ME00294B - Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti - Google Patents

Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti

Info

Publication number
ME00294B
ME00294B MEP-2008-383A MEP38308A ME00294B ME 00294 B ME00294 B ME 00294B ME P38308 A MEP38308 A ME P38308A ME 00294 B ME00294 B ME 00294B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
acid
disease
human
mammal
compound
Prior art date
Application number
MEP-2008-383A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jacques Dumas
Stephen Boyer
Bernd Riedl
Scott Wilhelm
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34107784&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00294(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharmaceuticals Corp filed Critical Bayer Pharmaceuticals Corp
Publication of MEP38308A publication Critical patent/MEP38308A/xx
Publication of ME00294B publication Critical patent/ME00294B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I): (I) njegove soli, njegovi prolekovi, njegovi metaboliti, farmaceutski sastav koji sadrže takvo jedinjenje, i upotreba takvog jedinjenja i sastava da se leče bolesti posredovane sa raf, VEGFR, PDGFR, p38 i flt-3.

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, farmaceutske sastave koji sadrže takva jedinjenja i upotrebu tih jedinjenja ili sastava za lečenje bolesti i stanja posredovanih abnormalnim VEGFR, PDGFR, raf, p38, i/ili fit-3 kinaza davanjem signala, bilo samih ili u kombinaciji sa anti-kancer sredstvima.
STANJE TEHNIKE
Aktiviranje putanje ras signal transdukcije ukazuje na kaskadu događaja koji imaju dubok uticaj na ćelijsku proliferaciju, diferencijaciju, i transformaciju. Raf kinaza, silazni efektor ras-a, se prepoznaje kao ključni medijator ovih signala iz receptora na ćelijskoj površini prema ćelijskom jezgru (Lowy, D.R.; Willumsen, B.M., Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cancer Res. 1989, 49, 4682). Kada je pokazano da inhibitomo dejstvo aktivnog ras putem inhibicije putanje za signaliziranje raf kinaze davanjem deaktivirajućih antitela raf kinazi ili putem ko-ekspresije dominantne negativne raf kinaze ili dominantnog negativnog MEK, supstrata raf kinaze, vodi do povraćaja transformisanih ćelija ka fenotipu normalnog rasta (videti: Daum et al. Trends Biochem. Sci 1994, 19, 474-80; Fridman et ak, J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch et al. Nature 1991, 349, 426-28) samo je dalje ukazalo na inhibiciju raf ekspresije putem antisens RNK koja blokira ćelijsku proliferaciju u membranom-povezanim onkogenima. Slično tome, inhibicija raf kinaze (putem antisens oligodeoksinukleotida) je dovedena u korelaciju in vilro i in vivo sa inhibicijom rasta različitih humanih tipova tumora (Monia, et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Da se podrži progresivni rast tumora iznad veličine od 1-2 mm3, prepoznato je da ćelije tumora zahtevaju funkcionalnu podlogu ćelijskog tkiva, strukturu za podršku koja sadrži fibroblast, glatke mišićne ćelije, endotelijalne ćelije, proteine ekstracelulame matrice, i rastvorljive faktore (Folkman, J., Semin. Oncol. 2002. 29(6 Suppl 16), 15-8). Tumori izazivaju formiranje stromalna tkiva kroz izlučivanje rastvorljivih faktora rasta kao što su PDGF i transformirajući faktor rasta-beta (TGF-beta), koji za uzvrat stimulišu izlučivanje komplementarnih faktora od strane ćelija domaćina kao što su fibroblast faktor rasta (FGF), epidermalni faktor rasta (EGF), i vaskularni endotelijalni faktor rasta (BEGF). Ovi stimulišući faktori izazivaju formiranje novih krvnih sudova, ili angiogenezu, koja vodi kiseonik i hranjljive sastojke do timora i dopuštaju mu da raste i obezbedi put ka metastazi. Veruje se da će neke terapije usmerene na inhibiranje formiranja strome inhibirati rast epitelijalnih tumora iz širokog raspona histoloških tipova. (George, D. Semin. Oncol. 2001 (28(5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, R.M., et. al., Cancer Res. 2001, 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cancer Res. 1999, 59(21), 5412-6). Pa ipak, usled prirode kompleksa i višestrukih faktora rasta uključenih u postupak angiogeneze i progresije tumora, sredstvo koje cilja jednu putanju može da ima limitiranu efikasnost. Poželjno je obezbediti tretman protiv brojnih ključnih signalnih putanja koje tumori iskorištavaju da se izazove angiogeneza u slromi domaćina. Ovo uključuje PDGF, moćni stimulator formiranja strome (Ostman, A. i C.H. Heldin, Adv. Cancer Res. 2001, 80, 1-38), FGF, hemo-atraktant i mitogen za fibroblaste i endotelijalne ćelije, i VEGF, moćni regulatror vaskularizacije.
PDGF je ključni regulator stromalnog formiranja, koji se izlučuje od strane mnogih tumora ana parakrini način i veruje se da promoviše rast fibroblasta, glatkih mišićnih i endotelijalnih ćelija, promovišući time formiranje strome i angiogenezu. PDGF je originalno identifikovane kao v-sis okogen proizvod simian sarkoma virusa (Heldin, C.H., et al., J. Cell. Sci. Siippl. 1985, 3, 6576). Faktor rastaje sačinjen od dav peptidna lanca, od kojima govorima kao o A ili B lancu koji dele 60% homologije u njihovoj primarnoj sekvenci amino kiseline. Ranci su disulfidno unakrsno povezani da formiraju 30 kDa zreli protein sastavljen bilo od AA, BB ili AB homo- ili heterodimera. PDGF je pronadjen u visokim nivoima u krvnim pločicama, i ekspresuje se putem endotelijalnih ćelija vaskularnih glatkih mišićnih ćelija. Dodatno tome, proizvodnja PDGF je regulisana naviše pod uslovima niskog kiseonika kao što su oni pronađeni u slabo vaskularizovanom tkivu tumora (Kourembanas, S., et al., Kidney lnt. 1997, 51(2), 438-43). PDGF se vezuje sa visokom afinitetom za PDGF receptor, 1106 amino kiseline 124 kDa receptorom transmembrane tirozin kinaze (Heldin, C.H., A. Ostman, i L. Ronnstrand, Biochim. Biophys. Ada 1998, 1378(1), 79-1 13). PDGFR je pronađen kao homo- i heterodimer lanci koji imaju 30% ukupne homologije u njihovoj sekvenci amino kiseline i 64% homologije između njihovih kinaza domena (Heldin, C.H., et al., Embo J. 1988, 7(5), 1387-93). PDGFR je član familije tirozin kinaza receptora sa odvojenim kinaza domenima koji uključuje VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (flt-4), c-kit, i fll-3. PDGF receplor se ekspresuje primamo na fibroblastima, glatkim mišićnim ćelijama, pericitima i do manjeg obima na neuronima, bubrežnom mezangialu, Leydig, i Schwann ćelijama centralnog nervnog sistema. Nakon vezivanja za receptor, PDGF izaziva dimerizaciju receptora i podvrgava se auto- i trans-fosforilizaciji tirozin ostataka koji povećavaju aktivnst receptora kinaze i promovišu regrutovanje silazniz efektora kroz aktiviranje SH2 protein vezujućih domena. Brojni signalni molekuli formiraju komplekse sa aktiviranim PDGFR uključujući PI-3-kinazu, fosfolipazu C-gama, src i GAP (GTPaza aktivirajući protein za p21-ras)(Soskic, V., et ak, Biochemistry 1999, 38(6), 1757-64). Kroz aktiviranje PI-3-kinaze, PDGF aktivira Rho signalnu putanju izazivajući ćelijsku pokretljivost i migraciju, i kroz aktiviranje GAP-a, izaziva mitogenezu kroz aktiviranje p21-ras i MAPK signalnu putanju.
Kod odraslih, veruje daje glavna funkcija PDGF da olakša i poveća brzinu zarastanja rane i da održava homeostazu krvnog suda (Baker, E.A., i D.J. Leaper, Wound Repair Regen. 2000, 8(5), 392-8, i Yu, J., A. Moon, i H.R. Kim, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 282(3), 697-700). PDGF je pronađen u visokim koncentracijama u krvnim pločicama i moćan je hemoatraktant za fibroblast, glatke mišićne ćelije, neutrofile i makrofage. Dodatno njegovoj ulozi u zarastanju rana za PDGF je poznato da pomaće održavanje vaskularne homeostaze. Tokom razvoja novih krvnih sudova, PDGF regrutuje pericite i glatke mišićne ćelije koje su neophodne za strukturalni integritet sudova. Za PDGF se smatra da igra sličnu ulogu tokom neovaskularizacijc tumora. Kao dco njegove uloge u angiogenezi PDGF kontroliše interstitialni pritisak fluida, regulišući propustljivost sudova kroz njihovo regulisanje interakcije između ćelija spojnog tkiva i ekstracelularne matrice. Inhibirajuća PDGF aktivnost može da snizi interstitialni pritisak i da olakša ulivanje citotoksika u tumore poboljšavajući anti-tumor efikasnost ovih sredstava (Pietras, K., et al., Cancer Res. 2002, 62(19), 5476-84; Pietras, K., et al. Cancer Res. 2001, 61(7), 2929-34).
PDGF može da promoviše rast tumora bilo kroz parakrin ili autokrin stimulaciju PDGFR receptora na stromalne ćelije ili direktno na ćelije tumora, ili kroz pojačavanje receptora ih aktiviranja receptora putem rekombinacije. Prekomerno ekspresovani PDGF može transformisati humane melanoma ćelije i karatinocite (Forsberg, K., et ah, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90(2), 393-7; Skobe, M. i N.E. Fusenig, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1998, 95(3), 1050-5), dva tipa ćelija koji ne ekspresuju PDGF receptori, pretpostavljeno putem direktnog dejstva PDGF na formiranje stroma i izazivanje angiogeneze. Parakrin stimulisanje tumor strome je takođe primećena u karcinomima debelog creva, pluća, dojke, i prostate (Bhardwaj, B., et ah, Clin. Cancer Res. 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K., et al, Mod. Pathol. 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C., et ah Ani. J. Pathol. 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G., et al. Lab. Invest. 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J. M., et al, Cancer Res. 1994, 54(20), 5455-63) gde tumori ekspresuju PDGF, ali ne receptor. Autokrin stimulisanje rasta tumora ćelije, gde velika klika tumora koji se analiziraju ekspresuje i ligand PDGF i receptor. je prijavljeno u glioblastomima (Fleming, T.P., et al.,~ Cancer Res. 1992, 52(16), 4550-3), sarkomima mekog tkiva (Wang, J., M.D. Coltrera, i A.M. Govvn, Cancer Res. 1994, 54(2), 560-4), i kancerima jajnika (Henriksen, R., et al., Cancer Res. 1993, 53(19), 4550-4), prostate (Fudge, K., C.Y. Wang, i M.E. Stearns, Mod, Pathol. 1994, 7(5), 549-54), pankreasa (Funa, K. et al. Cancer Res. 1990, 50(3), 748-53) i pluća (Antoniades, H.N., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89(9), 3942-6). Ligand nezavisno aktiviranje receptora je pronađeno do manjeg obima ali je prijavljeno u hroničnoj mijelomonocitnoj leukemiji (CMML) gde hromozomski translokacioni događaj formira fuzioni protein između Ets-sličnog transkripcionog faktora TEL i PDGF receptora. Dodatno tome, aktiviranje mutacija u PDGFR he pronađeno u gastrointestinalnim stromalnim tumorima u kojima c-kit aktiviranje nije uključeno (Fleinrich, M.C., et al., Science 2003, 9, 9).
Sledeći važni regulator angiogeneze i vaskulogeneze i u embrionskom razvoju ili u nekim angiogenski-zavisnim bolestima je vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF; takodc se naziva vaskularni faktor propustljivosti, VPF). VEGF predstavlja familiju izoformi mitogena koji postoje u homodimernim oblicima usled alternativnog RNK spletanja. VEGF izoforme su krajnje specifične za vaskularne endotelijalne ćelije (radi pregleda, videti: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al., FASEBJ. 1999, 13, 9).
VEGF ekspresija se izaziva hipoksijom (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843), kao i putem različitih citokina i faktora rasta, kao što su inlerleukin-1, interleukin-6, epidermalni faktor rasta i transformišući faktor rasta. Do danas, za VEGF i VEGF članove familije je objavljeno da se vezuju za jedan ili više od tri receptora transmembrane tirozin kinaze (Mustonen et al., J. Cell. Biol. 1995, 129, 895), VEGF receptor-1 (takođe poznat kao flt-1 (fms-slična tirozin kinaza-1)), VEGFR-2 (lakože poznat kao umetnuti domen kinaze koji sadrži receptor (KDR)); mišji analog VEGFR-2 je poznat kao fetalna kinaza jetre-1 (flk-1), i VEGFR-3 (takođe poznat kao flt-4). Za VEGFR-2 i flt-1 je pokazano da imaju različite osobine signalne transdukcije (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). Tako VEGFR-2 prolazi kroz snažnu ligand-zavisnu tirozin fosforilizaciju u netaknutim ćelijama, dok flt-1 prikazuje slab odgovor. Tako se za vezivanje VEGFR-2 veruje da je kritičan uslov za indukciju punog spektra VEGF-posredovanih bioloških odgovora.
In vivo, VEGF igra centralnu ulogu u vaskulogenezi, i izaziva angiogenezu i propustljivost krvnih sudova. Deregulisana VEGF ekspresija doprinosi razvoju brojnih bolesti koje se karakterišu abnormalnom angiogenezom i/ili postupcima hiperpropustljivosti. Veruje se da regulisanje VEGF-posredovane kaskade signalne transdukcije od strane nekih sredstava može da obezbedi korisnu kontrolu abnormalne angiogeneze i/ili postupaka hiperpropustljivosti. Tumorigenske ćelije u okviru hipoksičnih regiona tumora odgovaraju stimulisanjem VEGF proizvodnje, što pokraće aktiviranje mirnih endotelijalnih ćelija da se stimuliše formiranje novog krvnog suda. (Shweiki etal. Prce. Nat'l. Acad. Sci. 1995, 92, 768), Dodatno tome, VEGF proizvodnja u regionima tumora gde ne postoji angiogeneza može da se nastavi kroz putanju ras signalne transdukcije (Grugel et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575). Proučavanja In situ hibridizacije demonstriraju da je VEGF mRNK snažno regulisana naviše u različitim humanim tumorima, uključujući karcinome pluća (Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), tiroide (Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569), dojke (Brown et al. Human Pathol. 1995, 26,
86), gastrointestinalnog trakta (Brovvn et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cancer Res. 1996, 56, 3004), bubrega i bešike (Brovvn et al. Am, J. Pathol. 1993, 1431, 1255), jajnika (Olson et al., Cancer Res. 1994, 54, 1255), i vratne karcinome (Guidi et al. J. Na/'l Cancer Inst. 1995, 87, 12137), kao i angiosarkom (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) i nekoliko intrakranijalnih tumora (Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest. 1993, 91, 153). Za neutralisanje monoklonalnih antitela kod VEGFR-2 je pokazano da je efikasno u blokiranju angiogeneze tumora (Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockvvell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).
Prekomerna ekspresija VEGF, na primer pod uslovima ekstremne hipoksije, može da vodi do intaokulane angiogeneze, rezultirajući u hiperproliferaciji krvnih sudova, vodeći konačno do slepila. Takva kaskada događaja je primećena za brojne retinopatije, uključujući dijabetsku retinopatiju, ishemičnu okluziju vene mrežnjače, i retinopatiju prerane zrelosti (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al., Lab. Invest. 1995, 72, 638), i sa starošću povezanu makularnu degeneraciju (AMD); videti Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).
Kod reumatoidnog artritisa (RA), unutrašnji rast vaskularnog panusa može biti posredovan proizvodnjom angiogenskih faktora. Nivoi imunoreaktivnog VEGF su visoki u sinovijalnom fluidu RA pacijenata, dok su VEGF nivoi niski u sinovijalnom fluidu pacijenata sa drugim oblicima artritisa sa degenerativnom bolešću zgloba (Koch et al. J. Imnmnol. 1994, 152, 4149). Za inhibitor angiogeneze AGM-170 je pokazano da sprečava
neovaskulanzaciju zgloba u modelu kolagen artritisa pacova (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).
Povećana VEGF ekspresija se takođe pokazuje kod psorijalične kože, kao i buloznim poremećajima povezanim sa subepidermalnim formiranjem plikova, kao što je bulozni pemphigoid, eiythema multiforme, i dermatitis hepretiformis (Brown et al. J. Invest. Dennatol. 1995, 104, 744)
Vaskularm endotelijalni faktori rasta (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) i njihovi recepton (VEGFR-2, VEGFR-3) nisu samo ključni regulatori angiogeneze tumora, već i Iifangiogeneze. VEGF, VEGF-C i VEGF-D se ekspresuju u najvećem broju tumora, primarno tekom perioda rasta tumora i, često u značajno povećanim novoima. VEGF ekspresija se stimuliše hipoksijom, citokinima, onkogenima kao što je ras, ili dezaktiviranjem gena koji potiskuju tumor (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424).
Biološke aktivnosti VEGF-ova su posredovane kroz vezivanje za njihove receptore. VEGFR-3 (takođe nazvan flt-4) se predominantno ekspresuje na limfni endotelijum normalnih tkiva odraslih osoba. VEGFR-3 funkcija je neophodna za formiranje novog limnog suda, ali ne i za održavanje prethodno postojećih limfatika. VEGFR-3 se takože reguliše na više na endotelijumu krvnog suda u tumorima. Odnedavno su VEGF-C i VEGF-D ligande za VEGFR-3, identifikovani kao regulatori limfangiogeneze kod sisara. Limfagiogeneza izazvana tumor-povezanim fimfangiogenskim faktorima može da promoviše rasla novih sudova u tumoru, obezbeđujući ćelijama tumora pristup sistemskoj cirkulaciji. Ćelije koje napadaju
Iimfatike mogu da nađu svoj pul u krvotok putem torarnog kanala. Proučavanja ekspresije tumora dopuštaju direktno poređenje VEGF-C, VEGF-D i VEGFR-3 ekspresije sa kliničko patološkim faktorima koji se direktno odnose na sposobnost primarnih tumora da se šire (n.pr., uključivanje limfnog čvora, limfna invazija, sekundarne metastaze, i preživljavanje bez bolesti). U mnogim slučajevima, ova proučavanja demonstriraju statističku korelaciju između ekspresije limfangiogenskih faktora i sposobnosti primarnog čvrstog tumora da metastazira (Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S. A. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med 2001 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cancer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. et al. Blood 2000, 96(2), 54653).
Izgleda da je hipoksija važan stimulator za VEGF proizvodnju u malignim ćelijama. Aktiviranje p38 MAP kinaze je neophodno za VEGF indukciju od strane ćelija tumora kao odgovor na hipoksiju (Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257). Dodatno njenom mešanju u angiogenezu kroz regulisanje izlučivanja VEGF, p38 MAP kinaza promoviše invaziju malignih ćelija, i migraciju različitih tipova tumora kroz regulisanje aktivnost kolagenaze i aktivatora ekspresije urokinaza plazminogena (Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck,.!. et al., Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Iluang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001. 271,-344355).
Za inhibiciju mitogen-aktivirane protein kinaze (MAPK) p38 je pokazano da inhibira i proizvodnju citokina (n.pr., TNF; IL-1, IL-6, IL-8) i proteolitičku proizvodnju enzima (n.pr., MMP-1, MMP-3) in vitro i/ili in vivo. Mitogen aktivirani protein (MAP) kinaze p38 je uključen u IL-1 i TNF signalne putanje (Lee, L.C.; Laydon, J.T.; McDonnel, P.C.; Gallagher, T.F.; Kumar, S.; Green, D.; McNulty, D.; Blumenthal, M.J.; Heys, J.R.; Landvatter, S.W.; Stricker, J.E.; McLaughlin, M.M.; Siemens, I.R.; Fisher, S.M.; Livi, G.P.; White, J. R.; Adams, J.L.; Yound, P.R. Nature 1994, 372, 739).
Kliničke studije povezuju proizvodnju faktora tumor nekroze (TNF) i/ili signaliziranje brojnim bolestima uključujući reumatoidni artritis (Maini. J. Royal. Coll. Physicians London 1996, 30, 344). Dodatno tome, prekomerni nivoi TNF su implicirani u velikom broju inflamatornih i/ili imunomodulatomih bolesti, koje uključuju akutnu reumatsku groznicu (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170), resorbciju kosti (Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), postmenopauzalnu osteoporozu (Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), sepsu (Blackvvell et al. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110), gram negativnu sepsu (Debets et al. Prog. Clin. Biol. Ras. 1989, 308, 463), septički šok (Tracey et al. Nature 1987, 330, 662; Girardin et al. New EnglandJ. Med. 1988, 319, 397), endotoksični šok (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al. Proc. Nat'l. Aced. Sci. USA 1991, 88, 10535), sindrom toksičnog šoka (Šaha et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (Anon, Crit. Care Med. 1992, 20, 864), bolesti inflamatornih creva (Stokkers et al. J. Inflamm. 1995-6, 47, 97) uključujući Crohn-ovu bolest (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10(Suppl. 2), 107; van Dullemen et al.
Gastroenierology 1995, 109, 129) i ulcerativni kolitis (Masuda ct al. J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), Jarisch-Herxheimer reakcije (Fekade et al. New England J. Med. 1996, 335, 311), astmu (Amrani et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), sindrom respiratornog bola kod odraslih (Roten et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), akutne pulmonalne fibrotične bolesti (Pan et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91), pulmonalnu sarkoidozu (Ishioka et al. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), alergijske respiratorne bolesti (Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silikozu (Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), pneumokoniozu rudara (Borm et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589),-alveolnu povredu (Horinouchi et al Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), hepatični nedostatak (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), bolest jetre tokom akutne inflamacije (Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), ozbiljni alkoholičarski hepatitis (Bird et al. Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917), malariju (Grau et al. Immunol, Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today 1996, 12, 290) uključujući Plasmodium falciparum malariju (Perlmann et al. Infect. Immunit. 1997, 65, 116) i cerebralnu malariju (Rudin et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), dijabetis mellitus koji ne zavisi od insulina(NIDDM; Stephens et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetis 1996, 45, 881), kongestivni prestanak rada srca (Doyama et al. Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356), oštećenje koje prati bolest srca (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), aterosklerozu (Paruma et al. J. Pathol. 1996, 179, A46), Alzheimer-ovu bolest (Fagarasan et al, Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen et al. Geronotolog}’ 1997, 43, 143), akutni encelalitis (Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457), povredu mozga (Cannon et al.
Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg. Clin. N. Ani. 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32), sklerozu multipleks (M.S.; Coyle, Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al. J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115) uključujući demijelinizaciju i oligiodendrocitni gubitak kod skleroze multipleks (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243), uznapredovali kancer (MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), limfoidne malignosti (Levy et al. Crit. Rev. hnmunol. 1996, 16, 31), pankreatitis (Exley et al.Gut 1992, 33, 1126) uključujući sistemske komplikacije kod akutnog pankreatitisa (McKay et al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919), pogoršano zarastanje rane kod infekcija inflamacijom i kancera (Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), mijelodisplastične sindrome (Raža et al. Int. J. Hematol. 1996, 63, 265), sistemski lupus erythematosus (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), žučnu cirozu (Miller et al. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), nekrozu creva (Sun et al. J. Clin. Invesl. 1988, 81, 1328), psorijazu (Christophers, Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4), povredu zračenjem (Redlich et al. J. hnmunol. 1996, 157, 1705), i toksičnost nakon davanja monoklonalnih antitela kao što su OKT3 (Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633). TNF nivoi su takođe povezani sa reakcijama domaćina spram presada (Piquet et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409) uključujući ishemija reperfuzija povredu (Colleti et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) i allograft odbacivanja uključujući bubreg (Maury et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), jetru (Imagavva et al. Transplantation 1990, 50, 219), srce, (Bolling et al. Transplantation 1992, 53, 283), i kožu (Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), odbacivanje alografta pluća (Grossman et al. hnmunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) uključujući hronično odbacivanje alografta pluća (obliterativni bronhitis; LoCicero et al. J. Thorac.
Cardiovasc. Surg. 1990, 00, 1059), kao i komplikacije usled potpune zamene kuka (Cirino et al. Life Sci. 1996, 59, 86). TNF je takođe povezan sa infektivnim bolestima (pregled: Beutler et al. Cril. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219) uključujući tuberkulozu (Rook et al. Med. Malad. Infeci. 1996, 26, 904), Helicobacter pylori infekciju tokom bolesti peptičnog čira (Beales et al. Gastroenterolog}’ 1997, 112, 136), Chaga-ovu bolest koja rezultira iz Trypanosoma cruzi infekcije (Chandrasekar et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), dejstava Shig-sličnom toksina koja rezultiraju iz E. coli infekcije (Harel et al. J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), dejstava enerotoksina A koja rezultiraju iz stafilokokne infekcije (Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663), meningokokne infekcije (Waage et al. Lancer 1987, 355; Ossege et al. J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), i infekcija od Borrelia burgdorferi (Brandt et al. lnfect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidim (Chamberlin et al. Infect. Immunol. 1989, 57, 2872), citomegalovirusa (CMV; Geist et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), virusa influence (Beutler et al. Clin. Res. 1986, 34, 491a), Sendai virusa (Goldfield et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1989, 87, 1490), Theiler-ovog encefalomijelitis virusa (Sierra et al. Immunology 1993, 78, 399), i humanog virusa imunonedostatka (HIV; Poli. Proc. Nat'l. Acad Sci. USA 1990, 87, 782; Vyakaram et al. AIDS 1990, 4, 21; Badley et al. J. Exp. Med. 1997, 185, 55).
Za brojne bolesti se smatra du su posredovane viškom neželjene aktivnosti metaloproteaze koja uništava matricu (MMP) putem debalansa u odnosu MMP prema tkivima koja su inhibitori metaloproteinaza (TIMP-i). One uključuju osteoartritis (Woessner et al. J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633), reumatoidni artritis (Mullins et al. Biochim. Biophys. Acta 1983, 695, 117;
Woolley et al. Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al. Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076), septički artritis (Williams ct al. Arthritis Rheum. 1990. 33, 533), metastazu tumora (Reich et al. Cancer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1986, 83, 9413), periodontalne bolesti (Overall et al. J. Periodunatal Res. 1987, 22, 81), gnojenje rožnjače (Burns et al. lnvest. Opthahnol. Vis. Sci. 1989, 30, 1569), proteinuria (Baricos et al. Biochem. J. 1988, 254, 609), srčana tromboza usled prekida aterosklerotičnog koluta (Henney et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1991, 88, 8154), aneurismička aortična bolest (Vine et al. Clin. Sci. 1991, 81, 233), kontrola rađanja (Woessner et al. Steroids 1989, 54, 491), distrofobična epidermoliysis bullosa (Kronberger et al. J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208), degenerativni gubitak hrskavice nakon traumatske povrede zgloba, osteopenije posredovane MMP aktivnošću, tempero mandibular povreda zgloba, i demijelinizirajuće bolesti nervnog sistema (Chantry et al. J. Neurochem. 1988, 50, 688).
