CN112842998A - 一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法 - Google Patents

一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法，包括瑞戈非尼、载体材料和药物协同剂；所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：(2～15)：(2～5)的质量比组成；所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1：(1～5)的质量比组成；所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：(1～2)的质量比组成。通过一定的工艺将瑞戈非尼制成聚丙烯酰胺～瑞戈非尼～聚维酮“三明治”结构的固体分散体，从内到外促进瑞戈非尼溶解，同时还可避免固体分散体在长时间贮存过程中发生老化现象，提高稳定性，该分散剂的溶出速率在30分钟时可以达到≥90％，从而能够快速达到较高的血药浓度，有效的提高瑞戈非尼的生物利用度，更利于药效的发挥。

Description

一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法。
背景技术
瑞戈非尼，化学名为：N～(4～氯～3～(三氟甲基)苯基)～N’～2～氟～(4～ (2～(N～甲基氨甲酰基)～4～吡啶氧基)苯基)脲，结构式为：是一种新型的多激 酶抑制剂，能够阻断促进肿瘤生长的多种酶，由拜耳公司发现并开发，是一种有 效的抗癌和抗血管生成剂，其具有各种活性，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38 和/或flt～3激酶信号分子的抑制活性，并且其可用于治疗各种疾病和病症，如 过度增殖疾病，例如：癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，主要用于治疗转移 性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。瑞戈非尼结构上无亲水基团，几乎不溶于水，属 于BCSII类药物，即低溶解度高渗透性，此类药物的溶解度较低，药物的溶出是 吸收的限速过程。一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途径。常见提高难溶性药物溶出度的方法有：包合技术、 微粉化技术和固体分散体技术。其中，包合技术主要是利用亲水性环糊精的空穴 结构将疏水性的药物分子进行包嵌，形成包合物，从而达到对难溶性药物的增溶 效果，如公开号为：CN105879049A的中国专利申请“一种瑞戈非尼与β～环糊精 的包合物及其制备方法”将瑞戈非尼制成包合物，显著增加其溶解性，大大提高 了生物利用度，然而，包合技术由于受到药物分子量、空间结构等限制，成功率 较低，即使能成功包合，也存在载药量低等问题。微粉化技术是将药物进行微粉 化处理，使其粒径减小，表面积增加，从而提高溶出度，然而，微粉化处理瑞戈 非尼，存在引起瑞戈非尼晶型改变及纯度降低的风险，且微粉化瑞戈非尼表面静 电、压缩成形性差等物料性质改变，给制剂生产带来极大不便。固体分散体系指 药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系。其主要 特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到不同的用药目的：用 水溶性高分子载体，能够增加一些难溶性药物的溶解度和释放速度，提高口服生 物利用度；用难溶性高分子载体则不但能够提高药物生物利用度，还能延缓或控 制药物释放。在固体分散体中，难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的 载体材料中。但针对不同的药物，需要对固体分散体载体材料进行筛选，并根据 筛选出的载体材料通过合适的制备方法制备成固体分散体。现有技术中常用的固 体分散体载体材料包括聚维酮、羟丙基甲基纤维素、聚维酮4000、聚维酮6000、 泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、β～环糊精、α～环糊精等多种，这些载体材料 在不同的固体分散体中分散效果区别很大。
现有技术中，含有瑞戈非尼的药物组合物通常是通过口服给药，该给药方式 提供了最大舒适性和便利性。但是，由于瑞戈非尼一水合物有限的溶解度(在常 用溶剂中几乎不溶)，现有的给药形式活性成分溶出度低，生物利用度不高，且 剂型制备困难，因此，有必要提供一种不仅能提高溶解度或溶出度，又能够有较 高载药量，并可进一步进行制剂制备的瑞戈非尼固体分散剂及其制备方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法，可以有效解 决背景技术中的问题。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种瑞戈非尼分散剂，包括瑞 戈非尼、载体材料和药物协同剂。
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：(2～15)：(2～5)的质量比组成。
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1：(1～5)的质量比组成。
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：(1～2)的质量比组成。
作为本发明的一种优选技术方案，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠 以1：1的质量比组成。
作为本发明的一种优选技术方案，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠 以1：1的质量比组成。
作为本发明的一种优选技术方案，所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：5： 1的质量比组成。
作为本发明的一种优选技术方案，所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、 聚维酮K30、聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取100重量分的瑞戈非尼，将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1：1 的混合溶剂中，得瑞戈非尼药物溶液，备用，所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为10～ 25mg/ml；在混合溶剂中，所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为(5～15)：20；
(2)取质量比为1：1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水，制成载体溶液，备用， 所述载体溶液的浓度为50～100mg/ml；
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中，搅拌15～30min，然后加入药 物协同剂，再次搅拌20～45min,进行液相沉淀结晶反应，得到瑞戈非尼悬浊液；
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥，得到 瑞戈非尼分散体，然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内，在室温下继 续干燥12～24h，得到疏松干燥的固体；
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过80～100目筛，得到颗粒均匀且干燥的 瑞戈非尼分散剂。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(3)中，所述瑞戈非尼药物溶液的 进料速率为30～60mL/min，所述载体溶液的进料速率为50～800mL/min。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(3)中，所述超重力旋转填充床的 转速为1000～3000rpm，所述重结晶温度为15～45℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：该瑞戈非尼分散剂溶出速率在30 分钟时可以达到≥90％，从而能够快速达到较高的血药浓度，有效的提高瑞戈非 尼的生物利用度，更利于药效的发挥；并且本发明制备方法简单，易于连续化生 产。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下 面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实施例一
本发明提供一种技术方案：一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法，包括瑞戈非 尼、载体材料和药物协同剂；
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：(2～15)：(2～5)的质量比组成；
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1：(1～5)的质量比组成；
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：(1～2)的质量比组成。
本实施例中，优选的，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：1的 质量比组成。
本实施例中，优选的，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：1的 质量比组成。
