CN101773480B - 含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法 - Google Patents
含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101773480B CN101773480B CN2010100114860A CN201010011486A CN101773480B CN 101773480 B CN101773480 B CN 101773480B CN 2010100114860 A CN2010100114860 A CN 2010100114860A CN 201010011486 A CN201010011486 A CN 201010011486A CN 101773480 B CN101773480 B CN 101773480B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- docetaxel
- freeze
- circulation
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 title abstract 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 58
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 58
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- 238000007709 nanocrystallization Methods 0.000 claims description 17
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 4
- -1 amino acid salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 abstract description 12
- 238000010008 shearing Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 abstract 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 10
- 238000001132 ultrasonic dispersion Methods 0.000 description 10
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 description 2
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法,包括如下步骤:(1)将表面活性剂溶解于水溶液中形成溶液A;(2)将多西他赛分散于步骤(1)所得的溶液A中,形成混悬液B;(3)将混悬液B高速剪切1~3分钟,形成初乳C;(4)将初乳C采用高压乳匀法,形成多西他赛纳米结晶制剂;(5)向上述纳米结晶制剂中加入0.5~20%(单位:mg/ml)的冻干保护剂,过滤除菌;(6)冷冻干燥去除水分,制备干燥的多西他赛纳米结晶冻干剂。通过本发明制备工艺制备的多西他赛纳米结晶冻干剂具有安全性高、稳定性好、毒副作用低、疗效可靠等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有多西他赛的纳米结晶冻干剂及其制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
多西他赛(docetaxel)系从欧洲红豆杉(Taxusbaccata L)中提取的前体化合物10-脱乙酰基浆果赤霉素III经半合成得到的紫杉类化合物。多西他赛的作用机制与紫杉醇类似,抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍,对乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌等常见肿瘤均有确切疗效。
多西他赛结构式为:C43H53NO14,分子量为807.88,结构式如下:
多西他赛在水中的溶解度很低约为3μg/ml,口服生物利用度差,不足8%,为提高其生物利用度,目前临床上使用其注射剂,上市剂型为注射用多西他赛和多西他赛注射液,该类制剂在静脉滴注前以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解、稀释才能使用。该类制剂中还有吐温80和乙醇等溶剂,易产生溶血和过敏性反应,需提前服用地塞米松等药物防治,临床用药不方便,用药安全性低。因多西他赛在溶液中长时间放置容易被氧化、水解,从而降低主药多西他赛的含量,所以注射剂的质量稳定性差。迄今,并无解决上述问题的方案。
纳米结晶是一种纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体,以表面活性剂为增溶剂。与脂质系统相比,该技术可成功地将既难溶于水又难溶于油的药物制成制剂,克服了制备其它制剂需先溶解药物的缺点,通过简单的工艺和处方提高难溶性药物的生物利用度,同时避免大量附加成分对患者的毒副作用。制剂制备时保持了最佳结晶状态且具有足够小的药物粒度。另外此剂型的微粒特性可改变药物静脉注射的药代动力学特征,有高效低毒的效果;粒子变小促进溶出,能解决许多与口服生物利用度低相关的问题;药物呈固态可使其化学稳定;小粒子沉降慢,使其物理稳定。冷冻干燥后制成冻干制剂,进一步提高了制剂的稳定性。
高压乳匀法制备纳米结晶制剂与此法制备乳剂相比,由于无需控制温度,无需先将药物溶于油相中,无需考虑油相和水相的比例,制备过程更简单;制备过程中主要影响因素有表面活性剂和药物的浓度,影响因素少。制备过程简单,条件易于控制,重现性好的优势更利于高压乳匀法制备纳米结晶制剂进行工业化大规模生产。
发明内容
针对上述现有技术,本发明提供了一种含有多西他赛的纳米结晶冻干剂,其提高了多西他赛在制剂中的含量,解决了多西他赛在水中的溶解度低的问题,且不含吐温80,增加了该药的安全性。
本发明是通过以下技术方案实现的:
一种含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将表面活性剂溶解于水溶液中形成溶液A;
(2)将多西他赛分散于步骤(1)所得的溶液A中,形成混悬液B;
(3)将混悬液B高速剪切1~3分钟,形成初乳C;
(4)将初乳C采用高压乳匀法,形成多西他赛纳米结晶制剂;
(5)向上述纳米结晶制剂中加入0.5~20%(单位:mg/ml)的冻干保护剂,过滤除菌;
(6)冷冻干燥去除水分,制备干燥的多西他赛纳米结晶冻干剂。
所述表面活性剂为大豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、胆酸钠、牛黄胆酸钠或/和聚乙二醇,优选大豆磷脂、卵磷脂或泊洛沙姆,优选重量比为10∶1~100∶1。
所述步骤(1)中的水溶液为双蒸水、0.9%氯化钠水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和0.9%氯化钠的注射用水、含5%葡萄糖的林格氏注射液或磷酸盐缓冲液中的任一种。
所述步骤(3)中高速剪切转速为20000r/min。
所述步骤(4)中采用高压乳匀法时,分别在200bar循环10次,500bar循环10次,1000bar循环20次,此为经大量实验摸索出的最佳工艺,若循环压力太小或循环次数不够将不能制成结晶制剂或达到所要求的粒径。
所述步骤(5)中冻干保护剂为甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐或聚乙二醇中的任一种,或它们的混合物。
上述制备方法制备得到的纳米结晶制剂及其冻干剂。
通过本发明制备工艺制备的多西他赛纳米结晶冻干剂具有安全性高、稳定性好、毒副作用低、疗效可靠等优点。
本发明的最大优点是由于此制剂制备工艺简单,可通过滤膜过滤除菌因此可以实现工业化生产。
为了提高多西他赛的生物利用度,降低毒性作用,本发明制备过程中不加入有机溶剂或聚氧乙烯蓖麻油而选择适当的表面活性剂及浓度,在适当的压力下循环数次即可形成多西他赛纳米结晶,由于本发明工艺条件的严格筛选,所得到的纳米结晶粒径较小,经微孔滤膜过滤后结晶未被破坏。取多西他赛纳米结晶混悬液适量,滴加于铜网上,用2%磷钨酸进行负染,自然干燥后在透射电镜下(TEM)下观察,粒径在50~200nm之间,如图1、图2所示。
附图说明
图1为实施例1制备的纳米结晶冻干剂的透射电镜照片;(×5800)
图2为实施例2制备的纳米结晶冻干剂的粒径分布图(平均粒径67.8nm)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细的阐述,但不限于这些具体记载的实施例。
实施例1:
精密称取大豆磷脂300mg,加至60ml蒸馏水中溶解构成分散介质(溶液A)。加入30mg多西他赛,超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min高速剪切1~3min,制得初乳C。然后将初乳C采用高压乳匀法,分别在200bar循环10次,500bar循环10次,1000bar循环20次,制得多西他赛纳米结晶制剂。
以上制备的混悬液加入3.0g甘露醇后装入西林瓶中,置冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar 48h,得白色疏松状多西他赛纳米结晶冻干制剂,该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。
取多西他赛纳米结晶混悬液适量,滴加于铜网上,用2%磷钨酸进行负染,自然干燥后在透射电镜下(TEM)下观察,如图1所示,由于本发明工艺条件的严格筛选,所得到的纳米结晶粒径较小,经微孔滤膜过滤后结晶未被破坏。
制得纳米结晶制剂平均粒径133.5nm。
实施例2:
精密称取大豆磷脂600mg,加至60ml蒸馏水中溶解构成分散介质(溶液A)。加入30mg多西他赛,超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min高速剪切1~3min,制得初乳C。然后将初乳C采用高压乳匀法,分别在200bar循环10次,500bar循环20次,1000bar循环20次,制得多西他赛纳米结晶制剂。
以上制备的混悬液加入3.0g甘露醇后装入西林瓶中,置冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar 48h,得白色疏松状多西他赛纳米结晶冻干制剂,该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。
制得纳米结晶制剂平均粒径67.8nm。
实施例3:
精密称取大豆磷脂900mg,加至60ml蒸馏水中溶解构成分散介质(溶液A)。加入30mg多西他赛,超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min高速剪切1~3min,制得初乳C。然后将初乳C采用高压乳匀法,分别在200bar循环5次,500bar循环10次,1000bar循环20次,制得多西他赛纳米结晶制剂。
以上制备的混悬液加入3.0g甘露醇后装入西林瓶中,置冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar 48h,得白色疏松状多西他赛纳米结晶冻干制剂,该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。
制得纳米结晶制剂平均粒径63.2nm。
实施例4:
精密称取大豆磷脂1200mg,加至80ml蒸馏水中溶解构成分散介质(溶液A)。加入40mg多西他赛,超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min高速剪切1~3min,制得初乳C。然后将初乳C采用高压乳匀法,分别在200bar循环5次,500bar循环10次,1000bar循环20次,制得多西他赛纳米结晶制剂。
以上制备的混悬液加入1.6g蔗糖后装入西林瓶中,置冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar 48h,得白色疏松状多西他赛纳米结晶冻干制剂,该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。