Pošto inhibicija p38 vodi do inhibicije proizvodnje TNF i proizvodnje MMP, veruje se da inhibicija mitogen aktivirane protein (MAP) kinaze p38 enzima može da obezbedi pristup lečenju gore navedenih bolesti uključujući osteoporozu i inflamatorne poremećaje kao što su reumatoidni artritis i COPD (Badger, A. M.; Bradbeer, J.N.; Votta, B.; Lee, J.C.; Adams, J.L.; Griswold, D.E. J. Pharm. Exper. Ther. 1996, 279, 1453).
Izgleda da je hipoksija vašan stimulant za VEGF proizvodnju u malignim ćelijama. Aktiviranje p38 kinaze je neophodno za indukciju-VEGF ptuem tumora ćelija kao odgovor na hipoksiju (Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral
Oncology 2002, 38, 251-157) Dodatno tome, nenom uključivanju u angiogenezu kroz rcgulisanjc VEGF izlučivanja, p38 kinaza promoviše invaziju maligne ćelije, i migraciju različitih tipova tumora kroz regulisanje aktivnosti kolagenaze i aktivator ekspresije urokinase plazminogena (Laferriere, J. et al. J. Biol. Chern. 2001,276, 33762-33772; Westermarck, J. et al., Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344355). Prema tome, za inhibiciju p38 kinaze se takođe očekuje da utiče na rast tumora mešanjem sa signalnim kaskadama povezanim i sa angiogenezom i invazijom malignih ćelija.
Opisane su određene uree kako imaju aktivnost kao serin-treonin kinaza i/ili tirozin kinaza inhibitori. Posebno, demonstrirano je iskorištavanje određenih urea kao aktivnog sastojka u famraceutskim sastavima za lečenje kancera, poremećaja angiogeneze, inflamatornih poremećaja.
Za kancer i angiogenezu videti:
Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778.
Lov/inger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl), 335.
Lyons et al., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225.
Riedl et al., Book ol' Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956.
Khire et al., Book of Abstracts, 93rd AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211.
Lovvinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110.
Čarter et ak, Book of Abstracts, 92,uJ AACR Meeting, Nevv Orleans, LA, USA, abstract 4954.
Vincent et ak, Book of Abstracts 38lh ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900.
Higer et al., Book of Abstracts 38lh ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916.
Moore et ak, Book of Abstracts 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816.
Strumberg et al., Book of Abstracts 38lh ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121.
Za sa P38 posredovane bolesti, uključujući inflamatome poremećaje videti:
Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12.
Dumas et ak, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050.
Dumas et ak, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054.
Ranges et al.. Book of Abstracts 22011’ ASC National Meeting, VVashington, DC, USA, MEDI 149.
Dumas et ak, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562.
Regan et ak, J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008.
Pargellis et ak, Nature Struct. Biol. 2002 9(4), 268-272.
Madvved J. B., Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, March 2002.
Pargellis C. et ak, Curr. Opin. Invest. Drugs 2003, 4, 566-571.
Branger J. et ak, J. Immunol. 2002, 168, 4070-4077.
Branger J. et ak, £/oo</2003, 101, 4446-4448.
Omega-Karboksiaril difenil uree su otkrivene u WO 00/42012, obljavljenoj:
20. jula 2000.godine, WO 00/41698, objavljenoj: 20. jula 2000.godine, i sledećim objavljenim U.S. prijavama:
US2002-0165394-A1, objavljenoj 7. novembra 2002.godine. US2001-003447-A1, objavljenoj 25. oktobra 2001.godine. US2001-0016659-A1, objavljenoj 23. avgusta 2001.godine. US2002-012774-A1, objavljenoj 26. septembra 2002.godine, i U.S. prijavama koje su još uvek na čekanju:
09/758,547, podnesenoj 12. januara 2001.godine.
09/889,227, podnesenoj 12. jula 2001. godine.
09/993,647, podnesenoj 27. novembra 2001.godine.
10/042,203, podnesenoj 11. januara 2002.godine i 10/071,248, podnesenoj 11. februara 2002.godine.
OPIS PRONALASKA
Otkriveno je daje omega-karboksiaril difenil urea donje Formule I, koja ima 2-fluor-4-(2-N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenilen grupu vezanu za ureu, moćan inhibitor raf kinaze, VEGFR kinaze, p38 kinaze, i PDGFR kinaze, a svi su oni molekularni ciljevi od interesa za lečenje i prevenciju osteoporoze, inflamatornih poremećaja, hiper-proliferativnih poremećaja, i poremećaja angiogeneze, uključujući kancer.
Sadašnji pronalazak obezbeđuje, n.pr.,
(i) novo jedinjenje formule (I), njegove soli, prolekove, i metabolite,
(ii) farmaceutske sastave koji sadrže takvo jedinjenje, i
(iii) upotrebu ovog jedinjenja ili sastava za lečenje bolesti i stanja posredovanih sa raf, VEGFR, PDGFR, fit-3, i p38, bilo kao jedino sredstvo ili u kombinaciji sa citotoksičnim terapijama.
Na donje jedinjenje formule I, njegove soli, prolekovi i metaboliti se kolektivno upućuje kao na "jedinjenja pronalaska". Formula I je kako dalje sledi:
Metaboliti jedinjenja ovog pronalaska uključuju oksidirane derivate Formule I pri čemu je jedan ili više od azota uree supstituisan sa hidroksi grupom. Metaboliti jedinjenja ovog pronalaska takođe uključuju analoge gde je metilamid grupa jedinjenja Formule I hidroksilovana onda de-metilovana putem metaboličke degradacije. Metaboliti jedinjenja ovog pronalaska dalje uključuju oksidirane derivate gde je piridin azot atom u N-oksid obliku (n.pr., nosi hidroksi supstituent) dovodeći do onih struktura na koje se u nauci upućuje kao na 1-okso-piridin i 1 -hidroksi-piridin.
Gde se ovde koristi oblik množine za reći jedinjenja, soli, i slični, to se čini da bi značilo takođe i jedno jedinjenje, so ili slično.
Upotreba famraceutski prihvatljivih soli jedinjenja Formule 1 je takođe u okviru ovog pronalaska. Pojam "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na relativno ne-toksičnu, neorgansku ili organsku kiselu adicionu so jedinjenja
sadašnjeg pronalaska. Na primer, videti S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Saks," J. Pharm. Sci. 1977,66, 1-19.
Reprezentativne soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju konvencionalne ne-toksične soli, na primer, od neorganskih ili organskih kiselina sredstvima dobro poznatim stručnjaku iz ove oblasti nauke. Na primer, takve kisele adicione soli uključuju acetat, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citral, kamforat, kamforsulfonat, cinamat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonal, fumaral, glukoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heplanoat, heksanoat, hlorhidrat, bromhidrat, jodhidrat, 2-hidroksietansulfonat, itakonat, laktat, maleat, mandelat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, sulfonat, tartrat, tiocijanat, tozilal, i undekanoat.
Soli ili prolekovi jedinjenja Formule I mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara. Asimetrični atomi ugljenika mogu biti prisutni u (R) ili (S) konfiguraciji ili (R,S) konfiguraciji. Supslituenti na prstenu mogu takođe biti prisutni u bilo cis ili trans obliku. Ima se namere da se sve takve konfiguracije (uključujući enantiomere i diastereomere), uključe u okvir sadašnjeg pronalaska. Pretpostavljeni izomeri su oni sa konfiguracijom koja proizvodi poželjniju biološku aktivnost. Odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni izomeri ili racemske smeše jedinjenja ovog pronalaska su takođe uključeni u okvir sadašnjeg pronalaska. Prečišćavanje navedenih izomera i odvajanje navedenih izomernih smeša može biti postignuto standardnim tehnikama poznatim stručnjaku iz ove oblasti nauke.
Određeni postupak koji se ima iskoristiti u pripremanje jedinjenja upotrebljenog u ovoj realizaciji pronalaska je opisan u Primeru 1. Oblici soli jedinjenja Formule (I) su opisana u Primerima 2, 3, i 4.
POSTUPCI UPOTREBE
Sadašnji pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su sposobna da moduliraju jednu ili više putanja signalne transdukcije u koju su uključene raf, VEGFR, PDGFR, p38, i/ili flt-3 kinaze. Raf je važan molekul za signaliziranje uključen u regulisanje brojnih ključnih ćelijskih postupaka, uključujući ćelijski rast, ćelijsko preživljavanje i invaziju. On je član Ras/raf/MEK/ERK putanje. Ova putanja je prisutna u največem broju ćelija tumora. VEGFR, PDGFR, i flt-3 su molekuli receptora transmembrane koji, kada su stimulisani odgovarajućim Ugandom, započinju Ras/raf/MEK/ERK ćelijsku signalnu putanju, vodeći do kaskade ćelijskih događaja. Svaki od ovih receptor molekula ima aktivnost tirozin kinaze.
VEGFR receptori se stimulišu vaskularnim endotelijalnim faktorima rasta (VEGF), i važne su kontrolne tačke u regulisanju endotelijalnog ćelijskog razvoja i funkcije. PDGF-beta receptor reguliše ćelijsku proliferaciju i preživljavanje u brojnim ćelijskim tipovima, uključujući mezenhimalne ćelije. Flt-3 je receptor za FL ligand. On je strukturalno sličan sa c-kit, i modulira rasi višestruko moćnih hemopoetičnih ćelilja, utičući na razvoj T-ćelija, B-ćelija, i dendritičnih ćelija.
Bilo koji gen ili izoforma raf, VEGFR, PDGFR, p38, i/ili flt-3 može biti modulirana u skladu sa sadašnjim pronalaskom, uključujući i forme divljeg tipa i mutant forme. Raf ili raf-1 kinaza je familija serin/treonin kinaza koja se sastoji od bar tri člana familije, a-raf, b-raf, i c-raf ili raf-1. Videti, n.pr., Dhillon and Kolch, Arch. Biochem. Biophys. 2002, 404, 3-9. C-raf i b-raf u pretpostavljene meta za jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Aktivirane b-raf mutacija (n.pr., V599E mutant) je identifikovano u različitim kancerima, uključujući melanom, i jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti iskorištena da inhibiraju njihovu aktivnost.
Pod pojmom "modulirati", misli se da je funkcionalna aktivnost putanje (ili njena komponenta) promenjena upoređeno sa njenom normalnom aktivnošću u odsustvu jedinjenja. Ovo dejstvo uključuje bilo koja kvalitet ili stepen modulacije, uključujući povećanje, dovođenje u agoniju, pojačavanje, uveličavanje, podizanje, olakšavanje, stimulisanje, smanjenje, blokiranje, inhibiranje, redukovanje, umanjenje, antagonizovanje, itd.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska takođe mogu modulirati jedan ili više od sledećih postupaka, uključujući, ali ne ograničavajući na, n.pr., ćelijski rast (uključujući, n.pr., diferencijaciju, ćelijsko preživljavanje, i/ili proliferaciju), ćelijski rast tumora (uključujući, n.pr., diferencijaciju, ćelijsko preživljavanje, i/ili proliferaciju), regresiju tumora, rast endotelijalnih ćelija (uključujući, n.pr., diferencijaciju, ćelijsko preživljavanje, i/ili proliferaciju), angiogenezu (rast krvnih sudova), limfangiogeneza (rast limfnih sudova), i/ili hematopoezu (n.pr., T- i B-ćelijski razvoj, razvoj dendritičnih ćelija, itd.).
Bez želje da se bude vezan bilo kakvom teorijom ili mehanizmom dejstva, pronađeno je da jedinjenja sadašnjeg pronalaska poseduju sposobnost da moduliraju aktivnost kinaze. Postupci sadašnjeg pronalaska, ipak, nisu ograničeni bilo kojim određenim mehanizmom ili kako jedinjenja postižu svoje terapeutsko dejstvo. Pod pojmom "aktivnost kinaze", podrazumeva se katalitička aktivnost u kojoj se gama-fosfat iz adenozin trifosfata (ATP) transferiše na ostatak amino kiseline (n.pr., serin, treonin, ili tirozin) u protein supstrat. Jedinjenje može da modulira aktivnost kinaze, n.pr., inhibirajući je direktno se takmičeći sa ATP za ATP-vezujući džep kinaze, proizvodnjom konformacione promene u enzimskoj strukturi koja utiče na njenu aktivnost (n.pr., prekidom biološki-aktivne tro-dimenzionalne strukture), itd.
Aktivnost kinaze može biti utvrđena rutinski upotrebom konvencionalnih oglednih postupaka. Kinaza ogledi tipično sadrže enzim kinaze, supstrate, pufere, i komponente detekcionog sistema. Tipični ogled kinaze uključuje reakciju protein kinaze sa peptid supstratom i ATP, kao stoje P-ATP, da se proizvede fosforilovani krajni proizvod (na primer, fosfoprotein kada se upotrebljava peptid supstrat). Rezultirajući krajnji proizvod može se detektovati upotrebom odgovarajućeg postupka. Kada se iskorištava radioaktivni ATP, radioaktivno obeleženi fosfoprotein može biti odvojen od nereagovanog gama- P-ATP upotrebom membrane afiniteta ili gel elektroforeze, i onda vizualizovan na gelu upotrebom autoradiografije ili detektovan sa scintilacionim brojačem. Takođe se mogu upotrebiti ne-radioaktivni postupci. Postupci koriste antitelo koje prepoznaje fosforilovani supstrat, n.pr., antifosfotirozin antitelo. Na primer, enzim kinaze može biti inkubiran sa supstratom u prisustvu ATP i kinaza pufera pod uslovima koji su efektivni za enzim da fosforilizuju supstrat. Reakciona smeša može biti odvojena, n.pr., elektroforetički, i onda fosforilizacija supstrata može biti izmerena, n.pr., putem Western mrljanja upotrebom anti-fosfotirozin anlitela. Antilelo može bili označeno sa oznakom koja se može deteklovati, n.pr., enzim, kao što je HRP, avidin ili biotin, hemiluminescentni reagensi, itd. Drugi postupci mogu iskoristiti ELISA formate, afinitet separacije membrane, oglede fluorescentne polarizacije, luminescentne oglede, itd.
Alternativa radioaktivnom formatu je vremenski-razložena transfer energije fluorescentne rezonance (TR-FRET). Ovaj postupak prati standardna reakcija kinaze, gde je supstrat, n.pr., biotinilovani poli(GluTyr), fosforilizovan proteinom kinaze u prisustvu ATP. Krajni proizvod može biti detektovan sa europium helat fosfospecifičnim antitelom (anti-fosfotirozin ili fosfoserin/treonin), i streptavidin-APC-om, koji vezuje biotinilovani supstrat. Ove dve komponente se dovode zajedno prostorno nakon vezivanja, i transfer energije od fosfospecifičnog anlitela ka akceptoru (SA-APC) proizvodi fluorescentno čitanje van u homogenom formatu.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti upolrebljena da prele i/ili sprečavaju bilo koju bolest ili stanje posredovano sa jednim ili više putanja ćelijske signalne transdukcije uključujući raf, VEGFR, PDFGR, p38, i/ili flt-3 kinaze. Pojam "lečenje" se upotrebljava konvencionalno, n.pr., menadžmenl ili nega subjekta u svrhe borbe protiv, ublažavanja, redukovanja, olakšavanje, poboljšavanja stanja, idt, bolesti ili poremećaja. Jedinjenja mogu takođe biti opisana kao da se upotrebljavaju da se spreči i/ili preti bolestima i/ili stanju posredovanom putem signalnih molekuta._ Pojam "posredovan" naznačava, n.pr., da je signalni molekul deo putanje koja odstupa ili je uznemirena u bolesti i/ili stanju.
Bolesti i stanja koja mogu biti lcčcni uključuju bilo koja od onih pomenutih u gornjem i donjem tekstu, kao što su:
Raf povezane bolesti uključuju, n.pr., poremećaje ćelijske proliferacije, kancer, tumore, itd.;
Sa VEGFR-2 povezane bolesti uključuju, n.pr., kancer, rast tumora, inflamatomu bolest, reumatoidni artritis, retinopatiju, psorijazu, glomerulonefritis, astmu, hronični bronhitis, aterosklerozu, odbacivanje transplanta, stanja koja uključuju angiogenezu, itd.;
Za VEGFR-3 povezane bolesti uključuju, n.pr., kancre, bolest rožnjače, rožnjaču pod inflamacijom (n.pr., Hamrah, Am. J. Path. 2003, 163, 57-68), transplantaciju rožnjače (Cursiel'en et ah, Cornea 2003, 22, 273-81), Emfatičnu hiperplaziju, stanja koja uključuju limfangiogenezu, itd.;
Sa PDGFR-beta povezane bolesti uključuju, n.pr., bolesti i stanja karakterisana ćelijskom proliferacijom, proizvodnjom ćelijske matrice, kretanjem ćelija, i/ili proizvodnjom ekstracelularne matrice. Specifični primeri, uključuju, n.pr., tumore, malignosti, kancre, metastazu, hroničnu mijeloid leukemiju, inflamaciju, renalnu bolest, dijabetsku nefropatiju, mezangialni proliferativni glomerulonefritis, fibrotička stanja, aterosklerozu; restenozu, sa hipertenzijom povezanu arteriosklerozu, arteriosklerozu venoznim bajpas presadom, sklerodermu, interstitialne pulmonalne bolesti, sinovijalne poremećaje, artritis, leukemije, limfome, itd;
Sa flt-3 povezane bolesti uključuju, n.pr., imuno-zavisne poremećaje, poremećaje krvne ćelije, stanja koja uključuju hemtopoetički ćelijski razvoj (n.pr., T-ćelije, B-ćelije, dendritične ćelije, kancer, anemija, HIV, sindrom stečenog imunog nedostatka, itd.
Sa p38 povezane bolesti uključuju inflamatorne poremećaje, imonomodulatome poremećaje, i druge poremećaje koji su povezani za abnormalnu proizvodnju citokina, posebno TNF-alfa, ili abnormalni MMP aktivnost. Ovi poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, reumatoidni artritis, COPD, osteoporozu, Crohn-ovu bolest i psorijazu.
Dodatno tome, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti upotrebljena da se leče stanja i poremećaji otkriveni u U.S. Pat. No. 6,316,479, n.pr., gomerularna skleroza, interstitialni nefritis, interstitialni pulmonalna fibroza, ateroskleroza, stvaranje ožiljka od rana i skleroderma.
Jedinjenja ovog pronalaska tako imaju široku terapeulsku aktivnost da se leći ili spreči progresija široki niz bolesti, kao što su inflamatorna stanja, srčana restenoza, sa tumorom povezana angiogeneza, ateroskleroza, autoimune bolesti, inflamacija, odrećene bolesti bubrega povezane sa proliferacijom glomerularnih ili mezangialnih ćelija, i okularne ćelije povezane sa proliferacijom retinalnog suda, psorijazom, hepatičkom cirozom, dijabetisom, aterosklerozom, restenozom, restenozom vaskularnog presada, unutrašnjom-stent stenozom, angiogenezom, okularnim bolestima, pulmonalnom fibrozom, obliterativnim bronhiolitisom,glomerularnim nefritisom, reumatoidnim artritisom.
Sadašnji pronalazak takođe obezbeduje lečcnje, prevenciju, moduliranje, itd., jednog ili više od sledcćih stanja kod ljudi i/ili drugih sisara: retinopatija, uključujući dijabetsku retinopatiju, okulzija ishemične retinalne-vene, retinopatija prevremcne zrelosti i sa slarošću povezane makularne degeneracije; reumatoidni artritis, psorijaza, ili bulozni poremećaj povezan sa formiranjem subepidermalnog plika, uključujući bulozni pemphigoid, erythema multiforme, ili dermatitis hepretiformis, reumatska groznica, resorbcija kosti, postmenopauzalna osteoporoza, sepsa, gram negativna sepsa, septički šok, endotoksični šok, sindrom toksičnog šoka, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, bolest inflamatornog creva (Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis), Jarisch-Herxheimer reakcija, astma, sindrom respiratornog bola kod odraslih osoba, akutna pulmonalna fibrotička bolest, pulmonalna sarkoidoza, alergijska respiratorna bolest, silikoza, pneumokonioza karakteristična za rudare, alveolna povreda, hepatički prekid, bolest jetre tokom akutne inflamacije, ozbiljni alkoholičarski hepatitis, malaria (Plasmodium faciparum malaria i cerebralna malarija), dijabetis mellitus nezavisan od insulina (NIDDM), kongestivni prestanak rada srca, oštećenje koje prati bolest srca, ateroskleroza, Alzheimer-ova bolest, akutni encefalitis, povreda mozga, skleroza multipleks (demijelacija i oligiodendrocyte gubitak oligodendrocita u sklerozi multipleks), uznapredovali kancer, limfoidna malignost, pankreatitis, pogoršano zarastanje rane kod infekcije, inflamacije i kancera, mijelodisplastični sindromi, sistemski lupus erythematosus, biliarna ciroza, nekroza creva, povreda/toksičnost usled zračenja nakon davanja monoklonalnih antitela, reakcija domaćina spram presada (ishemija reperfuzione povrede i odbacivanja alografta bubrega, jetre, srca i kože), odbacivanje alografta pluća (obliterativni bronhitis), ili komplikacije usled totalne zamene kuka, i infektivna bolest odabrana od tuberkuloze, Helicobactger pyIori infekcije tokom bolesti peptičnog čira, Chaga-ova bolest koja rezultira iz Trypanosoma cruzi infekcije, dejstva Chiga-sličnog toksina koji rezultira iz E. coli infekcije, dejstva enterotoksina A koja rezultiraju iz stafilokokne infekcije, meningokokne infekcije, i infekcija od Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus influence, Theiler-ov encefalomijelitis virus, i humani virus imuno-nedostatka (HIV), papiloma, blastoglioma, Kaposi-jev sarkom, melanoma, kancer pluća, kancer jajnika, kancer prostate, krljušasti ćelijski karcinom, astrocitoma, kancer glave, kancer vrata, kancer bešike, kancer dojke, kolorektalni kancer, kancer tiroide, pankreatični kancer, gastrični kancer, hepatocelularni karcinom, leukemija, limfom, Hodgkin-ova bolest, Burkitt-ova bolest, artritis, reumatoidni artritis, dijabetska retinopatija, angiogeneza, restenoza, restenoza unutar stenta, restenoza vaskularnog presada, pulmonalna fibroza, hepatička ciroza, ateroskleroza, glomerulonofritis, dijabetička nefropatija, sindromi trombičke mikoangiopatije, odbacivanje transplanta, psorijaza, dijabetis, zarastanje rane, inflamacija, i neurodegenerativne bolesti, hiperimuni poremećaji, hemangiom, miokardijačka angiogeneza, srečana i cerebralna kolateralna vaskularizacija, ishemija, bolest rožnjače, rubeoza, neovaskularni glaukom, retinopatija makularne degeneracije prevremene zrelosti, zarastanja rana, bolesti povezane sa čirom Helicobacter, frakture, endometrioza, dijabetičko stanje, mačja groznica, tiroidna hiperplazija, astma ili edem nakon opekotina, trauma, hronične bolesti pluća, moždanog udara, polipa, cista, sinovitisa, hronične i alergijske inflamacije, sindrom jajničke hiperstimulacije, pulmonalni i cerebralni edem, keioid, fibroza, ciroza, sindrom karpalnog tunela, sindrom respiratornog bola kod odraslih, asciti, okulamo stanje, kardiovaskularno stanje, Crovv-Fukase (POEMS)
bolest, Crohn-ova bolest, glomerulonofritis, osteoarlrilis, skleroza
multipleks, odbacivanje presada, Lyme-ova bolest, sepsa, von Hippel Lindau bolest, pemfigoid, Paget-ova bolest, bolest policističnog bubrega, sarkoidoza, troiditis, sindrom hiperviskoznosti, Osler-Weber-Rendu bolest, kronična okluzivna pulmonalna bolest, zračenje, hipoksija. preeklampsia, menometrorrhagia, endometrioza, infekcija od Herpes simplex, ishemična retinopatija, angiogeneza rožnjače, Herpes Zoster, virus humanog imunonedostatka, parapoxvirus, protozoa, toksoplazmoza, i s tumorom-povezane efuzija i edema.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu da poseduju vieš od jedne od pomenutih aktivnosti, pa prema tome mogu da ciljaju mnoštvo putanja signalne transdukcijc. Tako, ova jedinjenja mogu da postignu terapeutska i profilaktička dejstva koja se normalno samo dobijaju kada se upotrebljava kombinacija različitih jedinjenja. Na primer, sposobnost da se inhibira i formiranje novog suda (n.pr., povezano sa VEGFR-2 i VEGFR-3 funkcijom)(n.pr., krv i/ili limfa) i ćelijska proliferacija (n.pr., povezana sa raf i PDGFR-beta funkcijom) upotrebom jednog jedinjenja je posebno korisna kod lečenja kancera, i drugih poremećaja ćelijske proliferaeije koje se olakšavaju putem neo-vaskularizacije. Tako se sadašnji pronalazak odnosi specifično na jedinjenja koja poseduju bar anti-ćelijsku proliferaciju i anti-angiogensku (odnosno, inhibira angiogenezu) aktivnost. Bilo koji poremećaj ili stanje koje će imati koristi od inhibiranja rasta suda i ćelijske proliferaeije može biti tretirano u skladu sa sadašnjim pronalaskom. Upotrebom jednog jedinjenja je takođe korisno zbog toga što njegov obim aktivnosti može biti preciznije definisan.
Kao što je u gornjem tekstu naznačeno, sadašnji pronalazak se odnosi na postupke lečenja i/ili prevencije bolesti ili stanja; i/ili moduliranje jedne ili više putanja, polipeptida, gena, bolesti, stanja, itd., povezanih sa raf, VEGFR, PDGFR, p38, i/ili flt-3. Ovi postupci generalno uključuju davanje efektivnih količina jedinjenja sadašnjeg pronalaska, gde je efektivna količina kvantitet jedinjenja koji je koristan da se postigne željeni rezultat. Jedinjenja mogu biti data u bilo kom efektivnom obliku putem bilo kog efektivnog puta, kako se to već razmatra detaljnije u donjem tekstu.