本实施例中，优选的，所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：5：1的质量 比组成。
本实施例中，优选的，所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、 聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取100重量分的瑞戈非尼，将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1：1 的混合溶剂中，得瑞戈非尼药物溶液，备用，所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为 10mg/ml；在混合溶剂中，所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为5：20；
(2)取质量比为1：1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水，制成载体溶液，备用， 所述载体溶液的浓度为50mg/ml；
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中，搅拌15min，然后加入药物协 同剂，再次搅拌20min,进行液相沉淀结晶反应，得到瑞戈非尼悬浊液；
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥，得到 瑞戈非尼分散体，然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内，在室温下继 续干燥12h，得到疏松干燥的固体；
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过80目筛，得到颗粒均匀且干燥的瑞戈 非尼分散剂。
本实施例中，优选的，步骤(3)中，所述瑞戈非尼药物溶液的进料速率为 30mL/min，所述载体溶液的进料速率为50mL/min。
本实施例中，优选的，步骤(3)中，所述超重力旋转填充床的转速为1000rpm， 所述重结晶温度为15℃。
实施例二
本发明提供一种技术方案：一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法，包括瑞戈非 尼、载体材料和药物协同剂；
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：(2～15)：(2～5)的质量比组成；
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1：(1～5)的质量比组成；
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：(1～2)的质量比组成。
本实施例中，优选的，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：1的 质量比组成。
本实施例中，优选的，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：1的 质量比组成。
本实施例中，优选的，所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：5：1的质量 比组成。
本实施例中，优选的，所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、 聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取100重量分的瑞戈非尼，将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1：1 的混合溶剂中，得瑞戈非尼药物溶液，备用，所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为 20mg/ml；在混合溶剂中，所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为10：20；
(2)取质量比为1：1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水，制成载体溶液，备用， 所述载体溶液的浓度为60mg/ml；
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中，搅拌20min，然后加入药物协 同剂，再次搅拌30min,进行液相沉淀结晶反应，得到瑞戈非尼悬浊液；
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥，得到 瑞戈非尼分散体，然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内，在室温下继 续干燥18h，得到疏松干燥的固体；
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过80目筛，得到颗粒均匀且干燥的瑞戈 非尼分散剂。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(3)中，所述瑞戈非尼药物溶液的 进料速率为40mL/min，所述载体溶液的进料速率为100mL/min。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(3)中，所述超重力旋转填充床的 转速为2000rpm，所述重结晶温度为20℃。
实施例三
本发明提供一种技术方案：一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法，包括瑞戈非 尼、载体材料和药物协同剂；
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：(2～15)：(2～5)的质量比组成；
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1：(1～5)的质量比组成；
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：(1～2)的质量比组成。
本实施例中，优选的，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：1的 质量比组成。
本实施例中，优选的，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：1的 质量比组成。
本实施例中，优选的，所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：5：1的质量 比组成。
本实施例中，优选的，所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、 聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取100重量分的瑞戈非尼，将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1：1 的混合溶剂中，得瑞戈非尼药物溶液，备用，所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为 25mg/ml；在混合溶剂中，所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为15：20；
(2)取质量比为1：1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水，制成载体溶液，备用， 所述载体溶液的浓度为90mg/ml；
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中，搅拌30min，然后加入药物协 同剂，再次搅拌40min,进行液相沉淀结晶反应，得到瑞戈非尼悬浊液；
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥，得到 瑞戈非尼分散体，然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内，在室温下继 续干燥20h，得到疏松干燥的固体；
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过100目筛，得到颗粒均匀且干燥的瑞戈 非尼分散剂。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(3)中，所述瑞戈非尼药物溶液的 进料速率为60mL/min，所述载体溶液的进料速率为800mL/min。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤(3)中，所述超重力旋转填充床的 转速为3000rpm，所述重结晶温度为45℃。
实施例四
本发明提供一种技术方案：一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法，包括瑞戈非 尼、载体材料和药物协同剂；
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：(2～15)：(2～5)的质量比组成；
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1：(1～5)的质量比组成；
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：(1～2)的质量比组成。
本实施例中，优选的，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：1的 质量比组成。
本实施例中，优选的，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：1的 质量比组成。
本实施例中，优选的，所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：5：1的质量 比组成。
本实施例中，优选的，所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、 聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取100重量分的瑞戈非尼，将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1：1 的混合溶剂中，得瑞戈非尼药物溶液，备用，所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为 25mg/ml；在混合溶剂中，所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为15：20；
(2)取质量比为1：1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水，制成载体溶液，备用， 所述载体溶液的浓度为100mg/ml；
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中，搅拌30min，然后加入药物协 同剂，再次搅拌45min,进行液相沉淀结晶反应，得到瑞戈非尼悬浊液；
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥，得到 瑞戈非尼分散体，然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内，在室温下继 续干燥24h，得到疏松干燥的固体；
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过100目筛，得到颗粒均匀且干燥的瑞戈 非尼分散剂。
本实施例中，优选的，步骤(3)中，所述瑞戈非尼药物溶液的进料速率为 60mL/min，所述载体溶液的进料速率为800mL/min。
本实施例中，优选的，步骤(3)中，所述超重力旋转填充床的转速为3000rpm， 所述重结晶温度为45℃。
实施例五
本发明提供一种技术方案：一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法，包括瑞戈非 尼、载体材料和药物协同剂；
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：(2～15)：(2～5)的质量比组成；
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1：(1～5)的质量比组成；
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：(1～2)的质量比组成。
本实施例中，优选的，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：1的 质量比组成。
本实施例中，优选的，所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：1的 质量比组成。
本实施例中，优选的，所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：5：1的质量 比组成。
本实施例中，优选的，所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、 聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取100重量分的瑞戈非尼，将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1：1 的混合溶剂中，得瑞戈非尼药物溶液，备用，所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为 20mg/ml；在混合溶剂中，所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为14：20；
(2)取质量比为1：1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水，制成载体溶液，备用， 所述载体溶液的浓度为90mg/ml；
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中，搅拌30min，然后加入药物协 同剂，再次搅拌45min,进行液相沉淀结晶反应，得到瑞戈非尼悬浊液；
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥，得到 瑞戈非尼分散体，然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内，在室温下继 续干燥24h，得到疏松干燥的固体；
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过100目筛，得到颗粒均匀且干燥的瑞戈 非尼分散剂。
本实施例中，优选的，步骤(3)中，所述瑞戈非尼药物溶液的进料速率为 60mL/min，所述载体溶液的进料速率为800mL/min。
本实施例中，优选的，步骤(3)中，所述超重力旋转填充床的转速为3000rpm， 所述重结晶温度为45℃。
实施例一至实施例五中，所用瑞戈非尼原料药为瑞戈非尼分散剂，对其溶出 度进行检测，结果如下表所示：
Figure RE-GDA0003016932110000131
本发明中的瑞戈非尼分散剂溶出速率在30分钟时可以达到≥90％，从而能 够快速达到较高的血药浓度，有效的提高瑞戈非尼的生物利用度，更利于药效的 发挥；并且本发明制备方法简单，易于连续化生产。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的 技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述 的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有 各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求 保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种瑞戈非尼分散剂，其特征在于，包括瑞戈非尼、载体材料和药物协同剂；
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：(2～15)：(2～5)的质量比组成；
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1：(1～5)的质量比组成；
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：(1～2)的质量比组成。
2.根据权利要求1所述一种瑞戈非尼分散剂，其特征在于：所述瑞戈非尼和载体材料的质量比为1：10，所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1：1.5的质量比组成。
3.根据权利要求1所述一种瑞戈非尼分散剂，其特征在于：所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1：1的质量比组成。
4.根据权利要求1所述一种瑞戈非尼分散剂，其特征在于：所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1：5：1的质量比组成。
5.根据权利要求1所述一种瑞戈非尼分散剂，其特征在于：所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K90中的一种或多种。
6.根据权利要求1～5所述一种瑞戈非尼分散剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)取100重量分的瑞戈非尼，将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1：1的混合溶剂中，得瑞戈非尼药物溶液，备用，所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为10～25mg/ml；在混合溶剂中，所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为(5～15)：20；
(2)取质量比为1：1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水，制成载体溶液，备用，所述载体溶液的浓度为50～100mg/ml；
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中，搅拌15～30min，然后加入药物协同剂，再次搅拌20～45min,进行液相沉淀结晶反应，得到瑞戈非尼悬浊液；
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥，得到瑞戈非尼分散体，然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内，在室温下继续干燥12～24h，得到疏松干燥的固体；
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过80～100目筛，得到颗粒均匀且干燥的瑞戈非尼分散剂。
7.根据权利要求6所述一种瑞戈非尼分散剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述瑞戈非尼药物溶液的进料速率为30～60mL/min，所述载体溶液的进料速率为50～800mL/min。
8.根据权利要求7所述一种瑞戈非尼分散剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述超重力旋转填充床的转速为1000～3000rpm，所述重结晶温度为15～45℃。
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