JP2007523929A - ベンズイミダゾリル誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Iのベンズイミダゾリル誘導体、1個または複数のキナーゼの阻害剤としての式Iの化合物の使用、医薬品組成物を製造するための式Iの化合物の使用および前記医薬品組成物を患者に投与することを含む治療方法に関する。
Description
本発明は、ベンズイミダゾリル誘導体、薬剤としてのベンズイミダゾリル誘導体、1個または複数のキナーゼの阻害剤としてのベンズイミダゾリル誘導体、医薬品を製造するためのベンズイミダゾリル誘導体の使用、前記ベンズイミダゾリル誘導体を含有する医薬品組成物を製造するための方法、前記方法によって得ることができる医薬品組成物および前記医薬品組成物を投与することを含む治療方法に関する。
タンパク質リン酸化は、細胞機能を制御する基本的過程である。タンパク質キナーゼとホスファターゼ両者の協調的作用がリン酸化の程度を制御し、それにより、特定の標的タンパク質の活性度を調整する。タンパク質リン酸化の主な役割の1つは、シグナル伝達であり、そこで細胞外シグナルが、例えばp21ras/raf経路において次々と起こるタンパク質リン酸化および脱リン酸化現象により増幅され、広められる。
そのp21ras遺伝子は、ハーベイ(Harvey)(rasH)およびキルステン(Kirsten)(rasK)ラット肉腫ウイルスの癌遺伝子として発見された。ヒトにおいては、細胞ras遺伝子(c−ras)の独特の変異が、多くのさまざまなタイプの癌と関係している。Rasを構成的に活性にするこれらの変異対立遺伝子は、培養液中でマウスの株化細胞NIH3T3のような細胞を形質転換することが示されている。
p21ras癌遺伝子は、ヒト固形癌の発生と進行に対する主要な寄与体であり、すべてのヒトの癌の30%で変異する(Boltonら、(1994)Ann.Rep.Med.Chem.,29,165〜74;Bos、(1989)Cancer Res.,49,4682−9)。発癌性のRas変異は、例えば、肺癌、直腸結腸癌、膵臓、甲状腺癌、黒色腫、膀胱腫瘍、肝臓腫瘍、腎腫瘍、皮膚腫瘍および血液腫瘍において確認されている(Ddjeiら、(2001),J.Natl.Cancer Inst.93(14),1062〜74;Midgley,R.S.およびKerr,D.J.、(2002)Critical Rev.Onc/hematol 44,109〜120;Downward,J.、(2003),Nature reviews 3,11〜22)。その正常で変異のない形態においては、rasタンパク質は、殆どすべての組織中の成長因子受容体により支配されるシグナル伝達カスケードの重要な要素である(Avruchら、(1994)Trends Biochem.Sci.,19,279〜83)。
生物化学的には、rasは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、GTP結合活性型とGDP結合不活性型との間の循環は、ras内在性GTP加水分解酵素活性およびその他の調節タンパク質によって完全に制御される。ras遺伝子産物は、グアニン三リン酸(GTP)およびグアニン二リン酸(GDP)に結合し、GTPを加水分解してGDPにする。活性であるのは、RasのGTP結合状態である。癌細胞のras変異体においては、内在性GTP加水分解酵素の活性度は軽減され、それ故、そのタンパク質は、酵素rafキナーゼ等の下流のエフェクターに構成的な成長シグナルを発する。これによりこれらの変異体を保持する細胞の癌性増殖がもたらされる(Magnusonら(1994)Semin.Cancer Biol.,5,247〜53)。ras癌原遺伝子は、より高等な真核生物中の受容体および非受容体チロシンキナーゼにより惹起される成長および分化シグナルを伝達するために機能的に損なわれていないc−raf1癌原遺伝子を必要とする。
活性化したRasは、c−raf1癌原遺伝子の活性化のために必要であるが、RasがRaf−1タンパク質(Ser/Thr)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在では十分に解明されている。非活性化させる抗体のrafキナーゼへの投与によるか、rafキナーゼの基質であるドミナントネガティブなrafキナーゼもしくはドミナントネガティブなMEK(rafキナーゼの基質である)の同時発現によりrafキナーゼのシグナル伝達経路を阻害することによる活性なrasの効力を阻害することにより、形質転換した細胞の正常な発育のフェノタイプへの復帰がもたらされることが示されている(Daumら、(1994)Trends Biochem.Sci.,19,474〜80;Fridmanら、(1994)J Biol.Chem.,269,30105〜8;Kolchら(1991)Nature,349,426〜28)およびWeinstein−Oppenheimerらの概説、Pharm.&Therap.(2000),88,229〜279を参照されたい)。
同様に、rafキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、インビトロおよびインビボにおいてさまざまなヒト腫瘍タイプの成長の阻害と関連付けられている(Moniaら、Nat.Med.1996,2,668〜75;Geigerら、(1997),Clin.Cancer Res.3(7):1179〜85;Lauら、(2002),Antisense Nucl.Acid.Drug Dev.12(1):11〜20;McPhillipsら、(2001),Br.J.Cancer 85(11):1753〜8)。
Rafセリンおよびスレオニン特異性タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Rapp,U.R.ら、(1988)The oncogene handbook中;T.Curran,E.P.ReddyおよびA.Skalka(編集者),Elsevier Science Publishers;The Netherlands,pp.213〜253;Rapp,U.R.ら、(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53:173〜184;Rapp,U.R.ら、(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.PotterおよびMelchers(編集者),Berlin,Springer−Verlag 166:129〜139)。
3個のアイソザイムが解明されている:
c−Raf(Raf−1、c−raf−1またはc−raf1とも命名されている)(Bonner,T.I.ら、(1986)Nucleic Acids Res.14:1009〜1015)、A−Raf(Beck,T.W.ら、(1987)Nucleic Acids Res.15:595〜609)およびB−Raf(Qkawa,S.ら、(1998)Mol.Cell.Biol.8:2651〜2654;Sithanandam,G.ら、(1990)Oncogene:1775)。これらの酵素は、さまざまな組織においてそれらの発現を異にする。Raf−1は、試験したすべての臓器およびすべての株化細胞で発現し、A−RafおよびB−Rafは、泌尿生殖器および脳組織においてそれぞれ発現する(Storm,S.M.(1990)Oncogene 5:345〜351)。
c−Raf(Raf−1、c−raf−1またはc−raf1とも命名されている)(Bonner,T.I.ら、(1986)Nucleic Acids Res.14:1009〜1015)、A−Raf(Beck,T.W.ら、(1987)Nucleic Acids Res.15:595〜609)およびB−Raf(Qkawa,S.ら、(1998)Mol.Cell.Biol.8:2651〜2654;Sithanandam,G.ら、(1990)Oncogene:1775)。これらの酵素は、さまざまな組織においてそれらの発現を異にする。Raf−1は、試験したすべての臓器およびすべての株化細胞で発現し、A−RafおよびB−Rafは、泌尿生殖器および脳組織においてそれぞれ発現する(Storm,S.M.(1990)Oncogene 5:345〜351)。
Raf遺伝子は、癌原遺伝子であり、それらは特異的に改変した形態で発現した場合に細胞の悪性転換を起こすことができる。発癌活性を引き起こす遺伝子の変化は、タンパク質のN末端の負の調節ドメインを除去または妨害することによって構成的に活性化したタンパク質キナーゼを生ずる(Heidecker,G.ら、(1990)Mol.Cell.Biol.10:2503〜2512;Rapp,U.R.ら、(1987),“Oncogenes and cancer”,S.A.Aaronson,J.Bishop,T.Sugimura,M.Terada,K.ToyoshimaおよびP.K.Vogt(編集者),Japan Scientific Press,Tokyo中)。大腸菌発現ベクターで調製される発癌活性化型であるが野生型ではない種類のRafタンパク質のNIH3T3細胞中への微量注入は、形態変化をもたらし、DNAの合成を促進する(Rapp,U.R.ら、(1987),“Oncogenes and cancer”,S.A.Aaronson,J.Bishop,T.Sugimura,M.Terada,K.ToyoshimaおよびP.K.Vogt(編集者),Japan Scientific Press,Tokyo中;Smith,M.R.ら、(1990)Mol.Cell.Biol.10:3828〜3833)。B−Rafの活性化変異体は、広範囲のヒト癌、例えば大腸癌、卵巣癌、黒色腫および肉腫において確認されている(Davies,H.ら、(2002),Nature 417 949〜945。2002年6月9日オンラインで公開、10.1038/nature00766)。その優勢な変異は、キナーゼの構成的な活性およびNIH3T3細胞の形質転換を引き起こすキナーゼ活性化ドメイン(V599E)における単独のリン酸様(phosphomimetic)置換である。
したがって、活性化Raf−1は、細胞増殖の細胞内活性化因子である。それは、マイトジェンシグナル伝達の下流エフェクター候補におけるRaf−1タンパク質セリンキナーゼである、なぜならRaf癌遺伝子は、細胞突然変異(ras復帰変異体細胞)または抗ras抗体の微量注入のいずれかによる細胞のras活性の遮断に由来する増殖停止に打ち勝つからである(Rapp,U.R.ら、(1988)、The Oncogene Handbook,T.Curran,E.P.Reddy,およびA.Skalka(編集者),Elsevier Science Publishers;The Netherlands,pp.213〜253において;Smith,M.R.ら、(1986)Nature(London)320:540〜543)。
c−Rafの機能は、さまざまな膜結合型の癌遺伝子による形質転換および血清中に含まれるマイトジェンによる増殖促進に対して必要である(Smith,M.R.ら、(1986)Nature(London)320:540〜543)。Raf−1タンパク質セリンキナーゼ活性は、マイトジェンによりリン酸化を介して調節され(Morrison,D.K.ら、(1989)Cell 58:648〜657)、それはまた細胞内分布に影響を及ぼす(Olah,Z.ら、(1991)Exp.Brain Res.84:403;Rapp,U.R.ら、(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53:173〜184)。Raf−1を活性化する増殖因子としては、血小板由来増殖因子(PDGF)(Morrison,D.K.ら、(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:8855〜8859)、コロニー刺激因子(Baccarini,M.ら、(1990)EMBO J.9:3649〜3657)、インスリン(Blackshear,P.J.ら、(1990)J.Biol.Chem.265:12115〜12118)、上皮細胞増殖因子(EGF)(Morrison,R.K.ら、(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:8855〜8859)、インターロイキン2(Turner,B.C.ら、(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:1227)、ならびにインターロイキン3および顆粒状マクロファージコロニー刺激因子(Carroll,M.P.ら、(1990)J.Biol.Chem.265:19812〜19817)が挙げられる。
細胞のマイトジェン処理によって一過性に活性化されたRaf−1タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に移行する(Olah,Z.ら、(1991)Exp.Brain Res.84:403;Rapp,U.R.ら、(1988)Cold Spring Habor Sym.Quant.Biol.53:173〜184)。活性化Rafを含む細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが改変され(Heidecker,G.ら、(1989)“Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis”,N.Colburn(編集者),Marcel Dekker,Inc.,New York,pp.339〜374)、Raf癌遺伝子は、一過性トランスフェクションアッセイにおいて、Ap−I/PEA3依存性のプロモーターからの転写を活性化する(Jamal,S.ら、(1990)Science 344:463〜466;Kaibuchi,K.ら、(1989)J.Biol.Chem.264:20855〜20858;Wasylyk,C.ら、(1989)Mol.Cell.Biol.9:2247〜2250)。
細胞外マイトジェンによるRaf−1活性化に対しては少なくとも2つの独立した経路が存在し、1つはタンパク質キナーゼC(PKC)を必要とし、2番目はタンパク質チロシンキナーゼにより起こされる(Blackshear,P.J.ら、(1990)J.Biol.Chem.265:12131〜12134;Kovacina,K.S.ら、(1990)J.Biol.Chem.265:12115〜12118;Morrison,D.K.ら、(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:8855〜8859;Siegel,J.N.ら、(1990)J.Biol.Chem.265:18472〜18480;Turner,B.C.ら(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:1227)。いずれの場合も、活性化は、Raf−1タンパク質のリン酸化を伴う。Raf−1のリン酸化は、自己リン酸化により増幅されたキナーゼカスケードの結果であるかまたはジアシルグリセロールによるPKC活性化と類似した推定上の活性化リガンドのRaf−1調節ドメインへの結合により開始される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Nishizuka,Y.(1986)Science 233:305〜312)。
血管新生のプロセスは、前から存在する血管構造からの一般的には毛細血管である新たな血管の発生である。血管新生とは、(i)内皮細胞の活性化、(ii)増大した血管浸透性、(iii)その結果生じた一時的なフィブリンゲル細胞外基質の形成をもたらす基底膜の溶解および血漿成分の血管外遊走、(iv)内皮細胞の増殖と動態化、(v)機能的な毛細血管を形成する動態化した内皮細胞の再編成、(vi)毛細血管ループ形成および(vii)基底膜の堆積および血管周囲細胞の新たに形成される血管への補充を含むものとして定義される。
正常な血管形成は、胚発生から成年までを通して組織成長の間は活性化され、次いで成人期の間の相対的な静止状態の時期に入る。
正常な血管形成は、また、創傷治癒の間および女性の生殖周期の一定の段階においても活性化される。不適切または病的な血管形成は、さまざまな網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性障害、関節リウマチおよび癌を含むいくつかの疾患状態と関連するものとされている。疾患状態における血管形成の役割は、例えばFanらのTrends in Pharmacol Sci.16:54 66;ShawverらのDOT Vol.2,No.2 February 1997;Folkmann,1995,Nature Medicine 1:27〜31において検討されている。
癌において、固形腫瘍の増殖は、血管形成に依存していることが示されている。(Folkmann,J.,J.Nat’l.Cancer Inst.,1990,82,4〜6を参照されたい)。その結果として、血管新生促進経路のターゲティングは、大きな未だ対処されていない医療の必要性のこれらの領域における新たな療法を提供するために幅広く追及されている戦略である。
Rafは、血管形成プロセスに関与している。内皮増殖因子(例えば、血管内皮増殖因子VEGFまたは基本的な線維芽細胞増殖因子bFGF)は、受容体チロシンキナーゼ(例えばVEGFR−2)を活性化し、Ras/Raf/Mek/Erkキナーゼカスケードを通じてシグナルを送り、かつ内皮細胞をアポトーシスから守る(Alaviら、(2003),Science 301,94〜96;Hood,J.D.ら、(2002),Science 296,2404;Mikula,M.ら、(2001),EMBO J.20,1952;Hauser,M.ら、(2001),EMBO J.20,1940;Wojnowskiら、(1997),Nature Genet.16,293)。VEGFR−2のVEGFによる活性化は、腫瘍血管形成を開始するシグナル伝達経路における重要なステップである。VEGF発現は、腫瘍細胞にとって構成的であり、また、ある一定の刺激に応答して上方制御され得る。かかる刺激の1つは、低酸素状態であり、その場合VEGF発現は、腫瘍および関連する宿主組織の両方において上方制御される。VEGFリガンドは、VEGFR−2をその細胞外VEGF結合部位と結合することによって活性化する。これにより、VEGFRの受容体二量体化およびVEGFR−2の細胞内のキナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化がもたらされる。そのキナーゼドメインは、リン酸をATPからチロシン残基に移動するように機能し、かくして血管形成の開始を最終的に引き起こすVEGFR−2の下流のシグナル伝達タンパク質の結合部位を提供する(McMahon,G.,The Oncologist,Vol.5,No.90001,3〜10,April 2000)。
B−raf遺伝子中に標的破壊を有するマウスは、発育中に血管障害で死亡する(Wojnowski,L.ら、1997,Nature genetics 16,293〜296頁)。これらのマウスは、血管系の形成および血管形成における欠陥、例えば、拡大した血管および分化型内皮細胞のアポトーシス死の増加を示す。
シグナル伝達経路の同定および他のシグナルを送る経路とのクロストークの検出のため適当なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル(例えばKhwajaら、EMBO,1997,16,2783〜93)および遺伝子導入動物モデル(例えば、Whiteら、Oncogene,2001,20,7064〜7072)が、さまざまな科学者によって生み出されている。シグナル伝達カスケードにおける特定のステップの試験のため、干渉化合物をシグナル変調のために使用することができる(例えば、Stephensら、Biochemical J.,2000,351,95〜105)。本発明による化合物は、同様に、動物および/または細胞培養モデルまたは本出願中に記載した臨床的障害のいずれかにおけるキナーゼ依存型シグナル伝達経路の試験のための試薬として有用であり得る。
キナーゼ活性の測定は、当業者のそれぞれが実施可能なよく知られた技術である。基質、例えばヒストン(例えば、Alessiら、FEBS Lett.1996,399,3,333〜8頁)またはミエリン塩基性タンパク質によるキナーゼ活性検出の一般的な試験システムは、文献に詳しく記載されている(例えば、Campos−Gonzalez,R.およびGlenney,Jr.,J.R.1992 J.Biol.Chem.267,14535頁)。
キナーゼ阻害剤の同定のため、さまざまなアッセイ系を利用することができる(例えば、Waltersら、Nature Drug Discovery 2003,2;259〜266頁を参照)。例えば、シンチレーション近接アッセイ(例えば、Sorgら、J.of.Biomolecular Screening,2002,7,11〜19)またはフラッシュプレートアッセイにおいては、基質としてのタンパク質またはペプチドのγATPによる放射性リン酸化を測定することができる。阻害化合物の存在下ではシグナルは検出されないか、減少した放射性シグナルしか検出できない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(HTR−FRET)および蛍光偏光(FP)技術がアッセイ法にとって有用である(例えば、Sillsら、J.of Biomolecular Screening,2002,191〜214)。
その他の非放射性ELISAに基づくアッセイ法は、特定のリン酸抗体(AB)を使用する。そのリン酸ABは、リン酸化した基質にのみ結合する。この結合は、例えば化学発光により測定されるペルオキシダーゼ複合2次抗体により検出可能である(例えば、Rossら、Biochem.J.,2002,366,977〜981)。
本発明は、ベンズイミダゾリル誘導体として一般に記載され、アリールおよび/またはヘテロアリール誘導体の両方を含み、好ましくはキナーゼ阻害剤およびより好ましくは酵素rafキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。その酵素は、p21rasの下流エフェクターであるのでその阻害剤は、例えばrafキナーゼにより媒介される腫瘍および/または癌性細胞の増殖の治療においてrafキナーゼ経路の阻害を必要とするヒトへの使用または獣医が使用するための医薬品組成物に好ましくは有用である。特に、該化合物は、ヒトまたは動物の固形癌、例えばマウス癌の治療において有用であり、それはこれらの癌の進行が、rasタンパク質シグナル伝達カスケードに依存しており、それ故そのカスケードの妨害による、即ちrafキナーゼを阻害することによる治療の効果を受けやすいためである。したがって、式Iの化合物または医薬品として許容されるその塩は、rafキナーゼ経路によって媒介される疾患、特に癌、好ましくは固形癌、例えば、癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の)、脊髄障害(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば、絨毛大腸腺腫)、病的な血管形成および転移細胞遊走などの治療のために投与することができる。さらに該化合物は好ましくは、補体活性化依存性慢性炎症(Niculescuら、(2002)Immunol.Res.,24:191〜199)およびHIV−1(ヒト免疫不全ウイルスタイプ1)誘発免疫不全(Popikら、(1998)J Virol,72:6406〜6413)および感染症、インフルエンザA型ウイルス(Pleschka,S.ら、(2001),Nat.Cell.Biol,3(3):301〜5)およびヘリコバクターピロリ感染(Wessler,S.ら、(2002),FASEB J.,16(3):417〜9)の治療において有用である。
したがって、本発明の主題は、式Iのベンズイミダゾリル誘導体
[式中、
Ar1は、6個から14個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに3個から10個の炭素原子とN、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子とを含有するエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
Eは、(CR5R6)n(nは、1または2である)であり、
Dは、(CR5R6)k(kは、0または1である)であり、
R5、R6は、いずれの場合も互いに独立に、HおよびAから選択され、
R8、R9およびR10は、独立に、H、A、3個から7個の炭素原子を含むシクロアルキル、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、OHet、N(R11)Het、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH=N−OA、CH2CH=N−OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH=N−R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH=CHCOOR13、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCNおよび(CH2)nNCOからなる群から選択され、ここで
R11、R12は、独立に、H、A、(CH2)mAr3および(CH2)mHetからなる群から選択され、あるいはNR11R12で、
R11およびR12は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する5員、6員または7員の複素環を形成しており、
R13、R14は、独立に、H、Hal、A、(CH2)mAr4および(CH2)mHetからなる群から選択され、
Aは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ar3、Ar4は、互いに独立に、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uAおよびOOCR15からなる群から選択される1個または複数の置換基により場合によって置換された5個から12個、好ましくは5個から10個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Hetは、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uAおよびOOCR15からなる群から選択される1個または複数の置換基により場合によって置換された飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
R15、R16は、独立に、H、Aおよび(CH2)mAr6からなる群から選択され、ここでAr6は、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、t−ブチル、Hal、CN、OH、NH2およびCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基により場合によって置換された5員または6員の芳香族炭化水素であり、
k、nおよびmは、互いに独立に、0、1、2、3、4、または5であり、
Yは、O、S、NR21、C(R22)−NO2、C(R22)−CNおよびC(CN)2から選択され、ここで
R21は、独立に、R13、R14に対して与えた意味から選択され、
R22は、独立に、R11、R12に対して与えた意味から選択され、
pは、独立にいずれの場合も、0、1、2、3、4または5であり、
qは、0、1、2、3または4、好ましくは0、1または2であり、
uは、0、1、2または3、好ましくは0、1または2であり、
Halは、独立に、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される]、
その互変異性型、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であって、すべての割合のそれらの混合物を含み、より好ましくはそれらの塩および/または溶媒和物、特に好ましくは、生理学的に許容されるそれらの塩および/または溶媒和物である。
Ar1は、6個から14個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに3個から10個の炭素原子とN、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子とを含有するエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
Eは、(CR5R6)n(nは、1または2である)であり、
Dは、(CR5R6)k(kは、0または1である)であり、
R5、R6は、いずれの場合も互いに独立に、HおよびAから選択され、
R8、R9およびR10は、独立に、H、A、3個から7個の炭素原子を含むシクロアルキル、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、OHet、N(R11)Het、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH=N−OA、CH2CH=N−OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH=N−R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH=CHCOOR13、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCNおよび(CH2)nNCOからなる群から選択され、ここで
R11、R12は、独立に、H、A、(CH2)mAr3および(CH2)mHetからなる群から選択され、あるいはNR11R12で、
R11およびR12は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する5員、6員または7員の複素環を形成しており、
R13、R14は、独立に、H、Hal、A、(CH2)mAr4および(CH2)mHetからなる群から選択され、