Postupci uključuju moduliranje proliferacije ćelije tumora, uključujući inhibiranje ćelijske proliferacije. Potonje ukazuje da je rast i/ili diferencijacija ćelija tumora redukovan, smanjen, umanjen, usporen, itd. Pojam "proliferacija" uključuje bilo koji postupak koji se odnosi na rast i podelu ćelije, i uključuje diferencijaciju i apoptozu. Kao što je već razmatrano u gornjem tekstu, raf kinaze igraju ključnu ulogu u aktiviranju citoplazmične signalne kaskade uključene u ćelijsku proliferaciju, diferencijaciju, i apoptozu. Na primer, proučavanja pokazuju da inhibiranje c-raf sa anti-sens nukleotidima može da blokira ćelijsku proliferaciju (videti gore). Bilo koja količina inhibicije se smatra terapeutskom.
U postupke sadašnjeg pronalaska je uključen postupak za upotrebu goer opisanog jedinjenja (Jedinjenje Formule I), uključujući njegove soli, prolekove, metabolite (oksidirani derivati) i sastave, da se leće sisarski hiper-proliferativni poremećaji davanjem sisaru, uključujući čoveka koje je to neophodno, količine jedinjenja-ovog pronalaska, njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka, metabolita (oksidirani derivat), i sastava, koja je efektivna da se leči poremećaj. Hiper-proliferativni poremećaji uključuju,
ali nisu ograničeni na, čvrste tumore, kao što su kanceri dojke, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta, urinarnog trakta, oka, jetre, kože, glave i vrata, tiroide, paratiroide i njihove udaljene metastaze. Ovi poremećaji uključuju limfome, sarkome i leukemije.
Bilo koji tumor ili kancer može biti lečen, uključujući, ali ne ograničavajući na, kancere koji imaju jednu ili više mutacija u raf, ras, i/ili flt-3, kao i bilo koji uzlazni ili nizlazni član signalnih putanja kojih su deo. Kao što je razmatrano ranije, kancer može biti tretiran sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska bez obzira na mehanizam koji je odgovoran za to. Mogu biti lečeni kanceri bilo kog organa, uključujući kancer, ali ne ograničavajući na, debelog creva, pankreasa, dojke, prostate, kosti, jetre, bubrega, pluća, testisa, koze. pankreasa, stomaka, kolorektalni kancer, renalni ćelijski karcinom, hepatocelularni karcinom, melanom. itd.
Primen kancera dojke uključuju, ali nisu ograničeni na, invazivni duktalni karcinom, invazivni lobularni karcinom, duktalni karcinom in situ, i Iobularni karcinom in situ.
Primeri kancera respiratornog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na, karcinom pluća male ćelije i ne-male ćelije, kao i bronhijalni ađenom i pleuropulmonalni blastom.
Primeri kancer mozga uključuju, ali nisu ograničeni na, slem mozga i hipoftalmni gliom, cerebelarni i cerebralni aslrocitom, meguloblastom, ependimon, kao i neuroektodermalni i pinealni tumor.
Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali nisu ograničeni na, prostatu i testikularni kancer. Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali nisu ograničeni na, endometrijski, vratni, jajničkik, vaginalni, vulvarni kancer, kao i čarkom uterusa.
Tumori digestivnog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na, analne , debelog creva, kolorektalne, ezofagealne, žučne kesice, gastrični, pankreatični, rektalni, tankog creva i kancere pljuvačne žlezde.
Tumori urinamog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na, kancere bešike, penile, bubrega, bubrežne karlice, uretera, i uretralne kancere.
Kancer oka uključuju, ali nisu ograničeni na, inlraokularni melanom i retinoblastom.
Primeri kancer jetre uključuju, ali nisu ograničeni na, hepatocelularni karcinom (karcinom ćelije jetre sa ili bez fibromelarnih varijanti), holangiokarcinom (intrahepatički karcinom žučnog kanala), i pomešani hepatocelularni holangiokarcinom.
Kancer kože uključuju, ali nisu ograničeni na, krljušasti ćelijski karcinom. Kaposi-jev sarkom, maligni melanom, Merkel kancer ćelije kože, i kancer kože ne-melanoma.
Kancer glave i vrata ' uklučuju, ali nisu ograničeni na, larigealni. hipofaringealni, nazofaringealni, i/ili orofaringealni kancer, i kancer usne i oralne šupljine.
Limfomi uključuju, ali nisu ograničeni na, sa AIDS-povezan limfom, ne-Hodkgin-sov limfom, kožni limfom T-ćelije, Hodgkin-sovu bolest, i limfom centralnog nervnog sistema.
Sarkomi uključuju, ali nisu ograničeni na, sakrom mekog tkiva, osteosarkom, maligni fibrozni histiocitom, limfosarkom, i rabdomiosarkom.
Leukemije uključuju, ali nisu ograničene na, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogensku leukemiju, i leukemije kosate ćelije.
Dodatno inhibiranju proliferacije ćelija tumore, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe da izazovu regresiju tumora, n.pr., smanjenje u veličini tumora, ili količinu kancera u telu.
Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na postupke moduliranja angiogeneze i/ili limfangiogeneze u sistemu koji sadrži ćelije, koji se sastoji od davanja sistemu efektivne količine jedinjenja koje je ovde opisano. Sistem koji sadrži ćelije može biti in vivo sistem, kao što je to tumor kod pacijenta, izolovani organi, tkiva, ili ćelije, sistemi in vilro ogleda (CAM, BCE, itd.), životinjski modeli (n.pr., in vivo, potkožni, cancer modeli), domaćinu kojima je neophodno lečenje (n.pr., domaćini koji pate od bolesti koje imaju angiogensku i/ili limfangiogensku komponentu, kao što je kancer), itd.
Neodgovarajuća i ektopična ekspresija angiogeneze može biti štetna za organizam. Brojna patološka stanja su povezana sa rastom različitih krvnih sudova. Ovo uključuje, n.pr., dijabetičku retinopatiju, neovaskularni glaukom, psorijazu; retrolentalnu fibroplaziju, angiofibrom, inflamaciju, itd. Dodatno tome, povećano snabdevanje krvi povezano sa kancerogenim i neoplastičnim tkivom, pomaže rast, dovodeći do brzog uvećanja tumora i metastaze. Šta više, rast novih krvnih i limfnih sudova u tumoru obezbeđuje rutu za bežanje odbeglih ćelija, pomažući metastazu i kao konsekvencu širenje kancera.
Korisni sistemi za merenje angiogeneze i/ili limfangiogenez, i njihove inhibicije, uključuju, n.pr., neovaskularizaciju explanta tumora (n.pr., U.S. Pat. Nos. 5,192,744; 6,024,688), ogled pileće horioalantoičke membrane (CAM) (n.pr., Taylor and Folkman, Naiure 1982, 297, 307-312; Eliceiri et al., J. Cell Bio!. 1998, 140, 1255-1263), ogled volovske kapilarne enđotelijalne ćelije (BCE) (n.pr., U.S. Pat. No. 6,024,688; Polverini, P.J. et al., Melkods Enzymol. 1991, 198, 440-450), oglede migracije, i ogled inhibicije rasta HUVEC (humana vaskulama endotelijalna ćelija pupčanika) (n.pr., U.S. Pat. No. 6,060,449), i upotreba modela zečjeg uha (n.pr., Szuba et al., FASEB J. 2002, 16(14), 1985-7).
Moduliranje angiogeneze može biti utvrđeno bilo kojim drugim postupkom. Na primer,l stepen vaskularnosti tkiva se tipično utvrđuje procenom broja i gustine sudova prisutnih u datom uzorku. Na primer, gustina mikrosudova (MVD) može biti procenjena brojanjem broja endotelijalnih klastera u mikroskopskom polju velike snage, ili detektovanjem markera specifičnog za mikrovaskularni endotelijum ili drugih markera za rast ili utvrđivanjem krvnih sudova, kao što je CD31 (takođe poznat kao platelet-endotelijalna ćelija molekul adhezije ili PECAM). CD31 antitelo može biti uposleno u konvencionalnim imunohistološkim postupcima da imunomrljaju sekcije tkiva kao stoje to opisano od strane, n.pr., U.S. Pat. No. 6,017,949; Dellas et al., Gyn. Oncol. 1997, 67, 27-33; i drugi. Drugi markeri za angiogenezu uključuju, n.pr., Vezfl (n.pr., Xiang et al., Dev. Bio. 1999, 206, 123-141), angiopojetin, Tie-1, i Tie-2 (n.pr., Sato et al., Nature 1995, 376, 70-74).
Dodatno tome, sadašnji pronalazak se odnosi na postupke pretraživanja pacijenata da se utvrdi njihova osetljivost na jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Na primer, pronalazak se odnosi na postupke utvrđivanja stanje može biti modulirano jedinjenjem koje je ovde otkriveno, koji se sastoje od merenja ekspresije ili aktivnost raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, i/ili flt-3 u uzorku koji sadrži ćelije ili ćelijski ekstrakt, pri čemu je navedeni uzorak dobijen od ćelije ili subjekta koji ima navedeno stanje. Kada rezultati utvrđivanja ukazuju da se jedan ili više od pomenutih gena (i/ili polipeptida koji oni kodiraju) razlikuje od normalnog stanja, ovo ga identifikuje kao stanje koje se može tretirati sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska, odnosno, pri čemu navedeni poremećaj ili stanje može biti modulirano od strane jedinjenja kada je navedena ekspresija ili aktivnost povećana u navedenom stanju uporećeno sa normalnom kontrolom. Postupak može dalje da ima korak upoređivanja ekspresije u uzorku sa normalnom kontrolom, ili ekspresije u uzorku koji je dobijen iz normalnog tkiva na koje se još nije imalo uticaja. Upoređivanje može biti urađeno manuelno, spram standarda, u elektronskom obliku (n.pr., spram baze podataka), itd. Normalna kontrola može biti standardni uzorak koje se obezbeđuje sa ogledom; može biti dobijena iz susednog, ali tkiva na koje se još nije uticalo, od istog pacijenta; ili, mogu prethodno biti utvrđene vrednosti, itd. Može biti utvrđena genska ekspresija, ekspresija proteina (n.pr., mnoštvo u ćeliji), aktivnost proteina (n.pr., aktivnost kinaze), itd.
Na primer, biopsija uzeta od pacijenta sa kancerom može se ogledati na prisustvo, količinu, i/ili aktivnost raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, i/ili flt-3. Povećana ekspresija ili aktivnost jednog ili više od njih može da ukaže da kancer može biti ciljan za lečenje jedinjenjem sadašnjeg pronalaska. Na primer, kao što je opisano u donjim primerima, raf aktivnost može se pratiti njenom sposobnošću da inicira kaskadu koja vodi do ERK fosforilizacije (odnosno, raf/MEK/ERK), rezultirajući u fosfo-ERK. Povećani fosfo-ERK nivoi u uzorku kancer pokazuju da je njegova raf aktivnost povišena, sugerišući upotrebu jedinjenja sadašnjeg pronalaska da se ona leči.
Merenje ekspresije uključuje utvrđivanje ili detektovanje količien polipeptida koji je prisutan u ćeikije ili koji je izgubljen njime, kao i merenje mRNK koja leži ispod, gde se za količnu prisutne mRNK smatra da reflektuje kvantitet proizvedenog polipeptida od strane ćelije. Sta više, geni za raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, i/ili Flt-3 mogu biti analizirani da se utvrdi da li postoji genski defekt koji je odgovoran za škodljivu ekspresiju ili aktivnost polipeptida.
Detekcija polipeptida može biti obavljena bilo kojim dostupnim postupkom, n.pr., putem Western mrlja, ELISA, tačkaste mrlje, imunotaloženja, RIA, imunohistohemije, itd. Na primer, sekcija tkiva može biti pripremljena i označena sa specifičnim antitelom (indirektno ili direktno i vizuelizovana sa mikroskopom). Količina polipeptida može biti kvantifikovana bez vizualizacije, n.pr., pripremanjem lizata uzorka za koji imamo interes, i potom utvrđivanjem putem ELISA ili Western-a količine polipeptida po kvantitetu tkiva. Mogu se upotrebiti antitela drugih specifičnih vezujućih sredstava. Ne postoji ograničenje kako se detekcija obavlja.
Ogledi se mogu iskoristiti što dopušta kvantifikaciju i/ili prisustvo/odsustvo detekcije ciljane nukleinske kiseline (n.pr., gena, mRNK, itd., za raf, VEGFR, PDGFR, p38, i/ili flt-3) u uzorku. Ogledi mogu biti obavljeni na nivou jedne ćelije, ili u uzorku koji sadrži više ćelija, gde je ogled "uprosečavanje" ekspresije kroz ćelu kolekciju ćelija i tkiva prisutnih u uzorku. Bilo koji odgovarajući format ogleda se može upotrebiti, uključujući ali ne ograničavajući na, n.pr., analizu Southern mrlje, analizu Northern mrlje, lančanu reakciju polimeraze ("PCR")(n.pr., Saiki et al., Science 1988, 241, 53; U.S. Pat. Nos. 4,683,195, 4,683,202, i 6,040,166; PCR Protocols: Guiđe to Methods and Applications, Innis et al., eds., Academic Press, New York, 1990), lančanu reakciju reversne transkirptaze polimeraze ("RT-PCR"), mirne PCR, brzog pojačavanja cDNK krajeva ("RACE")(n.pr., Schaefer in Gene Cloning and Analysis; Curreni Innovations, Pages 99-115, 1997), lančanu reakciju Iigaze ("LCR")(EP 320 308), jednostrane PCR (Ohara et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 56735677), postupke indeksovanja (n.pr., U.S. Pat. No. 5,508,169), in situ hibridizaciju, diferencijalno izlaganje (n.pr., Liang et al., Nucl. Acid Res. 1993, 21, 3269 3275; U.S. Pat. Nos. 5,262,311, 5,599,672 i 5,965,409; W097/18454; Prashar and Weissman, Proc. Natl. Acad. Sci., 93:659-663, i U.S. Pat. Nos. 6,010,850 i 5,712,126; Welsh et al., Nuclerc Acid Res., 20:4965-4970, 1992, i U.S. Pat. No. 5,487,985) i druge tehnike uzimanja otisaka RNK, na nukleinskim kiselinama zasnovano pojačavanje ("NASBA") i druge transkripcije zasnovane na pojačivačkim sistemima (n.pr., U.S. Pat. Nos. 5,409,818 i 5,554,527; WO 88/10315), polinukleotidne rasporede (n.pr., U.S. Pat. Nos. 5,143,854, 5,424,186; 5,700,673, 5,874,219, i 6,054,270; PCT WO 92/10092; PCT WO 90/15070), Qbeta replikazu (PCT/US87/00880), pojačavanje premeštanjem vlakna ("SDA"), popravku lančane reakcije ("RCR"), oglede zaštite nukleaze, na oduzimanju zasnovane postupke, Rapid-Scan, itd. Dodatni korisni postupci uključuju, ali se ne ograničavaju na, n.pr., na uzorku zasnovani postupci pojačavanja, kompetitivni PCR (n.pr., U.S. Pat. No. 5,747,251), redox-zasnovani ogledi (n.pr., U.S. Pat. No. 5,871,918), Taqman-zasnovani ogledi (n.pr., Holland et ak, Proc. Natl. Acad. Sci. 1991, 88, 7276-7280; U.S. Pat. Nos. 5,210,015 i 5,994,063), na fluorescentnosti zasnovano praćenje u realnom vremenu (n.pr., U.S. Pat. 5,928,907), oznake za transfer molekularne energije (n.pr., U.S. Pat. Nos. 5,348,853, 5,532,129, 5,565,322, 6,030,787, i 6,117,635; Tyagi and Kramer, Nature Biotech., 14:303-309, 1996). Može se upotrebiti bilo koji postupak koji odgovara analizi ekspresije gena ili proteina za jednu ćeliju, uključujući in situ hibridizaciju, imunocitohemiju, MACS, FACS, citometriju protoka, itd. Za oglede sa jednom ćelijom, proizvodi ekspresije mogu biti mereni upotrebom antitela, PCR, ili drugih tipova pojačavanja nukleinske kiseline (n.pr., Brady et al., Methods Mol. & Cell. Biol. 1990, 2, 17-25; Eberwine et ak, Proc. Natl. Acad. Sci. 1992, 89, 3010-3014; U.S. Pat. No. 5,723,290). Ovi i drugi postupci mogu biti obavljeni konvencionalno, n.pr., kao stoje to opisano u pomenutim publikacijama.
Aktivnost raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, i/ili flt-3 može biti ocenjena rutinski, n.pr., kao što je to opisano u donjim primerima, ili upotrebom standardnih ogleda za aktivnost kinaze.
Sadašnji pronalazak takođe obezbeđuje postupke procene efikasnosti jedinjenja sadašnjeg pronalaska u lečenju poremećaja, koji se sastoje od jednog ili više od sledećih koraka u bilo kom efektivnom poretku, n.pr., davanje količine jedinjenja, merenje ekspresije ili aktivnosti raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, i/ili flt-3 (videti gore), utvrđivanje efekta navedenog jedinjenja na navedenu ekspresiju ili aktivnost. Na primer, uzorci biopsije mogu biti uklonjeni sa pacijenata koji se lece sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska, i onda ogledani na prisustvo i/ili aktivnost pomenutih signalnih molekula. Slično tome, kao što to razmatrano u gornjem tekstu, smanjenja u nivoima fosfo-ERK u tkivu kancera (n.pr., upoređeno sa normalnim tkivom ili pre tretmana) ukazuje da jedinjenje ispoljava in vivo efikasnost i terapeutsko dejstvo. Postupak se može upotrebiti da se utvrde odgovarajuća doziranja i dozni režimi, n.pr., koliko jedinjenja da se da koliko često da se daje. Praćenjem njegovog dejstva na signalne molekule u tkivu, kliničar može da utvrdi odgovarajući protokol lečenja i da le on postiže željeno dejstvo, n.pr., na moduliranje ili inhibiciju putanje signalne transdukcije.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti upotrebljena kao markeri da se utvrdi prisustvo i kvantitet raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, i/ili flt-3, u uzorku koji sadrži biološki materijal. Ovo se sastoji od jednog ili više od sledećih koraka po bilo kom efektivnom redu: (i) dovođenje u kontakt navedenog uzorka koji sadrži biološki materijal sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska, i (ii) utvrđivanje da li se navedeno jedinjenje vezuje za navedeni materijal. Jedinjenje može biti označeno, ili
može biti upotrebljeno kao takvac označenom jedinjenju, kao što označeni-ATP.
Pronalazak takođe obezbeđuje postupke za lečenje, prevenciju, moduliranje, itd., bolesti i stanja kod sisara koji sa sastoje od davanja jedinjenja ovog pronalaska sa nekim drugim modulatorom putanje signalne transdukcije koji sadrži, ali nije ograničen na, raf, VEGFR, PDGFR, p38, i/ili flt-3. Oni mogu biti prisutni u istom sastavu ili u odvojenim formulacijama ili jedinicama doze. Davanje može biti istim ili različitim putem, i može biti simultano ili sekvencijalno.
Sleaeće publikacije se odnose na VEGFR-3 moduliranje i inkorporisane su oved zbog svog opisa stanja bolesti posredovanih putem VEGFR-3 i ogleda koji utvrđuju takvu aktivnost.
Sledeće publikacije se odnose na VEGFR-2 moduliranje i inkorporisane su oved zbog svog opisa stanja bolesti posredovanih putem VEGFR-2 i ogleda koji utvrđuju takvu aktivnost.
Sledeće publikacije se odnose na flt-3 modeliranje i inkorporisane su oved
zbog svog opisa stanja bolesti posredovanih putem flt-3 i ogleda koji utvrđuju takvu aktivnost.
Sledeće publikacije se odnose na PDEGF/PDGFR moduliranje i inkorporisane su oved zbog svog opisa stanja bolesti posredovanih putem PDGFR-beta i ogleda koji utvrđuju takvu aktivnost.
FARMACEUTSKI SASTAVI ZASNOVANI NA JEDINJENJIMA SADAŠNJEG PRONALASKA
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenja sadašnjeg pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ovi sastavi mogu biti iskorišteni da se postigne željeno farmakološko dejstvo davanjem pacijentu kome je to neophodno. Pacijent, u svrhu ovog pronalaska, je sisar, uključujući čoveka, kome je neophodno lečenje zbog određenog stanja ili bolesti. Prema tome, sadašnji pronalazak uključuje farmaceutske sastave koji se sastoje od farmaceutski prihvatljivog nosača i farmaceutski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili njegove soli. Pojam "farmaceutski prihvatljivi nosač" se podrazumeva kao bilo koji nosač koji je relativno ne-toksičan i neškodljiv za pacijenta pri koncentracijam koje su konzistentne sa efektivnom aktivnišću aktivnog sastojka tako da bilo koji bočni efekti koji se mogu pripisati nosaču ne kvare korisna dejstva aktivnog sastojka. Farmaceutski efektivna količina jedinjenja je ona količina koja proizvodi rezultat ili pruža uticaj na određeno stanje koje se leči. Jedinjenje sadašnjeg pronalaska može biti dato sa farmaceutski-prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u nauci upotrebom bilo kojih efektivnih konvencionalnih jediničnih oblika doze, uključujući preparate koji se trenutno, sporo ili u određenom vremenu oslobađaju, oralno, parenteralno, mesno, nazalno, oftalmički, optički, podjezično, rektalno, vaginalno, i slično.
Za oralno davanje, jedinjenje može biti formulisano u čvrste ili tečne preparate kao što su kapsule, pilule, tablete, pastile, otopine, puderi, rastvori, suspenzije, ili emulzije, i mogu biti pripremljeno prema postupcima poznatim u nauci za proizvodnju farmaceutskih sastava. Čvrsti jedinični oblici doze mogu biti kapsule koje mogu biti od obično tvrdo- ili meko-obloženog želatin tipa koji sadrži, na primer, površinski-aktivna sredstva, sredstva za podmazivanje, inertne punioce kao što su laktoza, saharoza kalcijumfosfat, i kukuruzni škrob.
U sledećoj realizaciji, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti u tabletama sa konvencionalnim osnovama tableta kao što su laktoza, saharoza i kukuruzni škrob u kombinaciji sa vezivnim sredstvima kao što su akacija, kukuruzni škrob ili želatin, sredstva za dezintegraciju namenjena da pomognu razbijanju i rastvaranju tablete nakon davanja kao što su krompirov škrob, alginska kiselina, kukuruzni škrob, i gvar guma, tragakantova guma, akacija, sredstva za podmazivanje namenjena da poboljšaju protok granulacije tablete i da spreči spajanje materijala tablete za površinu boja tablete i presa, na primer, talk, stearinska kiselina, ili mgnezijum, kalcijum ili zink stearat, boje, sredstva za bojenje, i sredstva za davanje ukusa kao što su pepermint, zimzeleno ulje, ili ukus trešnje, namenjen da pojača estetske kvalitete tableta i učini ih prihvatljivijim pacijentu. Odgovarajuća vezivna sredstva za upotrebu u oralnim tečnim oblicima doze uključuju dikalcijumfosfat, i razređivače kao što su voda ili alkoholi, bilo sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog površinski-aktivnog sredstva, sredstva za suspendovanje ili sredstva za emulgovanje. Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao obloge ili da na drugi način modifikuju fizički oblik jedinice doze. Na primer, tablete, pilule ili kapsule mogu biti obložene šelakom, šećerom ili sa oba.
Puderi i granule koje se mogu dispergovati su pogodne za pripremanje vodene suspenzije. Oni obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, suspenzivno sredstvo i jedan ili više zaštitnih sredstava. Odgovarajuća disperzivna sredstva ili ovlaživači i suspenzivna sredstva su data primerima koji su već u gornjem tekstu pomenuti. Dodatna vezivna sredstva, na primer ona koja sredstva koja zaslađuju, daju ukus ili boje a koja su takođe opisana u gornjem tekstu takođe mogu biti prisutna.
Farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu takođe biti u obliku emulzija ulje-u-vodi. Uljana faza može biti biljno ulje kao što je tečni parafin ili smeša biljnih ulja. Odgovarajuća sredstva za emulgovanje mogu biti (1) prirodno nastale gume kao što je guma akacija ili guma tragakant, (2) prirodno nastali fosfatidi kao stoje soja-ulje i lecitin, (3) estri ili delimični estri izvedeni od masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, sorbitan monooleat, (4) proizvodi kondenzacije u navedenim delimičnim estrima sa etilenoksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emilzije mogu takođe da sadrže sredstva za zaslađivanje i davanje ukusa.
Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju kao što je, na primer, arašidovo ulje, maslinovo ulje, sezamovo ulje ili kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu sadržati sredstvo za zgušnjavanje kao što su, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin, ili cetil alkohol. Suspenzije takođe mogu sadržati jedno ili više zaštitnih sredstava, na primer, etil ili n-propil p-hidroksibenzoat; jedno ili više sredstava za bojenje; jedno ili više sredstava za davanje ukusa; ijedno ili više sredstava za zaslađivanje kao što su saharoza ili saharin.
Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa sredstvima za zaslađivanje kao što su, na primer, glicerin, propilen glikol, sorbit ili saharoza. Takve formulacije mogu takođe sadržati sredstvo koje smanjuje nadražaj, i zaštitno sredstvo, kao što su metil i propil parabeni i sredstva za davanje ukusa i boje.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti data parenteralno, što znači, potkožno, intravenozno, intra okularno, intasinovialni, intramuskularno, ili interperitonelno, kao doze jedinjenja koje se mogu ubrizgavati u fiziološki prihvatljivom razređivaču sa farmaceutskim nosačem koji može biti sterilni tečnost ili smeša tečnosti kao što je voda, slani rastvor, vodena dekstroza i odnosni rastvori šećera, alkohol kao što je etanol, izopropanol, ili haksadecil alkohol, glikoli kao što su propilen glikol ili polietilen glikol, glicerin ketali kao što je 2,2-dimetil-l,l-dioksolan-4-metanol, etri kao što je polietilen glikol) 400, masne kiseline, estar masne kiseline, glicerid masne kiseline, ili acetilirani glicerid masne kiseline, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog površinski-aktivnog sredstva kao stoje to sapun ili deterdžent, suspenzivnog sredstva kao što je pektin, karbomera, metilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, ili karboksimetilceluloze, ili sredstva za emulgovanje i drugih farmaceutskih adjuvanata.
