CN112842998A - 一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法,包括瑞戈非尼、载体材料和药物协同剂;所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:(2~15):(2~5)的质量比组成;所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1:(1~5)的质量比组成;所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:(1~2)的质量比组成。通过一定的工艺将瑞戈非尼制成聚丙烯酰胺~瑞戈非尼~聚维酮“三明治”结构的固体分散体,从内到外促进瑞戈非尼溶解,同时还可避免固体分散体在长时间贮存过程中发生老化现象,提高稳定性,该分散剂的溶出速率在30分钟时可以达到≥90%,从而能够快速达到较高的血药浓度,有效的提高瑞戈非尼的生物利用度,更利于药效的发挥。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,特别涉及一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法。
背景技术
瑞戈非尼,化学名为:N~(4~氯~3~(三氟甲基)苯基)~N’~2~氟~(4~ (2~(N~甲基氨甲酰基)~4~吡啶氧基)苯基)脲,结构式为:是一种新型的多激 酶抑制剂,能够阻断促进肿瘤生长的多种酶,由拜耳公司发现并开发,是一种有 效的抗癌和抗血管生成剂,其具有各种活性,包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38 和/或flt~3激酶信号分子的抑制活性,并且其可用于治疗各种疾病和病症,如 过度增殖疾病,例如:癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病,主要用于治疗转移 性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。瑞戈非尼结构上无亲水基团,几乎不溶于水,属 于BCSII类药物,即低溶解度高渗透性,此类药物的溶解度较低,药物的溶出是 吸收的限速过程。一般难溶性药物的口服生物利用度较低,提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途径。常见提高难溶性药物溶出度的方法有:包合技术、 微粉化技术和固体分散体技术。其中,包合技术主要是利用亲水性环糊精的空穴 结构将疏水性的药物分子进行包嵌,形成包合物,从而达到对难溶性药物的增溶 效果,如公开号为:CN105879049A的中国专利申请“一种瑞戈非尼与β~环糊精 的包合物及其制备方法”将瑞戈非尼制成包合物,显著增加其溶解性,大大提高 了生物利用度,然而,包合技术由于受到药物分子量、空间结构等限制,成功率 较低,即使能成功包合,也存在载药量低等问题。微粉化技术是将药物进行微粉 化处理,使其粒径减小,表面积增加,从而提高溶出度,然而,微粉化处理瑞戈 非尼,存在引起瑞戈非尼晶型改变及纯度降低的风险,且微粉化瑞戈非尼表面静 电、压缩成形性差等物料性质改变,给制剂生产带来极大不便。固体分散体系指 药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系。其主要 特点是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下,达到不同的用药目的:用 水溶性高分子载体,能够增加一些难溶性药物的溶解度和释放速度,提高口服生 物利用度;用难溶性高分子载体则不但能够提高药物生物利用度,还能延缓或控 制药物释放。在固体分散体中,难溶性药物分子以无定形形态分布于高分子量的 载体材料中。但针对不同的药物,需要对固体分散体载体材料进行筛选,并根据 筛选出的载体材料通过合适的制备方法制备成固体分散体。现有技术中常用的固 体分散体载体材料包括聚维酮、羟丙基甲基纤维素、聚维酮4000、聚维酮6000、 泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、β~环糊精、α~环糊精等多种,这些载体材料 在不同的固体分散体中分散效果区别很大。
现有技术中,含有瑞戈非尼的药物组合物通常是通过口服给药,该给药方式 提供了最大舒适性和便利性。但是,由于瑞戈非尼一水合物有限的溶解度(在常 用溶剂中几乎不溶),现有的给药形式活性成分溶出度低,生物利用度不高,且 剂型制备困难,因此,有必要提供一种不仅能提高溶解度或溶出度,又能够有较 高载药量,并可进一步进行制剂制备的瑞戈非尼固体分散剂及其制备方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法,可以有效解 决背景技术中的问题。
为实现上述目的,本发明采取的技术方案为:一种瑞戈非尼分散剂,包括瑞 戈非尼、载体材料和药物协同剂。
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:(2~15):(2~5)的质量比组成。
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1:(1~5)的质量比组成。
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:(1~2)的质量比组成。
作为本发明的一种优选技术方案,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠 以1:1的质量比组成。
作为本发明的一种优选技术方案,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠 以1:1的质量比组成。
作为本发明的一种优选技术方案,所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:5: 1的质量比组成。
作为本发明的一种优选技术方案,所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、 聚维酮K30、聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)取100重量分的瑞戈非尼,将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1:1 的混合溶剂中,得瑞戈非尼药物溶液,备用,所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为10~ 25mg/ml;在混合溶剂中,所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为(5~15):20;
(2)取质量比为1:1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水,制成载体溶液,备用, 所述载体溶液的浓度为50~100mg/ml;
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中,搅拌15~30min,然后加入药 物协同剂,再次搅拌20~45min,进行液相沉淀结晶反应,得到瑞戈非尼悬浊液;
