregan 500 mi de solución de Na2C03 al 10%, y la mezcla se agita. El precipitado resultante se filtra por succión, se enjuaga con 500 mi de agua y se seca a presión reducida. La extracción de la fase acuosa con acetato de etilo seguido de secado y evaporación dieron como resultado más producto . Rendimiento: 3,86 g (47%) de 1, sustancia sólida de color marrón claro. b) El compuesto 1 se hidrogena utilizando níquel Raney en solución metanólica de amoniaco a 50°C y 5 bar. La reacción solución se filtra a través de kieselguhr y se enjuaga con MeOH, y el filtrado se evapora a continuación. Rendimiento: 3,49 g (78%) de 2, aceite de color marrón. 3- ( 4-piridiniloxi) bencilamina a) Se mezclan 5 g (42 mmol) de 3-hidroxibenzonitrilo y 13,36 g (42 mmol) de bipiridina y- se calientan hasta 150°C. Después de agitar la mezcla de reacción a 150°C durante 3 horas, se enfria, se diluye con 600 mi de acetato de etilo y se lava con 600 mi de solución de asCOj al 10%. La fase orgánica se seca utilizando Na2SO;j, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna (100 g de gel de sílice; eluyente: acetato de etilo:éter de petróleo = 1:1).
Rendimiento: 2,46 g (35%) de 3, cristales de color amarillo pálido. b) El compuesto 3 se hidrogena utilizando níquel Raney en solución metanólica de amoníaco a 50°C y 5 bar. La reacción solución se filtra a través de kieselguhr y se enjuaga con MeOH, y el filtrado se evapora a continuación. Rendimiento: 2,33 g (96%) de 4, aceite de color marrón. 4- ( 3-piridiniloxi ) bencilamina a) Se disuelven 3 g (25 mmol) de 4-hidroxibenzonitrilo, 2,44 g (25 mmol) de 3-bromopiridina y 5,71 g (30 mmcl) de yoduro de cobre en DMF, se agregan 6,91 g (50 mmol) de K2C03, y la mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría, se agregan 200 mi de diclorometano, y la mezcla se agita durante 15 minutos y se filtra. El filtrado se lava con agua y se extrae con solución de HC1 al 10%. La fase de HC1 se neutraliza utilizando solución de NH4OH y se extrae con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución de NaOH (2 M) , se secan utilizando a2S04, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna (25 g de gel de sílice, eluyente: acetato de etiloréter de petróleo = 1:2) . Rendimiento: 375 mg (8%) de 5, cristales de color amarillo . b) El compuesto 5 se hidrogena utilizando níquel Raney en solución metanólica de amoníaco a 50°C y 4,8 bar. La solución de reacción se filtra a través de kieselguhr y se enjuaga con MeOH, y el filtrado se evapora a continuación. Rendimiento: 440 mg (97%) de 6, aceite de color marrón. 3- (3-piridiniloxi) bencilamina a) Se disuelve 1 g (11 mmol) de 3-hidroxipiridina y 3,26 g (22 mmol) de 3-nitrobenzonitrilo en DMF, se agregan 3,34 g (24 mmol) de carbonato de potasio, y la mezcla se calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se evapora, y el residuo se recoge en 150 mi de diclorometano, se agita durante 30 minutos y se filtra. El filtrado se lava con agua y se extrae con solución de HC1 al 10%. La fase de HC1 se neutraliza utilizando NH40H y se extrae con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secan utilizando Na2S04, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna (33 g de gel de sílice, eluyente: acetato de etilo:éter de petróleo = 1:2) . Rendimiento: 956 mg (44%) de 7, aceite de color amarillo. b) El compuesto 7 se hidrogena utilizando níquel Raney en solución metanólica de amoníaco a 50°C y 4,8 bar. La solución de reacción se filtra a través de kieselguhr y se enjuaga con MeOH, y el filtrado se evapora a conrinuación . Rendimiento: 945 mg (97%) de 8, aceite de color marrón. Síntesis de las bencilureas Variante A 1- (4-cloro-3-trifluorometilfenil) -3- [4- (4-piridiniloxi) bencil] urea Se disuelven 150 mg (0,75 mmol) de 2 en diclorometano junto con 166 mg (0,75 mmol) de isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (11 g de gel de sílice, eluyente: acetato.de etilo:éter de petróleo = 2:1). Rendimiento: 119 mg (37%), aceite incoloro. 1- ( -cloro-3-trifluorometilfenil) -3- [3- (4-piridiniloxi) encil] urea Se disuelven 100 mg (0,5 mmol) de 4 en diclorometano junto con 133 mg (0,6 mmol) de isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo y 0,1 mi (0,6 mmol] de N-etildiisopro-pilamina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado resultante se filtra por succión, se lava con diclorometano y se seca a presión reducida. Rendimiento: 201 mg (96%), sustancia sólida incolora. 1- ( -cloro-3-trifluorometilfenil) -3- [4- (3-piridiniloxi) bencil ] urea Se disuelven 100 mg (0,5 mmol) de 6 en diclorometano junto con 111 mg (0,5 mmol) de isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, se calienta a reflujo durante 1 hora y posteriormente se vuelve a agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se extrae con solución saturada de Na2HCÜ3, se seca utilizando Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por HPLC preparativa. Rendimiento: 40 mg (19%), aceite de color amarillo. 1- (4-cloro-3-trifluorometilfenil ) -3- [3- (3-piridiniloxi ) benciljurea Se disuelven 100 mg (0,5 mmol) de 8 en diclorometano junto con 111 mg (0,5 mmol) de isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, se calienta a reflujo durante 1 hora y posteriormente se vuelve a agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se extrae con solución saturada de Na2HC03, se seca utilizando Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna (3 g de gel de sílice, eluyente: acetato de etiloréter de petróleo = 1:3). Rendimiento: 34 mg (16%), sustancia sólida incolora. Variante B Ester 4-nitrofenílico del ácido 5-t-butil-3-isoxazolil ) carbámico Se disuelven 2,91 g (20,76 mmol) de 3-amino-5-ter-butilisoxazol y 1,84 mi (22,83 mmol) de piridina en diclorometano, y se agregan 4,18 g (20,76 mmol) de cloroformato de 4-nitrofenilo a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se evapora, y el. residuo se digiere con éter dietílico, se filtra por succión y posteriormente se seca a presión reducida. Rendimiento: 5,68 g (90%) de 9, sustancia sólida incolora . 