Ilustracije ulja koja mogu biti upotrebljena u parenteralnim formulacijama ovog pronalaska su ona naftnog, životinjskog, biljnog, ili sintetičkog porekla, na primer, kikiriki ulje, soja-ulje, sezamovo ulje, ulje od pamučnog semena, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, vazelin i biljno ulje. Odgovarajuće masne kiseline uključuju oleinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, izostearinsku kiselinu i miristinsku kiselinu. Odgovarajući sapuni uključuju alkalni metal masne kiseline, i amonijum, i trietalnolamin soli i odgovarajući deterdženti uključuju katjonske deterdžente, na primer, dimetil dialkil amonijum halide, alkil piridinium halide, i alkilamin acetate; anjonske detedžente, na primer, alkil, aril, i olefin sulfonate, alkil, olefin, etar, i monoglicerid sulfate, i sulfosukcinate; ne-jonske detedžente, na primer, masne amin okside, alkanolamide masne kiseline, i poli(oksietilen-oksipropilen)e ili etilenoksid ili propilenoksid kopolimere; i amfoterne deterdžente, na primer, alkil-beta-aminopropionati, i 2-alkilimidazolin gvatemarna amonijum so, -kao i smeše.
Parenteralni sastavi ovog pronalaska će tipično sadržati od oko 0,5% do 25% masenih aktivnog sastojka u rastvoru. Zaštitna sredstva i puferi mogu takođe biti upotrebljeni sa prednostima. Da bi se minimalizovala ili eliminisala iritacije an položaju ubrizgavanja, takvi sastavi mogu da sadrže ne-jonsko površinski-aktivno sredstvo koje ima hidrofil-lipofil balans (HLB) od oko 12 do oko 17. Kvantitet površinski-aktivnog sredstva u takvoj formulaciji je u rasponu od oko 5% do oko 15% masenih. Površinski-aktivno sredstvo može biti jedna komponenta koja ima gornji HLB ili može biti smeša dve ili više komponenata koje imaju željeni HLB.
Ilustracija površinski-aktivnih sredstava koja se upotrebljavaju u parenteralnim formulacijama su klasa- polietilen sorbitan estii masne kiseline, na primer, sorbitan monooleat i visokomolekularni proizvodi pripajanja etilenoksida sa hidrofobičnom bazom, formirani kondenzacijom etilenoksida sa propilen glikolom.
Farmaceutski sastavi mogu biti u obliku sterilnih vodenih suspenzija koje se mogu ubrizgati. Takve suspenzije mogu biti formulisane prema pozantim postupcima upotrebom odgovarajućeg disperzionog sredstva ili ovlaživača i suspenzivnog sredstva kao što su, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, guma tragakanl i guma akacija; disperzivnih sredstava i ovlaživača koji mogu biti prirodno nastali fosfatig, kao što je lecitin, proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom, na primer, polioksietilen stearat, proizvod kondenzacije sa dugim lancem alifatičnog alkohola, na primer,' heptadeka-etilenoksicetanol, proizvod kondenzacije etilenoksida sa delimičnim estrom izvedenim iz masne kiseline i heksitola kao što je polioksietilen sorbit monooleat, ili proizvod kondenzacije etilenoksida sa delimičnim eslrom izvedenim od masne kiseline i heksilol anhidrida, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat.
Sterilni preparat koji se može ubrizgali može takođe biti sterilni rastvor ili suspenzija za ubrizgavanje u ne-toksičnom parenteralnom prihvatljivom rastvaraču ili razređivaču. Razređivači i rastvarači koji mogu biti uposleni su, na primer, Ringer-ov rastvor, ozotonični rastvori natrijumhlorida i zotonično rastvori glukoze. Dodatno tome, sterilna nesparljiva ulja se konvencionalno upošljavaju kao rastvarači ili suspenzivni medijum. U ovu svrhu, bilo koje blago nesparljivo ulje moE biti upotrebljeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Dodatno tome, masne kiseline kao što je oleinska kiselina mogu biti upotrebljene u pripremanju inekcija.
Sastav pronalaska može takođe biti dat u obliku supozitorija za rektalno davanja leka. Ovi sastavi mogu biti pripremljeni mešanjem leka sa odgovarajućim ne-iritirajućim vezivnim sredstvom koje je čvrsto na običnoj temperaturi ali tečno pri rektalnoj temperaturi pa će stoga da se istopi u rektumu da se oslobodi lek. Takav materijal je, na primer, kakaovo ulje i polietilen glikol.
Sledeća formulacija koja se upošljava u postupcima sadašnjeg pronalaska uvodi transdermalne uređaje za isporuku ("flastere"). Takvi transdermalni flasteri mogu biti upotrebljeni da se obezbedi kontinuirana i diskontinuirana infuzija jedinjenja sadašnjeg pronalaska u kontrolisanim' količinama. Konstrukcija i upotreba transdermalnih flastera za isporuku farmaceutskih sredstava je dobro poznata u nauci (videti, n.pr., US Patent No. 5,023,252, izdat 11. juna 1991.godine, koji je ovde inkorporisan putem reference). Takvi flasteri mogu biti konstruisani za kontinuiranu, pulsirajući, ili prema zahtevu isporuku farmaceutskih sredstava.
Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem za parenteralno davanje uključuju, lipozomske, polimerne mikrosfera i polimerne gel formulacije koje su poznate u nauci.
Može biti poželjno ili neophodno uvesti farmaceutski sastav pacijentu putem mehaničkog uređaja za isporuku. Konstrukcija i upotreba mehaničkih uređaja za isporuku za isporuku faramceutskih sredstava je dobro poznata u nauci. Direktne tehnike za, na primer, davanje leka direktno u mozak uobičajeno uključuju postavljanje katetera za isporuku leka u pacijentov ventrikularni sistem da se premosti krv-mozak barijera. Jedan takav sistem isporuke koji se može implantirati, koji se upotrebljava za transport sredstava specifičnim anatomskim regionima tela, je opisan u US Patent No. 5,01 1,472, izdatom 30. aprila 1991.godine.
Sastavi pronalaska takođe sadrže druge konvencionalne faramaceutski prihvatljive sastojke koji čine jedinjenja, na koje se uopšteno upućuje kao na nosače ili razređivače, ukoliko je to neophodno ili se to želi. Mogu biti iskorišteni konvencionalni postupci za pripremanje takvih sastava u odgovarajuće oblike doze. Takvi sastojci i postupci uključuju one opisane u sleđećim referencama, od koji je svaka inkorporisan ovde putem te reference: Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 53(5), 238-31 1; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small
Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; i Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Uobičajeno upotrebljavani farmaceutski sastavi koji mogu biti upotrebljeni kao odgovarajući da se formuliše sastav za njegov nameravani put davanja uključuje:
• sredstva za zakiseljavanje (primeri uključuju ali nisu limitirani na sirećetnu kiselinu, limunovu kiselinu, fumarnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, azotnu kiselin);
• sredstva za alkalinizovanje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na amonijačni rastvor, amonijumkarbonat, dietanolamin, monoetanolamin, kalijumhidroksid, natrijumborat, natrijumkarbonat, natrijumhidroksid, trietanolamin, trolamin);
• adsorbente (primeri uključuju ali nisu ograničeni na celulozu u puderu i aktivirani drveni ugalj);
• aerosol reaktivna goriva (primeri uključuju ali nisu ograničeni na ugljendioksid, CC12F2, F2C1C-CC1F2 i CC1F3);
• sredstva za premeštanje vazduha (primeri uključuju ali nisu ograničeni na azot i argon);
• antifungalna zaštitna sredstva (primeri uključuju ali nisu ograničeni na benzojevu kiselinu, butilparaben, etilparaben, metilparaben, pripilparaben, natrijumbenzoat);
• antimikrobska zaštitna sredstva (primeri uključuju ali nisu ograničeni
na benzalkoniumhlorid, benzetoniumhlorid, benzil alkohol,
cetilpiridiniumhlorid, hlorobutanol, fenol, feniletil alkohol,
fenilmerkurinitrat i timerosal);
• antioksidanti (primeri uključuju ali nisu ograničeni na askorbinsku kiselinu, askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hipofosforasta kiselina, monotioglicerin, propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum formaledehid sulfoksilat, natrijum metabisulfit);
• vezivni materijali (primeri uključuju ali nisu ograničeni na blok polimere, prirodnu i sintetičku gumu, poliakrilate, poliuretane, silikone, polisiloksane i stiren-butadien kopolimere);
• sredstva za puferovanje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na kalijum metafosfat, dikalijumfosfat, natrijumacetat, anhidrovani natirjumcitrat i natrijumcitrat dihidrat);
• sredstva za nošenje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na sirup akacije, aromatični sirup, aromatični eliksir, sirup višnje, kokosov sirup, sirup pomorandže, sirup, kukuruzno ulje, mineralno ulje, kikiriki ulje, sezamovo ulje, ubrizgavanje bakteriostatičnog natrijumhlorida i bakteriostatična voda za ubrizgavanje);
• sredstva za helatovanje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na edetat dinatrijum i etilendamintetrasirćetnu kiselinu);
• koloranti (primeri uključuja ali nisu ograničeni na FD&C Crveno br. 3, FD&C Crveno br. 20, FD&C Žuto br. 6, FD&C Plavo br. 2, D&C Zeleno br. 5, D&C Narandžasto br. 5, D&C Crveno br. 8, karamela i ferioksid crveno);
• sredstva za razbistrivanje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na bentonit);
• sredstva za emulgovanje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na akaciju, cetomakrogol, cetil alkohol, glicerin monostearat, lecitin, sorbitan monooleat, polioksietilen 50 monostearat);
• sredstva za kapsuliranje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na želatin i celuloza acetat ftalat);
• sredstva za davanje ukusa (primeri uključuju ali nisu ograničeni na anisovo ulje, cimetno ulje, kakao, mentol, pomorandžino ulje, pepermint ulje i vanila);
• ovlaživači (primeri uključuju ali nisu ograničeni na glicerin, propilen glikol i sorbit);
• sredstva za ispiranje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na mineralno ulje i glicerin);
• ulja (primeri uključuju ali nisu ograničeni na arašidovo ulje, mineralno ulje, maslinovo ulje, kikiriki ulje, sezamovo ulje i biljno ulje);
• baze masti (primeri uključuju ali nisu ograničeni na lanolin, hidrofilnu mast, polietilen glikol mast, vazelin, hidrofilni vazelin, bela mast, žuta mast, i ružičasta vodena mast);
• pojačivači penetracije (transdermalna isporuka)(primeri uključuju ali nisu ograničeni na monohidroksi ili polihidroksi alkohole, mono- ili polivalentni alkoholi, zasićeni ili nezasićeni masni alkoholi, zasićeni ili nezasićeni masni estri, zasićeni ili nezasićeni dikarbonske kiseline, esencijalna ulja, fosfatidil derivati, cefalin, terpeni, amidi, etri, ketoni uree);
• plastifikatori (primeri uključuju ali nisu ograničeni na dietil ftalat i glicerin);
• rastvarači (primeri uključuju ali nisu ograničeni na etanol, kukuruzno ulje, ulje pamučnog semena, glicerin, izopropanol, mineralno ulje, oleinska kiselina, kikiriki ulje, prečišćena voda, voda za ubrizgavanje, sterilna voda za ubrizgavanje i sterilna voda za irigaciju);
• srdstva za zgušnjavanje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na cetil alkohol, vosak cetil estara, mikrokristalni vosak, parafin, stearil alkohol, beli vosak i žuti vosak);
• supozitorske baze (primeri uključuju ali nisu ograničeni na kakaovo ulje, i polietilen glikole (smeše));
• površinski-aktivna sredstva (primeri uključuju ali nisu ograničeni na benzalkonium hlorid, nanoksinol 10, oktoksinol 9, polisorbat 80, natrijum lauril sulfat i sorbitan mono-palmitat);
• suspenzivna sredstva (primeri uključuju ali nisu ograničeni na agar, bentonit, karbomere, karboksimetilceluloza natrijum, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, kaolin, metilcelulozu, tragakant i veguma);
• sredstva za zaslađivanje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na aspartam, dektrozu, glicerin, manit, propilen glikol, saharin natrijum, sorbit i saharoza);
• tablete protiv lepljenja (primeri uključuju ali nisu ograničeni na magnezijum stearat i talk);
• vezivna sredstva za tablete (primeri uključuju ali nisu ograničeni na akaciju, alginsku kiselinu, karboksimetilceluloza natrijum, šećere koji
se mogu komprimovati, etilcelulozu, želatin, tečnu glukozu, metilcelulozu, i prethodno želatinizirani škrob);
• razređivaci tableta i kapsula (primeri uključuju ali nisu ograničeni na dibazni kalcijumfosfat, kaolin, laktozu, manit, mikrokristalnu celulozu, celulozu u puderu, nataloženi kalcijumkarbonat, natrij umkar bon at, natrij umfosfat, sorbit, i škrob);
• sredstva za oblaganje tablete (primeri uključuju ali nisu ograničeni na tečnu glukozu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu,
hidroksipropil metilcelulozu, metilcelulozu, etilcelulozu, celuloza acetat ftalat i šelak);
• vezivna sredstva za direktnu kompresiju tablete (primeri uključuju ali nisu ograničeni na dibazni kalcijumfosfat);
• sredstva za dezintegraciju tablete (primeri uključuju ali nisu ograničeni na alginsku kiselinu, karboksimetilceluloza kalcijum, mikrokristalnu celulozu, polakrilin kalijum, natrijum alginat, natrijum škrobni glikolat i škrob);
• sredstva za klizanje tablete (primeri uključuju ali nisu ograničeni na koloidni silicijumdioksid, kukuruzni škrob i talk);
• sredstva za podmazivanje tableta (primeri uključuju ali nisu ograničeni na kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, stearinsku kiselinu, i zink stearat);
• sredstva za neprovidnost tablete/kapsule (primeri uključuju ali nisu ograničeni na titandioksid);
• sredstva za poliranje tablete (primeri uključuju ali nisu ograničeni na kamauba vosak i beli vosak);
• sredstva za zgušnjavanje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na pčelinji vosak, cetil alkohol i parafin);
• sredstva za davanje toničnosti (primeri uključuju ali nisu ograničeni na dekstrozu i natrijumhlorid);
• sredstva za povećavanje viskoziteta (primeri uključuju ali nisu ograničeni na alginsku kiselinu, bentonit, karbomere, karboksimetilceluloza natrijum, metilcelulozu, natrijum alginat i tragakant); i
• sredstva za vlaženje (primeri uključuju ali nisu ograničeni na heptadekaetilen oksicetanol, lecitin, sorbit monooleat, polioksietilen sorbit monooleat, i polioksietilen stearat).
Farmaceutski sastavi u skladu sa sadašnjim pronalaskom mogu biti ilustrovani na sledeći način:
^mniWrastvor:5 mg/mL rastvora željenog jedinjenja ovog pronalaska se pravi upotrebom sterilne, vode za ubrizgavanje, i pH se podešava ukoliko je to potrebno Rastvor se razblaži za davanje na 1 - 2 mg/mL sa sterilnom 5% dekstrozom i daje se kao IV rastvor tokom 60 minuta.
UpfUiMntpuderza IVdavanjeiSterilni preparat može biti pripremljen sa (i) 100 -1000 mg željenog jedinjenja ovog pronalaska kao liofilisani puder, (ii) 32 - 327 mg/mL natrijumcitrata, i (iii) 300 - 3000 mg Dextran 40. Formulacija se rekonstituiše sa sterilnim, slanim rastvorom koji se ubrizgava ili dekstrozom 5% do koncentracije od 10 do 20 mg/mL, što se-dalje razblaži sa slanim rastvorom ili dekstrozom 5% do 0,2 -0,4 mg/mL, i daje se bilo IV bolus ili IV infuzija tokom 15-50 minuta.
Intramuskularna suspenzija: Sledeći rastvor ili suspenzija mogu biti pripremljeni, za intramuskulamo ubrizgavanje:
Kapsule sa tvrdom opnom: Veliki broz jedinica kapsula se priprema
punjenjem standardnih iz dva dela tvrdih želatinskih kapsula svaka sa 100 mg aktivnog sastojka u puderu, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze i 6 mg magnezijum stearata.
Meke želatinske kapsule: Smeša aktivnog sastojka u svarljivom ulju
kao što je soja-ulje, ulje od semena pamuka ili maslinovo ulje se priprema ubrizgavanjem sredstvima pumpe za pozitivno premeštanje u rastopljeni želatin da se formira meka želatinska kapsula koja sadrži 100 mg aktivnog sastojka. Kapsule se operu i osuše. Aktivni sastojak se može rastvoriti u smeši polietilen glikola, glicerina i sorbita da se pripermi vodeno mešljivi medicinski miks.
Tablete: Veliki broj tableta se priprema konvencionalnim postupcima
tako da je jedinica doze 100 mg aktivnog sastojka, 0,2 mg koloidnog
silicijum dioksida, 5 mg magnezijum stearata, 275 mg mikrokristalne celuloze, 11 mg škroba, i 98,8 mg laktoze. Odgovarajuće vodene i ne-vodene obloge mogu biti primenjene da se poveća prijatan ukus, poboljša elegantnost i stabilnost ili odložena absorbcija.
Tablete/Kapsule za trenutno oslobađanje: Ovi čvrsti oralni oblici doze su sačinjeni konvencionalnim i novim postupcima. Ove jedinice se uzimaju oralno bez vode za trenutno rastvaranje i isporuku leka. Aktivni sastojak se mesa u tečnosti koja sadrži sastojak kao što je šećer, želatin, pektin i zaslađivači. Ove tečnosti se očvrsne u čvrste tablete sušenjem zamrzavanjem i tehnikama ekstrakcije čvrstog stanja. Jedinjenja leka mogu biti kompresovana viskoelastičnim i termoelastičnim šećerima i polimerima ili penišavim komponentama da se proizvedu porozne matrice za trenutno oslobađanje, bez daje potrebna voda.
DOZIRANJE FARMACEUTSKIH SASTAVA SADAŠNJEG PRONALASKA
Na osnovu standardnih laboratorijskih tehnika za procenu jedinjenja korisnih za lečenje bilo kog od prethodno pomenutih poremećaja, standardnim testovima toksičnosti i standardnim famrakološkim ogledima za utvrđivanje lečenja stanja koja su gore identifikovana kod sisara, i upoređivanjem ovih rezultata sa pozantim medikamentima koji se upotrebljavaju da se leče ova stanja, može biti utvrđeno efektivno doziranje jedinjenja za lečenje svake željene indikacije. Količina aktivnog sastojka koja se ima dati u lečenju jednog ili više stanja može široko da varira u skladu sa razamatranjima kako se upošljava određeno jedinjenje i doza, načina davanja, perioda lečenja, starosti i pola pacijenta koji se leči, i prirode i obima stanja koje se ima lečiti.
Ukupna količina aktivnog sastojka koje se ima dati može da bude u rasponu od oko 0,001 mg/kg do oko 200 mg/kg, pretpostavljeno od oko 0,1 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine na dan. Jeidnica doze može pretpostavljeno da sadrži od oko 5 mg do oko 4000 mg aktivnog sastojka, i može se dati jednom ili više puta na dan. Dnevna doza za oralno davanje će pretpostavljeno biti od 0,1 do 50 mg/kg od ukupne telesne težine. Dnevna doza za davanje ubrizgavanjem, uključujući intravenozno, intramuskularno, potkožno i paretneralno ubrizgavanje, i upotreba tehnika infuzije će pretpstavljeno bito od 0,1 do 10 mg/kg od ukupne telesne težine. Dnevni režim rektalne doze će pretpostavljeno biti od 0,1 do 50 mg/kg od ukupne telesne težine. Dnevni režim vaginalne doze će pretpostavljeno biti od 0,1 do 50 mg/kg od ukupne telesne težine. Dnevni režim mesne doze će pretpostavljeno biti od 0,1 do 10 mg/kg sa davanjem između jedanput i četiri puta na dan. Transdermalna koncentracija će pretpostavljeno biti ta koja zahteva da se održi dnevna doza od 0,1 do 10 mg/kg. Dnevni režim inhalacione doze će pretpostavljeno biti od 0,1 do 10 mg/kg od ukupne telesne težine. Druge doze i količine mogu biti odabrane rutinski.
Specifični inicijalni i kontinuirani dozni režim za svakog pacijenta će se razlikovati prema prirodi i ozbiljnosti stanja kako se utvrdi posetom dijagnostičaru, aktivnosti specifičnog jedinjenja koje se upošljava, starosti i opšteg stanja pacijenta, vremena davanja, puta davanje, brzine ekskrecije leka, kombinacija leka, i slično. Željeni način lečenja i broj doza jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljive soli ili estra ili sastava može biti određen od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke upotrebom konventionalnih testova lečenja.
KOMBINACIJA JEDINJENJA I SASTAVA SADAŠNJEG PRONALASKA SA DODATNIM AKTIVNIM SASTOJCIMA
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti data kao jedino farmaceutsko sredstvo ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutskih sredstava gde kombinacija na izaziva nedopustive škodljive efekte. Ovo može biti od posebno relevantnosti za lečenje hiper-proliferativnih bolesti kao što je kancer. U ovom slučaju, jedinjenje ovog pronalaska može biti kombinovano sa poznatim citotoksičnim sredstvima, inhibitorima signalne transdukcije, ili sa drugim anti-kancer sredstvima, kao i sa njihovim smešama i kombinacijama.
U jednoj realizaciji, jedinjenja sadašnjeg pronalaska migu biti kombinovana sa citotoksičnim anti-kancer sredstvima. Primeri takvih sredstava mogu biti pronađeni u 11th Edition of the Merck Index (1996). Ova sredstva uključuju, ni na koji način ograničeno, asparaginaza, bleomicin, karboplatin, karmustin, hlorambucil, cisplatin, kolaspaza, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), epirubicin, etopozid, 5-fluorouracil, heksametilmelamin, hidroksiurea, ifosfamid, irinotekan, laukovorin, lomustin, mehloretamin, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin C, mitoksantron, prednisolon, prednison, prokarbazin, raloksifen, streptozocin, tamoksifen, tioguanin, topotekan, vinblastin, vinkristin, i vindesin.
Drugi citotoksični lekovi odgovarajući za upotrebu sa jedinjenjima pronalaska uključuju, ali nisu limitirani na, ona jedinjenja priznata da se upotrebljavaju u lečenju neoplastičnih bolesti u Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edidtion, 1996, McGraw-Hill). Ova sredstva uključuju, ni na koji način ograničavajući, aminoglutetimid, L-asparaginaza, azatioprin, 5-azacitidin kladribin, busulfan, dietilstilbestrol, 2',2'-difluorodeoksicitidin, docetaksel, eritrohidroksinoniladenin, etinil estradiol, 5-fluorodeoksiuridin, 5-fluorodeoksiuridin monofosfat, fludarabin fosfat, fluoksimesteron, flutamid, hidroksiprogesteron kaproat, idarubicin, interferon, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melfalan, mitotan, paklitaksel, pentostatin, N-fosfonoacetil-L-aspartat (PALA), pliamicin, semustin, tenipozid, testosteron propionat, tiotepa, trimetilmelamin, uridin, i vinorelbin.
Druga citotoksična anti-kancer sredstva odgovarajuća za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima pronalaska takođe uključuju novo otkrivene citotoksične principe kao oksaliplatin, gemcitabin, kapecitabin, epotilon i njihovi prirodni i sintetički derivati, temozolomid (Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), tozitumomab (Bexxar), trabedektin (Vidal et ah, Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181), i inhibitori kinezin vretenastog proteina Eg5 (Wood et ah, Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377).
U sledećoj realizaciji, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti kombinovana sa drugim inhibitorima signalne transdukcije. Od posebno interesa su inhibitori signalne transdukcije koji ciljaju EGFR familiju, kao što su EGFR, HER-2, i HER-4 (Raymond et ah, Drugs 2000, 60 (Suppl.l), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19(53), 6102-6114), i njihovi pojedinačni ligandi. Primeri takvih sredstava uključuju, ni na koji način ograničavajući, terapije antitelom kao što su Herceptin (trastuzumab), Erbituks (cetuksimab), i pertuzumab. Primeri takvih terapija takođe uključuju, ni na koji način ograničavajući, inhibitore smanjenog-molekula kinaze kao što su ZD-1839 / Iressa (Baselga et al., Drugs 2000, 60 (Suppl.l), 33-40), OSI-774 / Tarceva (Pollack et al., J. Pharrn. Exp. Ther. 1999, 291(2), 739-748), Cl-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843), GW-2016 (Lackey et al., 92nd AACR Meeting, Ne\v Orleans, March 24-28, 2001, abstract 4582), CP-724,714 (Jani et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3122), HKI-272 (Rabindran et al., Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965), i EKB-569 (Greenbcrger et al., llth NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, November 7-10, 2000, abstract 388).
U sledećoj realizaciji, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti kombinovana sa drugim inhibitorima signalne transdukcije koji ciljaju receptor kinaza familije domena podeljene-kinaze (VEGFR, FGFR, PDGFR, flt-3, c-kit, c-fms, i slično), i njihove pojedinačne ligande. Ova sredstva uključuju, ni na koji način ograničavajući, inhibitore smanjenih-molekula kao što su STI-571 / Gleevec (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol, Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82), PTK-787 (Wood et al., Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189), SU-11248 (Demetri et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001), ZD-6474 (Hennequin et al., 92"d AACR Meeting, Ne\v Orleans, March 24-28, 2001, abstract 3152), AG-13736 (Herbst et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (suppl 1), abstract C253), KRN-951 (Taguchi et al., 95,h AACR Meeting,
Orlando, FL, 2004, abstract 2575), CP-547,632 (Beebe et al., Cancer Res.
2003, 63, 7301-7309), CP-673,451 (Roberts et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3989), CHIR-258 (Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130), MLN-518 (Shen et al., Blood 2003, 102, 11, abstract 476), i AZD-2171 (Hennequin et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4539).
U sledećoj realizaciji, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti
kombinovana sa inhibitorima Raf/MEK/ERK transdukcione putanje (Avruch et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155), ili PKB (akt) putanje (Lawlor et al., J Cell. Sci. 2001, 114, 2903-2910). Ovo uključuje, na na koji način ograničavajući, PD-325901 (Sebolt-Leopold et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4003), ARRY-142886 (Wallace et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3891).
U sledećoj realizaciji, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti
kombinovana sa inhibitorima histon deacetilaze. Primeri takvih sredstava uključuju, ni na koji način ograničavajući, suberoilanilid hidroksaminske kiseline (ŠAHA), LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452), i FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology
2004, 23, abstract 3028).
u Sledećoj realizaciji, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti
kombmovana sa drugim anti-kancer sredstvima kao što su inhibitori
proteazome, i m-TOR inhibitori. Ovo uključuje, ni na koji način
ograničavajući, bortezomb (Mackay et ah, Proceeding of the American
Society for Clinical Oncology 2004, 23, Abstract 3109), i CCI-779 (Wu et
ah, Proceedings of the American Society of Cancer Research 2004, 45, abstract 3849).
