CN108283624B - 一种索拉非尼纳米脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种索拉非尼纳米脂质体制剂,该脂质体制剂包含:索拉非尼1份,磷脂10~90份,胆固醇1~30份,白藜芦醇0.5~5份。本发明还公开了该脂质体制剂的制备方法。本发明中的索拉非尼纳米脂质体制剂利用脂质体的被动靶向及索拉非尼本身的多靶点特性,用于抗肝癌靶向治疗,口服或注射给药后,纳米载体能够增加索拉非尼在肝癌细胞聚集,使药物在局部缓慢释放,延长药物对肿瘤细胞的作用时间,提高局部药物浓度,降低索拉非尼全身毒副作用。此外,该脂质体制剂具有更好包封率和载药量,防止药物索拉非尼的渗漏,便于脂质体制剂的存储。本发明的制备方法简单,容易实现,能耗少,效率高,成本低。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药及抗肿瘤药物领域。更具体地,涉及一种索拉非尼纳米脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
索拉非尼(sorafenib),是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物,其首要开发目标为用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。它是一种多激酶抑制剂,临床前研究显示,索拉非尼能同时抑制RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性,以及VGFR-2、VEGF-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多种受体的酪氨酸激酶活性。Sorafenib具有双重的抗肿瘤作用:既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖,还可通过作用于VEGFR,抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。
由于索拉非尼溶解性能等原因(水中不溶,有机溶剂溶解度也较差),致使其生物利用度相当低。为提高其溶解度,前人做了很多工作,例如,公开号为CN103263390A的中国发明专利申请文件中,公开了一种以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为载体的索拉非尼纳米微球,其中索拉非尼包封率可达95%±2.2%,载药量6.5±0.2%,但其载体制备过程较为繁琐,且副产物多,限制了其工业化生产。公开号为CN101584661A的中国发明专利申请文件中,公开了一种供口服或注射用索拉非尼自微乳化给药系统及其制备方法,该发明的给药系统对索拉非尼有较大的增溶能力,且制备方法简单、产品安全、稳定、质量易于控制、适合大规模生产,但在制备过程中,用了大量的表面活性剂及助溶剂,使得该制剂经口服或注射后对人体有害。
因此,针对以上问题,需要提供一种新的索拉非尼制剂及制备方法。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种索拉非尼纳米脂质体制剂。
本发明的第二个目的在于提供一种索拉非尼纳米脂质体制剂的制备方法。
为达到上述第一个目的,本发明采用下述技术方案:
一种索拉非尼纳米脂质体制剂,该脂质体制剂包含:索拉非尼1份,磷脂10~90份,胆固醇1~30份,白藜芦醇0.5~5份。
本发明中的索拉非尼纳米脂质体制剂以索拉非尼为活性成分,以磷脂与胆固醇形成脂质体,其中,胆固醇可调节磷脂的流动性,将胆固醇与磷脂的添加量控制在前述添加配比范围内能获得结构更稳定的脂质体结构。发明人在研究过程中意外的发现,向该体系中加入白藜芦醇并控制白藜芦醇的添加量后,体系中的白藜芦醇与索拉非尼起到协同促进抗癌的作用。此外,白藜芦醇是一种生物性很强的天然多酚类物质,加入白藜芦醇还能防止磷脂的氧化,提高脂质体稳定性,从而提高脂质体的包封率和载药量,防止药物索拉非尼的渗漏,便于脂质体制剂的存储。