1- (5-t-butil-3-isoxazolil) -3- [4-.(4-piridiniloxi ) bencil ] urea Se disuelven 100 mg (0,33 mmol) de 9 y 79 mg (0,39 mmol) de 2 en diclorometano, y la solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (5 g de gel de sílice, eluyente: acetato de etilo) . Rendimiento: 67 mg (56%), sustancia sólida incolora. 1- (5-t-butil-3-isoxazolil) -3- [3- (4-piridiniloxi ) bencil ] rea Se disuelven 100 mg (0,33 mmol) de 9 y 79 mg (0,39 mmol) de 4 en diclorometano, y la solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evapora, y el residuo se purifica por cromatografía en columna (5 g de gel de sílice, eluyente: acetato de etilo). Rendimiento: 33 mg (27,5%), aceite incoloro. Síntesis de las unidades estructurales de bencilamino sustituido Metilamida del ácido 4- [ ( 4-aminometil ) fenoxi] -2-piridincarbónico 4-CNPhOH 160 °C Se calientan 60 mi de cloruro de tionilo hasta una temperatura de 45°C en una atmósfera de nitrógeno y se agregan lentamente 1,83 mi de dimetil formamida . Se adicionan por partes 20 g de ácido piridin-2-carbónico a la solución, la mezcla de reacción se agita otros 15 min a 45°C y luego se calienta hasta 80°C durante 24 hs. La mezcla de reacción se evapora y el residuo resultante se trata con tolueno seco como portador y luego se evapora. Este procedimiento se repite varias veces. El aceite resultante se disuelve en tolueno, se enfría hasta 0°C, se trata lentamente con metanol y se agita durante una hora. El precipitado resultante se filtra por succión, se lava con tolueno y se recristaliza de la acetona. Rendimiento: 15 g (44%) de 10, cristales incoloros. Se disuelven 13 g (62,5 mmol) de 10 junto con 2,98 g (31,24 mmol) de cloruro de magnesio seco en THF. A los 5 tnin, se agregan gota a gota 110 mi de solución de metilamina (2 M en THF) a lo largo de 10 min y la suspensión se agita durante 2 hs a temperatura ambiente. Se agregan 120 mi de agua y 63 mi de solución de HCl 1 M y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se evaporan. Rendimiento: 10,5 g (98,5%) de 11, aceite incoloro. Se calientan 4,15 g (24,32 mmol) de 11 hasta una temperatura de 160°C junto con 5,8 g (48,65 mmol) de 4-cianofenol durante 18 hs en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente dos veces con 30 mi de solución de NaOH- 2 N, dos veces con 30 mi de agua y una vez con 30 mi de salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se digiere con éter dietílico, se filtra por succión, se lava con éter dietílico: éter de petróleo = 1:1 y se seca al vacío. Rendimiento: 3,27 g (52%) de 12, sustancia sólida amarronada .
Se hidrogenan 3,27 g (12,65 mmol) de 12 en solución metanólica de. amoniaco en presencia de níquel Raney a 45°C y 5 bar de presión. La mezcla de reacción se filtra sobre kieselguhr, se lava con MeOH y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía (120 g de gel de sílice, eluyente: CH2C12/ metanol/ NH3 (9:1 + 0,1%). Rendimiento: 2,55 g (78%) de 13, sustancia sólida de color amarillo. Metilamida del ácido 4- [ ( 3-aminometil ) fenoxi ] -2-piridincarboxílico Se calientan 5 g (29,31 mmol) de 11 junto con 6,98 g (58,62 mmol) de 3-cianofenol a una temperatura de 160°C en una atmósfera de argón. A las 18 hs, se agregan 3,49 g (29,30 mmol) más de 3-cianofenol y se continúa calentando durante 6 hs a 160 °C. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, se lava en forma consecutiva dos veces con 40 mi de solución 2 N de NaOH-, dos veces con 35 mi de agua y una vez con 30 mi salmuera, se seca sobre a2SO¿¡, se filtra y se evapora. El residuo se digiere con éter dietílico, se filtra por succión, se lava con éter dietílico : éter de petróleo = 2:1 y se seca al vacío. Se obtiene otra porción de producto por cromatografía del agua madre (95 g de gel de sílice, eluyente: acetato de etilo:éter de petróleo = 7:3). Rendimiento: 3,58 g (46%) de 14, sustancia sólida amarronada . Se hidrogenan 3,16 g (12,65 mmol) de 14 en solución metanólica de amoníaco en presencia de níquel Raney a 45°C y 5 bar de presión. La mezcla de reacción se filtra sobre kieselguhr, se lava con MeOH y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía (120 g de gel de sílice, eluyente: CH2C12/ metanol/ NH3 (9:1 + 0,1%). Rendimiento: 2,67 g (86%) de 15, aceite amarronado claro . Síntesis de bencilureas Variante A Una solución de 0,16 mmol de isocianato y 0,16 mmol de bencilamina 2 ó 13 en diclorometano se agita durante 16 hs a temperatura ambiente. Según el respectivo curso de la reacción, la elaboración de las mezclas de reacción se lleva a cabo de acuerdo con una de las variantes indicadas a continuación : Variante A: El precipitado resultante se filtra por succión, se lava en forma consecutiva con diclorometano, acetato de etilo y éter dietílico y se seca al vacío a 40°C. Variante B: La mezcla de reacción se evapora y el residuo se trata con 0,5 mi de acetonitrilo . El precipitado resultante se filtra por succión, se lava con acetonitrilo y éter dietílico y se seca al vacío a 40°C. Variante C: La mezcla de reacción se evapora, se extrae el residuo oleoso en 2 mi de acetonitrilo: agua = 1:1, se congela y luego se liofiliza durante 16 hs . Variante D: La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad. El residuo se seca al vacío a 40°C. Variante E: La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía (4 g de gel de sílice, eluyente: diclorometano : metanol = 98:2 a 95:5) . El producto crudo obtenido se recoge en 1,2 mi de acetonitrilo : agua = 2:1, se congela y se liofiliza durante 16 hs. Variante F: La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, el residuo se disuelve en 15 mi de acetato de etilo y se extrae una vez con 10 mi de ácido clorhídrico al 25%. La fase acuosa se separa, se alcaliniza con solución de hidróxido de sodio al 32% (pH = 9-10) y se extrae tres veces con 10 mi de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 15 mi de salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y el filtrado se evapora. El residuo se seca a 40°C durante toda la noche.