Generalno, upolreba citotoksičnog i/ili citostatičkog anti-kancer sredstva u
kombinaciji sa jedinjenjem ili sastavom sadašnjeg pronalaska za lečenje kancera će služiti za:
(1) prinos bolje efikasnosti u redukovanju rasta tumora ili će elimmisati tumor upoređeno sa davanjem bilo kog od sredstava samog,
(2) obezbeđivanje davanja manjih količina datih hemoterapeutskih sredstava,
(3) obezbeđivanje hemoterapeutskog lečenja koje se dobro toleriše kod pacijenta sa manje škodljivih farmakoloških komplikacije nego što je to
primećeno samo sa sredstvom za hemoterapije i određenim drugim kombinovanim terapijama,
(4) obezbeđivanje lečenja šireg spektra različitih tipova kancera kod sisara, posebno ljudi,
(5) obezbeđivanje većeg broja odgovora na terapiju među lečenim pacijentima,
(6) obezbeđivanje dužeg vremena preživljavanja među lečenim pacijentima upoređeno sa standardnim tretmanima hemoterapije,
obezbeđivanje dužeg vremenskog perioda za progresiju tumora i/ili ’
(8) dobijanja rezultata prinosa efikasnosti i tolerisanja bar toliko dobrih kao kod onih sredstava koja se koriste sama, upoređeno sa poznatim
instancama gde druge kombinacije sredstava protiv kancera proizvode antagonistička dejstva.
PRIMERI
Skraćenice koje se koriste u ovom opisu su kako dalje sledi:
Pripremanje 4-amino-3-fluorofenola
Suvoj boci pročišćenoj sa Argonom dodaje se 10% Pd/C (80 mg) praćeno sa 3-fluoro-4-nitrofenolom (1,2 g, 7,64 mmol) kao rastvorom u etilacetatu (40 mL). Smeša se mesa pod H2 atmosferom 4 h. smeša se filtrira kroz jastuče od Celita i rastvarač isparava pod redukovanim pritiskom da se dobije željeni proizvod kao čvrsta kora (940 mg, 7,39 mmol; 97% prinos); 'H-NMR (DMSO-d6) 4,38 (s, 2H), 6,29-5,35 (m, IH), 6,41 (dd, J=2,5, 12,7, IH), 6,52-6,62 (m, IH), 8,76 (s, IH).
Pripremanje 4-(4-amino-3-fluorofenoksi)piridin-2-karbonska kiselina metilamida
Rastvor 4-amino-3-fluorofenola (500 mg, 3,9 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (6 mL) ohlađen do 0 °C se tretira sa kalijum terc-butoksidom (441 mg, 3,9 mmol), i mrkom rastvoru se dopušta da se meša na 0 °C 25 min. Smeši se doda 4-hloro-N-metil-2-piridinkarbokamid (516 mg, 3,0 mmol) kao rastvor u dimetilacetamidu (4 mL). Reakcija se zagreje na 100 °C 16 h. Smeša se ohladi do sobne temperature, priguši sa H20 (20 mL), i ekstrakuje sa etilacetatom (4 x 40 mL). Kombinovani organski delovi se operu sa H20 (2 x 30 mL), osuše (MgS04), i isparavaju da se dobije crveno-mrko ulje. 'H-NMR ukazuje na prisustvo preostalog dimetilacetamida, pa se tako ulje uvodi u dietiletar (50 mL) i dalje pere sa slanim rastvorom (5 x 30 mL). Organski sloj se osuši (MgS04) i koncentriše da se dobije 950 mg željenog proizvoda kao crveno-mrk čvrst oblik, koji se upotrebljava u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Postupak pripremanja 4-hloro-N-metil-2-piridinkarbokasmida je opisan u Bankston et ak, Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6(6), 777-781.
Primer 1: Pripremanje 4{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}-piridin-2-karbonska kiselina metilamida
Rastvoru 4-(4-amino-3-fluorofenoksi)piridin-2-karbonska kiselina metilamida (177 mg, 0,68 mmol) u toluenu (3 mL) dodaje se 4-hloro-3-(trifluorometil)fenil izocijanat (150 mg, 0,68 mmol). Smeša se mesa na sobnoj temperaturi 72 h. Reakcija se koncentriše pod redukovanim pritiskom i ostatak se pretvara u prašak sa dietiletrom. Rezultirajuće čvrsto telo se sakuplja filtriranjem i osuši in vacuo tokom 4 h da se dobije jedinjenje iz naslova (155 mg, 0,32 mmo.; 47% prinos); 'H-NMR (DMSO-d6) 2,78 (d, J=4,9, 3H), 7,03-7,08 (m, IH), 7,16 (dd, J=2,6, 5,6, III), 7,32 (dd, J=2,7, 11,6, IH), 7,39 (d, J=2,6, IH), 7,60 (s, 2H), 8,07-8,18 (m, 2H), 8,50 (d, J=5,7, IH), 8,72 (s, IH), 8,74-8,80 (m, IH), 9,50 (s, IH); MS (HPLC/ES) 483,06 m/z = (M + 1)-
Jedinjenje primera 1 kao slobodna baza (2,0 g) se rastvori u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 mL) i dodaje se 4M HCl/dioksan (višak). Rastvor se koncentriše in vacuo da se dobije 2,32 grama bledo belih čvrstih oblika. Sirova so se rastvori u vrelom etanolu (125 mL), dodaje se aktivni ugalj i smeša se zagreva na refluksu 15 minuta. Vrela suspenzija se filtrira kroz jastuče Celita 521 i dopušta se da se ohladi do sobne temperature. Boca se postavlja u zamrzivač preko noći. Kristalni čvrsti oblici se sakupljaju sukcionim filtriranjem, operu sa etanolom, onda heksanom i suše vazduhom. Matične tečnosti se koncentrišu u donjem delu i dopušta se da se preko noći obavi kristalizacija (u zamrzivaču). Sledeći usev čvrstih oblika se sakuplja i kombinuje sa prvim usevom. Bezbojna se se osuši u vakuum peći na 60 °C tokom dva dana. Dobijeni prinos hlorhidrat soli je 1,72 g (79%).
Tačka topljenja: 215 °C Elementarna analiza:
Jedinjenje iz primera 1 kao slobodna baza (2,25 g) se rastvori u etanolu (100 mL) i dodaje se uskladišteni rastvor metansulfokiseline (višak). Rastvor se onda koncentriše in vacuo da se dobije žuto ulje. Etanol se dodaje i koncentracija ponavlja, dajući 2,41 g bledo belih čvrstih oblika. Sirova so se rastvori u vrelom etanolu (—125 mL) i onda se polako hladi da kristališe. Nakon dostizanja sobne temperature, boca se postavlja u zamrzivač preko noći. Bezbojni kristalni materijal se sakuplja sukcionim filtriranjem; filter kolač se opere sa etanolom, onad heksanom i osuši vazduhom, da se dobije 2,05 g materijala, koji se osuši u vakuum peći na 60 °C preko noći.
Tačka topljenja: 231 °C
Primer 4: Pripremanje 4{4-[3-(4-hloro-3-trifIuorometilfeniI)-ureido]-3-fluorofenoksi}-piridin-2-karbonska kiselina metilamid fenilsulfonata
Jedinjenje primera 1 kao slobodna baza (2,25 g) se suspenduje u etanolu (50 mL) i dodaje se benzensulfokiselina (0,737 g) u etanolu (50 mL). Smeša se
zagreva energičnim mešanjem. Sav čvrsti materijal se rastvori da da crvenkasti rastvor. Rastvoru se dopušta da se ohladi do sobne temperature i boca se zagrebe. Formiranje kristala je teško postići, nešto semenja se pronalazi, dodaje rastvoru i postavlja u zamrzivač preko noći. Sivkasti-korasti čvrsti oblici se fomtiraju u boci; meterijal se razbija i sakuplja sikcionim filtriranjem. Čvrsti oblici se operu sa etanolom, zatim heksanom i osuše vazduhom. Težina proizvoda: 2,05 g, 69% prinos.
Biohemijski ogled c-raf se obavlja sa c-raf enzimom koji je aktivir
(fosforihzovan) sa Lck kinazom. Lck-aktiviran c-raf (Lck/c-raf) se
proizvodi u Sf9 ćelijama insekta ko-infieiranjem ćelija sa bakulovirusom
ekspresujući, pod kontrolom polihedrin promotera, GST-c-raf (od amino
kiseline 302 do amino kiseline 648) i Lck (pune-dužine). Oba bakulovirusa
se upotrebljavaju pri višestrukoj infekciji od 2,5 i ćelije sa pokupe 48 h nakon infekcije.
Proizvodi se MEK-1 protein u Sf9 ćelijama insekta inficiranjem ćelija sa bakulovirusom koji ekspresuje GST-MEK-1 (pune dužine) fuzioni protein pri višestrukoj infekciji od 5 i pokeupe se ćelije 48 h nakon infekcije. Slični postupak prečišćavanja se upotrebljava za GST-c-raf 302-648 i GST-MEK-
Prelazno inficirane ćelije se suspenduju na 100 mg vlažne ćelijske biomase po mL u puferu koji sadrži 10 mM natrijumfosfat, 140 mM natrijumhlorid pH 7,3, 0,5% Triton X-100 i koktel inhibitora proteaze. Ćelije se raskidaju sa Polytron homogenizatorom i centrifugiraju 30.000 g 30 minuta. 30.000 g površinski sloj se postavi na GSH-Sefaroz. Smola se opere sa puferom koji sadrži 50 mM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCl i 0,01% Triton X-100. GST-označeni proteini se elutuju sa rastvorom koji sadrži 100 mM Glutation, 50 mM Tris, pH 8,0, 150 mM NaCl i 0,01% Triton X-100. Prečišćeni proteini se dijalizuju u puferu koji sadrži 20 mM Tris, pH 7,5, 150 mM NaCl i 20% glicerin.
Test jedinjenja se serijski razblaže u DMSO upotrebom trostrukih razblaživanja do koncentracije punjenja koje je tipično u rasponu od 50 pM do 20 nM (konačne koncentracije u ogledu su u rasponu od 1 pM do 0,4 nM). Biohemijski ogled c-raf se obavlja kao radioaktivni ogled filter podmetača na Costar pločama polipropilena sa 96 bazenčića (Costar 3365). Ploče se napune sa 75 pL rastvora koji sadrži 50 mM HEPES pH 7,5, 70 mM NaCl, 80 ng Lck/c-raf i 1 pg MEK-1. Potom se 2 pL serijski razblaženih individualnih jedinjenja dodaje reakciji, pre dodavanja ATP. Reakcija se inicira sa 25 pL ATP rastvora koji sadrži 5 pM ATP i 0,3 pCi [33PJ-ATP. Ploče se zapečate i inkubiraju na 32 °C 1 h. Reakcija se stiša dodavanjem 50 pL 4% fosforne kiseline i pokupi se na P30 fileter podmetačima (Perkin/Elmer) upotebom Wallac Tomtec Harvester-a. Filter podmetači se operu prvo sa 1% fosfornom kiselinom i potom sa dejonizovanom H2O. Filteri se osuše u mikrotalasnoj pećnici, natope se u scintilacionom fluidu i čitaju u Wallac 1205 Betaplate brojaču (Wallac Ine., Atlanta, GA, U.S.A.). Rezultati se izražavaju u procentu inhibicije.
% Inhibicije = [ 100-(T;t/T;)] x 100 gde
Tjb = (rezultata u minuti sa inhibitorom )-(stanje)
Tj = (rezultata u minuti bez inhibitora)-(stanje)
Jedinjenje sadašnjeg pronalaska se pokazuje kao moćan inhibitor raf kinaze u ovom ogledu.
Primer 6: Ogled in vitro p38 kinaze
Prečišćeni i Flis-označeni p38 ct2 (ekspresovan u E. Coli) se aktivira in vitro sa MMK-6 do krajnje specifične aktivnosti. Upotrebom mikrotitar formata, sve reakcije se obavljaju u 100 pL zapreminama sa reagenskima razblaženim da daju prinos 0,05 pg/bazenčić aktiviranog p38 a2 i 10 pg/bazenčić mijelin baznog proteina u oglednom puferu (25 mM HEPES 7,4, 20 mM MgCl2, 150 mM NaCl). Test jedinjenja (5 pL 10% DMSO rastvora u vodi) se pripremaju i razblažuju u ogledu da pokriju konačni raspon koncentracije od 5 nM do 2,5 pM. Ogled kinaze se inicira dadavanjem 25 pL ATP koktela da se dobije konačna koncentracija od 10
JiM hladnog ATP i 0,2 pCi [gama-33P]ATP po bazenčiću (200-400 dpm/pmol ATP). Ploča se inkubira na 32 °C 35 minuta, i reakcija se stišava sa 7 pL 1N vodenog HC1 rastvora. Uzorci se pokupe na P30 Filtermat (Wallac, Ine.) upotrebom TomTec 1925 Harvester-a (Wallac, Ine.) i izračunavaju se u LKB 1205 Betaplate tečnom scintilacionom brojaču (Wallac, Ine.). Negativna kontrola uključuje supstrat plus sam ATP. SW1353 cehjski ogled: SW1353 ćelije (humani hondro-sarkom) se poseju (1000 cehja/100 pL DMEM 10% FCS/bazenčić) u ploče sa 96 bazenčića i mkubiraju se preko noći. Nakon zamene medijuma, ćelije se izlažu test jedmjenjima 1 h na 37 °C, u toku kog vremene sa dodaju humani IL-1 (1 ng/mL, Endogen, Woburn, WA) i rekombinantni humani TNFalfa (10 ng/mL). Kulture se inkubiraju 48 h na 37 °C, onda se vrednosti površinskog sloja IL-6 utvrđuju ELISA-om. Jeidnjenje ovog pronalaska pokazuje značajnu inhibiciju p38 kinaze.
Primer 7. Bio-Plex Fosfo-ERK XA imunoogled
Imunoogled pERK sa 96 bazenčića, upotrebom platforme laserske citometrije protoka (Bio-Rad)se utvrđuje da se izmeri inhibicija bazalnog pERK u ćelijskoj liniji kancera dojke. MDA-MB-231 ćelije se postave na ploču pri 50.000 ćelija po bazenčiću u u mikrotitar pločama sa 96 bazenčića u kompletnom medijumu rasta. Za dejstva test jedinjenja na bazalni pERK 1/2 mhibicije, sledećeg dana nakon postavljanja na ploču, MDA-MB-231 ćelije se transferišu u DMEM sa 0,1% BSA i inkubiraju sa test jedinjenjima razblaženim 1:3 do konačne koncentracije od 3 pM do 12 nM u 0,1% DMSO. Ćelije se inkubiraju sa test jedinjenjima 2 h, operu, i lizuju u
Bio-Plex ćelom puferu A ćelijske liže. Uzorci se razblaže sa puferom B 1:1 (v/v) i direktno transferišu na oglednu ploču ili zamrznu na -80 °C sve dok se ne nastavi sa postupkom. 50 pL razblaženih MDA-MB-231 ćelijskih lizata se inkubira sa oko 2000 od 5 mikrona Bio-Plex zrna konjugovanih sa anti-ERKl/2 antitelom preko noći na šejkeru na sobnoj temperaturi. Sledeći dan obavlja se biotinilovani fosfo-ERKl/2 sendvič imunoogled, zrna se operu 3 puta tokom svake inkubacije i potom se upotrebljava 50 pL PE-strepavidina kao razvojni reagens. Jedinice relativne fluorescence pERKl/2 se detektuju brojanjem 25 zrna sa Bio-Plex protokom ćelija (proba) pri visokoj osetljivosti. IC50 se izračunava uzimanjem netretiranih ćelija kao maksimum i bez ćelija (samo zrna) kao stanje upotrebom u programu baziranom na Excel-u.
Jedinjenje ovog pronalaska pokazuje značajnu inhibiciju u ovom ogledu.
Primer 8: Flk-1 (mišji VEGFR-2) biohemijski ogled
Ovaj ogled se obavlja na naprovidnim pločama sa 96 bazenčića (Costar 3915) u TR-FRET formatu. Reakcioni uslovi su kako dalje sledi: 10 pM ATP, 25 nM poli GT-biotin, 2 nM Eu-označena fosfo-Tyr Ab, 10 nM APC, 7 nM Flk-1 (kinaza domen), 1% DMSO, 50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 0,1 mM EDTA, 0,015% BRIJ, 0,1 mg/mL BSA, 0,1% merkapto-etanol). Reakcija se inicira nakon dodavanja enzima. Konačne zapremina reakcije u svakom bazenčiću je 100 pL. Ploče se čitaju i na 615 ina 665 nM na Perkin Elmer Victor V Multilabel brojaču na oko 1,5 - 2,0 sati nakon inicijacije reakcije. Signal se izračunava kao odnos: (665 nm / 615 nm) *
10000 za svaki bazenčič. Jedinjenje ovog pronalaska pokazuje značajnu mhibiciju VEGFR2 kinaze.
Primer 9: Mišji PDGFR FRET biohemijski ogled
ovog
Ovaj ogled je formatiran na crnoj ploči sa 96 bazenčića (Costar 3915) Upotrebljavaju se sledeći reagensi: Europium-označeno anti-fosfbtirozin antitelo pY20 (Perand streptavidin-APC; poli G-biotin od, i PDGFR miša. Reakcioni sulovi su kako dalje sledi: 1 nM PDGFR miša se kombinuje sa 20 PM ATP 7 nM poli GT-biotina, I nM pY20 antitela, 5 nM streptavidin-APC, i 1% DMSO u oglednom puferu (50 mM HEPES pH 7,5 10 mM MgCl2, 0,1 mM EDTA, 0,015% ERU 35, 0,1 mg/mL BSA, 0,1% merkaptoetanol). Reakcija se inicira nakon dodavanja enzima. Konačna zapremma reakcije u svakom bazenčiću je 100 pL. Nakon 90 minuta, reakcija se zaustavlja dodavanjem 10 pL/bazenčić 5 pM staurosporina.’ Ploče se čitaju i na 615 i na 665 nm na Perkin Elmer Victor V Multilabel brojaču na oko 1 sat nakon što se reakcija zaustavi. Signal se izračunava kao odnos: (665 nm / 615 nm) * 10000 za svaki bazenčič. Jedinjenje pronalaska pokazuje značajnu inhibiciju PDGFR kinaze.
Za IC„ generisanje i za PDGFR i za Flk-1, jedinjenja se dodaju pre mtctjacije enztma. 50 puta punjena ploča se učini sa jedinjenjima serijski razblaženim 1:3 u 50% DMSO/50% dH20 rastvoru. Doda,a 2 pL punjenja dalo je ogledu konačne koncentracije jedinjenja u rasponu od 10 pM - 4,56 nM u 1 /o DMSO. Podaci se izražavaju kao procenat inhibicije: % inhibicije - 100-((Signal sa inhibitorom-stanje)(Signal bez inhibitora-stanje)) * 100
Primer 10: MDA-MB231 ogled proliferacije
Humane ćelije karcinoma dojke (MDA, MB-231, NC1) se kultivišu u standardnom medijumu rasta (DMEM) dopunjenom sa 10% toplotom-dezaktiviranim FBS na 37 °C u 5% C02 (zapr./zapr.) u humidifikovanom inkubatoru. Ćelije se postavljaju na ploče pri gustini od 3000 ćelija po bazenčiću u 90 pL medijuma rasta u posudi kulture sa 96 bazenčića. Da bi se utvrdile T0h CTG vrednosti, 24 sata nakon postavljanja na ploče, 100 pL CellTiter-Glo luminescentni reagens (Promega) se dodaje svakom bazenčiću i inkubira sa na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. CellTiter-Glo reagens rezultira u ćelijskoj lizi i generisanju luminescentnog signala proporcionalnog količini prisutnog ATP, koji, je za uzvrat direktno proporcionalna sa brojem prisutnih ćelija.
Test jedinjenja se rastvore u 100% DMSO da se pripremi 10 mM punjenja. Punjenja se dalje razblaže 1:400 u medijumu rasta da se dobije prinos radnih punjenja od 25 pM test jedinjenja u 0,25% DMSO. Test jedinjenja se serijski razblažuju u medijumu rasta koji sadrži 0,25% DMSO da se održe konstantne DMSO koncentracije za svaki bazenčić. 60 pL razblaženog test jedinjenja se dodaje svakoj kulturi bazenčića da se dobije konačna zapremina od 180 pL. Ćelije se sa ili bez individualnih test jedinjenja inkubiraju 72 sata i u toku tog vremena se meri ATP zavisna luminescencija, kao stoje to prethodno opisano, da se dobije prinos T72h vrednosti. Opciono, IC50 može biti utvrđen sa bar programom kvadratne analize upotrebom koncentracije jedinjenja spram procenta inhibicije.
% inhibicije = [l-(T72hiCsrToh)(T72hkOTir.--Toh)] x 100, gde T72h test = ATP zavisna luminescencija na 72 sata u prisustvu test jedinjenja T72h kontr - = ATP zavisna luminescencija na 72 sata u odsustvu test jedinjenja Toh = ATP zavisna luminescencija u nultoj vremenskoj tački
Jedinjenje ovog pronalaska pokazuje značajnu inhibiciju proliferacije upotrebom ovog ogleda.
Primer 11: pPDGFR-beta sendvič ELISA u AoSMC ćelijama
100K P3-P6 Aortni SMC se postavlja na ploče u svakom bazenčiću klaster od 12 bazenčića u 1000 pL zapremina/bazenčić SGM-2 upotrebom standardnih tehnika ćelijske kulture. Sledeći dan, ćelije se ispiraju sa 1000 pL D-PBS jedanput, onda se izglađnjuju serumom u 500 pL SBM (bazni medijum glatke mišićne ćelije) sa 0,1% BSA preko noći. Jedinjenja se razblažuju u rasponu doze od (10 pM do 1 nM u desetostrukim koracima razblaživanja u DMSO. Konačna DMSO koncentracija je 0,1%). Ukloniti stari medijum inverzijom u slivniku i onda brzo dodati 100 pL svakog razblaživanja korespondirajućem bazenčiću sa ćelijama 1 h na 37 °C. Ćelije se onda stimulišu sa 10 ng/mL PDGF-BB ligandom 7 minuta na 37 °C. Medijum se dekantuje i onda se dodaje 150 pL izotoničnog pufera liže sa tabletom proteaza inhibitora (Komplet; bez EDTA) i 0,2 mM Na vanadata. Ćelije se lizuju 15 minuta na 4 °C na mešalici u hladnoj sobi. Lizaci se stave na eppendorf cevi kojima se dodaje 15 pL agaroza-konjugovanog anti-PDGFR-beta antitela i inkubira sa na 4 °C preko noći. Sledećeg dana, zrna
se ispiraju u 50 zapremina PBS tri puta i kuvaju u 1 x uzorku LDS pufera 5 minuta. Uzorci se prevode preko 3-8% gradijent Tris-Acetat gelovima i transferišu na nitrocelulozu. Membrane se blokiraju u 1% BSA/TBS-T 1 sat pre inkubacije u anti-fosfo-PDGFR-b (Tyr-857) antitelu u puferu za blokiranje (1.1000 razblaživanje) 1 h. Nakon tri pranja u TBS-T, membrane se inkubiraju u Goat anti-zečjem HRP IgG (1:25000 razblaživanje) 1 sat. Još tri pranja slede pre dodavanja ECL supstrata. Membrane se izlažu Hiperfilm-ECL-u. Nakon toga, membrane se skinu i ponovo probaju sa anti-PDGFR-beta antitelom za ukupni PDGFR-beta.
Tabela 1 ilustruje rezultate in vitro biohemijskih ogleda kinaze za p38 kinazu, PDGFR kinazu i VEGFR2 kinazu. Ove tri ciljane kinaze su sve uključene u aktiviranje strome i proliferacije endotelijalne ćelije, vodeći do angiogeneze, i obezbeđujući dovođenje krvi tkivu tumora.
Tabela 1
Tabela 2 ilustruje rezultate dva ćelijska ogleda za aktivnost raf kinaze, koji su (i) inhibicija pERK u MDA-MB231 ćelijama, mehanističko čitanje aktivnost raf kinaze, i (ii) oglde proliferacije MDA-MB231 ćelja, funkcionalni ogled aktivnosti raf kinaze2 Dodatno tome, Tabela 2 ilustruje rezultate PDGFR vođene fosforilizacije PDGFR-beta u aortnim ćelijama glatkog mišićnog tkiva, što je mehanističko čitanje inhibicije PDGFR kinaze.
Tabela 2
Sve ukupno, jedinjenja sadašnjeg pronalaska obezbeđuju jedinstvenu kombinaciju inhibicije angiogeneze i proliferacije ćelije tumora. Takođe poseduju poboljšani profil inhibicije spram nekoliko ključnih kinaza cilja kao što su raf, p38, PDGFR, i VEGFR-2, koji su svi molekularni ciljevi od interesa za lečenje osteoporoze, inflamatomih bolesti, i hiper-proliferativnih bolesti, uključujući kancer.
Veruje se da stručnjak iz ove oblasti nauke, upotrebom prethodnih informacija i informacija dostupnih u nauci, može da iskoristi sadašnji pronalazak do krajnjih granica. Trebalo bi daje očigledno stručnjaku iz ove oblasti nauke da promene i modifikacije mogu biti učinjene prema ovom pronalasku bez napuštanja duha i obima pronalaska kako je ovde prethodno postavljen. Sve publikacije, prijav i patenti koji su u gornjem i donjem tekstu citirani su inkorporisani ovde putem reference.
Naslovi tema koji su u gornjem i donjem tekstu postavljeni znače vodič gde se određena informacija može pronaći u prijavi, ali nemaju nameru da budu jedim izvori u prijavi gde se informacije o takvim temama mogu pronaći.

Claims (54)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegova so, ili prolek ili metabolit ili izolovani stereoizomer
2. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule I zahteva 1, naznačena time, što je (a) bazna so organske kiseline ili neorganske kiseline koja je hlorovodomčna kiselina, bromvodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfokiselina, trifluorometansulfokiselina, benzensulfokiselina, p-toluen sulfokiselina (tozilat so), 1-naftalen sulfokiselma, 2-naftalen sulfokiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunova kiselina, mlečna kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, fenilsirćetna kiselina, ili bademova kiselina; ili (b) kisela so organske ili neorganske baze koja sadrži katjon alkalnog metala, katjon alkalno zemnog metala, amonijum katjon, alifatični supstituisam amonijum katjon ili aromatični supstituisani amonijum katjon.
3.    Jedinjenje koje je 4{4-[3-(4-hIoro-3-trifIuorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}-piridin-2-karbonska kiselina metilamid, ili njegova so.