制得纳米结晶制剂平均粒径68.0nm。
实施例5:
精密称取大豆磷脂1600mg,加至80ml蒸馏水中溶解构成分散介质(溶液A)。加入40mg多西他赛,超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min高速剪切1~3min,制得初乳C。然后将初乳C采用高压乳匀法,分别在200bar循环5次,500bar循环10次,1000bar循环20次,制得多西他赛纳米结晶制剂。
以上制备的混悬液加入3.2g乳糖后装入西林瓶中,置冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar 48h,得白色疏松状多西他赛纳米结晶冻干制剂,该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。
制得纳米结晶制剂平均粒径97.1nm。
实施例6:
精密称取大豆磷脂1800mg,加至60ml蒸馏水中溶解构成分散介质(溶液A)。加入40mg多西他赛,超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min高速剪切1~3min,制得初乳C。然后将初乳C采用高压乳匀法,分别在200bar循环10次,500bar循环10次,1000bar循环20次,制得多西他赛纳米结晶制剂。
以上制备的混悬液加入3.0g甘露醇后装入西林瓶中,置冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar 48h,得白色疏松状多西他赛纳米结晶冻干制剂,该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。
制得纳米结晶制剂平均粒径98.7nm。
实施例7:
精密称取大豆磷脂2400mg,加至60ml蒸馏水中溶解构成分散介质(溶液A)。加入40mg多西他赛,超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min高速剪切1~3min,制得初乳C。然后将初乳C采用高压乳匀法,分别在200bar循环10次,500bar循环10次,1000bar循环20次,制得多西他赛纳米结晶制剂。
以上制备的混悬液加入3.2g乳糖后装入西林瓶中,置冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar 48h,得白色疏松状多西他赛纳米结晶冻干制剂,该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。
制得纳米结晶制剂平均粒径100.5nm。
实施例8:
精密称取大豆磷脂3000mg,加至60ml蒸馏水中溶解构成分散介质(溶液A)。加入40mg多西他赛,超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min高速剪切1~3min,制得初乳C。然后将初乳C采用高压乳匀法,分别在200bar循环10次,500bar循环10次,1000bar循环20次,制得多西他赛纳米结晶制剂。
以上制备的混悬液加入3.2g乳糖后装入西林瓶中,置冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar 48h,得白色疏松状多西他赛纳米结晶冻干制剂,该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。
制得纳米结晶制剂平均粒径124.5nm。
实施例10:
精密称取大豆磷脂1000mg,加至100ml蒸馏水中溶解构成分散介质(溶液A)。加入80mg多西他赛,超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min高速剪切1~3min,制得初乳C。然后将初乳C采用高压乳匀法,分别在200bar循环10次,500bar循环10次,1000bar循环20次,制得多西他赛纳米结晶制剂。
以上制备的混悬液加入5g甘露醇后装入西林瓶中,置冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar 48h,得白色疏松状多西他赛纳米结晶冻干制剂,该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。
制得纳米结晶制剂平均粒径146.5nm。
实施例11:
精密称取泊洛沙姆(F68)200mg,加至80ml蒸馏水中溶解构成分散介质(溶液A)。加入40mg多西他赛,超声分散均匀得混悬液B。继续采用高速剪切机20000r/min高速剪切1~3min,制得初乳C。然后将初乳C采用高压乳匀法,分别在200bar循环10次,500bar循环10次,1000bar循环20次,制得多西他赛纳米结晶制剂。
以上制备的混悬液加入4.0g甘露醇后装入西林瓶中,置冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.5mbar 48h,得白色疏松状多西他赛纳米结晶冻干制剂,该冻干制剂加入2mL蒸馏水经振摇可于1min内完全复溶。
Claims (1)
1.一种含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)将表面活性剂溶解于水溶液中形成溶液A;
(2)将多西他赛分散于步骤(1)所得的溶液A中,形成混悬液B;
(3)将混悬液B高速剪切1~3分钟,形成初乳C;
(4)将初乳C采用高压乳匀法,形成多西他赛纳米结晶制剂;
(5)向上述纳米结晶制剂中加入0.5~20%的冻干保护剂,过滤除菌;
(6)冷冻干燥去除水分,制备干燥的多西他赛纳米结晶冻干剂;
所述步骤(1)中,表面活性剂为大豆磷脂或卵磷脂或泊洛沙姆,表面活性剂与多西他赛的重量比为10∶1~100∶1;
所述步骤(1)中的水溶液为双蒸水、0.9%氯化钠水溶液、5%葡萄糖水溶液、含5%葡萄糖和0.9%氯化钠的注射用水、含5%葡萄糖的林格氏注射液或磷酸盐缓冲液中的任一种;
所述步骤(3)中高速剪切转速为20000r/min;
所述步骤(4)中采用高压乳匀法时,分别在200bar循环10次,500bar循环10次,1000bar循环20次;
所述步骤(5)中冻干保护剂为甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、右旋糖酐、氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐或聚乙二醇中的任一种,或它们的混合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010100114860A CN101773480B (zh) | 2010-01-19 | 2010-01-19 | 含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010100114860A CN101773480B (zh) | 2010-01-19 | 2010-01-19 | 含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101773480A CN101773480A (zh) | 2010-07-14 |
CN101773480B true CN101773480B (zh) | 2012-03-14 |
Family
ID=42510157
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010100114860A Expired - Fee Related CN101773480B (zh) | 2010-01-19 | 2010-01-19 | 含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101773480B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102144969B (zh) * | 2011-04-12 | 2012-08-01 | 山东大学 | 一种依托泊苷纳米混悬液冻干制剂的制备方法 |
CN102579337B (zh) * | 2012-03-07 | 2013-11-06 | 山东大学 | 含有多西他赛的长循环脂质纳米混悬剂及其制备方法 |
CN102885786B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-04-02 | 山东大学 | 一种载多西他赛的混合胶束冻干制剂及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101160118A (zh) * | 2005-02-24 | 2008-04-09 | 依兰药物国际有限公司 | 多西紫杉醇或其类似物的纳米微粒制剂 |
-
2010
- 2010-01-19 CN CN2010100114860A patent/CN101773480B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101160118A (zh) * | 2005-02-24 | 2008-04-09 | 依兰药物国际有限公司 | 多西紫杉醇或其类似物的纳米微粒制剂 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
张熹等.纳米结晶在难溶性药物口服给药中的应用.《中国医药工业杂志》.2009,第40卷(第11期),852. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101773480A (zh) | 2010-07-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103393632B (zh) | 一种卡巴他赛药物组合物及其制备方法 | |
CN101366696B (zh) | 一种紫杉醇的水溶性注射用药物组合物、制备方法及用途 | |
CN102458112A (zh) | 纳米颗粒制剂及其用途 | |
CN102056596A (zh) | 纳米颗粒制剂及其用途 | |
CN101322682A (zh) | 难溶性药物纳米粒的制备方法 | |
CN101843582B (zh) | 紫杉醇纳米混悬剂及其制备方法 | |
WO2020034989A1 (zh) | 一种可注射的药物组合物及其制备方法 | |
CN1951400A (zh) | 蟾酥纳米脂质体及其制备方法 | |
CN101773480B (zh) | 含有多西他赛的纳米结晶制剂及其冻干剂的制备方法 | |
JP5759464B2 (ja) | オキサリプラチンのナノ粒子及びその製造方法 | |
CN103479577A (zh) | 含有丁酸氯维地平的脂质纳米混悬剂及其冻干制剂 | |
CN1813679A (zh) | 一种紫杉烷脂质体冻干组合物及其制备方法 | |
CN108283624B (zh) | 一种索拉非尼纳米脂质体制剂及其制备方法 | |
CN103110581A (zh) | 一种紫杉醇微乳药物组合物及其制备方法 | |
CN107157941B (zh) | 一种达沙替尼纳米制剂及其制备方法 | |
CN102335118B (zh) | 一种伏立康唑冻干胶束制剂及其制备方法 | |
CN103494829A (zh) | 一种抗耐药性的多功能纳米粒制剂及其制备方法 | |
CN104546718B (zh) | 一种长循环雷贝拉唑脂质体组合物及其制备方法和应用 | |
CN105125493A (zh) | 一种雷公藤甲素纳米脂质体的制备方法 | |
CN101181284A (zh) | 注射用伊曲康唑冻干组合物及制备方法 | |
CN102327222B (zh) | 一种盐酸托烷司琼脂质体注射剂 | |
CN102793678B (zh) | 一种不含吐温的多烯紫杉醇注射剂的制备方法 | |
CN107550887B (zh) | 一种治疗t细胞急性淋巴细胞白血病的复方纳米制剂及制备方法和应用 | |
CN108619525B (zh) | 奈妥吡坦-mPEG-PLA纳米粒及其制备方法和用途 | |
CN109248146B (zh) | 肿瘤靶向型注射用冬凌草甲素干混悬剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120314 |