Se disuelven 0,16 mmol de isocianato y 0,16 mmol de bencilamina 4 ó 15 en diclorometano y se agitan durante 16 hs a temperatura ambiente. Según el respectivo curso de la reacción, la elaboración de las mezclas de reacción se lleva a cabo de acuerdo con una de las variantes indicadas a continuación : Variante A: El precipitado resultante se filtra por succión, se lava en forma consecutiva con diclorometano, acetato de etilo y éter dietilico y se seca al vacio a 40°C. Variante B: La mezcla de reacción se evapora. El residuo se seca al vacio a 40°C. Variante C: La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía (4 g de gel de sílice, eluyente: diclorometano:metanol = 98:2 a 95:5). El producto crudo obtenido se recoge en 1,2 mi de acetonitrilo : agua = 2:1, se congela y se liofiliza durante 16 hs . Variante D: La mezcla de reacción se evapora, se extrae el residuo oleoso en 2 mi de acetonitrilo : agua = 1:1, se congela y se liofiliza durante 16 hs.
Variante E: La mezcla de reacción se evapora, el residuo se digiere con 1 mi de acetato de etilo:éter dietilico = 2:1, se filtra por succión, se lava con éter dietilico y se seca al vacio a 40°C. Variante F: La mezcla de reacción se evapora y el residuo se trata con 0,5 mi de acetonitrilo . El precipitado resultante se filtra por succión, se lava con acetonitrilo y éter dietilico y se seca al vacio a 40°C. Variante G: La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, el residuo se disuelve en 15 mi de acetato de etilo y se extrae una vez con 10 mi de ácido clorhídrico al 25%. La fase acuosa se separa, se alcaliniza con solución de hidróxido de sodio al 32% (pH = 9-10) y se extrae tres veces con 10 mi de acetato de etilo por vez. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 15 mi de salmuera, se secan sobre a2S0<i, se filtran y el filtrado se evapora. El residuo se seca a 40°C durante toda la noche. Variante B b) Síntesis de las tricloroacetoanilidas Se disuelven 1 g de la anilina sustituida y 1,3 eq. de piridina en diclorometano, se enfría hasta 0°C y se agregan lentamente 1,1 eq. de cloruro de ácido tricloroacético . Tras completar la adición, la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se continúa agitando durante 1 h. Luego se extrae la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1 N y agua en forma consecutiva y la fase orgánica se seca sobre a2S04, se filtra y se evapora. Ri = 2-OMe, 5-CF3; sustancia sólida incolora, rendimiento: 93% Ri = 3-CF3, 4-Br; sustancia sólida incolora, rendimiento: 100% Ri = 3-OCF3; sustancia sólida de color amarillo, rendimiento: 82% Ri = 2-OMe, 4 -Me, 5-C1; sustancia sólida de color beige, rendimiento: 84% Ri = 2-OMe, 4-C1, 5-CF3; aceite de color amarillo, rendimiento: 85% Ri = 2-SMe, 5-CF3; sustancia sólida de color amarillo, rendimiento: 92% Ri = 2-OMe, 5-Me; sustancia sólida de color beige, rendimiento: 99% Ri = 3-Me, 4-C1; sustancia sólida incolora, rendimiento: 97% b) Síntesis de los productos finales 2: R2=H 13: R2 = CONHMe Se disuelven 0,15 mmol de la tricloroacetoanilida sustituida y. 0,15 mmol de bencilamina 2 ó 13 en D SO, se agregan 0,15 mmol de DBU y la mezcla se calienta hasta 80°C durante 2,5 - 5,5 hs . Según el respectivo curso de la reacción, la elaboración de las mezclas de reacción se lleva a cabo de acuerdo con una de las variantes indicadas a continuación : Variante A: La mezcla de reacción se enfría, se diluye con diclorometano y se extrae con ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se alcaliniza con solución de hidróxido de sodio 2 N y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan . Variante B: La mezcla de reacción se enfría, se diluye con diclorometano y se extrae con ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se alcaliniza con solución de hidróxido de sodio 2 N y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 , se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía (5 g de gel de sílice, eluyente ¡diclorometano : metanol = 98:2 a 95:5). Variante C: La mezcla de reacción se enfría, se diluye con diclorometano y se lava con agua. Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan. El residuo se digiere con una pequeña cantidad de agua, el precipitado resultante se filtra por succión y se seca al vacío a 40°C.
Variante D: La mezcla de reacción se enfria, se diluye con diclorometano, se extrae consecutivamente dos veces con ácido clorhídrico 1 N y con agua, se seca sobre a2S04, se filtra y se evapora.