4.    Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema zahtevu 3, naznačena Ume, što je bazna so organske kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfokiselina, trifluorometansulfokiselina, benzensulfokiselina, p-toluen sulfokiselina (tozilat so), 1-naftalen sulfokiselina, 2-naftalen sulfokiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunova kiselina, mlečna kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, fumama kiselina, maleinska kiselina, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, fenilsirćetna kiselina, ili bademova kiselina.
5.    Jedinjenje, naznačeno time, što je hlorhidrat, benzensulfonat ili metansulfonat N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-2-fluoro-(4-(2-(N-metiIkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil)uree.
6.    Farmaceutski sastav, naznačen time, što se sastoji od jedinjenje prema zahtevu 1 i fiziološki prihvatljivog nosača.
7.    Farmaceutski sastav, naznačen time, što se sastoji od jedinjenja prema zahtevu 3 i fiziološki prihvatljivog nosača.
8.    Farmaceutski sastav, naznačen time, što služi za lečenje bolesti kod coveka ili drugog sisara regulisane protein kinazom, povezane sa odstupanjem u putanji signalne transdukcije protein kinaze koji se sastoji od jedinjenja prema zahtevu 1 i fiziološki prihvatljivog nosača.
9.    Farmaceutski sastav, naznačen time, što služi za lečenje hiper-proliferatinog poremećaja koji se sastoji od jedinjenja prema zahtevu 1 i fiziološki prihvatljivog nosača.
10.    Farmaceutski sastav, naznačen time, što služi za lečenje kancerogenog ćelijskog rasta koji se sastoji od jedinjenja prema zahtevu 1 i fiziološki prihvatljivog nosača.
11.    Farmaceutski sastav, naznačen time, što se sastoji od farmaceutski prihvatljive soli N-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-N'-2-fluoro-(4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)fenil)uree i fiziološki prihvatljivog nosača.
12.    Postupak, naznačen time, što služi za regulisanje signalne transdukcije tirozin kinaze koji se sastoji od davanja čoveku ili sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
13.    Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju bolesti kod čoveka i drugo sisara koja je regulisana tirozin kinazom i povezana sa odstupanjem u putanji signalne transdukcije tirozin kinaze, gde se pomenuti postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
14.    Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju bolesti kod čoveka i/ili drugog sisara koja je sa VEGFR-2 posredovani poremećaj, gde se pomenuti postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
15.    Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju bolesti kod čoveka i/ili drugog sisara koja je sa PDGFR posredovani poremećaj, gde se pomenuti postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
16.    Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju bolesti kod čoveka ili drugog sisara koja je sa raf-posredovani poremećaj, gde se pomenuti postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
17.    Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju bolesti kod čoveka ili drugog sisara koja je sa p38-posredovani poremećaj, gde se pomenuti postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
18.    Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju bolesti kod čoveka ili drugog sisara koja je sa VEGF-posredovani poremećaj, gde se pomenuti postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
19. Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju bolesti kod čoveka ili drugog sisara koja je hiper-proliferativni, inflamatorni i/ili poremeća angiogeneze koji se sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
20.    Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju bolesti kod čoveka ili drugog sisara koja je hiper-proliferativni poremećaj koji se sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
21.    Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, stoje hiper-proliferativni poremećaj kancer.
22.    Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1 u kombinaciji sa jednim od nekoliko dodatnih anti-kancer sredstava.
23.    Postupak lečenja i prevencije bolesti kod čoveka ili drugog sisara koju karakteriše postupak angiogeneze ili hiperpropustljivosti, naznačen time, što se sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
24.    Postupak prema zahtevu 23 za lečenje ili prevenciju bolesti kod čoveka ili drugog sisara koju karakteriše postupak abnormalne angiogeneze ili hiperpropustljivosti, naznačen time, što se sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru, jedinjenja prema zahtevu 1 sa durgim sredstvom protiv angiogeneze, bilo u istoj formulaciji ili u odvojenim formulacijama.
25.    Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju jednog ili više od sledećih stanja kod čoveka i/ili sisara: rast tumora, retinopatija, ishemična okluzija vene mrežnjače, retinopatija prerane zrelosti, sa starošću povezana makularna degeneracija; reumatoidni artritis, psorijaza, bulozni poremećaj povezan sa supepidermalnim formiranjem plika, uključujući bulozni pemphigoid, erythema multiforme, i dermatitis hepretiformis, reumatoidni artritis, osteoartritis, septički artritis, metastaza tumora, periodontalna bolest, gnojenje rožnjače, proteinuria i srčana tromboza usled aterosklerotičnog koluta, aneurismična aorta, kontrola rađanja, distrofobična epidermoliysis bullosa, degenerativni gubitak hrskavice nakon traumatske povrede zgloba, osteopenije posredovane MMP aktivnošću, tempero mandibular povreda zgloba ili demijelinizirajuća bolest nervnog sistema, pri čemu se navedeni postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru, jedinjenja prema zahtevu 1.
26. Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju jednog ili više od sledećih stanja kod čoveka i/ili sisara: rast tumora, retinopatija, ishemična okluzija vene mrežniače, retinopatija prerane zrelosti, sa starošću povezana makulama degeneracija; reumatoidni artritis, psorijaza, bulozni poremećaj povezan sa subepidermalnim formiranjem plika, uključujući bulozni pemphigoid, erythema multiforme, i dermatitis hepretiformis; u kombinacija sa drugim stanjem odabranim iz grupe koja sadrži: reumatisku groznicu, resorbciju kosti, postmenopauznu osteoporozu, gram negativnu sepsu, septički šok, endotoksični šok, sindrom toksičnog šoka, sindrom sistemskog infiamatornog odgovora, bolesti inflamatornih creva (Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis), Jarisch-Herxheimer reakciju, astmu, sindrom respiratornog bola kod odraslih, akutnu pulmonalnu fibrotičnu bolest, pulmonalnu sarkoidozu, alergijsku respiratornu bolest, silikozu, rudarsku pneumokoniozu, alveolnu povredu, hepatički pad, bolest jetre tokom akutne inflamacije, ozbiljni alkoholičarski hepatitis, malariju (Plasmodium falciparum malaria i cerebralna malarija), dijabetis mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM), kongestivni prestanak rada srca, oštećenje koje prati bolest srca, ateroskleroza, Alzheimer-ovu bolest, akutni encefalitis, povredu mozga, sklerozu multipleks (demijelinacija i oligiodendrocitni gubitak kod skleroze multipleks), uznapredovali kancer, limfoidnu malignost, pankreatitis, pogoršano zarastanje rane kod infekcije, inflamacije i kancera, mijelodisplastične sindrome, sistemski lupus erythematosus, žučnu cirozu, nekrozu creva, povredu zračenjem / toksičnost nakon davanja monoklonalnih antitela, domaćin-spram-presada reakcija (ishemija reperfuzija povreda i odbacivanja alografta bubrega, jetre, srca i kože), odbacivanja alografta pluća (oblitcrativni bronhitis) i komplikacije usled potpune zamene kuka, pri čemu se navedeni postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
27. Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju jednog ili više od sledećih stanja kod čoveka i/ili sisara: rast tumora, retinopatija, dijabetska retinopatija, ishemična okluzija vene mrežnjače, retinopatija prerane zrelosti, sa starošću povezana makularna degeneracija; reumatoidni artritis, psorijaza, bulozni poremećaj povezan sa subepidermalnim formiranjem plika, bulozni pemphigoid, erythema multiforme, i dermatitis hepretiformis u kombinaciji sa infektivnom bolešću odabranom od grupe koja sadrži: tuberkulozu, Helicobacter pylori infekciju tokom bplesti peptičnog čira, Chaga-ovu bolest koja rezultira iz Trypanosoma cruzi infekcije, dejstva Shiga-sličnom toksinu koji rezultira Iz E. coli infekcije, dejstva enterotoksina A koji rezultiraju iz stafilokokne infekcije, meningokoknu infekciju, i infekcije od Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirusa, virusa influence, Teiler-ovog encefalomijelitis infekcije, i virusa humanog imunonedostatka (HIV); pri čemu se navedeni postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
28. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time, što je dodatno anti-kancer sredstvo odabrano od grupe koja sadrži asparaginazu, bleomicin, karboplatin, karmustin, hlorambucil, cisplaiin, kolaspaza, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), epirubicin, etopozid, 5-fluorouracil, heksametilmelamin, hidroksiurea, ifosfamid, irinotekan, leukovcrin, lomustin, mehloretamin, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin C, mitoksantron, prednisolon, prednison, prokarbazin, raloksifen, streptozocin, tamoksifen, tioguanin, topotekan, vinblastin, vinkristin, vindesin, aminoglutetimid, L-asparaginaza, azatioprin, 5-azacitidin kladribin, busulfan, dietilstilbestrol, 2', 2'-difluorodeoksicitidin, docetaksel, eritrohidroksinoniladenin, etinil estradiol, 5-fluorodeoksiuridin, 5-fluorodeoksiuridin monofosfat, fludarabin fosfat, fluoksimesteron, flutamid, hidroksiprogesteron kaproat, idarubicin, interferon, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melfalan, mitotan, paklitaksel, pentostatin, N-fosfonoacetil-L-aspartat (PALA), pliamicin, semustin, tenipozid, testosteron propionat, tiotepa, trimetilmelamin, uridin, i vinorelbin, oksaliplatin, gemcitabin, kapecitabin, epotilon i njihovi prirodni i sintetički derivati, tozitumomab, trabedektin, i temozolomid, trastuzumab, cetuksimab, bevacizumab, pertuzumab, ZD-1839 (Iressa), OS1-774 (Tarceva), CI-1033, GW-2016, CP-724, 714, HKI-272, EKB-569, STI-571 (Gleevec), PTK-787, SU-11248, ZD-6474, AG-13736, KRN-951, CP-547, 632, CP-673, 451, CHIR-258, MLN-518, AZD-2171, PD-325"901, ARRY-142886, suberoilanilid hidroksaminske kiseline (ŠAHA), LAQ-824, LBH-589, MS-275, FR-901228, bortezomib, i CCI-779.
29. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time, stoje dodatno anti-kancer sredstvo citotoksično sredstvo odabrano od grupe koja sadrži inhibitore DNK topoizomeraze I i II, interkalatore, sredstva za alkiliranje, anti-metabolite, blokatore ćelijskog ciklusa, razbijači mikrokanala, i Eg5 inhibitore.
30. Postupak prema zahtevu 22, naznačen time, što je dodatno anti-kancer sredstvo odabrano do grupe koja sadrži inhibitore signaliziranja receptora faktora rasta, histon deacetilaza inhibitore, inhibitore PKB putanje, inhibitore Raf/MEK/ERK putanje, inhibitore mTOR putanje, i inhibitore proteazome.
31. Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju jednog ili više od sledećih stanja kod čoveka i/ili sisara: reumatsku groznicu, resorbciju kosti, postmenopauznu osteoporozu, gram negativnu sepsu, septički šok. endotoksični šok, sindrom toksičnog šoka, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, bolest inflamatornih creva (Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis), Jarisch-Herxheimer reakciju, astmu, sindrom respiratornog bola kod odraslih, akutnu pulmonalnu fibrotičnu bolest, pulmonalnu sarkoidozu, alergijsku respiratornu bolest, silikozu, rudarsku pneumokoniozu, alveolnu povredu, hepatički pad, bolest jetre tokom akutne inflamacije, ozbiljni alkoholičarski hepatitis, malariju (Plasmodium falciparum malaria i cerebralna malarija), dijabetis mellitus koji ne zavisi od insulina (NIDDM), kongestivni prestanak rada srca, oštećenje koje prati bolest srca, ateroskleroza, Alzheimer-ovu bolest, akutni encefalitis, povredu mozga, sklerozu multipleks (demijelinacija i oligiodendrocitni gubitak kod skleroze multipleks), uznapredovali kancer, limfoidnu malignost, pankreatitis, pogoršano zarastanje rane kod infekcije, inflamacije i kancera, mijelodisplastične sindrome, sistemski lupus erythematosus, žučnu cirozu, nekrozu creva, psorijazu, povredu zračenjem / toksičnost nakon davanja monoklonalnih antitela, domaćin-spram-presada reakcija (ishemija reperfuzija povreda i odbacivanja alografta bubrega, jetre, srca i kože), odbacivanja alografta pluća (obliteraiivni bronhitis) i komplikacije usled potpune zamene kuka, pri čemu se navedeni postupak sastoji od davanja eoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
32. Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju jednog ili više od sledećih stanja kod čoveka i/ili sisara: tuberkulozu, Helicobacter pylori infekciju tokom bolesti peptičnog čira, Chaga-ovu bolest koja rezultira izTrypanosoma cruzi infekcije, dejstva Shiga-sličnom toksinu koji rezultira iz E. coli infekcije, dejstva enterotoksina A koji rezultiraju iz stafilokokne infekcije, meningokoknu infekciju, i infekcije od Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirusa, virusa influence, Teiler-ovog encefalomijelitis infekcije, i virusa humanog imunonedostatka (HIV); pri čemu se navedeni postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
33.    Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju ostoporoze, inflamacije, i poremećaja angiogeneze, isključujući kancer, kod čoveka i/ili drugog sisara davanjem efektivne količine jedinjenja prema zahtevu 1 navedenom sisaru.
34.    Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju kancera kod čoveka i drugog sisara koji se sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedan aktivni sastojak koji kombinuje inhibiciju proliferaciju ćelije tumora posredovanu sa raf/MEK/ERK putanjom, i inhibiciju angiogeneze posredovanu sa PDGF ili VEGF.
35.    Postupak prema zahtevu 34, naznačen time, što je navedena inhibicij proliferacije izazvana inhibicijom raf kinaze, i navedena inhibicija angiogeneze je izazvana dvojnom inhibicijom PDGFR-beta i VEGFR-2 kinaza.
36.    Postupak, naznačen time, što služi za lečenje ili prevenciju kancera kod čoveka ili drugog sisara koji se sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jednog aktivnog sastojka koji kombinuje inhibiciju proliferacije ćelije tumora posredovanu raf putanjom; i inhibiciju angiogenez posredovanu sa PDGF ili VEGF.
37.    Postupak za lečenje i/ili prevenciju bolesti i/ili stanja kod subjekta kome je to neophodno, naznačen (ime, što se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2.
38.    Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od izazivanja regresije tumora u subjektu ili njegovim ćelijama.
39.    Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od inhibiranja limfangiogeneze.
40.    Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od inhibiranja angiogeneze.
41.    Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od inhibiranja limfangiogeneze i angiogeneze.
42.    Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od stimulisanja proliferacije hematopoetičnih progenitor ćelija.
43.    Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od lečenja poremećaja u sisarskom subjektu posredovanog sa raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38 i/ili flt-3.
44.    Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od utvrđivanja da li stanje može biti modulirano od strane navedenog jedinjenja, što se sastoji od merenja ekspresije ili aktivnosti raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-bet, p38 i/ili flt-3, u uzorku koji sadrži ćelije ili ćelijski ekstrakt, pri čemu je navedeni uzorak dobijen od subjekta ili ćelije koja ima takvo stanje, pri čemu navedeno stanje može biti modulirano navedenim jedinjenjem kada je navedena ekspresija ili aktivnost različita u navedenom stanju upoređeno sa normalnom kontrolom.
45.    Postupak prema zahtevu 44, naznačen time, što se dalje sastoji od upoređivanja ekspresije u navedenom uzorku sa navedenom normalnom kontrolom.
46.    Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od ocenjivanja efikasnosti navedenog jedinjenja na poremećaj, što se sastoji do davanja navedenog jedinjenja, merenja ekspresije ili aktivnost raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, i/ili flt-3, i utvrđivanja dejstva navedenog jedinjenja na navedenu ekspresiju ili aktivnost
47.    Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od utvrđivanja prisustva raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta, p38, i/ili flt-3 u uzorku biološkog materijala, dovodeći u kontakt navedeni uzorak sa navedenim jedinjenjem, i utvrđujući da li se navedeno jedinjenje vezuje za navedeni materijal.
48.    Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što se navedeni postupak sastoji od lečenja tumora u subjektu kome je to neophodno, a sastoji se od davanja efektivne količine navedenog jedinjenja pri čemu je navedena količina efektivna -da inhibira proliferaciju ćelije tumora i neovaskularizaciju.
49.    Jedinjenje, naznačeno time, što je prirodno nastali metabolit jedinjenja prema zahtevu 3.
50.    Jedinjenje prema zahtevu 49, naznačeno time, što je položaj metabolizma bilo jedan ili dva azotova atoma uree, ili azotov atom piridina, ili metilamid funkcionalnost ili bilo koja kombinacija od pomenutih.
51.    Jedinjenje prema zahtevu 49, naznačeno time, što bilo atom azota uree nosi hidroksilnu grupu, i/ili je azotov atom piridina oksidiran, i/ili je funkcionalnost amida de-metilovana.
52.    Jedinjenje prema zahtevu 49, naznačeno time, stoje odabrano od: 4{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}-piridin-2-karbonska kiselina amid, 4{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoksi}-l-hidroksi-piridin-2-karbonska kiselina metilamid, ili 4{4-[3-(4-hloro-3-trifluorometilfenil-ureido]-3-fluorofenoksi}-l-hidroksi-piridin-2-karbonska kiselina amid.
53. Postupak prema zahtevu 19, naznačen time, što je inflamatorni poremećaj odabran od reumatoidnog artritisa, COPD, Crohn-ove bolesti i psorijaze.
54. Postupak za lečenje ili prevenciju bolesti kod čoveka ili drugog sisara koji je sa flt-3 posredovan poremećaj, naznačen Ume, što se navedeni postupak sastoji od davanja čoveku ili drugom sisaru jedinjenja prema zahtevu 1.
MEP-2008-383A 2003-07-23 2004-07-22 Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti ME00294B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48910203P 2003-07-23 2003-07-23
US54032604P 2004-02-02 2004-02-02
PCT/US2004/023500 WO2005009961A2 (en) 2003-07-23 2004-07-22 Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MEP38308A MEP38308A (en) 2011-02-10
ME00294B true ME00294B (me) 2011-05-10

Family

ID=34107784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-383A ME00294B (me) 2003-07-23 2004-07-22 Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti

Country Status (36)

Country Link
US (3) US8637553B2 (me)
EP (1) EP1663978B1 (me)
JP (2) JP4777887B2 (me)
KR (1) KR101139557B1 (me)
CN (2) CN102816113B (me)
AR (3) AR048741A1 (me)
AU (2) AU2004259760B9 (me)
BE (1) BE2013C067I2 (me)
BR (2) BRPI0412219B8 (me)
CA (1) CA2532865C (me)
CL (1) CL2004001834A1 (me)
CR (1) CR10193A (me)
CY (2) CY1107094T1 (me)
DE (1) DE602004010407T2 (me)
DK (1) DK1663978T3 (me)
EA (1) EA010485B1 (me)
EC (1) ECSP066302A (me)
ES (1) ES2297490T3 (me)
FR (1) FR13C0060I2 (me)
HR (1) HRP20060073B1 (me)
HU (1) HUS1300073I1 (me)
IL (1) IL173256A (me)
LU (1) LU92300I2 (me)
MA (1) MA27946A1 (me)
ME (1) ME00294B (me)
MY (1) MY142799A (me)
NO (1) NO335323B1 (me)
NZ (2) NZ580384A (me)
PL (1) PL1663978T3 (me)
PT (1) PT1663978E (me)
RS (1) RS52625B (me)
SI (1) SI1663978T1 (me)
TN (1) TNSN06020A1 (me)
TW (1) TWI341201B (me)
UA (1) UA84156C2 (me)
WO (1) WO2005009961A2 (me)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE538794T1 (de) * 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
NZ589793A (en) * 2003-02-21 2011-12-22 Resmed Ltd Nozzle configuration of nasal cushion for respiratory assistance mask
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
WO2004113274A2 (en) * 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
RS52625B (sr) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro supstituisana omega-karboksiaril difenil urea za lečenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti
WO2005051366A2 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
ATE517885T1 (de) 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
AU2011244932B9 (en) * 2004-08-27 2014-06-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation New pharmaceutical compositions comprising 4-(4-(3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido)-3-fluoro-phenoxy)-pyridine-2-carboxylic acid for the treatment of hyper-proliferative disorders
KR101381454B1 (ko) * 2004-09-29 2014-04-04 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 열역학적으로 안정한 형태의 ｂａｙ 43-9006 토실레이트
ZA200706804B (en) 2005-02-03 2008-10-29 Gen Hospital Corp Method for treating gefitinib resistant cancer
KR101335932B1 (ko) * 2005-03-07 2013-12-04 바이엘 헬스케어 엘엘씨 암의 치료를 위한 오메가-카르복시아릴 치환된 디페닐우레아를 포함하는 제약 조성물
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
JP2008543277A (ja) * 2005-05-11 2008-12-04 ジェネティック テクノロジーズ リミテッド 胎児細胞を富化する方法
RU2007148266A (ru) * 2005-05-27 2009-07-10 Байер ХельсКер АГ (DE) Комбинированная терапия с использованием соединения диарилмочевины и ингибиторов pi3, akt-киназы или mtor (рапамицины) для лечения рака
WO2006125539A2 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Bayer Healthcare Ag Combination therapy comprising diaryl ureas for treating diseases
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
CA2628881A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Diaryl urea for treating diabetic neuropathy
RU2431484C2 (ru) * 2005-11-10 2011-10-20 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Диарилмочевина для лечения легочной гипертензии
KR20080067000A (ko) * 2005-11-10 2008-07-17 바이엘 헬스케어 아게 폐 고혈압을 치료하기 위한 디아릴 우레아
JP2009519265A (ja) * 2005-12-15 2009-05-14 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト ウイルス感染を処置するためのジアリールウレア
JP2009519266A (ja) * 2005-12-15 2009-05-14 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するためのジアリールウレア類
JP2009519267A (ja) * 2005-12-15 2009-05-14 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するためのジアリールウレア
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
US20070287707A1 (en) * 2006-02-28 2007-12-13 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
CN101058561B (zh) * 2006-04-19 2011-01-26 苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司 用于抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其组合物和用途
CA2649877A1 (en) 2006-04-24 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Gemcitabine combination therapy
US20080045589A1 (en) * 2006-05-26 2008-02-21 Susan Kelley Drug Combinations with Substituted Diaryl Ureas for the Treatment of Cancer
WO2007146730A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Deacetylase inhibitor therapy
AR061571A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuesto sal del acido toluenosulfonico de 4-{[6-cloro-3-({[(2- cloro-3-fluorofenil) amino]carbonil} amino)- 2- hidroxifenil]sulfonil] -1- piperazinacarbxilato de 1.1-dimetiletilo, composicion farmaceutica que lo comprende su uso para la fabricacion de un medicamento combinacion farmaceutica con un
EP2061761A1 (en) * 2006-09-07 2009-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Phenethylamide derivatives with kinase inhibitory activity
WO2008044688A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Urea derivative
AR062927A1 (es) * 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
CA2668748A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph iii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
WO2008058644A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph ii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
JP2010514801A (ja) 2006-12-29 2010-05-06 グラスター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ロミデプシンの精製
EP2117598A2 (en) * 2007-01-10 2009-11-18 Novartis AG Formulations of deacetylase inhibitors
EP2129376B1 (en) * 2007-01-19 2013-07-24 Bayer HealthCare LLC Treatment of cancers with acquired resistance to KIT inhibitors
CA2675979A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Bayer Healthcare Llc Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
CN101674833A (zh) * 2007-03-20 2010-03-17 柯瑞斯公司 含有锌结合半族的Raf激酶抑制剂
US20090004213A1 (en) * 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
WO2008120004A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Astrazeneca Ab Combination of a mek- inhibitor and a b-raf inhibitor for the treatment of cancer
ES2670423T3 (es) * 2007-07-25 2018-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Inhibidores de multicinasas para uso en el tratamiento de cáncer
US8435510B2 (en) 2007-08-08 2013-05-07 Sutter West Bay Hospitals Platelet derived growth factor receptor supports cytomegalovirus infectivity
CL2008002786A1 (es) * 2007-09-20 2009-05-15 Novartis Ag Torta farmceuticamente aceptable, formada por liofilizacion, que comprende: n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il]-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida o una sal, un regulador de ph seleciondo de lactato o acidop lactico, fodfato o acido fosforico o una combinacion y un agente de volumen; proceso de elaboracion.
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
JP5564431B2 (ja) * 2007-10-29 2014-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ゼアラレノンアナログ化合物ががんを処置する能力を予測する方法
CN101220024A (zh) * 2007-12-11 2008-07-16 杜晓敏 一组抑制激酶的抗癌化合物
WO2009132397A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 University Of South Australia Methods and agents for modulating the level and/or activity of hif-2 alpha protein
CA2725598C (en) 2008-06-17 2013-10-08 Wyeth Llc Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
AU2009262599A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaryl ureas for treating heart failure
EP2296641A1 (en) * 2008-06-25 2011-03-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaryl urea for treating heart failure
US9410956B1 (en) * 2008-08-01 2016-08-09 University Of South Florida Micro-RNA profiling in ovarian cancer
MX2011001318A (es) 2008-08-04 2011-03-04 Wyeth Llc Combinaciones antineoplasicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina.