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥,得到 瑞戈非尼分散体,然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内,在室温下继 续干燥12~24h,得到疏松干燥的固体;
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过80~100目筛,得到颗粒均匀且干燥的 瑞戈非尼分散剂。
作为本发明的一种优选技术方案,步骤(3)中,所述瑞戈非尼药物溶液的 进料速率为30~60mL/min,所述载体溶液的进料速率为50~800mL/min。
作为本发明的一种优选技术方案,步骤(3)中,所述超重力旋转填充床的 转速为1000~3000rpm,所述重结晶温度为15~45℃。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:该瑞戈非尼分散剂溶出速率在30 分钟时可以达到≥90%,从而能够快速达到较高的血药浓度,有效的提高瑞戈非 尼的生物利用度,更利于药效的发挥;并且本发明制备方法简单,易于连续化生 产。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下 面结合具体实施方式,进一步阐述本发明。
实施例一
本发明提供一种技术方案:一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法,包括瑞戈非 尼、载体材料和药物协同剂;
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:(2~15):(2~5)的质量比组成;
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1:(1~5)的质量比组成;
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:(1~2)的质量比组成。
本实施例中,优选的,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:1的 质量比组成。
本实施例中,优选的,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:1的 质量比组成。
本实施例中,优选的,所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:5:1的质量 比组成。
本实施例中,优选的,所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、 聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)取100重量分的瑞戈非尼,将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1:1 的混合溶剂中,得瑞戈非尼药物溶液,备用,所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为 10mg/ml;在混合溶剂中,所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为5:20;
(2)取质量比为1:1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水,制成载体溶液,备用, 所述载体溶液的浓度为50mg/ml;
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中,搅拌15min,然后加入药物协 同剂,再次搅拌20min,进行液相沉淀结晶反应,得到瑞戈非尼悬浊液;
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥,得到 瑞戈非尼分散体,然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内,在室温下继 续干燥12h,得到疏松干燥的固体;
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过80目筛,得到颗粒均匀且干燥的瑞戈 非尼分散剂。
本实施例中,优选的,步骤(3)中,所述瑞戈非尼药物溶液的进料速率为 30mL/min,所述载体溶液的进料速率为50mL/min。
本实施例中,优选的,步骤(3)中,所述超重力旋转填充床的转速为1000rpm, 所述重结晶温度为15℃。
实施例二
本发明提供一种技术方案:一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法,包括瑞戈非 尼、载体材料和药物协同剂;
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:(2~15):(2~5)的质量比组成;
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1:(1~5)的质量比组成;
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:(1~2)的质量比组成。
本实施例中,优选的,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:1的 质量比组成。
本实施例中,优选的,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:1的 质量比组成。
本实施例中,优选的,所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:5:1的质量 比组成。
本实施例中,优选的,所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、 聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)取100重量分的瑞戈非尼,将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1:1 的混合溶剂中,得瑞戈非尼药物溶液,备用,所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为 20mg/ml;在混合溶剂中,所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为10:20;
(2)取质量比为1:1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水,制成载体溶液,备用, 所述载体溶液的浓度为60mg/ml;
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中,搅拌20min,然后加入药物协 同剂,再次搅拌30min,进行液相沉淀结晶反应,得到瑞戈非尼悬浊液;