Aは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ar3、Ar4は、互いに独立に、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uAおよびOOCR15からなる群から選択される1個または複数の置換基により場合によって置換された5個から12個、好ましくは5個から10個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Hetは、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uAおよびOOCR15からなる群から選択される1個または複数の置換基により場合によって置換された飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
R15、R16は、独立に、H、Aおよび(CH2)mAr6からなる群から選択され、ここでAr6は、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、t−ブチル、Hal、CN、OH、NH2およびCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基により場合によって置換された5員または6員の芳香族炭化水素であり、
k、nおよびmは、互いに独立に、0、1、2、3、4、または5であり、
Yは、O、S、NR21、C(R22)−NO2、C(R22)−CNおよびC(CN)2から選択され、ここで
R21は、独立に、R13、R14に対して与えた意味から選択され、
R22は、独立に、R11、R12に対して与えた意味から選択され、
pは、独立にいずれの場合も、0、1、2、3、4または5であり、
qは、0、1、2、3または4、好ましくは0、1または2であり、
uは、0、1、2または3、好ましくは0、1または2であり、
Halは、独立に、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される]、
その互変異性型、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であって、すべての割合のそれらの混合物を含み、より好ましくはそれらの塩および/または溶媒和物、特に好ましくは、生理学的に許容されるそれらの塩および/または溶媒和物である。
本明細書で使用される用語の「有効量」とは、例えば、研究者または臨床医学者によって探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、用語の「治療有効量」とは、当該量を受けていない対応する被験者と比較して、疾患、障害、または副作用の改善された治療、回復、予防、または改善、あるいは疾患または障害の前進の程度の減少をもたらす量を意味する。その用語は、また、正常な生理機能を高めるのに有効な量もその範囲に含める。
本明細書で使用される用語の「アルキル」とは、1個から12個の炭素原子を有しており、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である直鎖または枝分れ鎖炭化水素を指す。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、非限定で、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、などが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「C1〜C6アルキル」とは、少なくとも1個、最大で6個の炭素原子を含有する上で定義したアルキル基を好ましくは指す。本発明で有用な枝分れ鎖または直鎖の「C1〜C6アルキル」基の例としては、非限定で、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびイソペンチルが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「アルキレン」とは、1個から10個の炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である直鎖または枝分れ鎖の二価炭化水素基を指す。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、非限定で、メチレン、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレンなどが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「C1〜C6アルキレン」とは、少なくとも1個、最大で6個の炭素原子をそれぞれ含有する上で定義したアルキレン基を好ましくは指す。本発明で有用な「C1〜C6アルキレン」基の例としては、非限定で、メチレン、エチレンおよびn−プロピレンが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「ハロゲン」または「hal」とは、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「C1〜C6ハロアルキル」とは、少なくとも1個のハロゲン(ハロゲンは、本明細書で定義した通りである)で置換されている少なくとも1個、最大で6個の炭素原子を含有する上で定義したアルキル基を指す。本発明で有用な枝分れ鎖または直鎖「C1〜C6ハロアルキル」基の例としては、非限定で、1個または複数のハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素で独立に置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn−ブチルが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「シクロアルキル」または「C3〜C7シクロアルキル」は、3個から7個の炭素原子を有している非芳香族環状炭化水素であり、それは、結合の媒体となり得るC1〜C6アルキルリンカーを場合により含む。そのC1〜C6アルキル基は、上で定義した通りである。典型的な「C3〜C7シクロアルキル」基としては、非限定で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。本明細書で使用される用語の「シクロアルキル」は、また、1個または2個の炭素原子がO、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されており、アルキル、=O、=Sおよび置換もしくは非置換イミノ基から好ましくは選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている上で定義したシクロアルキル基から好ましくは選択される飽和複素環基も好ましくは含む。
本明細書で使用される用語の「C3〜C7シクロアルキレン」とは、3個から7個の炭素原子を有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である非芳香族脂環式二価炭化水素基を指す。本明細書で使用される「シクロアルキレン」の例としては、非限定で、シクロプロピル−1,1−ジイル、シクロプロピル−1,2−ジイル、シクロブチル−1,2−ジイル、シクロペンチル−1,3−ジイル、シクロヘキシル−1,4−ジイル、シクロヘプチル−1,4−ジイルまたはシクロオクチル−1,5−ジイルなどが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「複素環式」または「ヘテロシクリル」とは、1個または複数の不飽和度を有し、S、SO、SO2、OまたはNから選択される1個または複数のヘテロ原子置換を含有しており、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6ハロアルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である3員から12員の複素環を好ましくは指す。上記環は、1個または複数のその他の「複素環式」環またはシクロアルキル環(単数または複数)に場合により縮合していてもよい。「複素環」部分の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、などが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「ヘテロシクリレン」とは、1個または複数の不飽和度を有し、S、SO、SO2、OまたはNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有しており、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である3員から12員の複素環二価基を好ましくは指す。上記環は、1個または複数のベンゼン環または1個または複数の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環に場合により縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例としては、非限定で、テトラヒドロフラン−2,5−ジイル、モルホリン−2,3−ジイル、ピラン−2,4−ジイル、1,4−ジオキサン−2,3−ジイル、1,3−ジオキサン−2,4−ジイル、ピペラジン−2,4−ジイル、ピペリジン−1,4−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル、モルホリン−2,4−ジイル、などが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「アリール」とは、好ましくは、場合によって置換されているベンゼン環を指すか、1個または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合して、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を形成する場合によって置換されているベンゼン環系を指す。典型的な場合による置換基としては、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールが挙げられ、多置換度が可能である。「アリール」基の例としては、非限定で、フェニル、2−ナフチル、1−ナフチル、ビフェニル、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられる。
本明細書で使用される用語の「アリーレン」とは、好ましくは、ベンゼン環二価基を指すか、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを含む群から選択される置換基により場合によって置換され、多置換度が可能である1個または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合したベンゼン環系二価基を指す。「アリーレン」の例としては、非限定でベンゼン−1,4−ジイル、ナフタレン−1,8−ジイル、アントラセン−1,4−ジイル、などが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「アラルキル」とは、C1〜C6アルキルリンカー(C1〜C6アルキルは、本明細書で定義した通りである)を介して結合している本明細書で定義したアリール基またはヘテロアリール基を好ましくは指す。「アラルキル」の例としては、非限定で、ベンジル、フェニルプロピル、2−ピリジルメチル、3−イソオキサゾリルメチル、5−メチル−3−イソオキサゾリルメチルおよび2−イミダゾリルエチルが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「ヘテロアリール」とは、単環式5員から7員の芳香環を指すか、2個の上記単環式5員から7員の芳香環を含む縮合二環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、1個または複数の窒素、硫黄および/または酸素のへテロ原子を含有し、窒素酸化物と硫黄酸化物および二酸化物とが許容されるヘテロ原子置換反応であり、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6ハロアルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフェニル、C1〜C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される最大3個のメンバーで場合によって置換されていてよく、多置換度が可能である。ここに使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルおよびそれらの置換された変種が挙げられる。
本明細書で使用される用語の「ヘテロアリーレン」とは、好ましくは、5員から7員の芳香環二価基を指すか、1個または複数の窒素、酸素または硫黄のへテロ原子を含有し、窒素酸化物と硫黄一酸化物および硫黄二酸化物とが許容されるヘテロ芳香族置換反応であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によってアルキルによって置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によってアルキルによって置換されているカルバモイル、場合によってアルキルによって置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択される置換基によって場合によって置換されており、多置換度が可能である多環式複素環式芳香環二価基を指す。多環式芳香族環系では、1個または複数の環が1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい。ここに使用される「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−2,5−ジイル、チオフェン−2,4−ジイル、1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイル、1,3,4−チアジアゾール−2,5−ジイル、1,3−チアゾール−2,5−ジイル、ピリジン−2,4−ジイル、ピリジン−2,3−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリミジン−2,4−ジイル、キノリン−2,3−ジイルなどである。
本明細書で使用される用語の「アルコキシ」は、基RaO−(ここで、Raは、上で定義したアルキルである)を好ましくは指し、用語の「C1〜C6アルコキシ」とは、アルキル部分が、少なくとも1個、最大で6個の炭素原子を含有する本明細書で定義されているアルコキシ基を好ましくは指す。本発明で有用な典型的なC1〜C6アルコキシ基としては、非限定で、メトキシ、エトキシ,n−プロポキシ、イソプロポキシ,n−ブトキシおよびt−ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「ハロアルコキシ」は、基RaO−(ここで、Raは、上で定義したハロアルキルである)を好ましくは指し、用語の「C1〜C6ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル部分が、少なくとも1個、最大で6個の炭素原子を含有する本明細書で定義されているハロアルコキシ基を好ましくは指す。本発明で有用な典型的なC1〜C6アハロアルコキシ基としては、非限定で、1個または複数のハロ基によって置換されているメトキシ、エトキシ,n−プロポキシ、イソプロポキシ,n−ブトキシおよびt−ブトキシ、例えば、トリフルオロメトキシが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「アラルコキシ」とは、基RCRBO−(ここで、RBは、上で定義したアルキルであり、RCは、上で定義したアリールである)を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「アリールオキシ」とは、基RCO−(ここで、RCは、上で定義したアリールである)を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「アルキルスルファニル」とは、基RAS−(RAは、上で定義したアルキルである)を好ましくは指し、用語「C1〜C6アルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも1個、最大で6個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「ハロアルキルスルファニル」とは、基RDS−(RDは、上で定義したハロアルキルである)を好ましくは指し、用語「C1〜C6ハロアルキルスルファニル」とは、アルキル部分が少なくとも1個、最大で6個の炭素原子を含有するここで定義したハロアルキルスルファニル基を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「アルキルスルフェニル」とは、基RAS(O)−(RAは、上で定義したアルキルである)を好ましくは指し、用語「C1〜C6アルキルスルフェニル」とは、アルキル部分が少なくとも1個、最大で6個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルフェニル基を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「アルキルスルホニル」とは、基RASO2−(RAは、上で定義したアルキルである)を好ましくは指し、用語「C1〜C6アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が少なくとも1個、最大で6個の炭素原子を含有するここで定義したアルキルスルホニル基を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「オキソ」とは、基=Oを好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「メルカプト」とは、基−SHを好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「カルボキシ」とは、基−COOHを好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「シアノ」とは、基−CNを好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「シアノアルキル」とは、基−RBCN(RBは、上で定義したアルキレンである)を好ましくは指す。本発明で有用な典型的な「シアノアルキル」基としては、非限定で、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用される用語の「アミノスルホニル」とは、基−SO2NH2を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「カルバモイル」とは、基−C(O)NH2を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「スルファニル」とは、基−S−を指すものとする。
本明細書で使用される用語の「スルフェニル」とは、基−S(O)−を指すものとする。
本明細書で使用される用語の「スルホニル」とは、基−S(O)2−または−SO2−を指すものとする。
本明細書で使用される用語の「アシル」とは、基RFCO−(RFは、本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「アロイル」とは、基RCC(O)−(RCは、本明細書で定義したアリールである)を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「ヘテロアロイル」とは、基REC(O)−(REは、本明細書で定義したヘテロアリールである)を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「アルコキシカルボニル」とは、基RAOC(O)−(RAは、本明細書で定義したアルキルである)を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「アシルオキシ」とは、基RFC(O)O−(RFは、本明細書で定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「アロイルオキシ」とは、基RCC(O)O−(RCは、本明細書で定義したアリールである)を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「ヘテロアロイルオキシ」とは、基REC(O)O−(REは、本明細書で定義したヘテロアリールである)を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「カルボニル」または「カルボニル部分」とは、基C=Oを好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「チオカルボニル」または「チオカルボニル部分」とは、基C=Sを好ましくは指す。
本明細書で使用される用語の「アミノ」または「アミノ基」または「イミノ部分」とは、基NRGRG'を好ましくは指し、ここでRGおよびRG'は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。RGおよびRG'の両方が水素である場合、NRGRG'は、また、「非置換アミノ部分」または「非置換アミノ基」を指す。RGおよび/またはRG'が水素以外である場合、NRGRG'は、また、「置換アミノ部分」または「置換アミノ基」を指す。
本明細書で使用される用語の「イミノ」または「イミノ部分」とは、基C=NRGを好ましくは指し、ここでRGは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルからなる群から好ましくは選択される。RGが水素である場合、C=NRGは、また、「非置換イミノ部分」を指す。RGが水素以外の残基である場合、C=NRGは、また、「置換イミノ部分」を指す。
本明細書で使用される用語の「基」、「残基」および「ラジカル」または「基群」、「残基群」および「ラジカル群」は、技術的に習慣となっているままに、それぞれ同義語として通常通り使用される。
本明細書で使用される用語の「場合によって」とは、その後記される事柄(単数または複数)が、起こっても起こらなくてもよく、起こる事柄および起こらない事柄の両方が含まれることを意味する。
本明細書で使用される用語の「生理学的に機能する誘導体」とは、本発明の化合物の医薬品として許容される任意の誘導体、例えば、哺乳動物に投与されたとき本発明の化合物またはその活性代謝産物を(直接または間接的に)供給することができるエステルまたはアミドを好ましくは指す。かかる誘導体は、必要以上の実験をしないでも、それが生理学的に機能する誘導体について教示する範囲内において本明細書に参照により組み込まれているBurger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery,5th Edition,Vol1:Principles and Practiceの教示を参照することにより、当業者には明らかである。
本明細書で使用される用語の「溶媒和物」とは、溶質(本発明においては、式Iの化合物またはその塩もしくは生理学的に機能する誘導体)および溶媒により形成されるさまざまな化学量論組成の複合体である。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないかもしれない。適当な溶媒の例としては、非限定で、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適当な薬学的に許容される溶媒としては、非限定で、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
本明細書で使用される用語の「置換された」とは、名前が挙げられた1個または複数の置換基による置換を指し、特に明記しない限り多置換度が可能である。
本明細書に記載されている化合物のいくつかは、1個または複数のキラル原子を含んでもよく、さもなければ、通常は鏡像異性体および/またはジアステレオマーである2種以上の立体異性体として存在してもよい。
したがって、本発明の化合物としては、立体異性体の混合物、特に鏡像異性体の混合物、ならびに、精製した立体異性体、特に精製した鏡像異性体または立体異性体の濃厚な混合物、特に鏡像異性体の濃縮された混合物を含む。また、本発明の範囲に含まれるものとしては、上の式Iによって表される化合物の個々の異性体ならびにその完全または部分的な平衡混合物がある。本発明は、また、上の式により1個または複数のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物として表される化合物の個々の異性体も対象とする。また、式Iの化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物が、式Iおよび好ましくはそれに相当する式およびサブ式の化合物の範囲に含まれることは当然である。
得られたラセミ化合物は、それ自体知られている方法によって機械的または化学的に異性体に分割することができる。ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によりラセミ混合物から好ましくは形成する。適当な分割剤の例は、光学活性酸、例えば酒石酸のD型およびL型、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マレイン酸、乳酸など、またはさまざまな光学活性カンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸などである。また、光学活性分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムを用いる鏡像異性体分離が有利であり、適当な溶離液の例は、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリル混合物である。
ジアステレオマーの分離は、また、標準的な精製方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出などにより行うことができる。
式Iの光学活性化合物を、上記の方法により、既に光学活性である出発材料を使用することによって得ることも勿論可能である。
他に明示しない限り、式Iの化合物への言及は好ましくは、式I’およびI”の化合物への言及も含むものと理解されたい。他に明示しない限り、式I、I’およびI”の化合物への言及は好ましくは、それに対応するサブ式、例えばサブ式I.1からI.15および好ましくは式IaからIrへの言及も含むものと理解されたい。また、使用および組成物を含む以下の実施形態は、式Iに関連して記載されているが、好ましくは式I’、I”およびサブ式I.1からI.15ならびに好ましくは式IaからIrにも適用できることを理解されたい。
さらにより好ましいのは式Iの化合物
[式中、
Ar1は、6個から10個、特に6個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに3個から8個、特に4個から6個の炭素原子と、N、OおよびS、特にNおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子とを含有するエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
R8、R9およびR10は、独立に、H、A、3個から7個の炭素原子を含むシクロアルキル、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、OHet、N(R11)Het、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13からなる群から選択され、および/または独立に、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14および(CH2)nCHR13CH2OR14からなる群から選択され、
pは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3である]
およびその互変異性型の化合物、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、塩および溶媒和物、塩および立体異性体であって、すべての割合のそれらの混合物を含み、より好ましくはそれらの塩および/または溶媒和物、特に好ましくは、生理学的に許容されるそれらの塩および/または溶媒和物である。
[式中、
Ar1は、6個から10個、特に6個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに3個から8個、特に4個から6個の炭素原子と、N、OおよびS、特にNおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子とを含有するエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
R8、R9およびR10は、独立に、H、A、3個から7個の炭素原子を含むシクロアルキル、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、OHet、N(R11)Het、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13からなる群から選択され、および/または独立に、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14および(CH2)nCHR13CH2OR14からなる群から選択され、
pは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3である]
およびその互変異性型の化合物、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、塩および溶媒和物、塩および立体異性体であって、すべての割合のそれらの混合物を含み、より好ましくはそれらの塩および/または溶媒和物、特に好ましくは、生理学的に許容されるそれらの塩および/または溶媒和物である。
本発明の主題は、特に式Iの化合物であって、1個または複数の置換基または基、好ましくは、置換基または基の主要部分が、好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、または特に好ましいとして示されている意味を有するものである。