Se disuelven 0,15 mmol de la tricloroacetoanilida sustituida y 0,15 mmol de bencilamina 4 ó 15 en DMSO, se agregan 0,15 mmol de DBU y la mezcla se calienta hasta 80°C durante 2,5 - 5,5 hs . Según el respectivo curso de la reacción, la elaboración de las mezclas de reacción se lleva a cabo de acuerdo con una de las variantes indicadas a continuación: Variante A: La mezcla de reacción se enfría, se diluye con diclorometano y se extrae con ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se alcaliniza con solución de hidróxido de sodio 2 y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na^SO^, se filtran y se evaporan . Variante B: La mezcla de reacción se enfría, se diluye con diclorometano y se extrae con ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se alcaliniza con solución de hidróxido de sodio 2 N y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre a2S04, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía (5 g de gel de sílice, eluyente: diclorometano:metanol = 98:2 a 95:5). Variante C: La mezcla de reacción se enfría, se diluye con diclorometano y se lava con agua. Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan. El residuo se digiere con una pequeña cantidad de agua, el precipitado resultante se filtra por succión y se seca al vacío a 40°C. Variante C a) Síntesis de las anilinas Se disuelven 2 mmol de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoruro en dimetilsuifóxido (DMSO) , se trata con 2-2,4 mmol de amina y se agita a 50°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se extrae dos veces con agua. La fase orgánica se seca sobre Na230<), se filtra y se evapora al vacío. El producto crudo obtenido se emplea en el siguiente paso de síntesis sin una purificación posterior. Ri, P-2 = Me; aceite de color naranja, rendimiento: 96% Ri, R2 = Et; aceite de color naranja, rendimiento: 97% Ri = Me, R? = ((¾) 2OCH3; aceite de color naranja, rendimiento: 91,5% Ri = Me, . R2 = - (CH2) 2N (CH3) 2; aceite de color naranja, rendimiento: 35% Los nitroderivados obtenidos conforme a lo anterior se hidrogenan en THF en presencia de H2 y Pd/C (5%) a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se separa el catalizador por filtración y el filtrado se evapora para obtener la respectiva anilina. R:, R2 = Me; aceite de color amarillo, rendimiento: 92% R:, R = Et; aceite de color amarillo, rendimiento: 92% R-, = Me, R2 = (CH2) 2OCH3; aceite de color rojo, rendimiento: 99% Ri = Me, R2 = (CH2) 2N (CH3) 2; aceite de color amarillo, rendimiento 98, 5¾ Ri = Me, R2 = (CH2) 2N (CH3) 2; aceite de color amarillo, rendimiento: 98,5% Se disuelven 2 mmol de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoruro en dimetilformamida, se tratan con 2,2 mmol de 2-(dimetilamino) etanol y 4,6 mmol de carbonato de cesio y se agita a temperatura ambiente. Luego de 48 hs, se agrega 1 mmol más de 2- (dimetilamino) etanol y la mezcla de reacción se agita a 40°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y la solución resultante se lava dos veces con agua. La fase orgánica se seca sobre a2S04, se filtra, se trata con tolueno seco como un portador y luego se evapora varias veces utilizando un Rotavapor y luego se evapora hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía (35 g de gel de sílice, eluyente: diclorometano : acetona = 100:0 a 90:10). Rendimiento: 43%, aceite de color amarillo. El nitroderivado obtenido conforme a lo anterior se hidrogena en THF en presencia de H2 y Pd/C (5%) a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se separa el catalizador por filtración y el filtrado se evapora para obtener la respectiva anilina. Rendimiento: 97%, cristales de color amarillo.
Se hidrogena 5-cloro-2-nitroanisol en THF en presencia de H; y níquel Raney a temperatura ambiente durante toda la noche. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía (35 g de gel de sílice, eluyente: diclorometano : metanol = 99:1). Rendimiento: 69,5%, aceite de color marrón.
Síntesis de los productos finales Se disuelven 0,3 mmol de anilina en diclorometano, se tratan en forma consecutiva con 0,33 mmol de piridina y 0,3 mmol del éster p-nitrofenílico de ácido clorofórmico y se agita a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, se agregan 0,33 mmol de 13, suspendido en diclorometano, y 0,3 mmol de DI PEA y la solución resultante se agita a temperatura ambiente. Según el respectivo curso de la reacción, la elaboración de las mezclas de reacción se lleva a cabo de acuerdo de acuerdo con una de las variantes indicadas a continuación: Variante A: La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se recristaliza de acetato de etilo. Variante B: La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía (10 g de gel de sílice, eluyente : éter de petróleo : acetato de etilo = 100:0 a 50:50). Variante C: La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre Na2S04( se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía (10 g de gel de sílice, eluyente: diclorometano:metanol = 100:0 a 95:5). Variante D: La mezcla de reacción se trata con agua, se agita y luego se descarta la fase acuosa. La fase orgánica se lava una 'vez con agua, una vez con salmuera, se seca sobre Na;S04, se filtra y se evapora. El residuo se recoge en acetonitrilo caliente. Por calentamiento se obtiene un precipitado blanco que se filtra por succión y se lava con éter dietílico. Luego de un tiempo, se precipita una porción adicional del producto del agua madre que se lava con éter dietílico/acetonitrilo (9:1). Los productos combinados se secan al vacío a 40°C.