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥,得到 瑞戈非尼分散体,然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内,在室温下继 续干燥18h,得到疏松干燥的固体;
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过80目筛,得到颗粒均匀且干燥的瑞戈 非尼分散剂。
作为本发明的一种优选技术方案,步骤(3)中,所述瑞戈非尼药物溶液的 进料速率为40mL/min,所述载体溶液的进料速率为100mL/min。
作为本发明的一种优选技术方案,步骤(3)中,所述超重力旋转填充床的 转速为2000rpm,所述重结晶温度为20℃。
实施例三
本发明提供一种技术方案:一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法,包括瑞戈非 尼、载体材料和药物协同剂;
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:(2~15):(2~5)的质量比组成;
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1:(1~5)的质量比组成;
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:(1~2)的质量比组成。
本实施例中,优选的,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:1的 质量比组成。
本实施例中,优选的,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:1的 质量比组成。
本实施例中,优选的,所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:5:1的质量 比组成。
本实施例中,优选的,所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、 聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)取100重量分的瑞戈非尼,将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1:1 的混合溶剂中,得瑞戈非尼药物溶液,备用,所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为 25mg/ml;在混合溶剂中,所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为15:20;
(2)取质量比为1:1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水,制成载体溶液,备用, 所述载体溶液的浓度为90mg/ml;
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中,搅拌30min,然后加入药物协 同剂,再次搅拌40min,进行液相沉淀结晶反应,得到瑞戈非尼悬浊液;
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥,得到 瑞戈非尼分散体,然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内,在室温下继 续干燥20h,得到疏松干燥的固体;
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过100目筛,得到颗粒均匀且干燥的瑞戈 非尼分散剂。
作为本发明的一种优选技术方案,步骤(3)中,所述瑞戈非尼药物溶液的 进料速率为60mL/min,所述载体溶液的进料速率为800mL/min。
作为本发明的一种优选技术方案,步骤(3)中,所述超重力旋转填充床的 转速为3000rpm,所述重结晶温度为45℃。
实施例四
本发明提供一种技术方案:一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法,包括瑞戈非 尼、载体材料和药物协同剂;
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:(2~15):(2~5)的质量比组成;
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1:(1~5)的质量比组成;
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:(1~2)的质量比组成。
本实施例中,优选的,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:1的 质量比组成。
本实施例中,优选的,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:1的 质量比组成。
本实施例中,优选的,所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:5:1的质量 比组成。
本实施例中,优选的,所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、 聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)取100重量分的瑞戈非尼,将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1:1 的混合溶剂中,得瑞戈非尼药物溶液,备用,所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为 25mg/ml;在混合溶剂中,所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为15:20;
(2)取质量比为1:1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水,制成载体溶液,备用, 所述载体溶液的浓度为100mg/ml;
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中,搅拌30min,然后加入药物协 同剂,再次搅拌45min,进行液相沉淀结晶反应,得到瑞戈非尼悬浊液;
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥,得到 瑞戈非尼分散体,然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内,在室温下继 续干燥24h,得到疏松干燥的固体;
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过100目筛,得到颗粒均匀且干燥的瑞戈 非尼分散剂。
本实施例中,优选的,步骤(3)中,所述瑞戈非尼药物溶液的进料速率为 60mL/min,所述载体溶液的进料速率为800mL/min。
本实施例中,优选的,步骤(3)中,所述超重力旋转填充床的转速为3000rpm, 所述重结晶温度为45℃。
实施例五
本发明提供一种技术方案:一种瑞戈非尼分散剂及其制备方法,包括瑞戈非 尼、载体材料和药物协同剂;
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:(2~15):(2~5)的质量比组成;
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1:(1~5)的质量比组成;
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:(1~2)的质量比组成。
本实施例中,优选的,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:1的 质量比组成。
本实施例中,优选的,所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:1的 质量比组成。
本实施例中,优选的,所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:5:1的质量 比组成。
本实施例中,优选的,所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、 聚维酮K90中的一种或多种。
一种瑞戈非尼分散剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)取100重量分的瑞戈非尼,将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1:1 的混合溶剂中,得瑞戈非尼药物溶液,备用,所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为 20mg/ml;在混合溶剂中,所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为14:20;
(2)取质量比为1:1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水,制成载体溶液,备用, 所述载体溶液的浓度为90mg/ml;
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液 分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中,搅拌30min,然后加入药物协 同剂,再次搅拌45min,进行液相沉淀结晶反应,得到瑞戈非尼悬浊液;
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥,得到 瑞戈非尼分散体,然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内,在室温下继 续干燥24h,得到疏松干燥的固体;
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过100目筛,得到颗粒均匀且干燥的瑞戈 非尼分散剂。
本实施例中,优选的,步骤(3)中,所述瑞戈非尼药物溶液的进料速率为 60mL/min,所述载体溶液的进料速率为800mL/min。
本实施例中,优选的,步骤(3)中,所述超重力旋转填充床的转速为3000rpm, 所述重结晶温度为45℃。
实施例一至实施例五中,所用瑞戈非尼原料药为瑞戈非尼分散剂,对其溶出 度进行检测,结果如下表所示:
本发明中的瑞戈非尼分散剂溶出速率在30分钟时可以达到≥90%,从而能 够快速达到较高的血药浓度,有效的提高瑞戈非尼的生物利用度,更利于药效的 发挥;并且本发明制备方法简单,易于连续化生产。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的 技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述 的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有 各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求 保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种瑞戈非尼分散剂,其特征在于,包括瑞戈非尼、载体材料和药物协同剂;
所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:(2~15):(2~5)的质量比组成;
所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1:(1~5)的质量比组成;
所述药物协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:(1~2)的质量比组成。
2.根据权利要求1所述一种瑞戈非尼分散剂,其特征在于:所述瑞戈非尼和载体材料的质量比为1:10,所述载体材料为聚维酮和聚丙烯酰胺以1:1.5的质量比组成。
3.根据权利要求1所述一种瑞戈非尼分散剂,其特征在于:所述协同剂为二氧化硅和十二烷基硫酸钠以1:1的质量比组成。
4.根据权利要求1所述一种瑞戈非尼分散剂,其特征在于:所述瑞戈非尼、载体材料和协同剂以1:5:1的质量比组成。
5.根据权利要求1所述一种瑞戈非尼分散剂,其特征在于:所述聚维酮选自聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K90中的一种或多种。
6.根据权利要求1~5所述一种瑞戈非尼分散剂的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)取100重量分的瑞戈非尼,将其溶于丙酮与无水乙醇的质量比为1:1的混合溶剂中,得瑞戈非尼药物溶液,备用,所述瑞戈非尼药物溶液的浓度为10~25mg/ml;在混合溶剂中,所述瑞戈非尼与混合溶剂的质量比为(5~15):20;
(2)取质量比为1:1聚维酮和聚丙烯酰胺溶于水,制成载体溶液,备用,所述载体溶液的浓度为50~100mg/ml;
(3)将步骤(1)配置得到的瑞戈非尼药物溶液和步骤(2)中的载体溶液分别以一定的进料速率泵入超重力旋转填充床中,搅拌15~30min,然后加入药物协同剂,再次搅拌20~45min,进行液相沉淀结晶反应,得到瑞戈非尼悬浊液;
(4)将步骤(3)中的所得瑞戈非尼悬浊液去除有机溶剂并喷雾干燥,得到瑞戈非尼分散体,然后将得到瑞戈非尼分散体转移至真空干燥箱内,在室温下继续干燥12~24h,得到疏松干燥的固体;
(5)将步骤(4)所得的干燥固体过80~100目筛,得到颗粒均匀且干燥的瑞戈非尼分散剂。
7.根据权利要求6所述一种瑞戈非尼分散剂的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,所述瑞戈非尼药物溶液的进料速率为30~60mL/min,所述载体溶液的进料速率为50~800mL/min。
8.根据权利要求7所述一种瑞戈非尼分散剂的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,所述超重力旋转填充床的转速为1000~3000rpm,所述重结晶温度为15~45℃。
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