优选地,所述脂质体制剂包含:索拉非尼1份,磷脂10~40份,胆固醇1~5份,白藜芦醇0.5~2份。
优选地,所述脂质体制剂还包含冻干保护剂,冻干保护剂的添加量与所述磷脂的添加量比为2~10份:1份。
优选地,所述磷脂与胆固醇的质量比为3~10:1。
优选地,所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油和神经鞘磷脂中的一种或多种。
优选地,所述冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖和右旋糖苷和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
优选地,所述索拉非尼纳米脂质体制剂的粒径为20~200nm,PDI值为0.1~0.3;更优选地,所述索拉非尼纳米脂质体制剂的粒径为20~100nm。
为达到上述第二个目的,本发明采用下述技术方案:
一种索拉非尼纳米脂质体制剂的制备方法,所述方法包括将索拉非尼、磷脂、胆固醇及白藜芦醇的有机溶液与水溶性载体的水溶液采用超重力旋转床混合后,再进行透析、冻干处理得到索拉非尼纳米脂质体制剂的步骤。
优选地,所述索拉非尼纳米脂质体制剂的制备方法包括如下步骤:
1)将索拉非尼、磷脂、胆固醇及白藜芦醇溶于有机溶剂中得到有机溶液,将水溶性载体溶于水并调节pH至3~8得水溶液;
2)将步骤1)所得有机溶液与水溶液分别注入超重力旋转床中,在20~60℃温度下混合均匀,得混合溶液;
3)将步骤2)所得混合溶液透析,得索拉非尼纳米脂质体溶液;
4)将步骤3)所得索拉非尼纳米脂质体溶液进行冻干处理,得索拉非尼纳米脂质体制剂。
优选地,步骤1)中,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙三醇、叔丁醇、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。选用的有机溶剂绿色、安全,毒性小,且易挥发,易于后续的冻干处理。
优选地,步骤1)中,所述水溶性载体选自磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氯化钠和氯化钾中的一种或多种。
本发明的制备方法中,由于磷脂易水解,会使有机溶液的pH值降低,从而影响获得的脂质体的粒径及形貌,pH为3~8的水溶液可作为缓冲溶液,从而提供更稳定的环境,使得步骤2)中混合后的混合溶液pH值不会发生较大变化。
优选地,步骤2)中,有机溶液与水溶液注入超重力旋转床的进料体积比为1:1~1:15;所述有机溶液注入超重力旋转床的速度为1mL/min~8mL/min;所述水溶液注入超重力旋转床的速度为1mL/min~90mL/min。通过控制有机溶液与水溶液的进料比,能将脂质体粒径控制在纳米级。
优选地,所述超重力旋转床的转速为500rpm~2800rpm。
优选地,步骤3)中,透析液介质与步骤1)水溶液的介质相同。
优选地,步骤4)中,向步骤3)所得索拉非尼纳米脂质体溶液中加入冻干保护剂后再冻干处理。
优选地,所述冻干处理是指将溶液在液氮或低温装置中冻结然后在冻干机中冻干,或者直接将溶液在冻干机中冻干。
如无特殊说明,本发明中所用的原料均可通过商业市售购买获得。
本发明的有益效果如下:
本发明中的索拉非尼纳米脂质体制剂,通过对制剂配方原料的选择及添加量的控制,利用脂质体的被动靶向及索拉非尼本身的多靶点特性,用于抗肝癌靶向治疗,口服或注射给药后,纳米载体能够增加索拉非尼在肝癌细胞聚集,使药物在局部缓慢释放,延长药物对肿瘤细胞的作用时间,提高局部药物浓度,降低索拉非尼全身毒副作用。
本发明的索拉非尼纳米脂质体制剂中,白藜芦醇不仅能够防止磷脂被氧化,提高脂质体的稳定性,而且还可以改善其包封率,制剂的体外释放率及长期稳定性,且与索拉非尼协同抗癌,增强对肿瘤细胞的杀伤力。