式Iのより好ましい化合物は、式I’
の化合物および/または式I”
の化合物であり、式中、各残基、R8、pAr1、Y、E、D、R9、R4、R10およびqは、上/下で示した意味から独立に選択される。R4が、水素(H)または解離しやすい任意のその他の基である場合、式I’およびII’は、通常互いに平衡関係にあり、したがって通常は非分離性である同一化合物の互変異性型を表す。その平衡は、凝集の状態、pH値、化合物を希釈している溶媒などさまざまな事柄に依存し得る。したがって、たとえ互変異性型の1つがそれぞれの式で表現されていたとしてもすべての互変異性型が本発明の主題である。
式Iの化合物において、用語アルキルは、非枝分れまたは枝分れのアルキル残基、好ましくは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個、好ましくは1、2、3、4、5または6個、より好ましくは1、2、3または4個、特に1または2個の炭素原子を含む非枝分れアルキル残基、または3、4、5、6、7、8、9または10個、好ましくは3、4、5または6個、より好ましくは3または4個の炭素原子を含む枝分れアルキル残基を好ましくは指す。そのアルキル残基は、特に1個または複数のハロゲン原子により例えば過ハロアルキルまで、1個または複数のヒドロキシ基によりまたは1個または複数のアミノ基により、場合によって置換されていることができ、そのすべてが場合によりアルキルにより置換され得る。アルキル残基が、ハロゲンにより置換されている場合、それは、アルキル残基の炭素原子の数により、1、2、3、4または5個のハロゲン原子を通常含む。例えば、メチル基は、1、2または3個のハロゲン原子を、エチル基(2個の炭素原子を含むアルキル残基)は、1、2、3、4または5個のハロゲン原子を含むことができる。アルキル残基がヒドロキシ基によって置換されている場合は、それは、1個または2個、好ましくは1個のヒドロキシ基を通常は含む。そのヒドロキシ基がアルキルによって置換されている場合、そのアルキル置換基は、好ましくは1から4個の炭素原子を含み、好ましくは、置換されていないかハロゲンにより置換されており、より好ましいのは非置換である。アルキル残基がアミノ基によって置換されている場合、それは、1個または2個、好ましくは1個のアミノ基を通常は含む。そのアミノ基が、アルキルによって置換されている場合、そのアルキル置換基は、好ましくは1から4個の炭素原子を含み、好ましくは非置換であるかハロゲンによって置換されておりより好ましいのは非置換である。式Iの化合物に照らして、アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、t−ブチル、2−アミノエチル、N−メチル−2−アミノエチル、N,N−ジメチル−2−アミノエチル、N−エチル−2−アミノエチル、N,N−ジエチル−2−アミノエチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチルおよび2−エトキシエチルからなる群から、さらに好ましくは、2−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびn−デシルから、より好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびt−ブチルからなる群から選択される。
式Iの化合物において、アルケニルは、好ましくは、アリル、2−または3−ブテニル、イソブテニル、s−ブテニル、さらに好ましくは4−ペンテニル、イソペンテニルおよび5−ヘキセニルからなる群から選択される。
式Iの化合物において、アルキレンは、好ましくは非枝分れであり、より好ましくはメチレンまたはエチレンであり、さらにより好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
式Iの化合物において、アルキレンシクロアルキルは、好ましくは5から10個の炭素原子を有しており、好ましくは、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、さらに好ましくは、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチル、さらにまた、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルまたはブチレンシクロヘキシルである。
式Iの化合物において、用語「アルコキシ」は、式O−アルキル(ここでアルキルは、上で定義したアルキル基である)の基を好ましくは含む。より好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ,n−プロポキシ、イソプロポキシ、2−ブトキシ、t−ブトキシおよびそれらのハロゲン化、特に過ハロゲン化誘導体からなる群から選択される。好ましい過ハロゲン化誘導体は、O−CCl3、O−CF3、O−C2Cl5、O−C2F5、O−C(CCl3)3およびO−C(CF3)3からなる群から選択される。
式Iの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は、枝分れ残基および非枝分れ残基を好ましくは含み、より好ましいのは、式CuH2u+1−O−(CH2)v(式中、uおよびvは、互いに独立に、1から6であり、特に好ましくは、u=1であり、vは1から4である)の非枝分れ残基である。
式Iの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は、1個または複数の水素原子が、ハロゲンにより例えば過ハロアルコキシアルキルまで置換されている上で定義したアルコキシアルキル基を含む。
式Iの化合物において、シクロアルキルは、好ましくは3〜7個の炭素原子を有しており、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにまたシクロヘプチルであり、特に好ましくはシクロペンチルである。用語の「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、また、1個または2個の炭素原子が、O、NH、NAおよびS(Aは、上/下で定義した通りである)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている飽和複素環基を含む。ここに定義されるシクロアルキル残基は、場合によっては置換されていてよく、その置換基は、A、R13、=O、=S、=N−R14、CNおよびhalから好ましくは選択される。
式Iの化合物において、Ar3からAr6は、互いに独立に、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uAおよびOOCR15からなる群から選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されているフェニル、ナフチルおよびビフェニルから好ましくは選択される。
式Iの化合物において、Hetは、好ましくは場合によって置換されている芳香族複素環残基、さらにより好ましくは場合によって置換されている飽和複素環残基である。置換飽和複素環残基において、その置換基は、A、R13、=O、=S、=N−R14、CNおよびhalから好ましくは選択される。さらにより好ましくは、Hetは、1−ピペリジル、4−ピペリジル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−ピペラジル、1−(4−メチル)−ピペラジル、4−メチルピペラジン−1−イルアミン、1−(4−(2−ヒドロキシエチル))−ピペラジル、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピラゾリジニル1−(2−メチル)−ピラゾリジニル、1−イミダゾリジニルまたは1−(3−メチル)−イミダゾリジニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、2−ピリダジル、4−ピリダジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、2−ピラジニルおよび3−ピラジニルからなる群から選択される。さらに好ましくは、上で定義したHetは、A、R13、=O、=S、=N−R14、CNおよびhalから好ましくは選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている。より好ましくは、Hetは、非置換であるか、=Oによって1回もしくは2回置換されているかのいずれかである。
式Iの化合物において、飽和ヘテロシクリルは、Hetの定義において上で示した飽和基から好ましくは選択される、好ましくは置換または非置換の飽和ヘテロシクリル残基、より好ましくは非置換飽和ヘテロシクリル残基である。さらに好ましくは、上で定義した飽和ヘテロシクリルは、A、R13、=O、=S、=N−R14、CNおよびhalから好ましくは選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている。より好ましくは、飽和ヘテロシクリルは、非置換であるか、=Oによって1回もしくは2回置換されているかのいずれかである。
式Iの化合物において、6個から14個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに3個から10個の炭素原子とN、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子とを含有する、エチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基は、アリール、ヘテロアリールおよび/またはHetに対して本明細書で示した定義から好ましくは選択される。ヘテロアリールは、より好ましくは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、さらにより好ましくは、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよび/またはイミダゾリルである。アリールは、より好ましくは、場合によって置換されているベンゼン環または1個または複数の場合によって置換されているベンゼン環に縮合して、例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成する場合によって置換されているベンゼン環系を指す。さらにより好ましくは、アリールは、フェニル、2−ナフチル、1−ナフチル、ビフェニルからなる群から選択される。
式Iの化合物において、Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から、特に、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルからなる群から好ましくは選択される。特に好ましくは、Ar1は、フェニルまたはピリジニルである。
式Iの化合物において、(CR5R6)nおよび(CR5R6)kは、上/下で記載したように場合によって置換されており、好ましくは非置換である線状または枝分れアルキレン残基、好ましくは線状または枝分れC1〜C4アルキレン残基を好ましくは形成する。
式Iの化合物において、AおよびDは、好ましくは両方ともそれぞれCR5R6である。したがって、AおよびDは、上/下で記載したように場合によって置換されており、好ましくは非置換である線状または枝分れアルキレン残基、より好ましくは線状または枝分れC1〜C4アルキレン残基を好ましくは形成する。
好ましくは、1個の残基におけるnとkの和は、0を超える。
好ましくは、R8、R9および/またはR10は、H以外である。より好ましくは、R8およびR9は、H以外である。
本発明の別の好ましい態様は、残基R8、R9および/またはR10、特にR10においてnが0である式Iの化合物に関する。
本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも1個が上/下で示した好ましい意味の1つを有する式Iの化合物に関する。
化合物のいくつかのより好ましい基は、以下のサブ式I.1)からI.15)により表してもよく、それらは式Iに対応し、式中ことさら詳しく示されていないラジカルは式Iで定義した通りであるが、式中、
I.1)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
I.2)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
I.3)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13からなる群から選択され、
I.4)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1である)
からなる群から選択され、
I.5)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2である)
からなる群から選択され、
I.6)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)nR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2であり、
uは、0である)
からなる群から選択され、
I.7)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2であり、
uは、0である)、
からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13から選択され、
I.8)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2であり、
uは、0である)
からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.9)pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2であり、
uは、0である)
からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.10)R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2であり、
uは、0である)
からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)CONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、
(nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.11)R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)nR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
uは、0である)
からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、O(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12特に(CH2)nCONR11R12
(nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.12)R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(OR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.13)qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.14)R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.15)R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13から選択される。
I.1)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
I.2)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
I.3)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13からなる群から選択され、
I.4)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1である)
からなる群から選択され、
I.5)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2である)
からなる群から選択され、
I.6)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)nR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2であり、
uは、0である)
からなる群から選択され、
I.7)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2であり、
uは、0である)、
からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13から選択され、
I.8)Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくは、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリル、さらにより好ましくは、フェニルまたはピリジニルであり、
pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2であり、
uは、0である)
からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.9)pは、1、2または3であり、
R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2であり、
uは、0である)
からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.10)R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
nは、0または1であり、
kは、1または2であり、
uは、0である)
からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)CONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、
(nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.11)R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)nR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(ここで、
uは、0である)
からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、O(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12特に(CH2)nCONR11R12
(nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.12)R8は、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13および/またはOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(OR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13からなる群から選択され、
qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.13)qは、0または1であり、
R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.14)R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(ここで、
nは、0、1または2、好ましくは0または1である)
から選択され、
I.15)R10は、H、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、1個から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、2個から4個の炭素原子を含む過ハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、より好ましくは、1個から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nCN、CH2Hal、CH(Hal)2、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13、(CH2)nNR11COOR13から選択される。
本発明の1つの好ましい実施形態は、pが1、2または3であり、R8が、独立に、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、F、Cl、Br、CF3、C(CF3)3、SO2CF3、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシ、ペルフルオロt−ブトキシ(OC(CF3)3)、メチルスルファニル(SCH3)、エチルスルファニル(SCH2CH3)、アセチル(COCH3)、プロピオニル(COCH2CH3)、ブチリル(COCH2CH2CH3)からなる群から選択される式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関する。pが、2または3である場合、すべての置換基は、同一であるかまたは異なることができる。
本発明の別の好ましい実施形態は、Yが、C(R22)−NO2、C(R22)−CNおよびC(CN)2からなる群から選択される式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関する。
本発明の別のより好ましい実施形態は、Yが、O、SおよびNR21からなる群から選択される式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関する。
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、Yが、OおよびSからなる群から選択される式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関する。
本発明の別のさらにより好ましい実施形態は、Yが、Oである式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、Ar1が、フェニルである式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物であって、Ar1が、2個以上の置換基R8を含んでおり、1個または複数、好ましくは1個の置換基R8が、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、(CH2)nCOOR13および(CH2)nS(O)uR13(ここで、R11、R12およびR13は、上で定義した通りであり、nは、上で定義した通りであり、好ましくはnは、0、1または2、特に0であり、kは、1から4、好ましくは1または2であり、uは、好ましくは2である)からなる群から選択される化合物に関する。この実施形態において、R11、R12およびR13は、より好ましくは、それぞれ独立に、H、メチルおよびエチルからなる群から選択される。この実施形態において、1個または2個の置換基R8、好ましくは1個の置換基R8は、特に好ましくは、NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、COOCH3およびCOOHからなる群から選択される。したがって、この実施形態においてAr1は、特に好ましくは、この段落で明示した(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、(CH2)nCOOR13および(CH2)nS(O)uR13以外、特にNH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、COOCH3およびCOOH以外の少なくとも1つの置換基R8を含む。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物であって、Ar1が、2個以上の置換基R8を含んでおり、1個または複数、好ましくは1個の置換基R8が、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13およびNR11(CR5R6)kOR13(ここで、R11、R12、R13およびHetは、上/下で定義した通りであり、nは、上で定義した通りであり、好ましくは、nは、0、1または2、特に0であり、kは、1から4、好ましくは1または2である)からなる群から選択される化合物に関する。この実施形態において、R11、R12およびR13は、より好ましくは、それぞれ独立に、H、メチルおよびエチルからなる群から選択される。この実施形態において、1個または2個の置換基R8、好ましくは1個のR8は、特に好ましくは、OHet、OCH2CH2Het、NHCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、NHCH2C(CH3)NH2、OCH2C(CH3)NH2、NHC(CH3)CH2NH2、OC(CH3)CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2およびN(CH3)CH2CH2OCH3からなる群から選択される。したがって、この実施形態においてAr1は、特に好ましくは、この段落で明示したOHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13およびNR11(CR5R6)kOR13以外、特にOHet、OCH2CH2Het、NHCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、NHCH2C(CH3)NH2、OCH2C(CH3)NH2、NHC(CH3)CH2NH2、OC(CH3)CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2およびN(CH3)CH2CH2OCH3以外の少なくとも1つの置換基R8を含む。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物であって、式中、(R8)p−Ar1が、3−アセチル−フェニル、4−アセチルフェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−2−クロロフェニル、4−ブロモ−3−メチル−フェニル、4−ブロモ−3−トリフルオロメチル−フェニル、2−クロロフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−フェニル、3−クロロ−4−メチル−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、4−クロロ−2−メチル−フェニル、5−クロロ−2−メチル−フェニル、5−クロロ−2−メトキシ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、3,5−ジクロロ−フェニル、2,4,5−トリクロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、4−エトキシフェニル、2−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル、4−メトキシフェニル、2,5−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−メチルスルファニル−フェニル、4−メチルスルファニル−フェニル、o−トリル(2−メチル−フェニル)、m−トリル(3−メチル−フェニル)、p−トリル(4−メチル−フェニル)、2,3−ジメチル−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2,5−ジメチル−フェニル、3,4−ジメチル−フェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−エチル−フェニル、3−エチル−フェニル、4−エチル−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、4−tert−ブチル−フェニルおよび5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イルからなる群から選択される化合物に関する。さらに好ましいのは、式Iおよび好ましくは1個または複数の式I.1)からI.15の化合物であって、ここで、(R8)p−Ar1は1個または2個、好ましくは1個のさらなる置換基(R8)p、特に、好ましい、より好ましいまたは特に好ましいとして本明細書に示した1個または2個、好ましくは1個のさらなる置換基(R8)pをさらに含む上で示した残基から選択されるものである。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iの化合物およびそれと関連するサブ式、好ましくは1個または複数の式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、残基(R8)p−Ar1は、以下の式:
a)
a)
b)
c)
d)
e)
f)
からなる群および/またはR8に対して与えた意味から独立に選択される1個または2個、好ましくは1個のさらなる置換基を含む上で示した構造の残基からなる群から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、(R8)p−Ar1は、上で定義した通りであるが、好ましくは1個または複数のさらなる残基、好ましくは1個のさらなる残基を含む。そのさらなる残基は、R8に対して与えられた意味から好ましくは選択され、より好ましくは、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nS(O)uNR11R12および(CH2)nS(O)uR13(ここで、R11、R12およびR13は、上で定義した通りであり、nは、上で定義した通りであり、好ましくは、nは、0、1または2、特に0であり、kは、1から4、好ましくは1または2であり、uは、好ましくは2である)からなる群から選択される。この実施形態において、R11、R12およびR13は、より好ましくは、互いに独立に、H、メチルおよびエチルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、さらなる残基(単数または複数)は、NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2、4−モルホリン−4−スルホニル、COOCH3およびCOOHからなる群から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、(R8)p−Ar1は、上で定義した通りであるが、好ましくは1個または複数のさらなる残基、好ましくは1個のさらなる残基を含む。そのさらなる残基は、R8に対して与えられた意味から好ましくは選択され、より好ましくは、OHet、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13およびNR11(CR5R6)kOR13(ここで、R11、R12、R13およびHetは、上/下で定義した通りであり、nは、上で定義した通りであり、好ましくはnは、0、1または2、特に0であり、kは、1から4、好ましくは1または2である)からなる群から選択される。この実施形態において、R11、R12およびR13は、より好ましくは、互いに独立に、H、メチルおよびエチルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、さらなる残基(単数または複数)は、OHet、OCH2CH2Het、NHCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、NHCH2C(CH3)NH2、OCH2C(CH3)NH2、NHC(CH3)CH2NH2、OC(CH3)CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2およびN(CH3)CH2CH2OCH3からなる群から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、Ar1は、2個以上の置換基R8を含み、1個または複数、好ましくは1個の置換基R8が、基NR11R12(R11およびR12は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有し、場合によって、A、R13、=O、=Sおよび=N−R14から選択される1個または複数の置換基によって置換されている5員、6員または7員の複素環を形成している)を含む。この実施形態において、該複素環は、好ましくは、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから、特に、1−ピペリジル、4−ピペリジル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−ピペラジル、1−(4−メチル)−ピペラジル、4−メチルピペラジン−1−イルアミン、1−(4−(2−ヒドロキシエチル))−ピペラジル、4−モルホリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニルおよび/またはオキソモルホリン、オキソピペラジン、オキソピペリジンおよびオキソピロリジンから選択される。より好ましくは、そのオキソ置換複素環は、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−4−イル、1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イルアミン、4−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−5−イルおよび/または3−オキソ−ピペリジン−1−イル、3−オキソ−ピペリジン−4−イル、1−メチル−3−オキソ−ピペリジン−4−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル、4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イルアミン、4−(2−ヒドロキシエチル)−3−オキソ−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−モルホリン−4−イル、3−オキソ−ピロリジン−1−イル、4−オキソ−ピロリジン−3−イルから選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、Ar1は、2個以上の置換基R8を含み、1個または複数、好ましくは1個の置換基R8が、シクロアルキルおよびHetから、より好ましくは、シクロアルキルおよび飽和ヘテロシクリルから、特に飽和ヘテロシクリルから選択される末端基R11、R12、R13またはR14、好ましくは基R13を含む。この実施形態において、飽和ヘテロシクリルは、好ましくは、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−2−イル、2−ピペラジル、3−ピペラジル、2−(4−メチル)−ピペラジル、3−(4−メチル)−ピペラジル、4−メチルピペラジン−2−イルアミン、4−メチルピペラジン−3−イルアミン、2−(4−(2−ヒドロキシエチル))−ピペラジル、3−(4−(2−ヒドロキシエチル))−ピペラジル、3−モルホリニル、2−モルホリニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニルから、特に
から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、Ar1は、2個以上の上/下で定義した置換基R8を含み、1個または2個、好ましくは1個の置換基R8が、式aa):
aa)
aa)
および/またはbb):
bb)
bb)
および/またはcc):
cc)
cc)
の残基からなる群から選択される。
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、Ar1は、式aa)からなる群から選択される1個または2個、好ましくは1個の置換基R8を含む。
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、Ar1は、式bb)からなる群から選択される1個または2個、好ましくは1個の置換基R8を含む。
本発明の別の特に好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、Ar1は、式cc)からなる群から選択される1個または2個、好ましくは1個の置換基R8を含む。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、Ar1は、2個以上の置換基R8を含み、1個または2個、好ましくは1個の置換基R8が、SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2および4−モルホリン−4−スルホニルからなる群から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、R10は、A、CHal3、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13および(CH2)nNR11COOR13から、より好ましくは、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2Aおよび(CH2)nNR11COOR13から選択される。この実施形態においては、nは、好ましくは0または1であり、かつ/またはkは、好ましくは1または2である。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、R10は、A、CHal3、NH2、NR11R12、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、NR11(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kHet、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nCOR13および(CH2)nNR11COOR13から、より好ましくは、A、CHal3、NH2、NR11R12、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12および(CH2)nNR11COOR13から、特にNR11R12、NR11COR13、NR11COOR13、COOR13、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、COR13、CONR11R12およびNR11COOR13から選択される。この実施形態においては、nは、好ましくは0または1であり、かつ/またはkは、好ましくは1または2である。この実施形態において、R11、R12および/またはR13は、好ましくはHおよびAから選択される。この実施形態において、Aは、アルキルから、特にC1〜C4アルキルから好ましくは選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、R10において、COOR13は、好ましくは、COOAであり、NR11COR13は、好ましくは、NHCOAであり、NR11COOR13は、好ましくは、NHCOOAであり、かつ/またはCONR11R12は、好ましくは、CONHAである。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、R10は、COOR13、好ましくはCOOA、NR11COR13、好ましくはNHCOA、NR11COOR13、好ましくはNHCOOA、かつ/またはCONR11R12、好ましくはCONHA、特にNR11COR13、好ましくはNHCOA、NR11COOR13、好ましくはNHCOOA、かつ/またはCONR11R12、好ましくはCONHAである。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、R10において、Aは、好ましくは置換もしくは非置換アルキルから、より好ましくは、置換もしくは非置換C1〜C4アルキルから、さらにより好ましくは非置換C1〜C4アルキルから、特に好ましくはメチルから選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものであり、式中、qは、1または2であり、即ち、ベンズイミダゾリル部分の6員炭素環基礎構造が、1個または2個の上で定義した置換基R9、好ましくは、互いに独立に、アルキルまたはhalから選択され、より好ましくはCH3、CH2CH3およびhalから選択される1個または2個の置換基により置換されている。
本発明の別の特に好ましい実施形態は、上および下で述べられている実施形態の1つまたは複数の特徴が1つの化合物中に組み合わされている式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)の化合物に関するものである。
本発明の主題は、それ故、好ましくは、式IaおよびIb:
の片方もしくは両方による式Iおよびその互変異性型の化合物(式中、Ar1、R8、p、Y、R9、q、R6およびR10は、上および下で定義されているものおよび好ましくはサブ式I.1)からI.15)および/またはそれに関連する実施形態で定義されているものである)、ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり(すべての割合のそれらの混合物を含む)、より好ましいのは、それらの塩および/または溶媒和物であり、特に好ましいのはそれらの生理学的に許容される塩および/または溶媒和物である。
本発明の主題は、それ故、特に好ましくは、式IcおよびId:
の片方もしくは両方による式Iの化合物(式中、Ar1、R8、p、Y、X、R9およびqは、上および下で定義されているものであり、R10は、Hまたは上/下で定義されているものおよび好ましくはサブ式I.1)からI.15)および/またはそれに関連する実施形態で定義されているものである)および/または式IeからIr,
(式中、R8、p、Y、R9およびqは、上および下で定義されているものであり、R10は、Hまたは上/下で定義されているものおよび好ましくはサブ式I.1)からI.15)および/またはそれに関連する実施形態で定義されているものである)の1個または複数による式Iの化合物、その互変異性型、ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり(すべての割合のそれらの混合物を含む)、より好ましいのは、それらの塩および/または溶媒和物であり、特に好ましいのはそれらの生理学的に許容される塩および/または溶媒和物である。
本発明の主題は、それ故、特に好ましくは、式IcおよびIdの化合物が、式Ic’およびId’の化合物から選択される式Iの化合物である。
式中、Ar1、R8、p、Y、X、R9およびqは、上および下で定義されているものであり、R10は、Hまたは上/下で定義されているものおよび好ましくはサブ式I.1)からI.15)および/またはそれに関連する実施形態で定義されているものであり、好ましくは、NH−C(=Y)−NH基に対してオルト位の残基R8は、N(R11)Het、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13およびNR11(CR5R6)kOR13から選択され、残基(R8)p-1は、この段落内において上で示したものである他の残基から好ましくは選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)およびIaからIrの化合物に関するものであり、式中、R10は、置換カルバモイル部分CONHR23またはCONR23R24、好ましくはCONHR23であり(ここで、R23およびR24は、独立に、R8に対して与えられた定義から選択される)、より好ましくは、(CH2)nNR11R12および(CH2)nOR12(ここで、R11、R12およびnは、上で定義した通りであり、この実施形態においては、nは、好ましくは0ではなく、より好ましくは1から3、特に1または2である)から選択される。R23の好ましい例は、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3およびCH2CH2OCH2CH3からなる群から選択される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)およびIaからIrの化合物に関するものであり、式中、R10は、置換カルバモイル部分CONHCH3である。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)およびIaからIrの化合物に関するものであり、式中、1個または複数の置換基R9は、C1〜C4アルキル残基、好ましくは非置換C1〜C4アルキル残基、より好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチルおよびt−ブチルから選択され、より好ましくはメチルおよびエチルから選択される非置換アルキル残基であり、qは、1、2または3、より好ましくは1または2である。
本発明の別の好ましい実施形態は、式Iおよび好ましくは1個または複数のサブ式I.1)からI.15)およびIaからIrの化合物に関するものであり、式中、1個または複数の置換基R9は、hal、好ましくはF、Cl、BrおよびIから、より好ましくは、F、ClおよびBrから選択される。
残基、例えば、R8、R9、R10またはR14またはR23が、式Iおよびそれに対応するサブ式の1つまたは複数の中に2度以上含まれる場合は、それらは、いずれの場合も互いに独立に、それぞれの残基に与えられた意味から選択されるものと理解されたい。例えば、R11およびR12は、独立に、H、A、(CH2)mAr3および(CH2)mHetからなる群から選択されるものと定義される。その結果、(CH2)nNR11(CH2)mNR12R12は、(CH2)nNA(CH2)mNA2(R11=A、R12=AおよびR12=Hの場合)ならびに(CH2)nNA(CH2)mNHA(R11=A、R12=HおよびR12=Aの場合)または(CH2)nNA(CH2)mNH(CH2)mHet(R11=A、R12=HおよびR12=(CH2)mHetの場合)であり得る。したがって、式Iの化合物が1個の残基R8、R9およびR10を含む場合、例えば、R8、R9およびR10は、すべて(CH2)nCOOR13であることができ、ここですべての残基R13は、同一である(例えば、CH2Halであり、ここでHalはClであり、そのときすべての残基R8、R9およびR10は同一である)かまたは異なり(例えば、CH2Halであり、ここでR8におけるHalはClであり、R9におけるHalはFであり、R10におけるHalはBrであり、そのときすべての残基R8、R9およびR10は異なる)、あるいは、例えばR8は、(CH2)nCOOR13であり、R9は、NO2であり、R10は、(CH2)nSR11であり、ここでR11およびR13は、同一(両方ともHであることができ、または両方ともメチルであるAであることができる)であるかまたは異なる(例えば、R11が、Hであることができ、R13がメチルであるAであることができる)ことができる。
別段の断りがない場合、式Iの化合物の言及は、それと関連するサブ式、特にサブ式I.1からI.15)およびIaからIrをも含む。
本発明の主題は、特に式Iの化合物であって、前記式中に記載されている少なくとも1つの残基が、上および下で示されている好ましいまたは特に好ましいとした意味の1つを有しているものである。
本発明による化合物として特に好ましいのは、以下に示す化合物:
6−{2−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル(MW=440.81;Rt=2.37)
6−[2−[3−(メトキシ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル(MW=436.39 Rt=2.29)
5−{2−[3−(メトキシ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルアミド(MW=435.40;Rt=2.29)
(5−{2−[3−(メトキシ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル(MW=451.40;Rt=2.36);
N−(5−{2−[3−(メトキシ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド(MW=435.40;Rt=1.94);
5−{2−[3−(クロロ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルアミド(MW=439.82;Rt=2.37);
{5−{2−[3−(クロロ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド)−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル(MW=455.82;Rt=2.11);
N−(5−{2−[3−(クロロ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド(MW=439.8240;Rt=2.05);
その互変異性型、ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり(すべての割合のそれらの混合物を含む)、より好ましいのは、それらの塩および/または溶媒和物であり、特に好ましいのはそれらの生理学的に許容される塩および/または溶媒和物である。
その互変異性型、ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり(すべての割合のそれらの混合物を含む)、より好ましいのは、それらの塩および/または溶媒和物であり、特に好ましいのはそれらの生理学的に許容される塩および/または溶媒和物である。
本発明による化合物としてさらに特に好ましいのは、以下に示す化合物:
1−[2−(2−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−エチル]−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−尿素;
N−(6−{2−[3−(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[2−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−(6−{2−[3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレイド]−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド;
N−(6−{2−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド;
N−(6−{2−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)アセトアミド;
N−(6−{2−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[5−メチル−2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ウレイド)−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−4−クロロ−5−メチル−フェニル]−ウレイド)−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−4−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレイド}エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[4−クロロ−5−メチル−2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[4−クロロ−2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド、その互変異性型、ならびにその薬学的に許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり(すべての割合のそれらの混合物を含む)、より好ましいのは、それらの塩および/または溶媒和物であり、特に好ましいのはそれらの生理学的に許容される塩および/または溶媒和物である。
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書で使用した命名法は、一般に、化合物特に有機化合物に対するIUPAC組織の規則に基づいている。
本発明の別の態様は、式Iの化合物を製造する方法であって、
a)式II
a)式II
(式中、
L1およびL2は、いずれかが互いに独立に、脱離基を表すか、一緒になって脱離基を表し、Yは、上/下で定義されているものである)
の化合物を、
b)式III
L1およびL2は、いずれかが互いに独立に、脱離基を表すか、一緒になって脱離基を表し、Yは、上/下で定義されているものである)
の化合物を、
b)式III
(式中、
L3およびL4は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、R8およびpは、上および下で定義されているものである)
の化合物および
c)式IV
L3およびL4は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、R8およびpは、上および下で定義されているものである)
の化合物および
c)式IV
(式中、
L5およびL6は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、
FG1は、NHR6であり、
FG2は、NH2またはNO2であり、
E、D、R9およびqは、上および下で定義されているものである)
の化合物と反応させて、式V
L5およびL6は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、
FG1は、NHR6であり、
FG2は、NH2またはNO2であり、
E、D、R9およびqは、上および下で定義されているものである)
の化合物と反応させて、式V
の化合物を得、
d)式Vの化合物を還元ステップにかけ、FG2が、NO2である場合は、NO2基をNH2基に変換し、
FG1がNHR6であり、FG2がNH2である式Vの化合物を、
HalCNと反応させてR10がNH2である式Iの化合物を得、
e)場合により、ステップd)から得られた化合物を、R10がNH2以外である式Iの化合物に変換し、
f)場合により、前記反応によって得られた式Iの化合物を単離し、かつ/または酸で処理してその塩を得ることを特徴とする方法に関する。
d)式Vの化合物を還元ステップにかけ、FG2が、NO2である場合は、NO2基をNH2基に変換し、
FG1がNHR6であり、FG2がNH2である式Vの化合物を、
HalCNと反応させてR10がNH2である式Iの化合物を得、
e)場合により、ステップd)から得られた化合物を、R10がNH2以外である式Iの化合物に変換し、
f)場合により、前記反応によって得られた式Iの化合物を単離し、かつ/または酸で処理してその塩を得ることを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様は、式Iの化合物を製造する方法であって、
a)式II
a)式II
(式中、
L1およびL2は、いずれかが互いに独立に、脱離基を表すか、一緒になって脱離基を表し、Yは、上/下で定義されているものである)
の化合物を、
b)式III
L1およびL2は、いずれかが互いに独立に、脱離基を表すか、一緒になって脱離基を表し、Yは、上/下で定義されているものである)
の化合物を、
b)式III
(式中、
L3およびL4は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、R8およびpは、上および下で定義されているものである)
の化合物および
c)式IV
L3およびL4は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、R8およびpは、上および下で定義されているものである)
の化合物および
c)式IV
(式中、
L5およびL6は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、
FG1は、NHR6であり、
FG2は、NH2またはNO2であり、
E、D、R9およびqは、上および下で定義されているものである)
の化合物と反応させて、式V
L5およびL6は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、
FG1は、NHR6であり、
FG2は、NH2またはNO2であり、
E、D、R9およびqは、上および下で定義されているものである)
の化合物と反応させて、式V
の化合物を得、
d)式Vの化合物を還元ステップにかけ、FG2が、NO2である場合は、NO2基をNH2基に変換し、
FG1がNHR6であり、FG2がNH2である式Vの化合物を、
Hal3C−C(=NH)OAと反応させてR10がCHal3である式Iの化合物を得、
e)場合により、ステップd)から得られた化合物を、R10がCHal3以外である式Iの化合物に変換し、
f)場合により、前記反応によって得られた式Iの化合物を単離し、かつ/または酸で処理してその塩を得ることを特徴とする方法に関する。
d)式Vの化合物を還元ステップにかけ、FG2が、NO2である場合は、NO2基をNH2基に変換し、
FG1がNHR6であり、FG2がNH2である式Vの化合物を、
Hal3C−C(=NH)OAと反応させてR10がCHal3である式Iの化合物を得、
e)場合により、ステップd)から得られた化合物を、R10がCHal3以外である式Iの化合物に変換し、
f)場合により、前記反応によって得られた式Iの化合物を単離し、かつ/または酸で処理してその塩を得ることを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様は、式Iの化合物を製造する方法であって、
a)式IIIb
a)式IIIb
(式中、
R8、Ar1、pおよびYは、上および下で定義されているものである)
の化合物を、
b)式IV
R8、Ar1、pおよびYは、上および下で定義されているものである)
の化合物を、
b)式IV
(式中、
L5およびL6は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、
FG1は、NHR6であり、
FG2は、NH2またはNO2であり、
E、D、R9およびqは、上および下で定義されているものである)
の化合物と反応させて、式V
L5およびL6は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、
FG1は、NHR6であり、
FG2は、NH2またはNO2であり、
E、D、R9およびqは、上および下で定義されているものである)
の化合物と反応させて、式V
の化合物を得、
c)式Vの化合物を還元ステップにかけ、FG2が、NO2である場合は、NO2基をNH2基に変換し、
FG1がNHR6であり、FG2がNH2である式Vの化合物を、
HalCNと反応させてR10がNH2である式Iの化合物を得、
d)場合により、ステップc)から得られた化合物を、R10がNH2以外である式Iの化合物に変換し、