Una solución de 16 en ácido acético se trata con 3 eq. de perborato de sodio trihidratado y se calienta hasta 55°C. Tras agitar durante 2 hs a 55°C, se deja reposar la mezcla de reacción durante toda la noche. Luego se agregan 1,5 eq. adicionales de perborato de sodio trihidratado y la mezcla de reacción se agita durante otras 4 hs a 55°C. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfría y se vierte en hielo. Después de múltiples extracciones de la mezcla de reacción con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con solución de hidróxido de sodio 2 N, una vez con agua, se secan sobre Na2SO.;, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía (4 g de gel de sílice, eluyente: acetato de etilo: n-heptano = 4:6 a 8:2). Rendimiento: 58%, cristales incoloros. Síntesis de derivados de metilenurea sustituidos en el resto de metileno Se calientan 60 mi de cloruro de tionilo hasta 45° C en una atmósfera de nitrógeno y se tratan lentamente con 1,83 mi de dimetilformamida . A esta solución, se agregan por partes 20 g de piridina al ácido carboxílico y la mezcla de reacción se agita durante otros 45 minutos más a la misma temperatura y luego se calienta hasta 80° C durante 24 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo resultante se trata con tolueno seco como portador y a continuación se evapora. Este procedimiento se repite varias veces. El aceite resultante se disuelve en tolueno, se enfría hasta 0°C, se trata lentamente con metanol y se agita durante una hora. El precipitado resultante se filtra por succión, se lava con tolueno y se recristaliza de la acetona. Rendimiento: 15 g (45%) del compuesto 17, cristales incoloros . Se disuelven 13 g (62,5 mmol) del compuesto 17 en THF junto con 2,98 g (31,24 mmol) de MgCl2 seco. A los cinco minutos, se agregan 110 mi de solución de metilamina (2 M en THF) a lo largo de diez minutos y la suspensión resultante se agita durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trata con 120 mi de agua y 63 mi de ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan. Rendimiento: 10,5 g (98,5%) del compuesto 18, aceite incoloro. Se calientan 440 mg (2,58 mmol) del compuesto 18 junto con 1,05 g (7,74 mmol) de 4-hidroxi-acetofenona en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo, se lava tres veces con solución de hidróxido de sodio 2 N y dos veces con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna (10 g de gel de sílice, eluyente : acetato de etilo/n-heptano = 4:6 a 7:3) . Se aisla más producto por cristalización de las fracciones mezcladas con éter de petróleo/éter dietílico. Rendimiento: 344 mg (49%) del compuesto 19, sustancia sólida incolora. Se suspende 1 mg (0,37 mmol) del compuesto 19 en 2 mi etanol junto con 59 mg (0,37 mmol) O-bencil-hidroxilamina y se trata con una gota de ácido sulfúrico concentrado. La solución clara resultante se calienta a reflujo durante 16 horas y luego se evapora hasta sequedad. El residuo amarillento se trata con agua, se alcaliniza con solución de hidróxido de sodio 1 N (pH = 8-9) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan. Rendimiento: 151 mg (99%) del compuesto 20, aceite de color ligeramente amarillo. Se hidrogenan 3,46 g (9,22 mmol) del compuesto 20 a temperatura ambiente y a presión de 5 bar en solución metanólica de amonio en presencia de níquel Raney. La mezcla de reacción se filtra sobre kieselguhr, se lava con metanol y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía (120 g de gel de sílice, eluyente : CH2Cl2/metanol/NH3 = 94:6:0,1). Rendimiento: 2,29 g (91%) del compuesto 21, sustancia sólida de color ligeramente amarillo.
Síntesis de los derivados de metilenurea sustituidos en el resto de metileno: Método A 21 Se diluyen 0,16 g de isocianato y 0,16 mmol de bencilamina en diclorometano y se agitan durante toda la noche a temperatura ambiente. Según el respectivo curso de la reacción, la elaboración de las mezclas de reacción se lleva a cabo de acuerdo con una de las variantes indicadas a continuación : Variante A: El precipitado resultante se filtra por succión, se lava con un poco de diclorometano y se seca al vacío a 40°C. Variante B: La mezcla de reacción se evapora y se extrae el residuo oleoso en acetonitrilo : agua = 2:1, se congela y se iiofiliza durante toda la noche. Variante C: La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y el residuo se seca al vacío a 40°C. Método B a) Síntesis de las tricloroacetoanilidas Se disuelven 1 g de anilina sustituida y 1,3 eq. de piridina en diclorometano, se enfria hasta 0°C y se agregan lentamente 1,1 eq. de cloruro de ácido tricloroacético . Tras completar la adición, se deja calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se continúa agitando durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se extrae con ácido clorhídrico 1 M y agua en forma consecutiva y la fase orgánica se seca sobre a2S0.j, se filtra y se evapora. Ri = 2-OMe, 5-CF3; sustancia sólida incolora, rendimiento: 93% Ri = 3-CF3, 4-Br; sustancia sólida incolora, rendimiento: 100% R: = 3-OCF3; sustancia sólida de color amarillo, .ento: 82% b) Síntesis de los productos finales ¦x Hval a 21 Se disuelven 0, 15 mmol de la tricloroacetoanilida sustituida y 0,15 mmol de bencilamina 5 en DMSO, se agregan 0,15 mmol de DBU y la mezcla se calienta hasta 80°C durante 2,5-34 hs . Según el respectivo curso de la reacción, la elaboración de las mezclas de reacción se lleva a cabo de acuerdo con una de las variantes indicadas a continuación: Variante A: La mezcla de reacción se enfría, se diluye con diclorometano y se lava dos veces en forma consecutiva con ácido clorhídrico 1 N y con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se digiere con una pequeña cantidad de agua, el precipitado resultante se filtra por succión, se lava con éter dietílico y se seca al vacío a 40°C.
Variante B: La mezcla de reacción se enfría, se diluye con diclorometano, se extrae dos veces en forma consecutiva con ácido clorhídrico 1 N y con agua, se seca sobre NaS04, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía (5 g de gel de sílice, eluyente: acetato de etilo/n-heptano = 4:6 a 6:4, se extrae en acetonitrilo : agua = 2:1, se congela y se liofiliza durante toda la noche. Método de HPLC: Gradiente: 5,5 min; velocidad de flujo: 2,75 ml/min de 90:10 a 0:100 H20/ACN Agua + TFA (0,01% en vol . ) ; acetonitrilo + TFA (0,01% en vol . ) Columna: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4,6 Longitud de onda: 220 nm, Rt = tiempo de retención. Método de *HPLC: Gradiente: 9 min; velocidad de flujo: 1,5 ml/min de 80:20 a 0:100 H-.0/ACN Agua + TFA (0,01% en vol.); acetonitrilo + TFA (0,01% en vol . ) Columna: Lichrospher RP-select-B (5 µp?/125 mm) Longitud de onda: 220 nm; Rt = tiempo de retención. Los compuestos (1) a (224) tal como se describieron con anterioridad pueden prepararse con preferencia de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente memoria o en forma análoga . Los compuestos (225) a (449) tal como se describieron con anterioridad pueden prepararse con preferencia de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente memoria, especialmente de acuerdo con aquellos para preparar derivados de metilenurea sustituidos en el resto de metileno, o de una manera análoga . Los compuestos (450) a (672) tal como se describieron con anterioridad pueden prepararse con preferencia de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente memoria, especialmente de acuerdo con aquellos para preparar derivados de metilenurea sustituidos en el resto de metileno, o de una manera análoga. Ejemplo A: Frascos para inyectables Una solución de 100 g de un compuesto activo de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a un valor de pH = 6 , 5 en 3 1 de agua bidestilada con ácido clorhídrico 2 , se filtra en forma estéril, se vierte en frascos para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella herméticamente en forma aséptica. Cada frasco para inyectables contiene 5 mg de compuesto activo.
Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un compuesto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de compuesto activo. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un compuesto activo de la fórmula I, 9,38 g de Na¾P04 . 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 . 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH = 6,8, se vierte hasta 1 1 y se esteriliza por radiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de un compuesto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Ejemplo E: Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg de compuesto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera usual para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de compuesto activo. Ejemplo F: Comprimidos recubiertos Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera usual con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas Se colocan 2 kg de compuesto activo de la fórmula I de manera usual en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de compuesto activo. Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de compuesto activo de la fórmula I se filtra en forma estéril en 60 1 de agua bidestilada, se vierte en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de compuesto activo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Derivados de metilenurea de fórmula I A-D-B (I) caracterizados porque D es un resto de metilenurea bivalente, o uno de sus derivados, A es un resto insustituido o sustituido de hasta 40 átomos de carbono de fórmula: -L-(M-L')a» donde L es una estructura cíclica de 5 , 6 ó 7 miembros seleccionada, con preferencia, del grupo integrado por arilo, heteroarilo, arileno y heteroarileno , unida directamente con D, L' comprende un resto cíclico opcionalmente sustituido que tiene al menos 5 miembros seleccionado, con preferencia, del grupo integrado por arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo y heterociclilo , M es un enlace o un grupo puente que tiene al menos hasta un átomo, a es un número entero de 1-4; y cada estructura cíclica de L y L' contiene 0-4 miembros del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, donde L' está sustituido, con preferencia, por al menos un sustituyente seleccionado del grupo integrado por S0pRx, -C(0)Rx y -C(NRy)Rz B es un resto de arilo o heteroarilo sustituido o insustituido hasta tricíclico de hasta 30 átomos de carbono, con preferencia, de hasta 20 átomos de carbono, que comprende al menos una estructura cíclica de 5 , 6 ó 7 miembros, con preferencia, una estructura cíclica de 5 ó 6 miembros, unida directamente con D que contiene 0-4 miembros del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, donde dicha estructura cíclica directamente unida a D está seleccionada, con preferencia, del grupo integrado por arilo, heteroarilo y heterociclilo, R es hidrógeno o un resto carbonado de hasta 24 átomos de carbono que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que está opcionalmente halosustituido, hasta perhalo, R= es hidrógeno o un resto carbonado de hasta 30 átomos de carbono que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y 0 y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; Rx es Rz o NRaRb/ donde Ra y Rb son a) en forma independiente, hidrógeno, un resto carbonado de hasta 30 átomos de carbono que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno, u .. -0Si(Rf)3, donde Rf es hidrógeno o un resto carbonado de hasta 24 átomos de carbono que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y 0 y que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de carbono que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; o b) Ra y R forman juntos una estructura heterocíclica de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, o una estructura heterocíclica sustituida de 5-7 miembros de 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O sustituida por halógeno, hidroxi o sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; o c) uno de Ra o R es -C(O)-, un grupo alquileno divalente Ci-C5 o un grupo alquileno divalente Ci-C5 sustituido unido con el resto L para formar una estructura cíclica con al menos 5 miembros, donde los sustituyentes del grupo alquileno divalente Ci-C5 sustituido están seleccionados del grupo integrado por halógeno, hidroxi y sustituyentes carbonados de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por halógeno; donde B está sustituido, L está sustituido o L' está adicionalmente sustituido, los sustituyentes están seleccionados del grupo integrado por halógeno, hasta perhalo, y Wy, donde y es 0-3; donde cada W está seleccionado, en forma independiente, del grupo integrado por -CN, -C0R, -C(0)NR5R5, -C(0)-R5, -N02, -OR5, -SRB, -NR5R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5, -Q-Ar, y restos carbonados de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contienen heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados, en forma independiente, entre grupos integrados por -CN, -C02R, -C(0)NR5R5, -C(0)-R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5 y halógeno hasta perhalo; con cada R5 seleccionado, en forma independiente, entre H o un resto carbonado de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y O y que opcionalmente está sustituido por halógeno, donde Q es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)p, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)p-, -(CH2)pS-, -(CH2)PN(R5), -O (CH2) -CHHal-, -CHal2-, -S-(CH2)- y -N (R5) (CH2) p- , donde ß = 1-3, y Hal es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros seleccionados del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituida por halógeno, hasta perhalo, y opcionalmente sustituida por ?d?, donde d? es 0 a 3 y cada Z está seleccionado, en forma independiente, del grupo integrado por -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5, -C(0)-R5, -N02, -0R5, -SR5, -S02R5, -SO3H, -NR5R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5, y un resto carbonado de hasta 24 átomos de carbono, que opcionalmente contiene heteroátomos seleccionados entre N, S y 0 y que está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo integrado por -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5, -C(0)-R5, -NO2, -0R5, -SR5 , -S02R5, -S03H, -NR5R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(0)R5, y sus derivados, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. 2. Derivado de metilenurea de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque cada M representa, en forma independiente entre sí, un enlace o es un grupo puente, seleccionado del grupo integrado por (CR5R5)h, o (CHR5)h-Q-(CHR5)i( donde Q está seleccionado de un grupo integrado por O, S, N-R5, (CHal2)j, (0-CHR5)j( (CHR5-0)j, CR5=CR5, (0-CHR5CHR5) j , (CHR5CHR5-0) j, C=0, C=S, C=NR5, CH(OR5), C(OR5)(OR5), C(=0)0, OC(=0), OC(=0)0, C (=0)N(R5) C (=0) , 0C(=0)N(R5), N(R5)C(=0)0, CH=N- R5, 0C(0)NR5, NR5C(0)0, S=0, S02, S02NR5 y NR5S02, donde R5 está seleccionado, en cada caso en forma independiente, entre los significados indicados con anterioridad, con preferencia, hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, aralquilo, h, i son, en forma independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3, y j es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3. 3. Derivado de metilenurea de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se selecciona de entre los compuestos de fórmula II, donde Ar~, Ar" están seleccionados, en forma independiente entre si, entre hidrocarburos aromáticos que contienen de 6 a 14 átomos de carbono y residuos heterociclicos etilénicos insaturados o aromáticos que contienen de 3 a 10 átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados, en forma independiente, entre , O y S, Rfc, R' están seleccionados, en forma independiente, entre los significados indicados con anterioridad para R8, R9 y R10, o Re' y R' forman juntos un residuo carbociclico que comprende de 3 a 7 átomos de carbono o un residuo heterociclico que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo integrado por O, N y S, y 2 a 6 átomos de carbono, donde dicho residuo carbociclico o heterociclico está insustituido o comprende 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre los significados indicados con anterioridad para R8, R9 y Rl0, E, G , M, Q y U están seleccionados, en forma independiente entre sí, entre átomos de carbono y átomos de nitrógeno, con la condición de que uno o varios de E, G, M, Q y U sean átomos de carbono y que X esté unido a un átomo de carbono, R8, R9 y R10 están seleccionados, en forma independiente, de un grupo integrado por H, A, cicloalquilo que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, Hal, CH2Hal, CH(Hal)2, C(Hal)3, N02, (C¾)nCN, (C¾) nNRi:LR12, (CH2) n0 (CH2) k R1LR12 , (CH2) nNR11 (CH2) kN 11 12 , (CH2) n0 (CH2) kOR11, (C¾) nNR (CH2) k0R12 , (CH2)nCOOR13, (CH2)nCOR13, (CH2) nCO R^R12 , (CH2 ) nN ^COR13 , (CH2) nNR11CONR11R12 , (CH2) nNRi:LS02A, (CH2) nS02 11R12 , (CH2) nS (O) UR13 , (CH2)nOC(0)R13, (C¾) nCOR13, (CHaJnSR11, CH=N-OA, C¾CH=N-OA, (CH2)n HOA, (CH2)nCK=N-R11, (CH2) n0C (0)NRnR12, (CH2) nNR^COOR13 , (CH2) nN (R11) CH2CH2OR13 , (CH2) nN (R11) CH2CH2OCF3 , (CH2) nN (R11) C (R13) HCOOR11, (CH2) nN (R11) C (R13) HCOR11, (CH2) aN (R11) CH2C¾N (R12) CH2COOR , (CH2) nN (R11) CH2CH2 R11R12 , CH=CHCOOR13, CH=CHCH2 R11R12, CH=CHCH2NR11R12 , CH=CHCH2OR13 , (CH2)nN(COOR13)COOR14, (CH2) nN (CONH2) COOR13, (CH2) nN (CO H2) CONH2 , (CH2)nN(CH2COOR13) COOR14, (CH2) nN (CH2CONH2) COOR13 , (CH2)nN(CH2CONH2)CO H2, (CH2) nCHR13COR1 , (CH2 ) nCHR13COOR14 , (CH2)nCHR13CH2OR14, (CH2)nOC y (CH2)nNCO, donde R11, R12 están seleccionados, en forma independiente, de un grupo integrado por H, A, (CH2)tt)Ar3 y (CH2)mHet, o en R11R12, R11 y R2 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene 1 ó 2 heteroátomos adicionales, seleccionados entre N, O y S, R13, R14 están seleccionados, en forma independiente, entre un grupo integrado por H, Hal, A, (CH2)mAr4 y (CH2)mHet, A está seleccionado del grupo integrado por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilencicloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y heterociclilo saturado, Ar3, Ar4 son, en forma independiente entre sí, residuos de hidrocarburos aromáticos que comprenden de 5 a 12 y, con preferencia, de 5 a 10 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes , seleccionados de un grupo integrado por A, Hal, N02, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, R15CO R15R16 , NR16S02A, COR15, S02R15R16, S(0)uA y OOCR15 , Het es un residuo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes, seleccionados de un grupo integrado por A, Hal, N02, CN, OR15, NR15R16, COOR15, CONR15R16, NR15COR16, NR15CONR15R16, NR16S02A, COR15, S02R15R16, S(0)uA y OOCR15, R15, R16 están seleccionados, en forma independiente, entre un grupo integrado por H, A y (CH2)mArs, donde Ar6 es un hidrocarburo aromático de 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo integrado por metilo, etilo, propilo, 2-propilo, ter-butilo, Hal , C , OH, H2 y CF3, k, n y. m son, en forma independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; X representa un enlace o es (CR^R12)^ o (CHRu)h-Q-(CHR12)i, donde Q está seleccionado de un grupo integrado por 0, S, N-R15, (CHal2)j, (0-CHR18)j, (CHR18-0)j, CR18=CR19, (0-CHR18CHR19) j , (CHR18CHR19-0) j( C=0, C=S, C= R15, CH(0R15), C (OR15) (OR20) , C(=0)0, 0C(=0), 0C(=0)0, C(=)N(R15), N(R15)C(=0), OC (=0) N (R15) , N(R15)C(=0)0, CH=N-0, CH=N- R15, 0C(0) R15, NR15C(0)0, S=0, S02, S02NR15 y NR1£S02, donde h, i son, en forma independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y j es l, 2, 3, 4 , 5 ó 6, Y está seleccionado entre 0, S, NR21, C(R )-N02, C(R22)-CN y C(CN)2, donde R21 está seleccionado, en forma independiente, entre los significados indicados con anterioridad para R13, R14, y R22 está seleccionado, en forma independiente, entre los significados indicados con anterioridad para R11, R12, p, r son, en forma independiente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, q es O, 1, 2, 3 Ó 4, con preferencia, 0, 1 ó 2, u es 0, 1, 2 ó 3, con preferencia, 0, 1 ó 2, y Hal está seleccionado, en forma independiente, de un grupo integrado por F, Cl, Br e I; y sus derivados, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. 4. Derivado de metilenurea de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracerizado porque se selecciona de entre los compuestos de fórmula lie, lid, lie, Ilf, Ilg, Ilh, Ili, Ilj, Ilk, IIL, Ilm, Un, lio, IIp, Ilq, Ilr, lis, Ilt, IIu, Me ?? donde R6, R7, R8, p, Ar1 , Y, X, R9 y q son tal como se definieron en la reivindicación 3, R10 es H o tal como se definió en la reivindicación 3; y sus derivados, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. 5. Derivado de metilenurea de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque se selecciona de entre los compuestos (1) a (224) de la tabla 1, los compuestos (225) a (449) de la tabla 2 y/o los compuestos (450) a (672) de la tabla 3 y sus derivados, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. 6. Derivado de metilenurea de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque se selecciona de entre los compuestos (573) a (758) , los compuestos (759) a (825) y/o los compuestos (826) a (874) y sus derivados, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. 7. Derivado de metilenurea de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es un medicamento . 8. Derivado de metilenurea de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es un inhibidor de quinasa. 9. Derivado de metilenurea de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque las quinasas se seleccionan entre raf-quinasas . 10. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o varios compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6. 11. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque contiene uno o varios compuestos adicionales, seleccionados del grupo integrado por excipientes, agentes auxiliares, adyuvantes, portadores fisiológicamente aceptables e ingredientes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6. 12. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica, caracterizado porque uno o varios compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o varios compuestos seleccionados del grupo integrado por portadores, excipientes, agentes auxiliares e ingredientes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, se procesan por medios mecánicos para formar una composición farmacéutica que es apropiada como forma posológica para aplicar y/o administrar a un paciente. 13. Uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, como producto farmacéutico. 14. Uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos . 15. Uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos . 16. Uso de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, en donde los trastornos son causados, mediados y/o propagados por las raf-quinasas . 17. Uso de de conformidad con la reivindicación 14, 15 ó 16, en donde los trastornos están seleccionados del grupo integrado por trastornos hiperproliferativos y no hiperproliferativos . 18. Uso de conformidad con la reivindicación 14, 15, 16 ó 17, en donde el trastorno es cáncer. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 14, 15, 16 ó 17, en donde el trastorno no es canceroso. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 14, 15, 16, 17 ó 19, en donde los trastornos se seleccionan del grupo integrado por psoriasis, artritis, inflamación, endometriosis , cicatrización, infección por Helicobacter pylori, influenza A, hiperplasia benigna de próstata, enfermedades inmunológicas , enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunode iciencia . 21. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 14 a 18, en donde los trastornos están seleccionados del grupo integrado por melanoma, cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer celular escamoso, cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer hepático, cáncer renal, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, linfoma, leucemia crónica y leucemia aguda. 22. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 14 a 19, en donde los trastornos se seleccionan del grupo integrado por artritis, restenosis; trastornos fibróticos; trastornos proliferativos de células mesangiales , nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo al trasplante de órganos, glomerulopatías , trastornos metabólicos, inflamación, tumores sólidos, artritis reumática, retinopatía diabética y enfermedades neurodegenerativas. 23. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 14 a 17, en donde los trastornos están seleccionados del grupo integrado por artritis reumatoidea, inflamación, enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedad de intestino irritable, fibrosis, aterosclerosis , restenosis, enfermedad vascular, enfermedad cardiovascular, inflamación, enfermedad renal y trastornos de angiogénesis . 24. Uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 como inhibidor de raf-quinasa. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la raf-quinasa se selecciona del grupo integrado por A-Raf, B-Raf y c-Rafl. 26. Método para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, caracterizado porque uno o varios compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 se administra a un paciente que necesita de dicho tratamiento. 27. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque se administran uno o varios compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 como una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 u 11. 28. Método para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque los trastornos son tal como se definen en una de las reivindicaciones 16 a 23. 29. Método para el tratamiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el trastorno es un crecimiento de células cancerosas mediado por la raf-quinasa. 30. Método para preparar compuestos de la fórmula II, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula III FG III (R8)p-Ar1/ donde FG es un grupo funcional seleccionado entre -N=C=Y y - H- (C=Y) -LG, donde Y es tal como se definió en la reivindicación LG es un grupo saliente, b) con un compuesto de IV, IV donde L2, L3. son, en forma independiente entre si, H o un ion metálico, y R6, R7, E, G, M, Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 y r son tal como se definieron en la reivindicación 3, y opcionalmente c) se aisla y/o se trata el compuesto de fórmula II obtenido mediante dicha reacción con un ácido, para obtener su sal. 31. Compuesto de fórmula III caracterizado porque FG es un grupo funcional seleccionado entre -N=C=Y y -NH- (C=Y) -LG, donde Y es tal como se definió en la reivindicación 3 y LG es un grupo saliente. 32. Compuesto de fórmula IV, caracteri ado porque L2, LJ son, en forma independiente entre si, H o un ion metálico, y R6, R7, E, G, , Q, U, R9, q, X, Ar2, R10 y r son tai como se definieron en la reivindicación 3.
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