EP2156834A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-24 S.I.F.I - Società Industria Farmaceutica Italiana - S.P.A. Ophthalmic pharmaceutical compositions comprising Sorafenib for the treatment of neoangiogenic pathologies of the eye
WO2010019701A2 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Diaryl urea derivatives
CN102516154B (zh) * 2008-09-19 2015-03-18 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
CN103254126A (zh) * 2008-09-19 2013-08-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
EP2416774B1 (en) 2009-04-06 2015-11-04 Wyeth LLC Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
US8410082B2 (en) 2009-05-22 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated diaryl urea derivatives
CN102190616B (zh) 2010-03-18 2015-07-29 苏州泽璟生物制药有限公司 一种氘代的ω-二苯基脲的合成及生产的方法和工艺
AU2015201426B2 (en) * 2010-04-15 2016-07-07 Bayer Healthcare Llc Process for the preparation of 4- {4-[({[4 -chloro-3 -(trifluoromethyl)-phenyl]amino} carbonyl)amino]-3-fluorophenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide, its salts and monohydrate
AR081060A1 (es) * 2010-04-15 2012-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Procedimiento para preparar 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-n-metilpiridin-2-carboxamida
CA2796744A1 (en) * 2010-04-17 2011-10-20 Bayer Healthcare Llc Synthetic metabolites of fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
WO2011146725A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Bayer Healthcare Llc Biomarkers for a multikinase inhibitor
CA2804795A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Nicholas Vrolijk Romidepsin solid forms and uses thereof
US20130183268A1 (en) 2010-07-19 2013-07-18 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
US8859502B2 (en) 2010-09-13 2014-10-14 Celgene Corporation Therapy for MLL-rearranged leukemia
JP2013537918A (ja) 2010-09-27 2013-10-07 エクセリクシス， インク． 去勢抵抗性前立腺癌および骨芽細胞骨転移の治療のためのｍｅｔおよびｖｅｇｆの二元阻害薬
EA201300420A1 (ru) 2010-10-01 2013-09-30 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Комбинации, которые содержат замещенный n-(2-ариламино) арилсульфонамид
WO2012118978A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods for treating oncovirus positive cancers
CN103561761A (zh) 2011-03-23 2014-02-05 加利福尼亚大学董事会 用于使用抗-整合素改善抗血管生成疗法的方法和组合物
JO3438B1 (ar) * 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
WO2012162025A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-29 President And Fellows Of Harvard College Methods of selecting cancer patients for treatment with n,n'-diarylurea compounds and n,n'-diarylthiourea compounds
EA201400064A1 (ru) * 2011-06-28 2014-05-30 Байер Хелфкеэ Ллк Офтальмологическая фармацевтическая композиция для местного применения, которая содержит регорафениб
EP2543372A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-09 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for the treatment of liver cancer
ES2627120T3 (es) 2011-07-08 2017-07-26 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicamento para el tratamiento del cáncer de hígado
KR101374530B1 (ko) * 2011-07-14 2014-03-14 연세대학교 원주산학협력단 디에틸스틸베스트롤을 함유하는 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR101909433B1 (ko) * 2011-12-02 2018-10-18 고쿠리츠다이가쿠호우진 야마구치 다이가쿠 키나제 저해제의 부작용 저감제
CN103169720B (zh) * 2011-12-21 2016-12-07 张雅珍 蒽环类抗生素及其可药用盐在治疗视网膜静脉阻塞中的用途
BRPI1107182B1 (pt) * 2011-12-29 2022-03-08 Fundação De Amparo À Pesquisa Do Estado De Minas Gerais - Fapemig Composições farmacêuticas contendo ang-(1-7) ou outro agonista do receptor mas em combinação com inibidores de pi3k/akt para tratamento terapêutico anticâncer
CN104394855A (zh) 2012-05-31 2015-03-04 拜耳医药股份有限公司 用于测定肝细胞癌(hcc)患者的治疗的有效响应的生物标记
KR101386697B1 (ko) * 2012-06-18 2014-04-18 아주대학교산학협력단 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물
CN104379128A (zh) * 2012-06-25 2015-02-25 拜尔健康护理有限责任公司 含有西地尼布的局部眼科药物组合物
AR092439A1 (es) 2012-09-06 2015-04-22 Bayer Healthcare Llc Composicion farmaceutica recubierta que contiene regorafenib
AU2013202506B2 (en) 2012-09-07 2015-06-18 Celgene Corporation Resistance biomarkers for hdac inhibitors
MY183969A (en) * 2012-09-25 2021-03-17 Bayer Pharma AG Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer
AU2013331380B2 (en) 2012-10-15 2018-03-22 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
AU2013202507B9 (en) 2012-11-14 2015-08-13 Celgene Corporation Inhibition of drug resistant cancer cells
UY35183A (es) 2012-12-21 2014-07-31 Bayer Healthcare Llc Composición farmacéutica oftalmológica tópica que contiene regorafenib
CN104250227A (zh) * 2013-06-29 2014-12-31 广东东阳光药业有限公司 瑞戈非尼新晶型及其制备方法
WO2015006752A1 (en) * 2013-07-12 2015-01-15 The Regents Of The University Of California Combination therapies for malaria
WO2015011659A1 (en) * 2013-07-24 2015-01-29 Dr. Reddys Laboratories Limited Crystalline polymorphic forms of regorafenib and processes for the preparation of polymorph i of regorafenib
WO2015035531A1 (zh) * 2013-09-12 2015-03-19 杭州普晒医药科技有限公司 瑞格非尼盐晶型及其制备方法和用途
NZ630311A (en) 2013-12-27 2016-03-31 Celgene Corp Romidepsin formulations and uses thereof
CN103923000A (zh) * 2014-01-29 2014-07-16 苏州晶云药物科技有限公司 几种新晶型及其制备方法
CN104829523B (zh) * 2014-04-30 2017-10-31 药源药物化学（上海）有限公司 瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法
US9790185B2 (en) 2014-07-09 2017-10-17 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of regorafenib and its crystalline forms
WO2016038590A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of crystalline form i of regorafenib
WO2016051422A2 (en) * 2014-09-29 2016-04-07 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide and its polymorphs thereof
CN105566215B (zh) * 2014-10-17 2018-02-16 沈阳药科大学 一种瑞戈非尼的制备方法
CN105777625B (zh) * 2014-12-24 2020-05-22 浙江海正药业股份有限公司 一种制备4-（4-氨基-3-氟苯氧基）-n-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法
CN104586808B (zh) * 2014-12-27 2017-08-18 北京元延医药科技股份有限公司 抗肿瘤药物组合物
CN104910067A (zh) * 2015-03-05 2015-09-16 南京工业大学 一锅法合成瑞戈非尼的方法
CN105218440A (zh) * 2015-09-07 2016-01-06 河南中医学院 一种高纯瑞戈非尼的制备方法
CN105330600B (zh) * 2015-11-30 2018-05-22 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种瑞戈菲尼的制备方法
SG11201806116SA (en) * 2016-01-18 2018-08-30 Natco Pharma Ltd An improved process for the preparation of regorafenib
US10435409B2 (en) 2016-02-04 2019-10-08 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of ibrutinib
WO2017151044A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-08 Medivir Ab Combination therapy with sorafenib or regorafenib and a phosphoramidate prodrug of troxacitabine
US10519113B2 (en) 2016-08-17 2019-12-31 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer
JP7110232B2 (ja) * 2017-04-18 2022-08-01 イーライ リリー アンド カンパニー フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物
CA3244313A1 (en) 2017-06-02 2025-06-13 Bayer Healthcare Llc Combination of regorafenib and pd-1/pd-l1(2) inhibitors for treating cancer
WO2019157020A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
CA3142097A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Washington University Mitogen-activated protein kinase inhibitors, methods of making, and methods of use thereof
CN111053751A (zh) * 2018-10-16 2020-04-24 正大天晴药业集团股份有限公司 瑞戈非尼的缓释片剂及其制备方法
CN109796401B (zh) * 2019-04-04 2023-10-17 新乡双鹭药业有限公司 一种瑞戈非尼原料药的制备方法
AU2020340427A1 (en) 2019-08-29 2022-03-31 Hibercell, Inc. PERK inhibiting compounds
GB201913123D0 (en) * 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
EP3861989A1 (en) 2020-02-07 2021-08-11 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical composition containing regorafenib and a stabilizing agent
WO2021160708A1 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Bayer Aktiengesellschaft Combination of regorafenib and msln-ttc for treating cancer
CN112159351B (zh) * 2020-09-21 2021-12-07 广州南鑫药业有限公司 一种多靶点抗肿瘤药物的制备方法
IT202000022636A1 (it) 2020-09-25 2022-03-25 Ente Ospedaliero Specializzato In Gastroenterologia Istituto Nazionale Di Ricovero E Cura A Caratter “terapia di combinazione di sorafenib e/o regorafenib con la proteina ricombinante umana proteoglicano-4 per il trattamento dell'epatocarcinoma”
CN112842998A (zh) * 2021-01-19 2021-05-28 深圳市简一生物科技有限公司 一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法
CN117233391A (zh) * 2023-08-28 2023-12-15 南方医科大学南方医院 一种用于预测胃癌免疫治疗和/或化疗疗效的生物标志物及其应用

Family Cites Families (470)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US502504A (en) 1893-08-01 Hermann thoms
US1792156A (en) * 1928-01-17 1931-02-10 Gen Aniline Works Inc 5-halogen-2-amino-1-alkyloxy and 1-aralkyloxy-benzenes and intermediate products thereof and process of preparing them
US2093265A (en) 1931-03-31 1937-09-14 Ici Ltd Process for the manufacture of diaryl ureas
US2046375A (en) 1931-06-04 1936-07-07 Ici Ltd p-halogen-omicron-alkoxy-aniline derivatives and process of preparing the same
US2288422A (en) * 1938-11-11 1942-06-30 Gen Aniline & Film Corp Mixed ureas
US2973386A (en) * 1943-01-05 1961-02-28 Harry A Weldon Purification of sym dichloro-bis (2, 4, 6-trichlorophenyl)urea
US2502504A (en) * 1946-10-18 1950-04-04 John L Botner Hogshead
DE925476C (de) 1950-04-29 1955-03-21 Variapat Ag Verfahren zur Herstellung von farblosen, wasserloeslichen, trifluormethyl- und sulfonsaeuregruppenhaltigen, aliphatischen oder aromatischen Carbonsaeure- bzw. Sulfonsaeurearyliden
US2683082A (en) 1950-12-09 1954-07-06 Ethyl Corp Nu-aryl-nu'-(p-hydroxyphenyl) ureas as antioxidants for petroleum hydrocarbon fuels
US2722544A (en) 1950-12-26 1955-11-01 Variapat Ag Trifluoromethyl halogenated diphenylcarbamide sulfonic acids and their preparation
US2781330A (en) * 1953-02-09 1957-02-12 Monsanto Chemicals Rubber containing urea compound as an anti-exposure cracking agent
NL185660B (nl) * 1953-03-06 Great Lakes Chemical Corp Werkwijze voor het bereiden van alkali- of aardalkalimetaalbromiden.
US2745874A (en) * 1953-06-18 1956-05-15 Geigy Ag J R Insecticidal derivatives of diphenyl urea
GB771333A (en) 1953-12-22 1957-03-27 Geigy Ag J R Improvements relating to halogen substituted diphenyl urea and thiourea compounds and their use
NL193403A (me) * 1953-12-22 1924-02-17
GB828231A (en) 1955-10-20 1960-02-17 Geigy Ag J R Improvements relating to insecticidal compounds and their use
US2877268A (en) * 1956-12-24 1959-03-10 Monsanto Chemicals Substituted ureas
US2960488A (en) 1958-04-25 1960-11-15 Eastman Kodak Co Poly-alpha-olefins containing substituted ureas
NL254871A (me) 1959-08-14
NL277504A (me) 1961-04-21
CH479557A (de) 1961-09-11 1969-10-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung neuer mehrbasischer Verbindungen
US3200035A (en) 1962-06-01 1965-08-10 Ciba Ltd Treatment of synthetic products, especially synthetic fibers
US3284433A (en) 1963-07-17 1966-11-08 Merck & Co Inc 4-phenoxy-carbanilides
FR1457172A (fr) 1964-12-12 1966-10-28 Ferrania Spa Procédé pour la production d'images photographiques en couleurs et matériel photographique correspondant
FR90420E (me) 1965-06-09 1968-02-21
US3424760A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3424762A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H Certain 3-ureidopyrrolidines
US3424761A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3743498A (en) 1967-10-31 1973-07-03 Du Pont Method of selectively controlling undesirable vegetation
US3547940A (en) 1967-10-31 1970-12-15 Du Pont Substituted ureido isoxazoles
SE370866B (me) 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
DE1768244A1 (de) 1968-04-19 1971-10-14 Bayer Ag N-(2,2,4,4-Tetrafluor-1,3-benz-dioxanyl)-harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3754887A (en) 1969-05-05 1973-08-28 Du Pont Ureidopyrazoles defoliants
US3646059A (en) * 1969-05-05 1972-02-29 Du Pont Plant growth regulatory ureidopyrazoles
US3668222A (en) * 1969-05-14 1972-06-06 Sandoz Ltd 11-desacetoxy-wortmannin
BE754782A (fr) 1969-08-14 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives du thiophene a action herbicide
US3823161A (en) 1970-05-07 1974-07-09 Exxon Research Engineering Co Aminothiophene derivatives
US3860645A (en) * 1973-05-23 1975-01-14 Givaudan Corp Bacteriostatic substituted carbanilides
US4062861A (en) 1973-07-27 1977-12-13 Shionogi & Co., Ltd. 3-Isoxazolylurea derivatives
US4212981A (en) 1973-07-27 1980-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing 3-isoxazolylurea derivatives
US4116671A (en) 1973-07-27 1978-09-26 Shionogi & Co., Ltd. 3-Isoxazolylcarbamate derivatives
JPS5031039A (me) 1973-07-27 1975-03-27
US4001256A (en) * 1973-12-26 1977-01-04 The Upjohn Company Pyridylalkyl phenyl ureas and their n-oxides
US3931201A (en) 1974-01-22 1976-01-06 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4009847A (en) * 1974-04-17 1977-03-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1-Tertiary-alkyl-3-(substituted thienyl)ureas and 1-tertiary-alkyl-3-(substituted thietyl)ureas as antihypertensive agents
US3990879A (en) 1974-12-26 1976-11-09 Eli Lilly And Company Method of controlling aquatic weeds
US4111683A (en) 1975-06-27 1978-09-05 Chevron Research Company N-alkyl or alkoxy-N'-substituted hydrocarbyl urea
DE2637947C2 (de) 1976-08-24 1985-09-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrafluor-1,3-benzodioxanyl-benzoylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Insektizide
JPS5840946B2 (ja) 1976-10-29 1983-09-08 石原産業株式会社 Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリジルオキシフエニルウレア系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する殺虫剤
US4173637A (en) 1976-10-29 1979-11-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-Benzoyl-N'-pyridyloxy phenyl urea and insecticidal compositions thereof
US4071524A (en) * 1976-11-08 1978-01-31 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of urea
US4183854A (en) * 1976-11-10 1980-01-15 John Wyeth & Brother Limited Thiazole compound
US4042372A (en) 1976-11-19 1977-08-16 Eli Lilly And Company Substituted thiadiazolotriazinediones and method of preparation
DE2817449A1 (de) 1978-04-21 1979-10-31 Bayer Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
GB1590870A (en) 1978-05-31 1981-06-10 Shionogi & Co N-(5-t-butyl-3-isoxazolyl) alkanamide derivatives having herbicidal activity
JPS5562066A (en) 1978-11-03 1980-05-10 Toshihiko Okamoto N-(2-substituted-4-pyridyl)-urea and thio urea, their preparation and plant growth regulator
DE2848330A1 (de) 1978-11-03 1980-05-14 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 1,2, 3-thiadiazol-5-yl-harnstoffen
FI800559A7 (fi) 1979-03-14 1981-01-01 F Hoffmann La Roche & Co Virtsa-ainejohdannaiset.
JPS55124763A (en) 1979-03-19 1980-09-26 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 5-trifluoromethyl-2-pyridone derivative
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4468380A (en) 1979-12-26 1984-08-28 Eli Lilly And Company Anticoccidial combinations comprising polyether antibiotics and carbanilides
CH649078A5 (de) 1980-01-25 1985-04-30 Reanal Finomvegyszergyar Verfahren zur herstellung von n-mono- oder disubstituierten n-aryl-harnstoff-derivaten.
EP0040179B1 (de) 1980-05-14 1984-08-29 Ciba-Geigy Ag Phenylbenzoylharnstoffe
EP0057797B1 (en) 1981-02-03 1986-06-25 Imperial Chemical Industries Plc Process for the extraction of metal values and novel metal extractants
US4526997A (en) 1981-05-06 1985-07-02 Doherty George O P O Anticoccidial combinations comprising polyether antibiotics and carbanilides
US4511571A (en) * 1981-10-20 1985-04-16 Ciba Geigy Corporation N-(2-Pyridyloxyphenyl)-N'-benzoyl ureas, pesticidal compositions containing same and pesticidal methods of use
US4473579A (en) 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US4623662A (en) 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
DE3211851A1 (de) * 1982-03-31 1983-10-06 Basf Ag Dihydrothiophen-carbonester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPS58203957A (ja) * 1982-05-25 1983-11-28 Ube Ind Ltd 尿素誘導体の製法
IL69621A0 (en) 1982-09-02 1983-12-30 Duphar Int Res Pharmaceutical compositions having antitumor activity,comprising certain phenylurea derivatives
CA1254212A (en) * 1982-11-12 1989-05-16 Shiro Hirai Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same
DE3305866A1 (de) 1983-02-19 1984-08-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiophen-carbonester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
US4499097A (en) 1983-03-10 1985-02-12 American Cyanamid Company 2-(Pyridyl)imidazolyl ketones
GB8325496D0 (en) 1983-09-23 1983-10-26 Hider R C Pharmaceutical compositions
CH663353A5 (de) 1984-03-28 1987-12-15 Joaquin Amat Larraz Mittel gegen krebs.
US4540566A (en) 1984-04-02 1985-09-10 Forest Laboratories, Inc. Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose
JPS6193163A (ja) 1984-10-12 1986-05-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する抗癌剤
US4727077A (en) 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
DE3529247A1 (de) 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von thienylharnstoffen und -isoharnstoffen als leistungsfoerdernde mittel bei tieren, neue thienylharnstoffe und -isoharnstoffe und ihre herstellung
DE3540377A1 (de) 1985-11-14 1987-05-21 Bayer Ag Thienooxazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer
DE3541631A1 (de) * 1985-11-26 1987-05-27 Bayer Ag Selektiv-fungizide verwendung von thienylharnstoff-derivaten
AU594098B2 (en) 1985-12-11 1990-03-01 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
EP0230400A3 (de) 1986-01-21 1990-02-14 Ciba-Geigy Ag N-3-(5-Trifluormethyl-pyridyl-2-oxy)-phenyl-N'-benzoylharnstoffe zur Bekämpfung von Helminthen an Nutztieren
JPS62185013A (ja) 1986-02-08 1987-08-13 Green Cross Corp:The 易吸収性医薬組成物
DE3612830A1 (de) 1986-04-16 1987-10-22 Basf Ag Thiadiazolylharnstoff enthaltendes mittel zur entblaetterung von pflanzen
EP0255297B1 (en) * 1986-07-31 1993-04-21 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
EP0262560A3 (en) 1986-09-29 1989-07-05 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Benzoyl urea compound
US4835180A (en) 1986-10-02 1989-05-30 Sterling Drug Inc. N-(ω-cyanoalkyl)aminophenols and use as inhibitors of lipoxygenase activity
NZ221964A (en) * 1986-10-03 1990-03-27 Ishihara Sangyo Kaisha Benzoylurea compounds and insecticidal compositions
EP0264904A3 (en) 1986-10-23 1988-08-17 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pharmaceutical compositions containing benzoyl urea derivatives
DE3636190A1 (de) * 1986-10-24 1988-04-28 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von n,n-diaryl-harnstoffen
JPH06100808B2 (ja) 1987-05-28 1994-12-12 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法
DE3810382A1 (de) 1988-03-26 1989-10-12 Bayer Ag 5-amino-1-phenylpyrazole, verfahren sowie 5-halogen-1-phenylpyrazole als zwischenprodukte zu deren herstellung und ihre verwendung als herbizide
JP2791156B2 (ja) 1988-08-23 1998-08-27 ザ ヌトラスウィート カンパニー 強力甘味料としての置換アリール尿素
JPH0278699A (ja) 1988-09-12 1990-03-19 Green Cross Corp:The ベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体
FR2662692B1 (fr) 1990-05-30 1995-04-28 Novapharme Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique.
FR2639636B1 (fr) 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
JPH02196719A (ja) 1989-01-24 1990-08-03 Green Cross Corp:The 粉末状医薬組成物
JPH02237922A (ja) 1989-01-24 1990-09-20 Green Cross Corp:The 抗ウィルス剤
EP0379915A1 (de) 1989-01-26 1990-08-01 Bayer Ag Substituierte Phenoxybenzonitril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwuchsregulatoren
JP3002204B2 (ja) * 1989-03-13 2000-01-24 株式会社東芝 時系列信号認識装置
US4973675A (en) 1989-04-13 1990-11-27 University Of Tennessee Research Center Hybrid nitrosoureidoanthracyclines having antitumor activity
JPH0395153A (ja) 1989-06-15 1991-04-19 Mitsubishi Kasei Corp ジフェニル尿素誘導体
US5665543A (en) 1989-07-18 1997-09-09 Oncogene Science, Inc. Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators
IL95860A0 (en) 1989-10-13 1991-07-18 Ciba Geigy Ag Thienylthioureas,-isothioureas and-carbodiimides
EP0425443A1 (de) 1989-10-27 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Injizierbares parasitizides Mittel
DK40890D0 (da) 1990-02-16 1990-02-16 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
CN1034934C (zh) * 1990-06-19 1997-05-21 明治制果株式会社 血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物的制备方法
GB9017892D0 (en) 1990-08-15 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
EP0525197B1 (en) * 1991-01-21 1997-08-27 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone analogs
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5270458A (en) 1991-04-02 1993-12-14 The Trustees Of Princeton University Nucleic acids encoding fragments of hematopoietic stem cell receptor flk-2
US5185438A (en) 1991-04-02 1993-02-09 The Trustees Of Princeton University Nucleic acids encoding hencatoporetic stem cell receptor flk-2
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
NO921449L (no) 1991-04-17 1992-10-19 American Home Prod Karbamater av rapamycin
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
US5185358A (en) * 1991-06-24 1993-02-09 Warner-Lambert Co. 3-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
WO1993004170A1 (en) 1991-08-23 1993-03-04 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Raf protein kinase therapeutics
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
US5254582A (en) 1992-02-05 1993-10-19 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods
US5508288A (en) * 1992-03-12 1996-04-16 Smithkline Beecham, P.L.C. Indole derivatives as 5HT1C antagonists
WO1993024458A1 (en) 1992-05-28 1993-12-09 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)
US5312820A (en) * 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
JP2717481B2 (ja) 1992-08-25 1998-02-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
CN2146707Y (zh) 1992-09-08 1993-11-17 华东冶金学院 高炉软水冷却系统检漏装置
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
US5512473A (en) 1993-01-29 1996-04-30 Brent; Roger Max-interacting proteins and related molecules and methods
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW272942B (me) 1993-02-10 1996-03-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DK41193D0 (da) 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
DE4322806A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Janich Gmbh & Co Vorrichtung zur Abdichtung zwischen zwei Anlagenteilen
IL110296A (en) 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5378725A (en) * 1993-07-19 1995-01-03 The Arizona Board Of Regents Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with wortmannin and analogs thereof
US6514745B1 (en) 1993-07-19 2003-02-04 The Regents Of The University Of California Oncoprotein protein kinase
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5441947A (en) 1993-08-25 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting vascular restenosis
US5504103A (en) * 1993-08-25 1996-04-02 Eli Lilly And Company Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with 17 β-hydroxywortmannin and analogs thereof
US5468773A (en) 1993-08-25 1995-11-21 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
ATE186551T1 (de) 1993-09-17 1999-11-15 Smithkline Beecham Corp Medikamente bindendes protein
US6361773B1 (en) 1993-09-17 2002-03-26 Smithkline Beecham Corporation Antibodies produced against cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding proteins
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
CA2133815A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-13 Jeffrey Alan Dodge Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with viridin, demethoxyviridin, viridiol, demethoxyviridiol, virone, wortmannolone, and analogs thereof
US5596001A (en) * 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
DE69433501T2 (de) 1993-11-08 2004-11-04 Smithkline Beecham Corp. Oxazole zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
JPH07141053A (ja) 1993-11-17 1995-06-02 Nec Niigata Ltd クロック発生回路
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
CH686211A5 (de) * 1994-01-27 1996-02-15 Ciba Geigy Ag Motten- und Koferschutzmittel.
US6524832B1 (en) 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US6811779B2 (en) * 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
DE4412334A1 (de) 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5744362A (en) 1994-05-31 1998-04-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US5656612A (en) 1994-05-31 1997-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US5447957A (en) 1994-06-02 1995-09-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
US5470882A (en) 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
WO1995033458A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
US5786362A (en) 1994-06-16 1998-07-28 University Of Miami Method of treating Hormone independent cancer
EP0690344A1 (en) 1994-06-29 1996-01-03 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
US5480906A (en) * 1994-07-01 1996-01-02 Eli Lilly And Company Stereochemical Wortmannin derivatives
FR2722319B1 (fr) 1994-07-08 1996-08-14 Thomson Csf Dispositif de visualisation couleurs
US5597719A (en) * 1994-07-14 1997-01-28 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Interaction of RAF-1 and 14-3-3 proteins
EP0784612A1 (en) 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
DK0708085T3 (da) 1994-10-19 2002-11-11 Novartis Ag Antivirale ethere af aspartatproteasesubstrat-isostere
CA2161376C (en) 1994-10-27 2005-01-11 Toshiaki Minami Reversible multi-color thermal recording medium
DE69520951T2 (de) 1994-10-28 2001-11-22 Novozymes A/S, Bagsvaerd Verfahren zur chemischen ausrüstung von unlöslichen polymerfasern
TW313568B (me) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
FR2729567B1 (fr) * 1995-01-20 1997-06-13 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques et procede de teinture mettant en oeuvre cette composition
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
US5814646A (en) 1995-03-02 1998-09-29 Eli Lilly And Company Inhibitors of amyloid beta-protein production
DE19512639A1 (de) 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5773459A (en) 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5710173A (en) 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
HUP9602538A3 (en) * 1995-09-18 1997-08-28 Sankyo Co New urea and amide derivatives having acat inhibitory activity, their preparation and their use
SE510846C2 (sv) 1995-11-06 1999-06-28 Moelnlycke Health Care Ab Innerförpackning för i en yttre förpackning sterilförpackade bukdukar
WO1997017329A1 (en) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
EP0882715B1 (en) * 1995-12-28 2003-04-23 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Novel n-(unsubstituted or substituted)-4-substituted-6-(unsubstituted or substituted)phenoxy-2-pyridinecarboxamides or thiocarboxamides, processes for producing the same, and herbicides
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6005008A (en) 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US6103692A (en) 1996-03-12 2000-08-15 The General Hospital Corporation Inhibiting protein interactions
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) * 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
CA2202578A1 (en) * 1996-04-15 1997-10-15 Mitsuru Shiraishi Hydroxypyridine derivatives, their production and use
TR199802136T2 (xx) 1996-04-23 2001-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated �MPDH enzimi inhibit�rleri olarak �re t�revleri.