e)場合により、前記反応によって得られた式Iの化合物を単離し、かつ/または酸で処理してその塩を得る、
ことを特徴とする方法に関する。
c)式Vの化合物を還元ステップにかけ、FG2が、NO2である場合は、NO2基をNH2基に変換し、
FG1がNHR6であり、FG2がNH2である式Vの化合物を、
HalCNと反応させてR10がNH2である式Iの化合物を得、
d)場合により、ステップc)から得られた化合物を、R10がNH2以外である式Iの化合物に変換し、
e)場合により、前記反応によって得られた式Iの化合物を単離し、かつ/または酸で処理してその塩を得る、
ことを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様は、式Iの化合物を製造する方法であって、
a)式IIIb
a)式IIIb
(式中、
R8、Ar1、pおよびYは、上および下で定義されているものである)
の化合物および
b)式IV
R8、Ar1、pおよびYは、上および下で定義されているものである)
の化合物および
b)式IV
(式中、
L5およびL6は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、
FG1は、NHR6であり、
FG2は、NH2またはNO2であり、
E、D、R9およびqは、上および下で定義されているものである)
の化合物と反応させて、式V
L5およびL6は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、
FG1は、NHR6であり、
FG2は、NH2またはNO2であり、
E、D、R9およびqは、上および下で定義されているものである)
の化合物と反応させて、式V
の化合物を得、
c)式Vの化合物を還元ステップにかけ、FG2が、NO2である場合は、NO2基をNH2基に変換し、
FG1がNHR6であり、FG2がNH2である式Vの化合物を、
Hal3C−C(=NH)OAと反応させてR10がCHal3である式Iの化合物を得、
d)場合により、ステップc)から得られた化合物を、R10がNH2以外である式Iの化合物に変換し、
e)場合により、前記反応によって得られた式Iの化合物を単離し、かつ/または酸で処理してその塩を得る、
ことを特徴とする方法に関する。
c)式Vの化合物を還元ステップにかけ、FG2が、NO2である場合は、NO2基をNH2基に変換し、
FG1がNHR6であり、FG2がNH2である式Vの化合物を、
Hal3C−C(=NH)OAと反応させてR10がCHal3である式Iの化合物を得、
d)場合により、ステップc)から得られた化合物を、R10がNH2以外である式Iの化合物に変換し、
e)場合により、前記反応によって得られた式Iの化合物を単離し、かつ/または酸で処理してその塩を得る、
ことを特徴とする方法に関する。
式Iの化合物およびそれらを調製するための出発材料も、それ自体知られている、即ち、文献(例えば、Houben−WeylのMethoden der organischen Chemie[有機化学の方法]、Georg−Thieme−Verlag,Stuttgart等の標準的な著作物)に記載されている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製することができる。それ自体知られている別形を使用することもできるがここでさらに詳しく記述することはしない。
必要に応じて、出発材料は、また、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに式Iの化合物にさらに転化するように、in situで形成させることもできる。他方では、反応を段階的に行うことが可能である。
本発明による化合物は、本明細書に記載されている製造方法によって有利な方法で製造または生成させることができる。
本明細書に記載されている式Iの化合物の製造のための反応は、アミンのカルボニル化反応またはアミンの二酸化炭素、二硫化炭素またはそれらの誘導体もしくは類似体との反応として特徴付けることができる。
本発明による方法の一態様によれば、式IIの化合物において、L1およびL2は、好ましくは、互いに独立に、適当な脱離基から選択される。このタイプの反応に対して適当な脱離基L1およびL2は、例えば上で引用した文献から技術的に知られている。より好ましくは、L1およびL2は、独立に、ハロゲン、OR25およびO−SO2−OR25から選択される。残基R25は、置換または非置換アルキル基および置換または非置換アリール基、好ましくは置換アルキル基および置換アリール基から好ましくは選択される。この点でアルキル基として好ましいのは、C1〜C4アルキル基である。この点でアリール基として好ましいのは、フェニルである。置換アルキル基の適当な置換基は、電気陰性および/または電子求引性基から好ましくは選択される。置換アルキル基の電気陰性および/または電子求引性基の例としては、非限定で、ハロゲン、特にClおよび/またはF、シアノ基およびニトロ基が挙げられる。置換アリール基の適当な置換基は、アルキル基、好ましくはC1〜C4アルキル基および電気陰性および/または電子求引性基から好ましくは選択される。置換アリール基の電気陰性および/または電子求引性基の例としては、非限定で、ハロゲン、特にClおよび/またはF、シアノ基およびニトロ基が挙げられる。R25が、非置換アルキル基である場合、それは好ましくはメチルである。R25が、置換アルキル基である場合、それは、好ましくはCF3またはCCl3である。R25が、非置換アリール基である場合、それは好ましくはフェニルである。R25が、置換アリール基である場合、それはp−トリル(即ちp−Me−C6H4)およびp−ニトロフェニル(即ち、p−O2N−C6H4)から好ましくは選択される。
さらにより好ましくは、脱離基OR25は、p−トシル(即ち、p−Me−C6H4−SO3−)基、p−ニトロ−フェノレート(即ち、p−O2N−C6H4−O−)基およびトリフレート(即ち、F3C−SO3−)基から選択される。
好ましくは、L1およびL2が、適当な脱離基から互いに独立に、選択される式IIの化合物は、化合物IIa、IIbおよびIIc、
(式中、Y、HalおよびOR25は、上/下で記載されているものである)
から選択される。
から選択される。
本発明による方法の別の態様によれば、式IIの化合物において、L1およびL2は、一緒になって脱離基を表す。この態様において、L1およびL2は一緒になって、脱離基としてのYを好ましくは表し、ここで、脱離基Yは、上/下で定義されているものであり、より好ましくは、OまたはSである。
本発明による方法のこの態様によれば、式IIの化合物は、式II’
Y=C=Y II’
の化合物であり、式中、各Yは、上/下で示されている意味から独立に選択され、特にOおよびSから独立に選択される。
Y=C=Y II’
の化合物であり、式中、各Yは、上/下で示されている意味から独立に選択され、特にOおよびSから独立に選択される。
本発明による方法のこの態様によれば、式IIの化合物は、式IId、式IIeおよび式IIf、
O=C=O IId、S=O=S IIeおよびO=C=S IIf
の化合物から好ましくは選択され、より好ましくは、式IIdおよび式IIeから選択される。この態様では、式IIaの化合物が特に好ましい。
O=C=O IId、S=O=S IIeおよびO=C=S IIf
の化合物から好ましくは選択され、より好ましくは、式IIdおよび式IIeから選択される。この態様では、式IIaの化合物が特に好ましい。
式IIの化合物において、Yは、好ましくはOおよびSから、より好ましくはOから選択される。
YがO以外である式IIの化合物が、望ましい場合は、YがOである式IIの化合物を選択する本発明によるその反応を行い、対応する式Iの化合物のC=O基(即ち、YがOであるC=Y基)を、例えば、Houben−WeylのMethods of Organic Chemistryから技術的に知られている方法に従って、C=NR21、C=C(R22)−NO2、C=C(R22)−CNまたはC=C(CN)2基に変性もしくは転化するのがまた一方で有利である。
本発明による製造方法において、式IIの化合物は、さらにより好ましくは、式IIg、
(式中、R25は、上/下で定義されているものである)の化合物、特に式IIh、
の化合物である。
式IIIの化合物において、L3および/またはL4は、Hまたはそれが結合しているアミノ基を活性化する部分、例えば金属イオンである。適当な金属イオンは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から好ましくは選択される。特に好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオンであり、Li、NaおよびKのものが特に好ましい。
式IVの化合物において、L5および/またはL6は、Hまたはそれが結合しているアミノ基を活性化する部分、例えば金属イオンである。適当な金属イオンは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から好ましくは選択される。特に好ましい金属イオンは、アルカリ金属イオンであり、Li、NaおよびKのものが特に好ましい。
多価金属イオンの場合、その金属イオンならびに式IIIおよびIVの化合物は、それぞれ、1個または複数の式IIIの化合物および1個または複数の金属イオンを含有する錯体を形成し、ここで、それぞれの化合物と金属イオンの間の比率は、化学量論および/または電気的中性の規則に従う金属イオン(単数または複数)のイオン価に依存している。
詳細には、式II、式IIIおよび式IVの化合物の反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下または不存在下で、約−20℃と約200℃の間、好ましくは、10℃と150℃の間、特に0℃または室温(25℃)と120℃の間の温度で行う。ある場合においては、式IIIの1種の化合物を式IVの1化合物と、与えられた温度範囲の下端、好ましくは−20℃と75℃の間、より好ましくは0℃と60℃の間、特に10℃と40℃の間、例えばほぼ室温で組合せ、その混合物を与えられた温度範囲の上端、好ましくは65℃と180℃の間、より好ましくは75℃と150℃の間、特に80℃と120℃の間、例えば約80℃、約90℃または約100℃の温度まで加熱することが有利であり得る。通常は、その反応は、より高い温度まで加熱を長引かせることなく行うことができる。例えば、それは、−10℃と60℃の間、より好ましくは−5℃と40℃の間、さらにより好ましくは約0℃またはほぼ室温(約25℃)で好ましくは行うことができる。この与えられた温度範囲は、式IIの化合物が式IIa、IIb、IIcの化合物から選択され、特に式IIgまたはIIhの化合物である場合に特に有利である。
本発明による製造法は、酸結合手段、例えば1個または複数の塩基の存在下で好ましくは行われる。これは、式IIの化合物が、式IIa〜IIcの化合物から選択される場合に特に有利であり、その化合物が式IIgまたは式IIhの化合物から選択される場合には、さらに好ましい。
適当な酸結合手段は、技術的に知られている。酸結合手段として好ましいのは、無機塩基および特に有機塩基である。無機塩基の例は、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリおよびアルカリ土類重炭酸塩または弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属のその他の塩である。有機塩基の例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に用いられる最高の反応温度より高い沸点を有する塩基を使用するのが一般に有利である。有機塩基として特に好ましいのは、ピリジンおよびDIPEAである。多くの場合、2つの異なる有機塩基を用いること、特にピリジンとDIPEAを使用するのが有利である。
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件により、一般に、数分から数日の間の範囲である。適当な反応時間は、技術的に知られている方法、例えば反応モニタリングにより容易に決定することができる。上に示した反応温度に基づいて、適当な反応時間は、一般に10分と36時間の間、好ましくは30分と24時間の間、特に45分と18時間の間の範囲にあり、例えば約1時間、約2時間、約4時間、約6時間または約18時間である。
好ましくは、式II、IIIおよびIVの化合物の反応は、それぞれの反応条件下で好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で行う。適当な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類;トリクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはt−ブタノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサン等のエーテル類;エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類;アセトンまたはブタノン等のケトン類;アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)またはN−メチルピロリドン(NMP)等のアミド類;アセトニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド類;ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類;酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。
適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましいのは、塩素化炭化水素類、特にジクロロメタンおよびアミド類、特にDMFである。特に好ましいのはジクロロメタンである。
式IIIbの化合物において、−N=C=Yは、好ましくは−N=C=Oまたは−N=C=S、特に好ましくは−N=C=Oである。
YがO以外である式IIの化合物が、望ましい場合は、YがOである式IIIbの化合物および本発明による式IVの化合物の式Iの化合物を得る反応を行い、対応する式I中のC=O基(即ち、YがOであるC=Y基)を、例えば、Houben−WeylのMethods of Organic Chemistryから技術的に知られている方法に従って、C=NR21、C=C(R22)−NO2、C=C(R22)−CNまたはC=C(CN)2基に変性もしくは転化するのがまた一方で有利である。
詳細には、式IIIbの化合物の式IVの化合物との反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下または不存在下で、約−20℃と約200℃の間、好ましくは、−10℃と150℃の間、特に0℃または室温(25℃)と120℃の間の温度で行う。−N=C=Yが、−N=C=Oまたは−N=C=S、特に−N=C=Oから選択される場合は、その反応は、通常、より高い温度まで加熱を長引かせることなく行うことができる。例えば、それは、−10℃と60℃の間、より好ましくは−5℃と40℃の間、さらにより好ましくは約0℃またはほぼ室温(約25℃)で好ましくは行うことができる。
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件により、一般に、数分から数日の間の範囲である。適当な反応時間は、技術的に知られている方法、例えば反応モニタリングにより容易に決定することができる。上に示した反応温度に基づいて、適当な反応時間は、一般に10分と36時間の間、好ましくは30分と24時間の間、特に45分と16時間の間の範囲にあり、例えば約1時間、約2時間、約4時間、約6時間または約16時間である。
好ましくは、式IIIbの化合物の式IVの化合物との反応は、それぞれの反応条件下で好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で行う。適当な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類;トリクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはt−ブタノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサン等のエーテル類;エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類;アセトンまたはブタノン等のケトン類;アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)またはN−メチルピロリドン(NMP)等のアミド類;アセトニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド類;ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類;酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましいのは、塩素化炭化水素類、特にジクロロメタンおよびスルホキシド類、特にDMSOである。特に好ましいのはジクロロメタンである。
好ましくは、−N=C=Yが、−N=C=Oまたは−N=C=Sであり、特に−N=C=Oである式IIIbの化合物と式IVの化合物、特に、L1、L2およびL3がHである式IVの化合物の間の反応は、不活性溶媒中で、与えられた温度範囲の下端で、例えば、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、−10℃と60℃の間の温度範囲、好ましくは約0℃またはほぼ室温(約25℃)で行われる。反応時間は、30分から24時間、好ましくは1時間から6時間の範囲にあり、例えば、約1時間、約2時間、約3時間または約5時間である。好ましくは、酸結合手段は存在しない。
FG2がNO2である式Vの化合物を発端とし、FG2がNH2である式Vの化合物に至る還元ステップは、技術的に周知の方法により実施することができる。有利な方式において、それは水素化反応により実施することができる。NO2部分をNH2部分に水素化するための方法および反応条件は、技術的に周知である。一般に、水素化反応を、水素雰囲気中、適当な触媒、例えばPd/Cまたはラネーニッケル、好ましくはラネーニッケルの存在下で行うのが有利である。一般に、上記水素化反応は、適当な溶媒中で行う。水素化反応のための適当な溶媒は、技術的に周知である。適当な溶媒は、例えば、アルコール類、特にメタノールおよびエタノール、ならびにエーテル類、特にTHF、それらの混合物である。溶媒として好ましいのは、THF/メタノールの混合物で、好ましくはほぼ等量のものである。一般に、その水素化反応は、ほぼ常圧またはわずかに高めの圧力、例えば常圧と3バール圧(約300kPa)の間で行う。その水素化反応は、−20°と150°、好ましくは0°と50°の間の温度範囲、例えばほぼ室温で通常は行う。
式Hal3C−C(=NH)OAの化合物において、Halは、好ましくは上/下で定義されているもので、より好ましくは、Cl、Brおよび/またはIであり、特にClである。
式HalCNの化合物において、Halは、好ましくは上/下で定義されているものであり、より好ましくはBrである。
R10が、CHal3またはNH2である式Iの化合物は、R10が、CHal3またはNH2以外である化合物に、例えば、Houben−WeylのMethoden der organischen Chemieからの技術的に知られているさまざまな方法により容易に変換することができる。適当な方法としては、非限定で、加溶媒分解法、例えば、加水分解法、アミノ分解法および部分または全体鹸化などが挙げられ、場合により、その後に部分または完全還元反応、酸化反応、アシル化反応、アルキル化反応、アリール化反応、付加反応および/または置換反応などのさらなる変換ステップが続く。
例えば、R10が、NH2である式Iの化合物は、例えば、カルボン酸およびカルボン酸誘導体例えば酸塩化物、エステル、イソシアニド、チオイソシアニドおよびクロロギ酸エステルなどの化合物によるアシル化反応および/または付加反応によって、アミノ誘導体、例えば、アミド、イミド、カルバメート、尿素およびチオ尿素に、例えばアルキル化またはアリール化反応によって第2級、第3級または第4級アミンに変換することができる。さまざまなかかる反応および試薬は、例えば、Houben−WeylのMethoden der organischen Chemieにより、技術的に知られている。
例えば、R10が、NH2である式Iの化合物
は、R10が、NHCOA(=NH−(CO)−A)であるIの化合物
に、例えば、ピリジンまたはDIPEA等の酸結合手段が無いかまたは好ましくはある中で、酸ハロゲン化物HalCOA(=Hal−(CO)−A)(ここで、残基Aは、上/下でAに与えられている意味から独立に選択される)との反応により容易に変換することができる。HalCOR11との類似の反応は、R10が、NHCOR13であり、R13が上/下で定義されているものである式Iの化合物をもたらす。
R10が、NH2である式Iの化合物の、ピリジンまたはDIPEA等の酸結合手段の不在または好ましくは存在下でのHalCOOA(=Hal−(CO)−OA)などのクロロホルメートによるアシル化は、各残基Aが、Aに対して上/下で与えられている意味から独立に選択されるそれぞれのカルバメート
をもたらす。HalCOOR13による同様の反応は、R10が−NHCOOR13であり、R13が上/下で定義した通りである式Iの化合物をもたらす。
式HaICOA、HalCOR13、HalCOOAおよびHalCOOR13の化合物において、Halは、好ましくは上/下で定義されているもの、より好ましくはCl、Brおよび/またはIであり、特にClである。
例えば、R10が、CHal3である式Iの化合物は、カルボン酸およびカルボン酸誘導体に、例えば加溶媒分解または加水分解条件下で変換することができる。
例えば、R10が、CHal3である式Iの化合物
は、R10が、COOHであるIの化合物
に、例えば水中または水とアルコール例えばメタノールもしくはエタノールの混合物のような水性溶媒中、塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存在下の加水分解条件で容易に変換することができ、それをその後、イミン、エステルおよびアミド等の任意のカルボン酸誘導体に変換することができる。例えば、カルボン酸のNHR11R12との反応は、R10が、CONR11R12である式Iの化合物
(式中、各残基R11およびR12は、独立に、上/下で与えられている意味から選択される)をもたらす。好ましくは、R11およびR12は、HおよびAから独立に選択される。より好ましくは、R11は、Hであり、R12は、Aである。HNA2との類似の反応は、R10が、CONA2である式Iの化合物をもたらし、ここで各残基Aは、Aに対して上/下で与えられている意味から独立に選択される。その後の各CO基の還元により、対応するそれぞれのアミンが容易にもたらされる。
例えば、R10が、COOHである式Iの化合物は、HOR13と、例えば脱水条件下で反応させて式I
の化合物を生じることができ、ここでR10はCOOR13であり、R13は、上/下で与えられている意味から選択される。好ましくは、R13はAである。R10が、COOR13である式Iの化合物は、R10が、COOHである式Iの化合物を、R10が、COHalである式Iの化合物に転移しそれをHOR13と反応させることによって、別の方法でも得ることができる。その後の各CO基の還元によって、対応するそれぞれのエーテルが容易にもたらされる。
一般に、式III、IIIb、IVおよび/または式Vの化合物は新規である。いずれの場合も、それらは技術的に周知の方法によって調製することができる。
式IIIbの化合物は、技術的に周知の方法に従って得ることができる。1つの有利な方式において、それらは以下の反応経路の1つまたは複数によって容易に得ることができる。
Yが、OまたはSである式IIIbの化合物は、イソシアネートおよびチオイソシアネートを製造するための既知の手順に従って、(R8)p−Ar1の適当な置換誘導体から容易に得ることができる。YがOであるとき、式IIIbの化合物は、技術的に記載されているように(R8)p−Ar1−COOHまたはそれぞれの酸ハロゲン化物を発端とするCurtius、HoffmannまたはLossen転位により容易に得ることができる。必要に応じて、YがOである式IIIの化合物は、技術的に周知の手順に従ってYがSまたはNR21である式IIIbの化合物に容易に誘導することができる。
式IIIの化合物は、式(A)
(R8)p−Ar1 (A)
(式中、R8、pおよびAr1は、上/下で定義されているものである)の化合物から出発して有利に生成させ、次いでそれを式(B)
(R8)p−Ar1−NO2 (B)
の化合物に技術的に周知の方法に従って変換することができる。有利には、式(A)の化合物は、次いでニトロ化反応によって式(B)の化合物に変換することができる。ニトロ化反応に適当な方法および反応条件は、技術的に周知である。有利には、式(A)の化合物は、式(B)の化合物を硝化酸または濃硫酸と硝酸カリウムとを組み合わせたものと反応させることによって得ることができる。濃硫酸と硝酸カリウムとの組合せが使用される場合は、その反応は比較的低温、例えば、−20℃と+50℃の間、好ましくは−10℃と室温の間、より好ましくは−5℃と0℃の間で実施するのが有利であり得る。
(R8)p−Ar1 (A)
(式中、R8、pおよびAr1は、上/下で定義されているものである)の化合物から出発して有利に生成させ、次いでそれを式(B)
(R8)p−Ar1−NO2 (B)
の化合物に技術的に周知の方法に従って変換することができる。有利には、式(A)の化合物は、次いでニトロ化反応によって式(B)の化合物に変換することができる。ニトロ化反応に適当な方法および反応条件は、技術的に周知である。有利には、式(A)の化合物は、式(B)の化合物を硝化酸または濃硫酸と硝酸カリウムとを組み合わせたものと反応させることによって得ることができる。濃硫酸と硝酸カリウムとの組合せが使用される場合は、その反応は比較的低温、例えば、−20℃と+50℃の間、好ましくは−10℃と室温の間、より好ましくは−5℃と0℃の間で実施するのが有利であり得る。
式(B)の化合物は、次いで技術的に周知の方法により式IIIの化合物に変換することができる。
有利には、式(B)の化合物は、L3およびL4が水素である式IIIの化合物に、好ましくは還元反応または水素化反応、好ましくは水素化反応によって変換することができる。NO2部分をNH2部分に水素化するための方法および反応条件は、技術的に周知である。一般に、水素化反応を、水素雰囲気中、適当な触媒、例えばPd/Cまたはラネーニッケル、好ましくはラネーニッケルの存在下で行うのが有利である。一般に、上記水素化反応は、適当な溶媒中で行う。水素化反応のための適当な溶媒は、技術的に周知である。適当な溶媒は、例えば、アルコール類、特にメタノールおよびエタノール、ならびにエーテル類、特にTHF、それらの混合物である。溶媒として好ましいのは、THF/メタノールの混合物で、好ましくはほぼ等量のものである。一般に、その水素化反応は、ほぼ常圧またはわずかに高めの圧力、例えば常圧と3バール圧(約300kPa)の間で行う。その水素化反応は、−20°と150°、好ましくは0°と50°の間の温度範囲で通常は行う。L3およびL4が水素である式IIIの得られた化合物は、場合により単離し、かつ/または精製し、次いでL3およびL4が水素以外である式IIIの化合物に、例えば、本明細書に記載の方法および反応条件に従って適宜変換することができる。
式IVの化合物は、例えばHouben−WeylのMethods of Organic Chemistryに記載されている技術的に周知の方法に従って得ることができる。
選択した反応経路とは無関係に、残基R8、R9および/またはR10を、上記の1種または複数の化合物に導入すること、または、その化合物が既に1個または複数の残基R8、R9および/またはR10を含んでいる場合はさらなる残基R8、R9および/またはR10を前記化合物に導入することは、多くの場合可能であり、あるいは実現可能でさえある。そのさらなる残基の導入は、技術的に周知の方法により、特に芳香族置換、例えば求核芳香族置換反応または求電子芳香族置換反応によって容易に実施することができる。例えば、Ar1を含む化合物(Ar1は1個または複数のハロゲン、好ましくはフッ素置換基を含む)において、そのハロゲン/フッ素置換基の1個または複数は、HO(CH2)kNR11R12、HO(CH2)kR13、HO(CH2)kOR11、HO(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HO(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nCOOR13、HO(CH2)nS(O)uR13、HNR11(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)kOR11、HNR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nCOOR12およびHNR11(CH2)nS(O)uR13(ここで、R11、R12およびR13は、上のように定義され、nは、上で定義されているものであって好ましくはnは0、1または2、特に0であり、kは1から4、好ましくは1または2であり、uは好ましくは2である)およびそれらの金属塩からなる群から好ましくは選択されるヒドロキシ、チオおよび/またはアミノ置換炭化水素により容易に置換することができる。さらにより好ましくは、そのヒドロキシ、チオおよび/またはアミノ置換炭化水素は、NH3、HN(CH3)2、NH2CH3、HN(C2H5)2、H2NCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH2、HOCH2CH2NHCH3、HN(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2OCH3、HOCH2CH2N(CH3)2、HOCH2CH2N(CH2CH3)2、HSCH3、HSC2H5および式
の化合物またはそれらの塩および特に金属塩からなる群から選択される。
他方、残基R8、R9および/またはR10の1個または複数を、最初から存在するもの以外の残基R8、R9および/またはR10に変性もしくは誘導することは、多くの場合可能であり、実現可能でさえある。例えば、CH3基は、酸化してアルデヒド基またはカルボン酸基にすることができ、チオ原子を含有する基、例えばS−アルキルまたはS−アリール基は、酸化してそれぞれSO2−アルキルまたはSO2アリール基にすることができ、カルボン酸基は、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基に誘導することができ、カルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド基は、加水分解して対応するカルボン酸基にすることができる。かかる変性または誘導体化を実施する方法は、例えば、Houben−WeylのMethods of Organic Chemistryにより技術的に周知である。
本明細書に記載のすべての反応ステップは、その後に1つまたは複数の仕上げ手順および/または単離手順を適宜続けることができる。適切な上記手順は、例えばHouben−WeylのMethoden der organischen Chemie[有機化学の方法]、Georg−Thieme−Verlag,Stuttgart等の標準的な著作物により技術的に周知である。上記手順の例としては、非限定で、溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出手順、洗浄手順、蒸解手順、濾過手順、クロマトグラフィー、HPLCによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空および/または高温乾燥手順が挙げられる。
式Iの塩基は、例えば、好ましくはエタノールのような後から蒸発させる不活性溶媒中で当量の塩基と酸とを反応させることにより、酸を用いて関連する酸付加塩に転化することができる。この反応のための適当な酸は、特に、生理学的に許容される塩を生じるものである。したがって、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、例えばオルトリン酸等のリン酸類、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、p−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、クロロヘキサンカルボン酸、グルコース1−リン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸あるいはラウリル硫酸を使用することが可能である。生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Iの化合物を単離するためおよび/または精製するために使用することができる。他方、式Iの化合物は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を使用して対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、あるいは対応するアンモニウム塩に転化することができる。
適当な塩は、さらに、置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに、例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
他方、必要に応じて、式Iの遊離の塩基を、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を使用して、それらの塩から遊離させることができる。
本発明は、薬剤としての式Iの化合物ならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
本発明は、また、キナーゼ阻害剤としての式Iの化合物ならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
本発明は、さらに、医薬品組成物および/または医薬品製剤の特に非化学的方法による調製のための式Iの化合物および/または生理学的に許容されるその塩および/または溶媒和物の使用に関する。この場合、本発明による1種または複数の化合物は、少なくとも1つの固体、液体および/または半固体の賦形剤またはアジュバント、ならびに、必要に応じて、1個または複数のさらなる活性成分と共に適当な剤形に転化することができる。
本発明は、さらに、式Iの化合物の遊離塩基、溶媒和物、式Iの化合物の塩からなる群から選択される1個または複数の本発明による化合物の、医薬品組成物および/または医薬品製剤の特に非化学的経路による製造のための使用に関する。一般に、医薬品組成物および/または医薬品製剤の生産のための非化学的経路は、本発明による1種または複数の化合物を当該治療を必要としている患者に投与するのに適した剤形に変える技術的に周知の適当な機械的手段による加工ステップを含む。通常、本発明による1種または複数の化合物の上記剤形への変換は、担体、賦形剤、助剤および本発明による化合物以外の医薬品活性成分からなる群から選択される1種または複数の化合物の添加を含む。適当な加工ステップとしては、非限定で、それぞれの活性および不活性成分を、組合せ、磨砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、注型および/または圧縮することを含む。この点において、活性成分とは、好ましくは少なくとも1つの本発明による化合物、および、有益な医薬品特性を示し、好ましくは本明細書に開示されている本発明による化合物以外のそのような医薬品活性物質である本発明による化合物以外の1種または複数の化合物である。
医薬品組成物および/または医薬品製剤を調製するための方法は、組合せ、磨砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化および圧縮することからなる群から選択される1つまたは複数の加工ステップを好ましくは含む。その1つまたは複数の加工ステップは、好ましくは本発明による医薬品組成物および/または医薬品製剤を形成すべき1個または複数の成分について好ましくは行われる。さらにより好ましくは、前記加工ステップは、医薬品組成物および/または医薬品製剤を形成すべき2個以上の成分について行われ、前記成分は、本発明による1種または複数の化合物と、さらに、本発明による化合物以外の活性成分、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体からなる群から好ましくは選択される1種または複数の化合物を含む。前記加工ステップを実施するための機械的手段は、例えばUllmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry第5版から、技術的に周知である。
好ましくは本発明による1種または複数の化合物は、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体、特に固体、液体および/または半固体の賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体と共に、必要に応じて1個または複数のさらなる活性成分と組み合わせて適当な剤形に変換される。
適当な剤形としては、非限定で、例えば下に記載するような技術的に周知の方法に従って生産することができる錠剤、カプセル、半固体、座薬、エアロゾルが挙げられる。
錠剤 活性成分(1つまたは複数)と助剤を混合し、前記混合物を圧搾して錠剤にする(直接圧搾)、場合により、混合物を一部顆粒化した後圧搾する。
カプセル剤 活性成分(1つまたは複数)と助剤を混合し、流動性粉末を得、場合により粉末を顆粒化し、粉末/顆粒を開放カプセルに充填し、カプセルに蓋をする。
半固体(軟膏、ジェル、クリーム) 水性または脂肪担体中で活性成分(1つまたは複数)を溶解/分散させる。その後、水相/脂肪相を補足的脂肪質のそれぞれの水相と混合し、均質化する(クリームのみ)。
座薬(直腸および膣) 加熱して液化した担体材料中に活性成分(1つまたは複数)を溶解/分散させ(直腸:担体の材料は通常ワックス;膣:担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液)、前記混合物を座薬の型に注ぎ込み、アニールして型から座薬を引き出す。
エアロゾル 推進剤中に活性成分(1つまたは複数)を分散/溶解させ、前記混合物をアトマイザ中に瓶詰めする。
本発明は、したがって、少なくとも1つの式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩および/または溶媒和物を含む医薬品組成物および/または医薬品製剤に関する。
好ましくは、本発明による医薬品組成物および/または医薬品製剤は、本発明による1つまたは複数の化合物の治療上の有効量を含有する。前記本発明による1つまたは複数の化合物の治療上の有効量は、熟練した職人には知られている方法、または技術的に知られている標準的な方法により容易に決定することができる。例えば、本発明による化合物は、rafキナーゼ阻害剤として有効な他の化合物と類似の方法、特に、WO00/42012(Bayer)に記載されている化合物と類似の方法により患者に投与することができる。通常、治療的に有効である適切な投与量は、1投与量単位当たり0.0005mgと1000mgの間の範囲にあり、好ましくは0.005mgと500mgの間、特に0.5と100mgの間である。1日当たりの投与量は、好ましくは0.001mgを超え、より好ましくは、0.01mgを超え、さらにより好ましくは、0.1mgを超え、特に1.0mgを超え、例えば2.0mgを超え、5mgを超え、10mgを超え、20mgを超え、50mgを超えまたは100mgを超え、好ましくは、1500mg未満であり、より好ましくは、750mg未満、さらにより好ましくは、500mg未満、例えば、400mg未満、250mg未満、150mg未満、100mg未満、50mg未満または10mg未満である。
個々の患者に対する特定の投与量は、しかしながら、多数の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と経路、排泄速度、投与および投与する剤形の種類、医薬品の組合せ、ならびにその治療が関係する特定の障害の重症度に依存する。個々の患者に対する特定の治療有効投与量は、日常的な実験により、例えば、その治療上の処置に助言または参加する医者または内科医により容易に決定され得る。
しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と方法、排泄の速度、薬剤の組合せ、ならびにその治療を適用する特定の疾患の重症度に依存する。非経口的投与が好ましい。経口投与は、特に好ましい。
これらの組成物および/または製剤は、ヒトにおける薬剤または獣医薬として使用することができる。適当な賦形剤は、腸内(例えば、経口)、非経口または局所投与に適した有機または無機物質であり、該新規な化合物と反応しない、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。特に経口投与に適する適当な剤形の例は、とりわけ、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ、ジュースまたは点滴剤である。直腸投与に特に適する適当な剤形のさらなる例は、座薬であり、非経口的投与に特に適する適当な剤形のさらなる例は、溶液、好ましくは、油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントであり、局所適用に適するのは、軟膏、クリームまたは粉剤である。該新規化合物は、また、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤を調製するために使用してもよい。当該組成物および/または製剤は、殺菌し、かつ/または潤滑剤、防腐剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を加減するための塩、緩衝物質、染料および香味料ならびに/または1つまたは複数のさらなる活性成分、例えば1つまたは複数のビタミンなどの助剤を含んでもよい。
吸入スプレーとして投与するためには、活性成分を、1つの噴霧ガスまたは噴霧ガスの混合物(例えば、CO2またはクロロフルオロカーボン)中に溶解させるかまたは懸濁させたスプレーを使用することが可能である。活性成分は、ここでは、微細化した形で有利に使用され、この場合、1つまたは複数のさらなる生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールを存在させてもよい。吸入溶液は、通常の吸入器を用いて投与することができる。
式Iの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物は、1つまたは複数の疾患、例えば、アレルギー性疾患、乾癬およびその他の皮膚疾患、特に黒色腫、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎などの治療に使用することができる。
一般に、本発明による物質は、好ましくは、一投与単位当たり1と500mgの間、特に5と100mgの間の投与量で投与される。1日の投与量は、好ましくは、体重1kg当たり約0.01と100mgの間、より好ましくは、体重1kg当たり約0.01と50mgの間または体重1kg当たり約0.02と10mgの間である。しかしながら、各患者に対する特定の投与量は、多種多様の要因、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣の種類、投与の時間と方法、排泄速度、薬剤の組合せ、ならびにその治療を適用する特定の疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
請求項1に記載の式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容される塩は、また、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性疾患または関節リウマチにおける血管新生により維持または伝播される病理学的過程においても使用される。
当業者であれば容易に理解することであるが、投与量水準は、特定の化合物、症状の重症度および対象の副作用の感受性に応じて変動し得る。ある特定の化合物は、他よりも一層効能がある。与えられた化合物についての好ましい投与量は、当業者により、さまざまな手段によって簡単に決定することができる。1つの好ましい手段は、与えられた化合物の生理学的効能を測定することである。
主題の方法における使用に対して、その主題の化合物は、本発明による化合物以外の薬剤活性作用物質、特にその他の転移抑制性、制癌性または抗血管新生性作用物質と共に製剤化してもよい。重要な血管新生抑制性化合物としては、アンジオスターチン、エンクロスターチン(enclostatin)、コラーゲンα(XV)のカルボキシ末端ペプチド、その他が挙げられる。重要な細胞障害性および細胞増殖抑制作用物質としては、アドリアマイシン、アレラン(aleran)、Ara−C、BICNU、ブスルファン、CNNU、シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、DTIC、5FU、ハイドレア、イホスファミクル(ifosfamicle)、イホスファミド、メトトレキサート、ミトラマイシン、ミトマイシン、ミトサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、VP−16、カルボプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タクソール、タクソテール、トポテカン、その他が挙げられる。
本発明の化合物は、生体内異種移植片腫瘍モデルにおいて増殖抑制効果を有することが示されている。主題の化合物は、過剰増殖性障害を有する患者に、例えば、腫瘍成長を阻害するため、リンパ増殖性障害を伴う炎症を減少するため、組織修復による組織不適合性または神経障害を抑制するために投与される。当該化合物は、予防または治療目的に対して有用である。本明細書で使用する用語「治療」とは、疾患の予防および既存の状態の治療の両方を指す。増殖の阻止は、顕在的な疾患の進行の前に主題の化合物を投与することによって達成され、例えば、腫瘍の再生の防止、転移性増殖の防止、心臓血管手術と関係する再狭窄の軽減等がもたらされる。別法では、その化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって進行中の疾患を治療するために使用される。
宿主、または患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコ;その他の由来であってもよい。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究のために重要である。
主題の化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定してもよい。一般的には、細胞の培養液を主題の化合物とさまざまな濃度で、活性な作用物質が細胞死を誘発するか遊走を阻止することを可能にする十分な時間、通常約1時間と1週間の間にわたって組み合わせる。インビトロ試験に対しては、バイオプシー試料からの培養細胞を使用することができる。処理した後に残った生存細胞を次に数える。
投薬量は、利用する特定の化合物、特定の障害、患者の状態等によって変化する。一般的に、薬用量は、標的組織中の望ましくない細胞集団を実質的に減少させ、その間ずっと患者の生存を維持するのに十分なものである。治療は、一般に、実質的な減少、例えば少なくとも50%の細胞負荷の減少があるまで継続し、体内で検知される望ましくない細胞が基本的になくなるまで続けてもよい。
本発明による化合物は、好ましくは、ヒトまたはヒト以外の動物に、より好ましくは、哺乳類の動物、特にヒトに投与される。
該化合物には、また、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル伝達経路の特異的阻害における使用も見出される。タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントへの応答といった重要な細胞活性に対するシグナル伝達経路に関与する。特定のタンパク質キナーゼの阻害は、例えば、細胞外シグナルの影響を遮断すること、細胞周期チェックポイントから細胞を放出すること等のこれらのシグナル伝達経路中に介入する手段を提供した。タンパク質キナーゼの活性の欠損は、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル伝達に異常があるさまざまな病理的または臨床的状態を伴う。上記状態としては、細胞周期の調節または細胞外シグナルに対する応答における異常と関係するもの、例えば、免疫障害、自己免疫疾患および免疫不全症;乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌、その他を含み得る過剰増殖性障害が挙げられる。本発明の化合物は、精製したキナーゼタンパク質、好ましくはrafキナーゼを阻害する活性を示し、例えば、該化合物の存在下では特定基質のリン酸化の減少が存在する。本発明の化合物は、また、シグナル伝達またはこの出願書類を通して記載されている臨床的障害のいずれかを研究するための試薬としても有用であり得る。
細胞増殖の調節不全を伴う多くの障害が存在する。重要な状態としては、非限定で、以下の状態が挙げられる。主題の化合物は、平滑筋細胞および/または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および/または遊走が存在して、その血管中の血液の流れの抑制、例えば新生内膜閉塞性損傷をもたらすようなさまざまな状態の治療に役立つ。重要な閉塞性の血管状態としては、アテローム性動脈硬化症、移植後のグラフト冠動脈血管疾患、静脈移植片狭窄、吻合部周囲補綴移植片狭窄、血管形成術またはステント留置術後の再狭窄および同種のものが挙げられる。
生殖組織の過剰増殖および組織のリモデリングまたは修復が存在する疾患、例えば、子宮癌、精巣癌および卵巣癌、子宮内膜症、扁平上皮癌および子宮頚部の腺上皮癌などは、主題の化合物の投与によって細胞数が減少する。神経系細胞の成長および増殖もまた重要である。
腫瘍細胞は、無制約成長、周囲組織への侵入および遠隔部位への転移性伝播を特徴とする。成長と拡大は、増殖するだけでなく、細胞死(アポトーシス)を下方調節し、血管新生を活発にして腫瘍新生血管系を生み出す能力を必要とする。
治療についての対象となる腫瘍としては、癌腫、例えば、大腸癌、十二指腸癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、乳管癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮内膜癌、胃癌、異型口腔粘膜癌、ポリープ症、浸潤性口腔癌、非小細胞肺癌、移行上皮および扁平上皮尿路癌等;神経悪性腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経膠腫など;血液悪性腫瘍、例えば、小児急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、悪性皮膚T細胞、菌状息肉腫、非MF皮膚T細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、T細胞に富む皮膚リンパ球腫、水疱性類天疱瘡、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬、その他および同種のものが挙げられる。
神経組織の腫瘍、例えば、神経膠腫、神経腫などは、特に重要である。特に重要ないくつかの癌としては、本来腺癌の亜型である乳癌類が挙げられる。腺管癌は、非侵襲性乳癌の最も普通のタイプである。DCISにおいては、悪性細胞は、管の壁を通って胸部の脂肪組織中に転移していない。浸潤(または侵襲性)腺管癌(IDC)は、管の壁を通って転移しており、胸部の脂肪組織中に侵入している。浸潤(または侵襲性)小葉癌(ILC)は、IDCと類似しており、その場合、それは体内の他所に転移する可能性を有する。侵襲性乳癌の約10%から15%が、侵襲性小葉癌である。
同様に重要なのは、非小細胞肺癌である。非小細胞肺癌(NSCLC)は、肺癌の3つの一般的なサブタイプにより構成されている。類表皮癌(扁平上皮癌とも呼ばれる)は通常、より大きい気管支の1つで始まり、比較的ゆっくり成長する。これらの腫瘍の大きさは、ごく小さいものからかなり大きいものまで変動し得る。腺癌は、肺の外層近くで成長を開始し、大きさおよび成長速度の両方はさまざまであり得る。ゆっくり成長する腺癌のあるものは、肺胞細胞癌として記載される。大細胞癌は、肺の表面近くで始まり、急速に成長し、その成長は、診断する時点で通常はかなり大きくなっている。その他のあまり一般的ではない肺癌の種類は、カルチノイド、円柱腫、粘表皮癌および悪性中皮腫である。
黒色腫は、メラニン細胞の悪性腫瘍である。殆どの黒色腫は、皮膚で起こるが、それらはまた粘膜面または神経堤細胞が遊走するその他の部位においても起こり得る。黒色腫は、大部分が成人で発生し、半分を超える場合で、皮膚の明らかな正常域に起こる。予後は、臨床および組織学的要因ならびに損傷の解剖学的位置により影響される。黒色腫の浸潤の厚さおよび/または程度、分裂指数、腫瘍浸潤リンパ球および原発部位における潰瘍形成または出血が予後に影響を及ぼす。臨床病期は、腫瘍が、局所リンパ節または遠隔部位まで広がったかどうかに基づく。臨床的に原発部位に限定された疾患については、黒色腫の局所侵入の厚さおよび深さが大きいほど、リンパ節転移の機会は高く、予後は悪い。黒色腫は、局所拡大(リンパ管を介する)および/または遠隔部位への血行経路により広がることがあり得る。いずれの臓器も転移に関係し得るが、肺および肝臓がよく起こる部位である。
その他の重要な過剰増殖性疾患は、表皮性の過剰増殖、組織、リモデリングおよび修復に関係する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎は、増殖性の外皮性ケラチノサイトならびにCD4陽性記憶T細胞、好中球およびマクロファージを含む浸潤性単核細胞と関連している。
免疫細胞の増殖は、多数の自己免疫性およびリンパ増殖性障害を伴う。重要な疾患としては、多発性硬化症、関節リウマチおよびインスリン依存性糖尿病が挙げられる。証拠により、アポトーシスの異常が全身性エリテマトーデス(SLE)の発病の一翼を担っていることが示されている。その他のリンパ増殖状態としては、1つの自己免疫リンパ増殖性症候群であるリンパ球アポトーシスの遺伝的障害、ならびに多数の白血病およびリンパ腫がある。環境および食品の作用物質に対するアレルギー症候群、ならびに炎症性大腸炎もまた、本発明の化合物により緩和し得る。
意外にも、本発明によるベンズイミダゾリル誘導体は、シグナル伝達経路、特に本明細書に記載のシグナル伝達経路、好ましくはrafキナーゼシグナル伝達経路と相互に作用することができることが見出された。本発明によるベンズイミダゾリル誘導体は、例えば酵素に基づくアッセイによる技術的に知られている方法に従って容易に証明することができる有利な生物活性を好ましくは示す。適当なアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照から技術的に知られているか、それと類似の方法で展開し、かつ/または実施することができる。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明によるベンズイミダゾリル誘導体は、好ましくはミクロモルの範囲、より好ましくはナノモルの範囲である適当な範囲のIC50値により通常は記録される好ましくは調節および特に阻害効果である効果を示す。
一般に、本発明による化合物は、特に、それらが、1つまたは複数のキナーゼ、好ましくは本明細書で定義されているキナーゼ、特に好ましくは1つまたは複数のrafキナーゼに対して、IC50値として測定して100μmol以下、好ましくは10μmol以下の範囲、より好ましくは3μmol以下の範囲、さらにより好ましくは1μmol以下の範囲、最も好ましくはナノモルの範囲に好ましくはある効果または活性を示す場合に、本発明による適切なキナーゼ調節物質、特に適切なキナーゼ阻害剤として認識すべきである。本発明による使用について特に好ましいのは、1個または複数のキナーゼ、好ましくは本明細書で定義されているキナーゼに対して、より好ましくは1個または複数のrafキナーゼ、特に好ましくは、A−raf、B−rafおよびc−raf1を含むか、A−raf、B−rafおよびc−raf1からなるrafキナーゼに対して、さらにより好ましくはc−raf1を含むキナーゼまたはc−raf1に対して、IC50値として測定した活性を、0.5μmol以下の範囲、特に0.1μmol以下の範囲で示す上/下で定義されているキナーゼ阻害剤である。多くの場合与えられた範囲の下端のIC50値が有利であり、場合によってその1つのIC50値ができるだけ小さいこと、またはその複数のIC50値ができるだけ小さいことが非常に望ましいが、一般に、上で示した上限と0.0001μmol、0.001μmol、0.01μmolまたは0.1μmolの上さえ含む範囲にある下限との間で、IC50値が、所望の薬剤活性を示すには十分である。しかしながら、測定される活性度は、それぞれの試験システムまたは選択されるアッセイ法によって変動することは可能である。
別法では、本発明による化合物の有利な生物活性は、インビトロ増殖アッセイ法またはインビトロ成長アッセイ法等のインビトロアッセイ法において容易に証明することができる。適当なインビトロアッセイ法は、例えば本明細書に引用した文献およびその文献に引用されている参照から技術的に知られているか、以下に記載のように実施することができ、またはそれと類似の方法で展開し、かつ/または実施することができる。
インビトロ成長アッセイ法についての例として、ヒト腫瘍細胞株、例えば、変異K−Ras遺伝子を含有するHCT116、DLD−1またはMiaPaCaを、例えばプラスチック上の足場依存性成長または軟寒天中の足場非依存性の標準的な増殖アッセイ法で使用することができる。ヒト腫瘍細胞株は、例えばATCC(ロックビル、米国メリーランド州)から市販されており、技術的に知られている方法により、例えば、10%の熱で非活性化されたウシ胎仔血清および200mMのグルタミンによるRPMI中で培養することができる。細胞培養媒体、ウシ胎仔血清および添加剤類は、例えばInvitrogen/Gibco/BRL(カルルスルーエ、ドイツ)および/またはQRH Biosciences(レネクサ、米国カンザス州)から市販されている。足場依存性成長に対する標準的な増殖アッセイにおいては、3×103個の細胞を、96ウェルの組織培養プレート中に播種し、例えば、5%CO2インキュベーター中に37℃で一晩置いたままにすることができる。化合物は、希釈系列をなす媒体中に滴下し、96ウェルの細胞培養液に加えることができる。細胞は、例えば1日から5日間成長させ、一般的には、媒体を含有する新鮮な化合物を成長期間の約半分の時間、例えば、細胞を5日間成長させる場合は3日目に供給する。増殖は、技術的に知られている方法、例えば、1μCuの3Hチミジンによる8時間の培養の後の3HチミジンのDNA中への取り込みを、細胞を、セルハーベスターを用いてガラス繊維マット上に収穫し、液体シンチレーション計測によるか、クリスタルヴァイオレット染色等の染色法によって3Hチミジンの取り込みを測定することによる、標準的なELISAプレートリーダによりOD490/560において測定される標準的なXTT比色アッセイ(Boehringer Mannheim)による代謝活性の測定などにより観察することができる。他の適当な細胞アッセイシステムも技術的に知られている。
足場非依存性細胞成長に対する別法では、細胞は、例えば、24ウェルの組織培養プレート中で、RPMI完全培地中にわずか0.64%の寒天を含有する底層を覆っているRPMI完全培地中の0.4%のシープラーク(Seaplaque)アガロース中に1×103個から3×103個を蒔くことができる。希釈した一連の化合物を加えた完全培地をウェルに加え、例えば、5%CO2インキュベーター中に37℃で十分な時間、例えば10〜14日間、化合物を含有する新鮮な媒体の供給を一般的には3〜4日の間隔で好ましくは繰り返しながら培養することができる。当技術分野で知られた方法、例えばイメージプロプラス(Image Pro Plus)またはメディアサイバネティクス(media Cybernetics)等のイメージキャプチャー技術およびイメージ分析ソフトウェアを使用して、コロニー形成および全体の細胞集団は、観察することができ、平均のコロニーの大きさおよびコロニーの数を、定量化することができる。
本明細書で考察したように、これらのシグナル伝達経路はさまざまな障害に対して関係する。したがって、1つまたは複数の前記シグナル伝達経路と相互に作用させることによって、ベンズイミダゾリル誘導体は、前記シグナル伝達経路と従属関係にある障害の予防および/または治療に役立つ。
本発明による化合物は、好ましくはキナーゼ調節物質であり、より好ましくはキナーゼ阻害剤である。本発明によれば、キナーゼには、非限定で、1つまたは複数のRafキナーゼ、1つまたは複数のTieキナーゼ、1つまたは複数のVEGFRキナーゼ、1つまたは複数のPDGFRキナーゼ、p38キナーゼおよび/またはSAPK2αが含まれる。
Rafキナーゼは、この点において、A−Raf、B−Rafおよびc−Raf1を含むかそれらからなるものであるのが好ましい。
Tieキナーゼは、この点において、好ましくはTie2キナーゼを含むかそれからなる。
VEGFRキナーゼは、この点において、好ましくはVEGFR2キナーゼを含むかそれからなる。
本発明による化合物は、より好ましくは、キナーゼ、好ましくは、セリン/スレオニンキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼからなる群から選択されるキナーゼの調節物質および特に阻害剤である。
本発明によれば、受容体チロシンキナーゼは、Tieキナーゼ、VEGFRキナーゼ、PDGFRキナーゼ、SAPKキナーゼおよびp38キナーゼから好ましくは選択される。
本発明によれば、セリン/スレオニンキナーゼは、rafキナーゼから好ましくは選択される。
したがって、本発明による化合物は、A−Raf、B−Raf、c−Raf1、Tie−1、Tie−2、Tie−3、VEGFR−1、VEGFR−2、VEGFR−3、p38キナーゼおよびLtkキナーゼからなる群から選択される1個または複数のキナーゼの好ましくは調節物質およびより好ましくは阻害剤である。
本発明による化合物のキナーゼを調節または阻害する特性により、本発明による化合物は、好ましくは細胞シグナル伝達経路である1つまたは複数のシグナル伝達経路と、前記シグナル伝達経路を好ましくは下方制御または阻害することによって、好ましくは相互作用をする。上記シグナル伝達経路についての例としては、非限定で、rafキナーゼ経路、Tieキナーゼ経路、VEGFRキナーゼ経路、PDGFRキナーゼ経路、p38キナーゼ経路、SAPK2α経路および/またはRas経路が挙げられる。
rafキナーゼ経路の調節は、さまざまな癌性および非癌性障害、好ましくは癌性障害、例えば、皮膚の腫瘍、血液の腫瘍、肉腫、扁平上皮癌、胃癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮ガンおよび/または前立腺癌などにおいて重要な役割を演じる。rafキナーゼ経路の調節は、rafキナーゼ依存性シグナル伝達経路の構成的な活性を示すさまざまな癌のタイプ、例えば、黒色腫、直腸結腸癌、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、乳癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝臓癌および/または腎臓癌などにおいてさらに一層重要な役割を演じる。rafキナーゼ経路の調節は、また、感染症、好ましくは、上/下で述べられている感染症、特に消化性潰瘍疾患中のヘリコバクターピロリ感染症等のヘリコバクターピロリ感染症において重要な役割を演ずる。
上/下で述べられている1つまたは複数のシグナル伝達経路、特にVEGFRキナーゼ経路は、血管新生において重要な役割を演ずる。したがって、本発明による化合物のキナーゼ調節または阻害特性によって、本発明による化合物は、血管新生により引き起こされ、媒介されかつ/または増殖される病理学的過程または障害を、例えば抗血管新生を誘発することによって予防および/または治療するために適している。血管新生により引き起こされ、媒介されかつ/または伝播される病理学的過程または障害としては、非限定で、腫瘍、特に固形腫瘍、関節炎、特にリウマチ性関節炎または関節リウマチ、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄;線維障害;メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒否反応、糸球体症、代謝異常、炎症および神経変性疾患が挙げられ、特に、固形腫瘍、関節リウマチ、糖尿病性網膜症および乾癬が挙げられる。
p38シグナル伝達経路の調節は、さまざまな癌性およびさまざまな非癌性障害、例えば、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および/または血管新生、特に、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および/または炎症性大腸炎等の非癌性障害において、重要な役割を演じる。
PDGFシグナル伝達経路の調節は、さまざまな癌性疾患およびさまざまな非癌性障害、例えば、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および/または炎症性大腸炎、特に、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および/または血管新生等の非癌性障害において、重要な役割を演じる。
本発明の主題は、したがって、本明細書に記載のシグナル伝達経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるベンズイミダゾリル誘導体である。本発明の好ましい主題は、したがって、rafキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるベンズイミダゾリル誘導体である。本発明のより好ましい主題は、したがって、rafキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるベンズイミダゾリル誘導体である。本発明のさらにより好ましい主題は、A−Raf、B−Rafおよびc−raf1からなる群から選択される1つまたは複数のrafキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるベンズイミダゾリル誘導体である。本発明の特に好ましい主題は、c−raf1のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明によるベンズイミダゾリル誘導体である。
かくして、本発明の主題は、薬剤としての本発明によるベンズイミダゾリル誘導体である。本発明の主題は、薬剤活性成分としての本発明によるベンズイミダゾリル誘導体である。本発明のさらなる主題は、医薬品としての1つまたは複数の本発明によるベンズイミダゾリル誘導体の使用である。本発明のさらなる主題は、障害、好ましくは本明細書に記載されている障害、より好ましくは、本明細書で論じられているシグナル伝達経路によって、引き起こされ、媒介されかつ/または伝播される障害、さらにより好ましくは、rafキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ/または伝播される障害、特にA−raf、B−rafおよびc−raf1からなる群から選択されるrafキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ/または伝播される障害の治療および/または予防における1つまたは複数の本発明によるベンズイミダゾリル誘導体の使用である。通常、本明細書で論じられている障害は、2つのグループ、過剰増殖性障害および非過剰増殖性障害に分けられる。この関係において、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非癌性障害として見なされるものであり、そのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非過剰増殖性障害として通常は見なされる。この関係において、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性障害として見なされるものであり、そのすべてが過剰増殖性障害として通常は見なされる。特に癌性細胞の成長、特にrafキナーゼにより媒介される癌性細胞の成長は、本発明の標的とする障害である。本発明の主題は、したがって、前記障害の治療および/または予防における薬剤および/または薬剤活性成分としての本発明によるベンズイミダゾリル誘導体と、前記障害の治療および/または予防のための医薬品の製造に本発明によるベンズイミダゾリル誘導体を使用すること、ならびに本発明による1つまたは複数のベンズイミダゾリル誘導体を投与することを必要としている患者にそれを投与することを含む前記障害の治療方法である。本発明の主題は、したがって、前記障害の治療および/または予防における薬剤および/または薬剤活性成分としての本発明によるベンズイミダゾリル誘導体と、前記障害の治療および/または予防のための医薬品の製造に本発明によるベンズイミダゾリル誘導体を使用することと、さらに本発明による1つまたは複数のベンズイミダゾリル誘導体を投与することを必要としている患者にそれを投与することを含む前記障害の治療方法である。
したがって、本発明の主題は、本発明による1つまたは複数のベンズイミダゾリル誘導体を含有する医薬品組成物である。本発明の主題は、特に、本発明による1つまたは複数のベンズイミダゾリル誘導体、ならびに生理学的に許容される賦形剤、助剤、アジュバント、担体および本発明による化合物以外の医薬活性成分からなる群から好ましくは選択される1つまたは複数のさらなる(本発明の化合物以外の)化合物を含む医薬品組成物である。
したがって、本発明の主題は、本発明による1つまたは複数のベンズイミダゾリル誘導体および担体、賦形剤、助剤、アジュバントおよび本発明による化合物以外の医薬活性成分からなる群から好ましくは選択される1つまたは複数の(本発明の化合物以外の)化合物を含む医薬品組成物を製造するための方法である。
したがって、過剰増殖性障害の治療における本発明による化合物の使用は、本発明の一主題である。
したがって、過剰増殖性障害の治療のための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用は、本発明の一主題である。
上および下において、温度はすべて℃で示す。以下の実施例において、「通常の仕上げ」とは、有機相を飽和NaHCO3溶液で、必要に応じて水および飽和NaCl溶液で洗浄し、相分離をして有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させ、その生成物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー、分離用HPLCおよび/または結晶化により精製することを意味する。
本発明は、式Iのベンズイミダゾリル誘導体、rafキナーゼの阻害剤としての式Iの化合物の使用、医薬品組成物の製造のための式Iの化合物の使用および前記医薬品組成物を患者に投与することを含む治療方法に関する。
実施例の部
a)アミン単位の合成
a)アミン単位の合成
1の20g(96.05mmol)をメタノール中でラネーニッケルを用いて室温で一晩水素化した。反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、固体をMeOHですすぎ、濾液を続いて蒸発させた。残留物を冷蔵庫中に静置して結晶化させた。こうして得られた無色の結晶(16.78g、98%)を、50mlの無水酢酸中に懸濁させ、30分間撹拌した。その沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄して減圧下で乾燥した。
収量:18.6g(90%)の2、無色結晶
55mlの無水酢酸を、0℃で最初に導入し、0.9ml(20.51mmol)の濃硝酸を滴下して加えた。この添加中、温度は0℃と5℃の間に保った。その混合物を次に0℃まで再冷却し、4g(18.18mmol)の2を少量ずつ加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。その沈殿物を吸引濾過し、冷たい無水酢酸および水で洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液からジクロロメタンによる抽出によりさらなる生成物が得られた。
収量:2.35g(49%)、黄色結晶
4.5g(16.96mmol)のニトロ化合物を、160mlの6NのHCl溶液中で一晩還流させた。その反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液を用いてpH13に調整し、ジクロロメタンで何回か抽出した。合わせた有機相をNa2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。
収量:3.1g(100%)の3、オレンジ色の油状物
b)尿素の合成
収量:18.6g(90%)の2、無色結晶
55mlの無水酢酸を、0℃で最初に導入し、0.9ml(20.51mmol)の濃硝酸を滴下して加えた。この添加中、温度は0℃と5℃の間に保った。その混合物を次に0℃まで再冷却し、4g(18.18mmol)の2を少量ずつ加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。その沈殿物を吸引濾過し、冷たい無水酢酸および水で洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液からジクロロメタンによる抽出によりさらなる生成物が得られた。
収量:2.35g(49%)、黄色結晶
4.5g(16.96mmol)のニトロ化合物を、160mlの6NのHCl溶液中で一晩還流させた。その反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液を用いてpH13に調整し、ジクロロメタンで何回か抽出した。合わせた有機相をNa2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させた。
収量:3.1g(100%)の3、オレンジ色の油状物
b)尿素の合成
200mg(1.06mmol)の3を、ジクロロメタン中で235mg(1.06mmol)の4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートと共に室温で2時間撹拌した。その反応混合物を吸引濾過し、その固体をジクロロメタンですすいだ。
収量:0.3g(67%)の4、オレンジ色の固体
収量:0.3g(67%)の4、オレンジ色の固体
352mg(1.84mmol)の2−メトキシ−5−トリフルオロメチルアニリンを、ジクロロメタンに溶解し、160mg(2.02mmol)のピリジンと408mg(2.02mmol)のクロロギ酸、p−ニトロフェニルエステルを連続して加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。その反応が完了したところで333mg(1.84mmol)の3および476mg(3.68mmol)のDIPEAを加え、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた沈殿物を吸引濾過し、すすいで乾燥させた(135mg)。濾液をジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄した。その有機相を、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過して蒸発させた。その残留物を、酢酸エチル、エタノール、ジクロロメタンおよび石油エーテルの混合物中で蒸解し、吸引濾過し、ジクロロメタンですすぎ、減圧下で乾燥させた。
収量:484mg(66%)の5、オレンジ色の固体
c)ベンズイミダゾール合成
収量:484mg(66%)の5、オレンジ色の固体
c)ベンズイミダゾール合成
370mg(0.92mmol)の4を、メタノール/THF2:1中でラネーニッケルを用いて室温で4時間水素化した。その反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、その固体をMeOHですすいで、濾液を続いて蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(10gのシリカゲル、溶離液:ジクロロメタン/MeOH95:5)により精製した。
収量:254mg(74%)、褐色油状物
43mg(0.41mmol)の臭化シアンを、0.88mlのアセトニトリル/H2O1:10に溶解し、0.8mlのメタノールに溶解した140mg(0.38mmol)の6を15分にわたって加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液を用いてpH8に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。
収量:131mg(88%)の7、褐色結晶
収量:254mg(74%)、褐色油状物
43mg(0.41mmol)の臭化シアンを、0.88mlのアセトニトリル/H2O1:10に溶解し、0.8mlのメタノールに溶解した140mg(0.38mmol)の6を15分にわたって加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液を用いてpH8に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。
収量:131mg(88%)の7、褐色結晶
480mg(1.2mmol)の5を、メタノール/THF4:1中でラネーニッケルを用いて室温で8時間水素化した。その反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、その固体をMeOHですすいで、濾液を続いて蒸発させた。
収量:435mg(98%)の8、褐色固体
30mg(0.28mmol)の臭化シアンを0.6mlのアセトニトリル/H2O1:10に溶解し、0.55mlのメタノールに溶解した100mg(0.27mmol)の8を30分間にわたって加えた。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液を用いてpH8に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。
収量:93mg(87%)の9、褐色結晶
収量:435mg(98%)の8、褐色固体
30mg(0.28mmol)の臭化シアンを0.6mlのアセトニトリル/H2O1:10に溶解し、0.55mlのメタノールに溶解した100mg(0.27mmol)の8を30分間にわたって加えた。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液を用いてpH8に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。
収量:93mg(87%)の9、褐色結晶
100mg(0.27mmol)の6を、氷酢酸に溶解し、52mg(0.3mmol)の2,2,2−トリクロロアセトイミド酸メチルを、氷で冷やしながら10分間にわたって加えた。その反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。
こうして得られた生成物(138mg)を、メタノールに溶解し、29mg(0.28mmol)の炭酸ナトリウムおよび0.2mlの水を加え、その混合物を3.5時間還流させた。その反応混合物を冷却し水で希釈した。沈殿した固体を吸引濾過し、少量の水ですすぎ、40℃の減圧下で一晩乾燥させた。
収量:103mg(86%)、ベージュ色の固体
50mg(0.11mmol)のそのエステルをTHFに溶解し、5.4mg(0.06mmol)の無水塩化マグネシウムを加えた。5分後、0.34ml(0.34mmol)のメチルアミン溶液(THF中1M)を10分間にわたって滴下しながら加え、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(4gのシリカゲル、溶離液:酢酸エチル/石油エーテル8:2、後に酢酸エチル)により精製した。
収量:31mg(62%)の11、ベージュ色の固体
こうして得られた生成物(138mg)を、メタノールに溶解し、29mg(0.28mmol)の炭酸ナトリウムおよび0.2mlの水を加え、その混合物を3.5時間還流させた。その反応混合物を冷却し水で希釈した。沈殿した固体を吸引濾過し、少量の水ですすぎ、40℃の減圧下で一晩乾燥させた。
収量:103mg(86%)、ベージュ色の固体
50mg(0.11mmol)のそのエステルをTHFに溶解し、5.4mg(0.06mmol)の無水塩化マグネシウムを加えた。5分後、0.34ml(0.34mmol)のメチルアミン溶液(THF中1M)を10分間にわたって滴下しながら加え、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(4gのシリカゲル、溶離液:酢酸エチル/石油エーテル8:2、後に酢酸エチル)により精製した。
収量:31mg(62%)の11、ベージュ色の固体
100mg(0.27mmol)の8を、氷酢酸に溶解し、53mg(0.3mmol)の2,2,2−トリクロロアセトイミド酸メチルを、氷で冷やしながら10分間にわたって加えた。その反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、氷水中に注いだ。得られた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。
こうして得られた生成物(108mg)を、メタノールに溶解し、23mg(0.22mmol)の炭酸ナトリウムおよび0.23mlの水を加え、その混合物を5時間還流させた。その反応混合物を冷却し水で希釈した。沈殿した固体を吸引濾過し、少量の水ですすぎ、40℃の減圧下で一晩乾燥させた。
収量:89mg(75%)、ベージュ色の固体
50mg(0.11mmol)のそのエステルをTHFに溶解し、5.5mg(0.06mmol)の無水塩化マグネシウムを加えた。5分後、0.34ml(0.34mmol)のメチルアミン溶液(THF中1M)を10分間にわたって滴下しながら加え、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その反応混合物を、氷水中に注ぎ、得られた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収量:45mg(90%)の12、ベージュ色の固体
d)アシル化
こうして得られた生成物(108mg)を、メタノールに溶解し、23mg(0.22mmol)の炭酸ナトリウムおよび0.23mlの水を加え、その混合物を5時間還流させた。その反応混合物を冷却し水で希釈した。沈殿した固体を吸引濾過し、少量の水ですすぎ、40℃の減圧下で一晩乾燥させた。
収量:89mg(75%)、ベージュ色の固体
50mg(0.11mmol)のそのエステルをTHFに溶解し、5.5mg(0.06mmol)の無水塩化マグネシウムを加えた。5分後、0.34ml(0.34mmol)のメチルアミン溶液(THF中1M)を10分間にわたって滴下しながら加え、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その反応混合物を、氷水中に注ぎ、得られた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収量:45mg(90%)の12、ベージュ色の固体
d)アシル化
60mg(0.15mmol)の7を、THFに溶解し、19mg(0.15mmol)のジイソプロピルアミンを加え、12mg(0.15mmol)の塩化アセチルを氷で冷やしながら5分間にわたって滴下しながら加えた。その反応混合物を室温まで温め、20分間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(4gのシリカゲル、溶離液:ジクロロメタン/メタノール95:5)により精製した。
収量:8mg(12%)の14、無色の固体
収量:8mg(12%)の14、無色の固体
50mg(0.13mmol)の9を、THFに溶解し、16mg(0.13mmol)のジイソプロピルエチルアミンを加え、10mg(0.13mmol)の塩化アセチルを氷で冷やしながら5分間にわたって滴下しながら加えた。その反応混合物を室温まで温め、20分間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過し、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(4gのシリカゲル、溶離液:ジクロロメタン/メタノール95:5+0.1%のNH3)により精製した。
収量:36mg(65%)の15、ベージュ色の固体
収量:36mg(65%)の15、ベージュ色の固体
60mg(0.15mmol)の7を、THFに溶解し、19mg(0.15mmol)のジイソプロピルアミンを加え、14mg(0.15mmol)のクロロギ酸メチルを氷で冷やしながら5分間にわたって滴下しながら加えた。その反応混合物を室温まで温め、20分間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、得られた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。こうして得られたその粗生成物をカラムクロマトグラフィー(4gのシリカゲル、溶離液:ジクロロメタン、後にジクロロメタン/メタノール95:5)により精製した。
収量:34mg(49%)の16、黄色固体
収量:34mg(49%)の16、黄色固体
50mg(0.13mmol)の9を、THFに溶解し、16mg(0.13mmol)のジイソプロピルエチルアミンを加え、12mg(0.13mmol)のクロロギ酸メチルを氷で冷やしながら5分間にわたって滴下しながら加えた。その反応混合物を室温まで温め、20分間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、得られた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。こうして得られたその粗生成物をカラムクロマトグラフィー(4gのシリカゲル、溶離液:ジクロロメタン、後にジクロロメタン/メタノール95:5)により精製した。
収量:29mg(51%)の17、ベージュ色の固体
収量:29mg(51%)の17、ベージュ色の固体
35mlのジオキサン、17mlの水および17mlの1MのNaOH溶液の混合物中の、3.1g(16.6mol)の3を0℃に冷却し、いくつかに分割した4.35g(19.91mmol)の炭酸ジ−t−ブチルで処理する。その反応混合物をそのまま室温まで温め、撹拌を30分間続ける。その反応混合物を蒸発させ、水相をジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。その残留物をトルエンにより再結晶させる。
収量:4.3g(92%)、黄色の結晶
4.3g(15.29mmol)のBoc保護化合物を、室温のメタノール中でPd/C(5%)を用いて水素化する。その反応混合物を珪藻土濾過し、メタノールですすぎ、濾液を蒸発させる。
収量:3.6g(94%)の18
0.15mlのアセトニトリルおよび1mlの水の中の93mg(0.88mmol)のシアン化臭素を、200mg(0.8mmol)の18の1mlのメタノール中の溶液で滴下しながら処理し、撹拌をさらに室温で15分間続ける。次に、その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液を用いてアルカリ性(pH8)にした。その反応混合物を次いで酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。
収量:198mg(90%)の19、紫色の結晶
10mlのTHF中の1g(3.62mmol)の19を、1.23ml(7.24mmol)のN−エチルジイソプロピルアミンで処理する。その反応混合物を0℃に冷却し、0.26ml(3.62mmol)の塩化アセチルで滴下しながら5分以内で処理し、撹拌を0℃で20分間続ける。その反応混合物を、氷の上から注ぎその水相を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。
かくして得られた異性体の混合物を、4mlのピリジン中で3時間100℃に加熱する。その反応混合物は、多くを室温まで冷却し、その沈殿を濾過によって取り出し、少量のアセトンですすぎ、乾燥させる。
収量:828mg(72%)の結晶
4mlのジクロロメタン中の570mg(1.79mmol)を、室温で3mlのトリフルオロ酢酸で処理し、25分間撹拌する。その反応混合物をジクロロメタン(DCM)で希釈し、2MのNaOH溶液で抽出する。有機相中に形成された沈殿物を濾過して分離する。静置するとさらなる生成物が水相から沈殿するので、それもまた濾過して分離し、水ですすぎ、乾燥させる。
収量:315mg(81%)の20
収量:4.3g(92%)、黄色の結晶
4.3g(15.29mmol)のBoc保護化合物を、室温のメタノール中でPd/C(5%)を用いて水素化する。その反応混合物を珪藻土濾過し、メタノールですすぎ、濾液を蒸発させる。
収量:3.6g(94%)の18
0.15mlのアセトニトリルおよび1mlの水の中の93mg(0.88mmol)のシアン化臭素を、200mg(0.8mmol)の18の1mlのメタノール中の溶液で滴下しながら処理し、撹拌をさらに室温で15分間続ける。次に、その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液を用いてアルカリ性(pH8)にした。その反応混合物を次いで酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。
収量:198mg(90%)の19、紫色の結晶
10mlのTHF中の1g(3.62mmol)の19を、1.23ml(7.24mmol)のN−エチルジイソプロピルアミンで処理する。その反応混合物を0℃に冷却し、0.26ml(3.62mmol)の塩化アセチルで滴下しながら5分以内で処理し、撹拌を0℃で20分間続ける。その反応混合物を、氷の上から注ぎその水相を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。
かくして得られた異性体の混合物を、4mlのピリジン中で3時間100℃に加熱する。その反応混合物は、多くを室温まで冷却し、その沈殿を濾過によって取り出し、少量のアセトンですすぎ、乾燥させる。
収量:828mg(72%)の結晶
4mlのジクロロメタン中の570mg(1.79mmol)を、室温で3mlのトリフルオロ酢酸で処理し、25分間撹拌する。その反応混合物をジクロロメタン(DCM)で希釈し、2MのNaOH溶液で抽出する。有機相中に形成された沈殿物を濾過して分離する。静置するとさらなる生成物が水相から沈殿するので、それもまた濾過して分離し、水ですすぎ、乾燥させる。
収量:315mg(81%)の20
0.35ml(2.43mmol)の4−フルオロ−3−ニトロベンゾトリフルオリド、586mg(2.91mmol)のN−Boc−プロリノールおよび2g(6.07mmol)の炭酸セシウムを10mlのDMFに溶解し、50℃で3時間撹拌する。その反応混合物を吸引濾過し、少量のDMFですすぐ。濾液を蒸発させ、油状残留物を酢酸エチル中に取り、水で抽出する。有機相を、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。
収量:936mg(92%)の黄色の油状物
かくして得られたニトロ化合物を、室温のTHF中でPd/C(5%)を用いて水素化する。その触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させる。
収量:891mg(97%)の21
収量:936mg(92%)の黄色の油状物
かくして得られたニトロ化合物を、室温のTHF中でPd/C(5%)を用いて水素化する。その触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させる。
収量:891mg(97%)の21
0.7mlのDCM中の63mg(0.17mmol)の21および39mg(0.19mmol)のクロロギ酸p−ニトロフェニルを、16μl(0.19mmol)のピリジンで処理し、室温で1時間撹拌する。次に、37mg(0.17mmol)の20、0.3mlのジクロロメタンおよび60μl(0.34mmol)のN−エチルジイソプロピルアミンを加え、室温における撹拌を1時間続ける。その反応混合物をDCMで希釈し、水で1回、1NのNaOH溶液で3回、水で1回および食塩水で1回洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。その残留物をクロマトグラフィー(12gシリカゲル、溶離液:DCM/MeOH(0〜5%))で精製する。
収量:34mg(33%)、無色の結晶
かくして得られた生成物を、0.3mlのジクロロメタンに溶解し、0.2mlのトリフルオロ酢酸により室温で処理し、30分間撹拌する。その反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。その油状残留物を、凍結乾燥する。
収量:27mg(90%)の22
収量:34mg(33%)、無色の結晶
かくして得られた生成物を、0.3mlのジクロロメタンに溶解し、0.2mlのトリフルオロ酢酸により室温で処理し、30分間撹拌する。その反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。その油状残留物を、凍結乾燥する。
収量:27mg(90%)の22
DMF中の3ml(21mmol)の4−フルオロ−3−ニトロベンゾトリフルオリドを、4.4g(25mmol)のN−Boc−N−メチルアミノエタノールおよび20.7g(63mmol)の炭酸セシウムで処理し、55℃で一晩撹拌する。その反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。その残留物を酢酸エチル中に取り、水で洗浄しNa2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。
収量:6.9g(90%)、褐色油状物、静置すると結晶化する
かくして得られたニトロ化合物を、THF/メタノール−1/1中で、H2およびラネーNiを用いて室温で1時間水素化する。その触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させる。その結晶性の残留物を石油エーテルで蒸解する。
収量:4.66g(72%)の23、淡い灰色の結晶
収量:6.9g(90%)、褐色油状物、静置すると結晶化する
かくして得られたニトロ化合物を、THF/メタノール−1/1中で、H2およびラネーNiを用いて室温で1時間水素化する。その触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させる。その結晶性の残留物を石油エーテルで蒸解する。
収量:4.66g(72%)の23、淡い灰色の結晶
23を、22に対して記した手順に従って反応させ、精製する。
収量:145mg(97%)の24、無色の結晶
収量:145mg(97%)の24、無色の結晶
500mlの濃硫酸中の55g(380mmol)の2−クロロ−4−フルオロトルエンを、−5〜0℃に冷却し、いくつかに分割した50.6g(500mmol)の硝酸カリウムで1時間以内に処理する。その反応混合物を、そのまま一晩室温まで温めた後、氷の上に注ぐ。その黄色い懸濁液を、1lのt−ブチル−メチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機相を、NaHCO3溶液を用いて洗浄し、中性にする。有機相をNa2SO4および10gの木炭と撹拌し、濾過してその濾液を蒸発させる。
収量:60g(81%)の25、黄色の油状物、冷蔵庫中で結晶化する
DMF中の0.55g(2.81mmol)の25を、0.59g(3.38mmol)のN−Boc−N−メチルアミノエタノールおよび2.11g(6.47mmol)の炭酸セシウムで処理し、50℃で一晩撹拌する。その反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。その残留物を酢酸エチル中に取り、水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。
収量:0.94g(97%)、褐色油状物
かくして得られたニトロ化合物をTHF中でH2およびラネーNiを用いて室温で水素化する。触媒を濾過して除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量:0.83(96%)の26、褐色油状物
収量:60g(81%)の25、黄色の油状物、冷蔵庫中で結晶化する
DMF中の0.55g(2.81mmol)の25を、0.59g(3.38mmol)のN−Boc−N−メチルアミノエタノールおよび2.11g(6.47mmol)の炭酸セシウムで処理し、50℃で一晩撹拌する。その反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。その残留物を酢酸エチル中に取り、水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過して蒸発させる。
収量:0.94g(97%)、褐色油状物
かくして得られたニトロ化合物をTHF中でH2およびラネーNiを用いて室温で水素化する。触媒を濾過して除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。
収量:0.83(96%)の26、褐色油状物
26を、22に対して記した手順に従って、反応させ、精製した。
収量:41mg(31%)の27、無色の結晶
本明細書に開示されている保持時間(Rt)は、別段の指示が無い場合は、以下の方法によって得られるHPLCの保持時間である:
一般法:
グラジエント:5.5分;流速:2.75ml/分、90:10から0:100まで、H2O/ACN、水+TFA(0.01容量%);アセトニトリル+TFA(0.01容量%)
カラム:Chromolith SpeedROD RP 18e 50−4.6
波長:220nm
本明細書に開示されている化合物は、本明細書に記載の手順またはそれと類似した方式により好ましくは製造することができる。
収量:41mg(31%)の27、無色の結晶
本明細書に開示されている保持時間(Rt)は、別段の指示が無い場合は、以下の方法によって得られるHPLCの保持時間である:
一般法:
グラジエント:5.5分;流速:2.75ml/分、90:10から0:100まで、H2O/ACN、水+TFA(0.01容量%);アセトニトリル+TFA(0.01容量%)
カラム:Chromolith SpeedROD RP 18e 50−4.6
波長:220nm
本明細書に開示されている化合物は、本明細書に記載の手順またはそれと類似した方式により好ましくは製造することができる。
実施例A:注射剤バイアル
100gの式Iの活性化合物および5gのリン酸一水素二ナトリウムの溶液を、3lの二重蒸留した水中で2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、殺菌濾過し、注射剤バイアル中に分注し、無菌状態下で凍結乾燥し、無菌で密封する。各注射剤バイアルは、5mgの活性化合物を含有する。
100gの式Iの活性化合物および5gのリン酸一水素二ナトリウムの溶液を、3lの二重蒸留した水中で2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、殺菌濾過し、注射剤バイアル中に分注し、無菌状態下で凍結乾燥し、無菌で密封する。各注射剤バイアルは、5mgの活性化合物を含有する。
実施例B:座薬
20gの式Iの活性化合物の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのカカオバターと共に融解し、型に流し込み放冷する。各座薬は、20mgの活性化合物を含有する。
20gの式Iの活性化合物の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのカカオバターと共に融解し、型に流し込み放冷する。各座薬は、20mgの活性化合物を含有する。
実施例C:溶液
1gの式Iの活性化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gのベンズアルコニウムクロリドの940mlの2回蒸留した水中の溶液を用意する。それをpH6.8に調整し、1lにして照射殺菌する。この溶液は、点眼液の形態で使用することができる。
1gの式Iの活性化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gのベンズアルコニウムクロリドの940mlの2回蒸留した水中の溶液を用意する。それをpH6.8に調整し、1lにして照射殺菌する。この溶液は、点眼液の形態で使用することができる。
実施例D:軟膏
500mgの式Iの活性化合物を、99.5gのワセリンと無菌状態下で混合する。
500mgの式Iの活性化合物を、99.5gのワセリンと無菌状態下で混合する。
実施例E:錠剤
1kgの式Iの活性化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモでんぷん、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性化合物を含有するように、通例の方法で圧搾して錠剤を生じさせる。
1kgの式Iの活性化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモでんぷん、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性化合物を含有するように、通例の方法で圧搾して錠剤を生じさせる。
実施例F:被覆錠剤
実施例Eと同様にして錠剤をプレスし、次に、通例の方法で、スクロース、ジャガイモでんぷん、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングを用いて被覆する。
実施例Eと同様にして錠剤をプレスし、次に、通例の方法で、スクロース、ジャガイモでんぷん、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングを用いて被覆する。
実施例G:カプセル剤
2kgの式Iの活性化合物を、硬ゼラチンカプセル中に各カプセルが20mgの活性化合物を含有するように通例の方法で分注する。
2kgの式Iの活性化合物を、硬ゼラチンカプセル中に各カプセルが20mgの活性化合物を含有するように通例の方法で分注する。
実施例H:アンプル剤
1kgの式Iの活性化合物の、60lの2回蒸留した水中の溶液を、殺菌濾過し、アンプルに分注し、無菌状態下で凍結乾燥し、無菌で密封する。各アンプルは、10mgの活性化合物を含有する。
1kgの式Iの活性化合物の、60lの2回蒸留した水中の溶液を、殺菌濾過し、アンプルに分注し、無菌状態下で凍結乾燥し、無菌で密封する。各アンプルは、10mgの活性化合物を含有する。
Claims (31)
- 式Iのベンズイミダゾリル誘導体
Ar1は、6個から14個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに3個から10個の炭素原子と、N、OおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子とを含有するエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
Eは、(CR5R6)n(nは、1または2である)であり、
Dは、(CR5R6)k(kは、0または1である)であり、
R5、R6は、いずれの場合も互いに独立に、HおよびAから選択され、
R8、R9およびR10は、独立に、H、A、3個から7個の炭素原子を含むシクロアルキル、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、OHet、N(R11)Het、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH=N−OA、CH2CH=N−OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH=N−R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH=CHCOOR13、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCNおよび(CH2)nNCOからなる群から選択され、ここで
R11、R12は、独立に、H、A、(CH2)mAr3および(CH2)mHetからなる群から選択され、あるいはNR11R12で、
R11、R12は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する5員、6員または7員の複素環を形成しており、
R13、R14は、独立に、H、Hal、A、(CH2)mAr4および(CH2)mHetからなる群から選択され、
Aは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロシクリルからなる群から、好ましくはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ar3、Ar4は、互いに独立に、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uAおよびOOCR15からなる群から選択される1個または複数の置換基により場合によって置換された、5個から12個、好ましくは5個から10個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Hetは、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uAおよびOOCR15からなる群から選択される1個または複数の置換基により場合によって置換された、飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
R15、R16は、独立に、H、Aおよび(CH2)mAr6からなる群から選択され、ここで
Ar6は、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、t−ブチル、Hal、CN、OH、NH2およびCF3からなる群から選択される1個または複数の置換基により場合によって置換された、5員または6員の芳香族炭化水素であり、
k、nおよびmは、互いに独立に、0、1、2、3、4または5であり、
Yは、O、S、NR21、C(R22)−NO2、C(R22)−CNおよびC(CN)2から選択され、ここで
R21は、独立に、R13、R14に対して与えた意味から選択され、
R22は、独立に、R11、R12に対して与えた意味から選択され、
pは、独立にいずれの場合も、0、1、2、3、4または5であり、
qは、0、1、2、3または4、好ましくは0、1または2であり、
uは、0、1、2または3、好ましくは0、1または2であり、
Halは、独立に、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される]、
その互変異性型、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、塩および溶媒和物。 - Ar1が、6個から10個、特に6個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素、ならびに3個から8個、特に4個から6個の炭素原子とN、OおよびS、特にNおよびOから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子とを含有するエチレン性不飽和残基または芳香族複素環残基から選択され、
R8、R9およびR10が、独立に、H、A、3個から7個の炭素原子を含むシクロアルキル、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、OHet、N(R11)Het、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、(CR5R6)kHet、O(CR5R6)kHet、N(R11)(CR5R6)kHet、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13からなる群から選択されおよび/または独立に、NR11COR13、NR11COOR13、CONR11R12、COOR13、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14および(CH2)nCHR13CH2OR14からなる群から選択され、
pが、1、2、3または4、好ましくは1、2または3である、
請求項1に記載のベンズイミダゾリル誘導体、その互変異性型、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体。 - 6−{2−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル、
6−{2−[3−(メトキシ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルエステル、
5−{2−[3−(メトキシ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルアミド、
(5−{2−[3−(メトキシ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル、
N−(5−{2−[3−(メトキシ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド、
5−{2−[3−(クロロ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸メチルアミド、
(5−{2−[3−(クロロ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−カルバミン酸メチルエステル、
N−(5−{2−[3−(クロロ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド;
1−[2−(2−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−エチル]−3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素;
N−(6−{2−[3−(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−ウレイド]−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[2−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−(6−(2−[3−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−ウレイド]−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド;
N−(6−{2−[3−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド;
N−(6−{2−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド;
N−(6−{2−[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−エチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アセトアミド;
N−[6−(2−(3−[5−メチル−2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−4−クロロ−5−メチル−フェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−4−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[4−クロロ−5−メチル−2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−{3−[4−クロロ−2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−5−トリフルオロメチルフェニル]−ウレイド}−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
N−[6−(2−(3−[2−(2−アミノ−エトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレイド)−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アセトアミド;
から選択される請求項1から3の一項に記載のベンズイミダゾリル誘導体、その互変異性型、ならびにそれらの医薬品として許容される誘導体、塩および溶媒和物。 - 薬剤としての請求項1から4の一項に記載のベンズイミダゾリル誘導体。
- キナーゼ阻害剤としての請求項1から4の一項に記載のベンズイミダゾリル誘導体。
- キナーゼが、rafキナーゼ、Tieキナーゼ、PDGFRキナーゼおよびVEGFRキナーゼから選択されることを特徴とする請求項6に記載のベンズイミダゾリル誘導体。
- 請求項1から4の一項に記載の1種または複数の化合物を含有することを特徴とする医薬品組成物。
- 生理学的に許容される賦形剤、助剤、アジュバント、担体および請求項1から4の一項に記載の化合物以外の医薬品活性成分からなる群から選択される1個または複数のさらなる化合物を含有することを特徴とする請求項8に記載の医薬品組成物。
- 請求項1から4の一項に記載の1種または複数の化合物、ならびに、担体、賦形剤、助剤および請求項1から4の一項に記載の化合物以外の医薬品活性成分からなる群から選択される1種または複数の化合物を、患者に適用および/または投与するための剤形として適切な医薬品組成物に機械的手段によって加工することを特徴とする医薬品組成物の製造方法。
- 請求項1から4の一項に記載の化合物の医薬品としての使用。
- 障害の治療および/または予防における請求項1から4の一項に記載の化合物の使用。
- 障害の治療および/または予防のための医薬品組成物を製造するための請求項1から4の一項に記載の化合物の使用。
- 障害が、rafキナーゼ、Tieキナーゼ、PDGFRキナーゼおよびVEGFRキナーゼから選択される1個または複数のキナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ/または伝播することを特徴とする請求項12または13に記載の使用。
- 障害が、過剰増殖性および非過剰増殖性の障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項12、13または14に記載の使用。
- 障害が癌であることを特徴とする請求項12、13、14または15に記載の使用。
- 障害が非癌性であることを特徴とする請求項12、13、14または15に記載の使用。
- 障害が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、ヘリオバクターピロリ感染、インフルエンザA、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択されることを特徴とする請求項12、13、14、15または17に記載の使用。
- 障害が、黒色腫、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、直腸結腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、卵巣癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする請求項12から16の一項に記載の使用。
- 障害が、関節炎、再狭窄、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体腎症、代謝異常、炎症、充実性腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症および神経変性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項12から17の一項に記載の使用。
- 障害が、関節リウマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心血管疾患、炎症、腎疾患および血管形成障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項12から15の一項に記載の使用。
- 請求項1から4の一項に記載の化合物のキナーゼ阻害剤としての使用。
- キナーゼが、rafキナーゼ、Tieキナーゼ、PDGFRキナーゼ、VEGFRキナーゼおよびp38キナーゼからなる群から選択される1個または複数のキナーゼであることを特徴とする請求項22に記載の使用。
- 障害の治療および/または予防のための方法であって、請求項1から4の一項に記載の1種または複数の化合物を、そのような治療を必要としている患者に投与することを特徴とする方法。
- 請求項1から4の一項に記載の1種または複数の化合物を、請求項8または9に記載の医薬品組成物として投与することを特徴とする請求項24に記載の方法。
- 障害が、請求項14から21の一項で定義した通りであることを特徴とする請求項25に記載の障害の治療および/または予防のための方法。
- 障害が、rafキナーゼ、Tieキナーゼ、PDGFRキナーゼおよび/またはVEGFRキナーゼにより媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする請求項26に記載の治療方法。
- 式Iの化合物を製造する方法であって、
a)式II
L1およびL2は、いずれかが互いに独立に、脱離基を表すか、一緒になって脱離基を表し、Yは、上/下で定義されているものである)
の化合物を、
b)式III
L3およびL4は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、R8およびpは、請求項1で定義した通りである)
の化合物および
c)式IV
L5およびL6は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、
FG1は、NHR6であり、
FG2は、NH2またはNO2であり、
E、D、R9およびqは、請求項1で定義した通りである)
の化合物と反応させて、式V
d)式Vの化合物を還元ステップにかけ、FG2が、NO2である場合は、NO2基をNH2基に変換し、
FG1がNHR6であり、FG2がNH2である式Vの化合物を、
Hal3C−C(=NH)OAと反応させてR10がCHal3である式Iの化合物を得、または
HalCNと反応させてR10がNH2である式Iの化合物を得、
e)場合により、ステップd)から得られた化合物を、R10がCHal3またはNH2以外である式Iの化合物に変換し、
f)場合により、前記反応によって得られた式Iの化合物を単離し、かつ/または酸で処理してその塩を得る、
ことを特徴とする方法。 - 式Iの化合物を製造する方法であって、
a)式IIIb
の化合物を、
b)式IV
L5およびL6は、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、
FG1は、NHR6であり、
FG2は、NH2またはNO2であり、
E、D、R9およびqは、請求項1で定義した通りである)
の化合物と反応させて、式V
c)式Vの化合物を還元ステップにかけ、FG2が、NO2である場合は、NO2基をNH2基に変換し、
FG1がNHR6であり、FG2がNH2である式Vの化合物を、
Hal3C−C(=NH)OAと反応させてR10がCHal3である式Iの化合物を得、または
HalCNと反応させてR10がNH2である式Iの化合物を得、
d)場合により、ステップc)から得られた化合物を、R10がCHal3またはNH2以外である式Iの化合物に変換し、
e)場合により、前記反応によって得られた式Iの化合物を単離し、かつ/または酸で処理してその塩を得る、
ことを特徴とする方法。
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