本发明索拉非尼纳米脂质体制剂的制备方法中,创造性的利用超重力旋转填充床优异的传质能力,强化溶剂-反溶剂的传递与混合,将其应用于纳米脂质体的制备中,使索拉非尼纳米脂质体的制备过程在高度微观均匀地条件下进行,得到粒径可控、分布窄、稳定性高的纳米索拉非尼纳米脂质体制剂。
本发明制备方法简单,容易实现,能耗少,效率高,成本低,非常容易放大,达到连续化生产的发明目标,且加入冻干保护剂将脂质体做成粉剂,利于保存及运输。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出实施例1制得索拉非尼纳米脂质体制剂的透射电镜图。
图2示出实施例1制得索拉非尼纳米脂质体制剂及索拉非尼原料药在pH7.4条件下释药曲线。
图3示出实施例1制得索拉非尼纳米脂质体制剂及对照组制剂在相同放置条件下的药物渗漏率。
图4示出实施例1制得的索拉非尼纳米脂质体制剂与对照组制剂在相同放置条件下的磷脂氧化程度。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明,下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解,下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的,不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
1.索拉非尼纳米脂质体制剂的制备:
精密称取800mg磷脂酰胆碱、100mg胆固醇、50mg索拉非尼、60mg白藜芦醇溶于20mL甲醇中;将50mg磷酸二氢钾和50mg磷酸氢二钾加入200mL水中并调pH为6.5,开启超重力旋转床调节转速为2000rpm,甲醇相以2mL/min、水相以20mL/min进料,控制体系温度为30℃,待甲醇相进料完毕后,关闭超重力旋转床,记录此时混合溶液的体积为V1,并将所得混合溶液在水相介质中透析,记录此时混合溶液的体积为V2,得到索拉非尼纳米脂质体溶液。再向其中加入2g乳糖,并置于冷冻干燥机中冻干,所得冻干粉即为索拉非尼纳米脂质体制剂。图1示出了所得索拉非尼纳米脂质体制剂的透射电镜图,从图中可知,所得索拉非尼纳米脂质体冻干粉制剂的粒径为80nm左右,PDI值为0.21。
2.索拉非尼纳米脂质体制剂质量评价
制备得到的索拉非尼纳米脂质体制剂外观澄清,且有蓝色乳光。
①紫外分光光度计法建立索拉非尼标准曲线
精密称取5mg索拉非尼于50mL容量瓶,并用甲醇溶解稀释至刻度,得浓度约为100μg/ml的母液,分别精密移取0.5、1、2.5、5、10、25mL的母液于50mL容量瓶,并用甲醇稀释至刻度,分别得到浓度为1、2、5、10、20、50μg/mL的样品液,再分别精密量取上述各液3ml与比色皿中,利用紫外分光光度计测各样品液索拉非尼在265nm处的吸光度。以索拉非尼浓度为横坐标,吸光度为纵坐标,绘制索拉非尼标准曲线,得到线性回归方程:y=0.1018x+0.1233(R2=0.9987),式中,y为紫外吸光度,x为索拉非尼浓度(μg/mL)。
②包封率(EE%)和载药量(DL%)的测定
从上述体积为V1的混合溶液中精密量取1mL,并用10倍体积的甲醇破乳,采用紫外分光光度计测其浓度为C1;从上述体积为V2的脂质体溶液中精密量取1mL,并用10倍体积的甲醇破乳,采用紫外分光光度计测其浓度为C2。
计算包封率:
测得具体实施例1中制得的索拉非尼纳米脂质体包封率为88%,载药量为4.9%。
3.索拉非尼纳米脂质体制剂的体外释放率
精密移取制备的索拉非尼纳米脂质体1mL(约含索拉非尼2mg),置于已处理好的透析袋中,两端用夹子夹紧后放入装有100mL释放介质(磷酸盐缓冲液,pH为7.4)的溶出仪中,在37℃,转速为100rpm条件下,分别于1、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36、48h取介质3mL,同时补加相同温度相同体积的新鲜释放介质。去除的介质采用紫外分光光度计测定其吸光度。
计算累计释放百分率q%=Qn/Q0*100%。
式中,Qn为各时间点药物的累积释放量;q%为各时间点药物的累积释放百分率;Cn为第n个取样时间点的实测药物浓度;V0为溶出介质的总体积,Vi为每次取样体积,Ci为第i个取样时间点实测药物浓度;Q0为药物总质量;其中n=1~12,且n为整数,i=1~12,且i为整数。
以时间t(h)为横坐标;药物释放百分率q(%)为纵坐标,作出步骤1中制备得到的索拉非尼纳米脂质体制剂及索拉非尼原料药在释放介质(磷酸盐缓冲液,pH=7.4)中的释放曲线,如图2所示。
从图2可知,索拉非尼原料药在磷酸盐介质中几乎不释放,这是由于药物本身的难溶性决定的,索拉非尼在BCS分类中属于第Ⅱ类药物,溶解性低而渗透性高,正是由于它本身的低溶解性导致其极低的生物利用度从而限制其应用;载体释药在12h及36h分别达到84%及99%,可知大大提高了索拉非尼的溶解性及溶解效率,从而进一步提高药物的生物利用度。
4.索拉非尼纳米脂质体制剂的长期稳定性
对照组:制备不含白藜芦醇的索拉非尼脂质体,制备方法与上述1相同,区别在于:不加白藜芦醇,其余条件不变,制备得到作为对照的不含白藜芦醇的索拉非尼纳米脂质体制剂,测得其包封率为82%,载药量为4.5%。
将步骤1制备得到的制剂与对照组制剂放置于4℃条件下保存,固定间隔时间后取样,分别测脂质体制剂的渗漏率及磷脂氧化程度。
式中,EEi为各时间点载药系统中药物的包封率(i=1~12,且i为整数);F%为各时间点药物的渗漏百分率;EE0为最初制得的载药系统药物包封率。
以时间t(D)为横坐标;药物渗漏百分率F(%)为纵坐标,分别作出两种载索拉非尼脂质体制剂在相同放置环境下药物渗漏随时间变化曲线,如图3所示。
磷脂氧化程度:磷脂的氧化产物是醛类,能够与硫代巴比妥酸在酸性条件下反应生成有色化合物,该化合物在530nm处有最大吸收,而且其吸收值与磷脂氧化程度呈计量关系,因此可以530nm处的吸收值来表示磷脂的氧化程度。取与上述放置时间相同的纳米脂质体溶液,与硫代巴比妥酸酸性溶液混合,在100℃下水浴加热30min,后急剧冷却,测其在530nm出的吸收值,并绘制不同放置时间两种载索拉非尼脂质体的磷脂氧化程度,如图4所示。
从图3可以看出,放置两个月(60天)后,加入有白藜芦醇的脂质体制剂(步骤1制备得到的制剂),索拉非尼渗漏率更低为20%,而未加入白藜芦醇的脂质体制剂(对照组),其药物渗漏率高达40%。从图4可以看出,放置两个月后,较对照组而言,本实施例制备得到脂质体制剂磷脂氧化程度也较未加入白藜芦醇的脂质体小。对比可知,白藜芦醇的加入能够防止磷脂被氧化,提高脂质体的稳定性,降低药物渗漏率。
实施例2
索拉非尼纳米脂质体制剂的制备:
将7g磷脂酰胆碱、1g胆固醇、350mg索拉非尼、200mg白藜芦醇溶于200mL异丙醇溶液中,将4g磷酸二氢钾和6g磷酸氢二钠溶于2L水中并调缓冲液pH为7.4,开启超重力旋转床调节转速为2000rpm,异丙醇相以3mL/min、水相以30mL/min进料,控制体系温度为30℃,待异丙醇相进料完毕后,关闭超重力旋转床,记录此时混合溶液的体积为V1,并将所得混合溶液在水相介质中透析,记录此时混合溶液的体积为V2,得到索拉非尼纳米脂质体溶液。如实施例1中测得脂质体载药量和包封率分别为4.5%和85%。再向其中加入15g海藻糖和15g甘露醇,并置于冷冻干燥机中冻干,即得索拉非尼纳米脂质体冻干粉制剂,粒径为100nm左右,PDI值为0.15。
如实施例1的方法测试索拉非尼纳米脂质体制剂的体外释放率,经测定,本实施例制备得到的制剂有效的改善了药物的溶出度,12h的溶出度达到92%。如实施例1的长期稳定性测试结果显示,制备得到的索拉非尼纳米脂质体制剂有效的降低了索拉非尼的渗漏率,放置60天索拉非尼的渗漏率仅为18%;并且加入的白藜芦醇起到了抗氧化作用,放置60天,磷脂氧化程度仅为0.22。
实施例3
索拉非尼纳米脂质体制剂的制备:
将7g磷脂酰胆碱、1.5g胆固醇、480mg索拉非尼及480mg白藜芦醇溶于2L叔丁醇溶液中,将3g磷酸氢二钠和2g磷酸溶于10L水中并调缓冲液pH为5.0,开启超重力旋转床调节转速为1000rpm,叔丁醇相以3mL/min、水相以30mL/min进料,控制体系温度为25℃,待有机溶液进料完毕后,关闭超重力旋转床,记录此时混合溶液的体积为V1,并将所得混合溶液在水相介质中透析,记录此时混合溶液的体积为V2,得到索拉非尼纳米脂质体溶液。测得脂质体载药量和包封率分别为5%和90%。再向其中加入40g木糖醇,并置于冷冻干燥机中冻干,即得索拉非尼纳米脂质体制剂,粒径为65nm左右,PDI值为0.25。
如实施例1的方法测试索拉非尼纳米脂质体制剂的体外释放率,经测定,本实施例制备得到的制剂有效的改善了药物的溶出度,12h的溶出度达到89%。如实施例1的索拉非尼纳米脂质体制剂的长期稳定性测试结果显示,制备得到的索拉非尼纳米脂质体制剂有效的降低了索拉非尼的渗漏率,放置60天索拉非尼的渗漏率仅为19%;并且加入的白藜芦醇起到了抗氧化作用,放置60天,磷脂氧化程度仅为0.21。
实施例4
索拉非尼纳米脂质体制剂的制备:
将8g磷脂酰胆碱、1g胆固醇、320mg索拉非尼、400mg白藜芦醇溶于3L N,N二甲基乙酰胺中,2g氯化钠和2g磷酸溶于20L水中并调缓冲液pH为7,开启超重力旋转床调节转速为1000rpm,N,N二甲基乙酰胺相以2mL/min、水相以15mL/min进料,控制体系温度为40℃,待N,N二甲基乙酰胺相进料完毕后,关闭超重力旋转床,记录此时混合溶液的体积为V1,并将所得混合溶液在水相介质中透析,记录此时混合溶液的体积为V2,得到索拉非尼纳米脂质体溶液。测得脂质体载药量和包封率分别为4.6%和83%。再向其中加入30g右旋糖苷,10g蔗糖,25g聚乙烯比咯烷酮,并置于冷冻干燥机中冻干,即得索拉非尼纳米脂质体制剂,粒径为45nm左右,PDI值为0.23。
如实施例1的方法测试索拉非尼纳米脂质体制剂的体外释放率,经测定,本实施例制备得到的制剂有效的改善了药物的溶出度,12h的药物溶出度达到90%。如实施例1的索拉非尼纳米脂质体制剂的长期稳定性测试结果显示,制备得到的索拉非尼纳米脂质体制剂有效的降低了索拉非尼的渗漏率,放置60天索拉非尼的渗漏率仅为17%;并且加入的白藜芦醇起到了抗氧化作用,放置60天,磷脂氧化程度仅为0.20。
对比例1
重复实施例1,区别在于,将步骤1制备方法中旋转床转速改为200rpm,其余条件不变,制备得到的索拉非尼纳米脂质体溶液中脂质体载药量和包封率分别为2%和37%。制备得到索拉非尼纳米脂质体制剂,粒径为200nm。药物体外释结果显示,12h的药物溶出度仅为74%。放置60天索拉非尼的渗漏率为35%;磷脂氧化程度为0.42。
对比例2
重复实施例1,区别在于,将步骤1制备方法中温度改为80℃,其余条件不变,制备得到的索拉非尼纳米脂质体溶液中脂质体载药量和包封率分别为2.5%和45.8。制备得到索拉非尼纳米脂质体制剂,粒径为350nm。药物体外释结果显示,12h的药物溶出度为78%。放置60天索拉非尼的渗漏率为37%;磷脂氧化程度为0.54。
对比例3
重复实施例1,区别在于,将步骤1制备方法中白藜芦醇的添加量改为300mg,其余条件不变,制备得到的索拉非尼纳米脂质体溶液中脂质体载药量和包封率分别为1%和18.3%。制备得到索拉非尼纳米脂质体制剂,粒径为150nm。药物体外释结果显示,12h的药物溶出度为80%。放置60天索拉非尼的渗漏率为22%;磷脂氧化程度为0.25。
对比例4
重复实施例1,区别在于,步骤1制备方法中调节水相pH为2,其余条件不变,制备得到的索拉非尼纳米脂质体溶液中脂质体载药量和包封率分别为1.8%和33%。制备得到索拉非尼纳米脂质体制剂,粒径为320nm。药物体外释结果显示,12h的药物溶出度为76%。放置60天索拉非尼的渗漏率为43%;磷脂氧化程度为0.65。
对比例5
重复实施例1,区别在于,步骤1制备方法中,将在超重力旋转床中混合改为在常规的混合设备中进行混合,其余条件不变,制备得到的索拉非尼纳米脂质体溶液中脂质体载药量和包封率分别为2.4%和44%。制备得到索拉非尼纳米脂质体制剂,粒径为400nm。药物体外释结果显示,12h的药物溶出度为50%。放置60天索拉非尼的渗漏率为25%;磷脂氧化程度为0.25。
显然,本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明的实施方式的限定,对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动,这里无法对所有的实施方式予以穷举,凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (4)
1.一种索拉非尼纳米脂质体制剂,其特征在于,该脂质体制剂由如下组分组成:索拉非尼1份,磷脂10~90份,胆固醇1~30份,白藜芦醇0.5~5份,冻干保护剂,其中,冻干保护剂的添加量与所述磷脂的添加量比为2~10份:1份;
所述索拉非尼纳米脂质体制剂的制备方法包括如下步骤:
1)将索拉非尼、磷脂、胆固醇及白藜芦醇溶于有机溶剂中得到有机溶液,将水溶性载体溶于水并调节pH至3~8得水溶液;
2)将步骤1)所得有机溶液与水溶液分别注入超重力旋转床中,在20~60℃温度下混合均匀,得混合溶液,其中,步骤2)中,有机溶液与水溶液注入超重力旋转床的进料体积比为1:1~1:15;所述有机溶液注入超重力旋转床的速度为1mL/min~8mL/min;所述水溶液注入超重力旋转床的速度为1mL/min~90mL/min;所述超重力旋转床的转速为500rpm~2800rpm;
3)将步骤2)所得混合溶液透析,得索拉非尼纳米脂质体溶液;
4)将步骤3)所得索拉非尼纳米脂质体溶液进行冻干处理,得索拉非尼纳米脂质体制剂;
其中,
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种;
所述水溶性载体选自磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氯化钠和氯化钾中的一种或多种;
所述冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的索拉非尼纳米脂质体制剂,其特征在于,该脂质体制剂由如下组分组成:索拉非尼1份,磷脂10~40份,胆固醇1~5份,白藜芦醇0.5~2份,冻干保护剂,其中,冻干保护剂的添加量与所述磷脂的添加量比为2~10份:1份。
3.根据权利要求1或2任一项所述的索拉非尼纳米脂质体制剂,其特征在于,所述磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油和神经鞘磷脂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的索拉非尼纳米脂质体制剂,其特征在于,步骤4)中,向步骤3)所得索拉非尼纳米脂质体溶液中加入冻干保护剂后再冻干处理。
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CN113521005A (zh) * | 2021-06-25 | 2021-10-22 | 卫士药业有限公司 | 一种用于递送白藜芦醇药物的纳米脂质颗粒载体及其制备方法和应用 |
CN115089506A (zh) * | 2022-05-16 | 2022-09-23 | 北京化工大学 | 应用超重力技术制备视黄醇棕榈酸酯脂质体的方法及所得视黄醇棕榈酸酯脂质体 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1600414A (zh) * | 2003-09-24 | 2005-03-30 | 北京化工大学 | 一种超重力-超临界反应/结晶装置及其应用/结晶工艺 |
CN1951368A (zh) * | 2006-11-03 | 2007-04-25 | 李万忠 | 白藜芦醇口服多相脂质体及其制备方法 |
CN101095664A (zh) * | 2006-06-28 | 2008-01-02 | 黑龙江大学 | 白藜芦醇类化合物的磷脂复合物及其制备方法和应用 |
EP2238251A1 (en) * | 2007-12-27 | 2010-10-13 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Silencing of polo-like kinase expression using interfering rna |
CN103040754A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-04-17 | 中国农业科学院农产品加工研究所 | 白藜芦醇纳米脂质体及其制备方法 |
CN103142481A (zh) * | 2011-12-06 | 2013-06-12 | 国家纳米科学中心 | 一种克服肿瘤耐药性的载药脂质体及其制备方法和应用 |
CN104523607A (zh) * | 2014-12-15 | 2015-04-22 | 天津中溪美滑生物医药科技有限责任公司 | 索拉非尼脂质体注射用冻干粉针及其制备方法 |
KR20150062802A (ko) * | 2013-11-29 | 2015-06-08 | 삼성전자주식회사 | 소수성 활성 성분을 포함하는 내부 리포좀을 포함하는 이중막 리포좀, 및 그의 용도 |
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---|---|---|---|---|
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1600414A (zh) * | 2003-09-24 | 2005-03-30 | 北京化工大学 | 一种超重力-超临界反应/结晶装置及其应用/结晶工艺 |
CN101095664A (zh) * | 2006-06-28 | 2008-01-02 | 黑龙江大学 | 白藜芦醇类化合物的磷脂复合物及其制备方法和应用 |
CN1951368A (zh) * | 2006-11-03 | 2007-04-25 | 李万忠 | 白藜芦醇口服多相脂质体及其制备方法 |
EP2238251A1 (en) * | 2007-12-27 | 2010-10-13 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Silencing of polo-like kinase expression using interfering rna |
CN103142481A (zh) * | 2011-12-06 | 2013-06-12 | 国家纳米科学中心 | 一种克服肿瘤耐药性的载药脂质体及其制备方法和应用 |
CN103040754A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-04-17 | 中国农业科学院农产品加工研究所 | 白藜芦醇纳米脂质体及其制备方法 |
KR20150062802A (ko) * | 2013-11-29 | 2015-06-08 | 삼성전자주식회사 | 소수성 활성 성분을 포함하는 내부 리포좀을 포함하는 이중막 리포좀, 및 그의 용도 |
CN104523607A (zh) * | 2014-12-15 | 2015-04-22 | 天津中溪美滑生物医药科技有限责任公司 | 索拉非尼脂质体注射用冻干粉针及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
抗肿瘤智能纳米药物胶囊的结构设计与性能研究;刘雪丹;《北京化工大学硕士论文》;20170102;第2页第4-5段、第21-23页 * |
白藜芦醇抗氧化与抗衰老作用研究;贺伟;《天津科技大学硕士论文》;20140714;第49页第1-2段 * |
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