US6232299B1 (en) 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
JPH09301858A (ja) 1996-05-13 1997-11-25 Senju Pharmaceut Co Ltd グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤
CA2255858C (en) 1996-05-24 2007-09-11 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
US5910417A (en) 1996-05-31 1999-06-08 National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine Regulation of cytokine production in a hematopoietic cell
KR20000022273A (ko) 1996-06-27 2000-04-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 Il-8 수용체 길항제
EP0907362A4 (en) 1996-06-27 1999-12-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2000513360A (ja) * 1996-06-27 2000-10-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
CZ425598A3 (cs) 1996-06-27 1999-08-11 Smithkline Beecham Corporation Antagonista IL-8 receptoru
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5808080A (en) 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
WO1998017207A1 (en) 1996-10-21 1998-04-30 Synthes Ag Chur Surgical prosthetic device
AU4988997A (en) 1996-10-23 1998-05-15 Osteoscreen, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
JP2001503775A (ja) 1996-11-15 2001-03-21 ザ ピコワー インスティテュート フォー メディカル リサーチ Ｔ細胞の活性化に関係する疾患を治療するために有用なグアニルヒドラゾン
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
AU4966497A (en) 1996-11-18 1998-06-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel acylamino-substituted acylanilide derivatives or pharmaceutical composition comprising the same
FR2755967B1 (fr) * 1996-11-21 1999-01-29 Pf Medicament Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5929250A (en) 1997-01-23 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
WO1998032439A1 (en) 1997-01-23 1998-07-30 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
DE19706061A1 (de) 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
JP2001512445A (ja) 1997-02-12 2001-08-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８レセプターアンタゴニスト
TR199902432T2 (xx) * 1997-04-04 2000-01-21 Prizer Products Inc. Nikotinamid t�revleri.
DK0973735T3 (da) 1997-04-10 2003-06-23 Upjohn Co Polyaromatiske antivirale præparater
AU7080298A (en) 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Triazine derivatives, their production and agrochemical composition
US6210710B1 (en) 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6316479B1 (en) * 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
AU7726898A (en) 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
PL336990A1 (en) 1997-05-22 2000-07-31 Searle & Co 3(5)-heteroaryl group substituted pyrazoles as inhibitors of kinase p 38
DE69826695T2 (de) 1997-05-23 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
JP2002500650A (ja) 1997-05-23 2002-01-08 バイエル、コーポレイション Ｒａｆキナーゼ阻害剤
US6150395A (en) 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
US6294350B1 (en) 1997-06-05 2001-09-25 Dalhousie University Methods for treating fibroproliferative diseases
US5985592A (en) 1997-06-05 1999-11-16 Dalhousie University Uses for pentoxifylline or functional derivatives/metabolites thereof
EP1023066A4 (en) 1997-06-13 2001-05-23 Smithkline Beecham Corp NEW PYRAZOLE AND PYRAZOLINE SUBSTITUTED COMPOUND
CA2294076A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 6-phenoxypicolinic acid, alkylidenehydrazide derivatives, process for producing the same, and herbicide
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US6525065B1 (en) 1997-06-30 2003-02-25 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
AUPP003197A0 (en) 1997-09-03 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
WO1999020617A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
DE69835688T2 (de) 1997-10-31 2007-10-04 Aventis Pharma Ltd., West Malling Substituierte anilide
EP1028953A1 (en) 1997-11-03 2000-08-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6018065A (en) 1997-11-10 2000-01-25 Advanced Technology Materials, Inc. Method of fabricating iridium-based materials and structures on substrates, iridium source reagents therefor
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999026657A1 (en) 1997-11-25 1999-06-03 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of nitric oxide synthase
WO1999028305A1 (en) 1997-12-01 1999-06-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal cyclic amides
US6635421B1 (en) 1997-12-09 2003-10-21 Children's Medical Center Corporation Neuropilins and use thereof in methods for diagnosis and prognosis of cancer
SK282727B6 (sk) 1997-12-19 2002-11-06 Slovakofarma, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy
US6174901B1 (en) * 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
US20120046290A1 (en) 1997-12-22 2012-02-23 Jacques Dumas Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
DE69836563T2 (de) 1997-12-22 2007-05-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYL-SUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN
EP1449834A3 (en) 1997-12-22 2004-12-22 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US20080300281A1 (en) 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US20070244120A1 (en) 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
ES2154253T3 (es) 1997-12-22 2012-01-27 Bayer Healthcare Llc Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas.
IL136737A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
DE69834842T2 (de) 1997-12-22 2007-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Hemmung von raf-kinase unter verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten heterocyclischen harnstoffen
EP1047418B1 (en) 1997-12-22 2005-07-27 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
WO1999033458A1 (en) 1997-12-25 1999-07-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for percutaneous administration
US6221913B1 (en) * 1998-01-21 2001-04-24 Zymogenetics, Inc. Dialkyl ureas as calcitonin mimetics
FR2774824B1 (fr) 1998-02-09 2000-04-28 Moving Magnet Tech Actionneur lineaire ameliore
WO1999042821A2 (en) 1998-02-18 1999-08-26 Theryte Limited Treating cancer
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
US6413773B1 (en) * 1998-06-01 2002-07-02 The Regents Of The University Of California Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors as stimulators of endocrine differentiation
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6667340B1 (en) 1998-06-26 2003-12-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Inhibitors of phosphatidyl myo-inositol cycle
US6352977B1 (en) 1998-07-13 2002-03-05 Aventis Pharma Limited Substituted β-alanines
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
US6383734B1 (en) 1998-09-30 2002-05-07 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Method to determine inhibition of PAK3 activation of Raf-1
US6130053A (en) 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
HUP0104302A3 (en) 1998-11-06 2002-11-28 Abbott Gmbh & Co Kg Inhibition of the formation of vascular hyperpermeability
AU2156600A (en) 1998-11-25 2000-06-13 Cold Spring Harbor Laboratory Methods and reagents for increasing proliferative capacity and preventing replicative senescence
US6114517A (en) 1998-12-10 2000-09-05 Isis Pharmaceuticals Inc. Methods of modulating tumor necrosis factor α-induced expression of cell adhesion molecules
WO2000035455A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000035454A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6147107A (en) 1998-12-20 2000-11-14 Virginia Commonwealth University Specific inhibition of the P42/44 mitogen activated protein (map) kinase cascade sensitizes tumor cells
US20080269265A1 (en) 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
WO2000039116A1 (en) 1998-12-25 2000-07-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
RU2319693C9 (ru) * 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
ATE538794T1 (de) * 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
TWI284642B (en) 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP3519368B2 (ja) 1999-01-22 2004-04-12 麒麟麦酒株式会社 キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
ES2226785T3 (es) 1999-02-12 2005-04-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea como antagonistas de los receptores de orexina.
EP1157026A1 (en) 1999-02-22 2001-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
DE60023853T2 (de) 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
PL350357A1 (en) * 1999-03-12 2002-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyclic urea and related compounds useful as anti−inflammatory agents
ES2405316T3 (es) 1999-03-19 2013-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la enzima IMPDH
UA72244C2 (en) 1999-03-26 2005-02-15 Aryl-substituted pyrazols, imidazols, oxazols, thiazols, pyrrols and their use
US6140124A (en) 1999-04-06 2000-10-31 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of P38 mitogen activated protein kinase expression
US6316462B1 (en) 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
DE60009480T2 (de) 1999-05-05 2005-09-01 Aventis Pharma Ltd., West Malling Harnstoffe als modulatoren der zelladhäsion
HK1047236A1 (zh) 1999-05-14 2003-02-14 Imclone Llc 用表皮生长因子受体拮抗剂治疗难治的人肿瘤
HN2000000051A (es) 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
DE19927835A1 (de) 1999-06-18 2000-12-21 Clariant Gmbh Verwendung von verbesserten Cyanpigmenten in elektrophotographischen Tonern und Entwicklern, Pulverlacken und Ink-Jet-Tinten
EP1209578B1 (en) 1999-07-09 2007-02-14 Niigata Seimitsu Co., Ltd. Sampling function waveform data generating device
EP1200411B1 (en) 1999-07-09 2005-12-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
US6958333B1 (en) 1999-07-26 2005-10-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
WO2001009088A1 (en) 1999-07-28 2001-02-08 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Urea derivatives as inhibitors of ccr-3 receptor
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
US6372933B1 (en) 1999-08-26 2002-04-16 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing certain phenyl urea compounds
MXPA02003742A (es) 1999-10-15 2003-10-14 Kampen Group Inc Van Tratamiento de tumores dermicos, verrugas e infecciones virales usando p. acnes muerto por calor.
JP4955171B2 (ja) 1999-11-16 2012-06-20 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての尿素誘導体
US6525046B1 (en) * 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US7740841B1 (en) 2000-01-28 2010-06-22 Sunnybrook Health Science Center Therapeutic method for reducing angiogenesis
JP2003521543A (ja) 2000-02-07 2003-07-15 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ２−ベンゾチアゾリル尿素誘導体およびそのプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
JP2003525248A (ja) 2000-03-02 2003-08-26 ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ 血管内皮成長因子ｄを発現する癌の治療、スクリーニング、及び検出方法
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
HUP0300429A2 (hu) 2000-04-19 2003-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Javított felszívódási képességű szilárd diszperzió és eljárás az előállítására
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
WO2002007008A1 (en) 2000-04-28 2002-01-24 Ubink Cornelis Hubertus Johann Network procurement system
US6390102B1 (en) 2000-07-14 2002-05-21 General Electric Company Silicone compositions for personal care products and method for making
EP1311277A4 (en) 2000-07-18 2004-08-25 Joslin Diabetes Center Inc METHODS OF FIBROSIS MODULATION
MXPA02012909A (es) 2000-07-24 2004-05-05 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones mejoradas de dosis oral de 1-(5-ter-butil -2-p-tiolil2h -pirazol-3 -il)-3-(4-2 (2-morfolin-4-il -etoxi) -naftalen -1-il) -urea.
PY0117895A (es) 2000-07-31 2003-11-03 Pfizer Prod Inc Derivados de imidazol
EP1355933A2 (en) 2000-08-04 2003-10-29 Loma Linda University Medical Center Iron regulating protein-2 (irp-2) as a diagnostic for neurodegenerative diseases
WO2002014281A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine derivatives as inhibitors of p38
US20020173507A1 (en) 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
WO2002014338A1 (fr) 2000-08-17 2002-02-21 The Kitasato Institute Nouveaux derives de pseudoerythromycine
SK2002003A3 (en) 2000-08-31 2004-04-06 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
JP3768800B2 (ja) 2000-10-31 2006-04-19 キヤノン株式会社 画像形成装置
EP1345890A1 (en) 2000-11-17 2003-09-24 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
IL155820A0 (en) 2000-11-27 2003-12-23 Eric A Brill System, method and program for storing objects
CA2430065C (en) 2000-11-28 2008-05-20 Pfizer Products Inc. Salts of a isothiazole-4-carboxamide and their use as anti-hyperproliferation agents
EP1341771A2 (en) 2000-11-29 2003-09-10 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
CN1492874A (zh) 2000-12-21 2004-04-28 大环内酯
KR100362390B1 (ko) 2000-12-29 2002-11-23 삼성전자 주식회사 화상형성장치의 현상기-토너 카트리지 조립체
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1360173A2 (en) 2001-01-25 2003-11-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
FR2820136A1 (fr) 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
WO2002059081A2 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Urea derivatives as inhibitors of ccr-3 receptor
US6670364B2 (en) 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
EP3342411B1 (en) 2001-02-19 2019-08-21 Novartis Pharma AG Rapamycin derivative for treating pancreas cancer
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
JP2004528311A (ja) 2001-03-07 2004-09-16 テリック，インコーポレイテッド Ｆａｓ媒介アポトーシスの刺激剤としての置換ジアリールウレア
PE20020958A1 (es) 2001-03-23 2002-11-14 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
CA2490819A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
MXPA03009000A (es) 2001-04-13 2004-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos benzo-fusionados 1,4-disustituidos.
CA2443950C (en) 2001-04-20 2011-10-18 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207914A1 (en) 2001-04-20 2003-11-06 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2002088090A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole derived kinase inhibitors
CA2445003A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
ES2284887T3 (es) 2001-07-11 2007-11-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Metodos para tratar enfermedades transmitidas por citocinas.
US7371736B2 (en) 2001-11-07 2008-05-13 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Gene expression profiling based identification of DKK1 as a potential therapeutic targets for controlling bone loss
SE0103838D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation & product
ATE345130T1 (de) 2001-12-03 2006-12-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Arylharnstoff-verbindungen in kombination mit anderen zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen stoffen zur behandlungen menschlicher krebserkrankungen
AU2002365899B2 (en) 2001-12-04 2007-09-13 Onyx Pharmaceuticals, Inc. RAF-MEK-ERK pathway inhibitors to treat cancer
ES1050706Y (es) 2001-12-12 2002-08-16 Climastar Thermostone S L Convector electrico mejorado
BRPI0214840B8 (pt) 2001-12-21 2021-05-25 The Wellcome Trust métodos para a detecção de mutações oncogênicas humanas, métodos automatizados para detectar uma mutação e método e ensaio para identificar um ou mais compostos tendo atividade anti-proliferativa
AU2002356323A1 (en) 2001-12-24 2003-07-30 Catalyst Biomedica Limited Cancer-specific mutants of b-raf genes and uses thereof
US20040096855A1 (en) 2001-12-24 2004-05-20 Michael Stratton Genes
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
US20030207872A1 (en) 2002-01-11 2003-11-06 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU2003207961A1 (en) 2002-01-16 2003-07-30 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Compositions and their use for enhancing and inhibiting fertilization
MXPA04007191A (es) 2002-01-23 2005-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirimidina como inhibidores de rho-quinasa.
MXPA04007196A (es) 2002-01-23 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibidores de rho-quinasa.
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
US7928277B1 (en) 2002-02-11 2011-04-19 Cox Jr Henry Wilmore Method for reducing contamination
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US7645878B2 (en) * 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
US7476683B2 (en) 2002-08-27 2009-01-13 Merck Patent Gmbh Glycinamide derivatives as raf-kinase inhibitors
EP1537075B1 (en) 2002-09-05 2009-07-01 Neurosearch A/S Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
EP1562905A2 (en) 2002-10-24 2005-08-17 MERCK PATENT GmbH Methylene urea derivatives as raf-kinase inhibitors
CA2504933C (en) 2002-11-06 2012-10-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treating cancer using proteasome inhibitors
NZ539850A (en) 2002-11-15 2008-05-30 Novartis Ag Drug delivery device or system comprising pimecromilus
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
US20030232400A1 (en) 2002-12-20 2003-12-18 Susan Radka Methods of screening subjects for expression of soluble receptors of vascular endothelial growth factor (VEGF) for use in managing treatment and determining prognostic outcome
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
GB0317227D0 (en) 2003-07-23 2003-08-27 Pfizer Ltd Treatment of male sexual dysfunction
MXPA05009104A (es) 2003-02-28 2006-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de urea biciclica novedosa utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos.
ATE489379T1 (de) * 2003-02-28 2010-12-15 Bayer Healthcare Llc 2-oxo-1,3,5-perhydrotriazapinderivate, die sich zur behandlung von hyperproliferativen, angiogenen und entzündlichen erkrankungen eignen
UY28213A1 (es) * 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
JP4927533B2 (ja) 2003-02-28 2012-05-09 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な置換ピリジン誘導体
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
MXPA05010020A (es) 2003-03-24 2005-11-17 Merck Patent Gmbh Derivados de oxamida.
US6896863B2 (en) 2003-04-01 2005-05-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sodium cyanide process
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
CA2527573A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Cycloalkyl and heterocycloalkyl substituted benzothiophenes as therapeutic agents
US20040259926A1 (en) 2003-06-05 2004-12-23 Bruendl Michelle M. 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
GB2403151A (en) 2003-06-27 2004-12-29 Intermark Medical Innovations A device for rectal lavage
WO2005002673A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
JP4750701B2 (ja) 2003-07-07 2011-08-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング マロンアミド誘導体
CA2531454C (en) 2003-07-08 2011-10-25 Novartis Ag Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss
CA2531859C (en) 2003-07-11 2013-08-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Benzimidazole derivatives as raf kinase inhibitors
EP1648900A4 (en) 2003-07-11 2010-02-10 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS MACROCYCLES
EP1643991B1 (en) 2003-07-11 2014-03-12 Merck Patent GmbH Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
WO2005009367A2 (en) 2003-07-17 2005-02-03 Ambit Biosciences Corporation Treatment of diseases with kinase inhibitors
GB0317229D0 (en) 2003-07-23 2003-08-27 Pfizer Ltd Improved process
RS52625B (sr) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro supstituisana omega-karboksiaril difenil urea za lečenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti
TW200523262A (en) 2003-07-29 2005-07-16 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
DE10334663A1 (de) 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
EP1682181A2 (en) 2003-09-23 2006-07-26 Novartis AG Combination of a vegf receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent
DE10344223A1 (de) 2003-09-24 2005-04-21 Merck Patent Gmbh 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren
US20080045546A1 (en) * 2003-10-15 2008-02-21 Axel Bouchon Tetradydro-Naphthalene And Urea Derivatives
DE602004021838D1 (de) 2003-10-16 2009-08-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
MXPA06003607A (es) 2003-10-16 2006-06-05 Chiron Corp Quinazolinas, quinoxalinas, quinolinas e isoquinolinas 2.6-disubstituidas como inhibidores de la cinasa raf para el tratamiento del cancer.
DE10349587A1 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
DE10352979A1 (de) 2003-11-13 2005-06-09 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidinone
CA2545711A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
DE10354060A1 (de) 2003-11-19 2005-06-02 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate
ATE447957T1 (de) 2003-12-09 2009-11-15 Us Gov Health & Human Serv Verfahren zur unterdrückung einer immunantwort oder zur behandlung von proliferativen erkrankungen
AU2004299174A1 (en) 2003-12-10 2005-06-30 Merck Patent Gmbh Diacylhydrazine derivatives
AU2005211448A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Bisarylurea derivatives
MXPA06010667A (es) 2004-03-19 2007-07-04 Penn State Res Found Metodos combinatorios y composiciones para el tratamiento de melanoma.
ATE517885T1 (de) 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
JP5128948B2 (ja) 2004-08-27 2013-01-23 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌の治療のための新規な薬剤組成物
MY191349A (en) 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
ES2368930T3 (es) 2004-09-06 2011-11-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pirazolopirimidinas como inhibidores de proteína cinasa b (akt).
KR101381454B1 (ko) 2004-09-29 2014-04-04 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 열역학적으로 안정한 형태의 ｂａｙ 43-9006 토실레이트
NZ554119A (en) 2004-09-29 2010-07-30 Bayer Schering Pharma Ag Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide
WO2006076592A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
KR101335932B1 (ko) 2005-03-07 2013-12-04 바이엘 헬스케어 엘엘씨 암의 치료를 위한 오메가-카르복시아릴 치환된 디페닐우레아를 포함하는 제약 조성물
DE102005015253A1 (de) 2005-04-04 2006-10-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2006125539A2 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Bayer Healthcare Ag Combination therapy comprising diaryl ureas for treating diseases
RU2007148266A (ru) 2005-05-27 2009-07-10 Байер ХельсКер АГ (DE) Комбинированная терапия с использованием соединения диарилмочевины и ингибиторов pi3, akt-киназы или mtor (рапамицины) для лечения рака
ES2381962T3 (es) 2005-09-21 2012-06-04 4Sc Ag Nuevos sulfonilpirroles como inhibidores de las HDAC
CN101506351A (zh) 2005-10-21 2009-08-12 拜尔健康护理有限责任公司 用于癌症预测和预后及监测癌症治疗的方法
US8329408B2 (en) * 2005-10-31 2012-12-11 Bayer Healthcare Llc Methods for prognosis and monitoring cancer therapy
WO2007053574A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Combinations comprising sorafenib and interferon for the treatment of cancer
WO2007053573A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Treatment of cancer with sorafenib
US20080311601A1 (en) 2005-11-02 2008-12-18 Elting James J Methods for Prediction and Prognosis of Cancer, and Monitoring Cancer Therapy
KR20080067000A (ko) 2005-11-10 2008-07-17 바이엘 헬스케어 아게 폐 고혈압을 치료하기 위한 디아릴 우레아
EP1948176B1 (en) 2005-11-10 2011-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaryl ureas for treating pulmonary hypertension
WO2007059155A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
KR20080073745A (ko) 2005-11-14 2008-08-11 바이엘 헬스케어 엘엘씨 암의 예측 및 예후 방법, 및 암 치료 요법을 모니터하는방법
WO2007059154A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Bayer Healthcare Llc Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors
JP2009518298A (ja) 2005-12-01 2009-05-07 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療に有用な尿素化合物
US20090227637A1 (en) 2005-12-15 2009-09-10 Olaf Weber Diaryl ureas for treating virus infections
JP2009519265A (ja) 2005-12-15 2009-05-14 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト ウイルス感染を処置するためのジアリールウレア
JP2009524585A (ja) 2005-12-15 2009-07-02 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト ウイルス感染を処置するためのジアリールウレア
ES2480440T3 (es) 2005-12-21 2014-07-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados sustituidos de pirimidina útiles en el tratamiento del cáncer y de otros trastornos
US20090197922A1 (en) 2006-01-24 2009-08-06 The University Of Chicago Compositions and methods for treating pulmonary hypertension
EP2002264A2 (en) 2006-03-31 2008-12-17 Bayer HealthCare LLC Methods for prediction and prognosis of cancer, and monitoring cancer therapy
US20080045589A1 (en) * 2006-05-26 2008-02-21 Susan Kelley Drug Combinations with Substituted Diaryl Ureas for the Treatment of Cancer
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
CA2668748A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph iii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
CA2667720A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Abbott Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
WO2008058644A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorph ii of 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)-3-fluorophenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide
EP2111401B1 (en) 2006-12-20 2011-02-16 Bayer HealthCare, LLC 4-{4-[({3-tert-butyl-1-[3-(hydroxymethyl) phenyl]-1h-pyrazol-5-yl } carbamoyl)-amino]-3-fluorophenoxy} -n-methylpyridine-2-carboxamide as well as prodrugs and salts thereof for the treatment of cancer
US20100150863A1 (en) 2006-12-20 2010-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Hydroxy methyl phenyl pyrazolyl urea compound useful in treatment of cancer
EP2129376B1 (en) 2007-01-19 2013-07-24 Bayer HealthCare LLC Treatment of cancers with acquired resistance to KIT inhibitors
CA2675979A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Bayer Healthcare Llc Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
US8110887B2 (en) 2007-06-21 2012-02-07 Sharp Kabushiki Kaisha Photodetector and display device provided with the same
JP5076072B2 (ja) 2008-03-24 2012-11-21 矢崎総業株式会社 圧着端子、及びこの圧着端子を用いた圧着構造
EP2296641A1 (en) 2008-06-25 2011-03-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diaryl urea for treating heart failure
JP5439494B2 (ja) 2008-10-21 2014-03-12 バイエル ヘルスケア エルエルシー 肝細胞癌と関連するシグネチャ遺伝子の同定
JP5077375B2 (ja) 2010-02-26 2012-11-21 井関農機株式会社 コンバイン

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006528196A (ja) 2006-12-14
HK1179259A1 (en) 2013-09-27
RS52625B (sr) 2013-06-28
JP2011168599A (ja) 2011-09-01
HK1093978A1 (en) 2007-03-16
BR122016015715B8 (pt) 2021-05-25
CN102816113B (zh) 2015-05-13
EP1663978A2 (en) 2006-06-07
CL2004001834A1 (es) 2005-06-03
HRP20060073B1 (hr) 2014-03-14
AR079933A2 (es) 2012-02-29
JP5505906B2 (ja) 2014-05-28
HRP20060073A2 (en) 2006-06-30
WO2005009961B1 (en) 2005-06-02
TW200524604A (en) 2005-08-01
ECSP066302A (es) 2006-07-28
DE602004010407T2 (de) 2008-10-16
US20130131122A1 (en) 2013-05-23
US20050038080A1 (en) 2005-02-17
BRPI0412219A (pt) 2006-08-22
BE2013C067I2 (me) 2023-08-09
PL1663978T3 (pl) 2008-04-30
CA2532865C (en) 2013-08-06
WO2005009961A2 (en) 2005-02-03
JP4777887B2 (ja) 2011-09-21
WO2005009961A3 (en) 2005-03-31
KR101139557B1 (ko) 2012-04-30
BR122016015715B1 (pt) 2020-10-20
IL173256A0 (en) 2006-06-11
LU92300I2 (fr) 2013-12-30
SI1663978T1 (sl) 2008-02-29
NO335323B1 (no) 2014-11-10
BRPI0412219B8 (pt) 2021-07-27
AU2004259760B2 (en) 2010-12-23
KR20060052866A (ko) 2006-05-19
RS20060037A (sr) 2008-06-05
AU2004259760B9 (en) 2011-02-03
CY1107094T1 (el) 2012-10-24
FR13C0060I1 (me) 2013-12-13
CN1856469A (zh) 2006-11-01
AU2011201337B2 (en) 2013-02-14
NO20060870L (no) 2006-04-07
AU2011201337A1 (en) 2011-04-14
CN1856469B (zh) 2013-03-06
TWI341201B (en) 2011-05-01
PT1663978E (pt) 2008-02-15
MY142799A (en) 2010-12-31
LU92300I9 (me) 2019-01-16
EA200600317A1 (ru) 2006-06-30
FR13C0060I2 (fr) 2014-04-11
CN102816113A (zh) 2012-12-12
TNSN06020A1 (en) 2007-10-03
CR10193A (me) 2008-09-30
NZ544920A (en) 2009-11-27
DE602004010407D1 (de) 2008-01-10
CA2532865A1 (en) 2005-02-03
US8637553B2 (en) 2014-01-28
ES2297490T3 (es) 2008-05-01
IL173256A (en) 2011-03-31
AR091405A2 (es) 2015-02-04
NZ580384A (en) 2011-03-31
BRPI0412219B1 (pt) 2018-02-06
AR048741A1 (es) 2006-05-24
CY2013039I1 (el) 2015-11-04
AU2004259760A1 (en) 2005-02-03
UA84156C2 (ru) 2008-09-25
MA27946A1 (fr) 2006-06-01
MEP38308A (en) 2011-02-10
EA010485B1 (ru) 2008-10-30
DK1663978T3 (da) 2008-04-07
US20090192127A1 (en) 2009-07-30
EP1663978B1 (en) 2007-11-28
HUS1300073I1 (hu) 2017-04-28
CY2013039I2 (el) 2015-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004259760B9 (en) Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
WO2011130728A1 (en) Synthetic metabolites of fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention diseases and conditions
CA2526617C (en) Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
CA2516624C (en) 2-oxo-1,3,5-perhydrotriazapine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative, angiogenesis, and inflammatory disorders
MXPA04007830A (es) Arilureas como inhibidores de cinasa.
AU2013200394B2 (en) Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
ZA200600609B (en) Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
MXPA06000860A (en) Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
HK1179259B (en) Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
HK1183231A (en) Synthetic metabolites of fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention diseases and conditions
HK1093978B (en) Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions