CN105380906A - 一种卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂及其制备方法，属药物化学领域。该注射剂通过如下方法制备而成：将卡巴他赛、磷脂、胆固醇、叶酸-聚乙二醇-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺溶于有机溶剂中，减压蒸发除去有机溶剂，放置于真空干燥箱中，除尽有机溶剂，加入含有冻干保护剂的磷酸盐缓冲液形成混悬剂，匀化，整粒，冷冻干燥即可。该制剂含有的叶酸-聚乙二醇-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺，不仅提高了脂质体在体内的循环时间，而且可以和肿瘤细胞表面的叶酸受体结合，使药物快速聚集于肿瘤部位，提高卡巴他赛的疗效，降低药物的不良反应。并且存储稳定性大大提高，克服了目前普通脂质体的不稳定性问题。制备简单，使用方便，适合工业化生产。

Description

一种卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种卡巴他赛脂质体组合物及其制备方法，具体涉及一种卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂及其制备方法，属药物化学领域。
背景技术
卡巴他赛(cabazitaxel)是第三代半合成紫杉烷类化合物，其抗癌作用机制与多西他赛相似，属于抗微管类药物，通过与微管蛋白结合，加速微管的形成，同时干扰微管的分解，抑制细胞的正常功能，最终使细胞凋亡。
目前，上市的卡巴他赛制剂仅有一个，即2010年赛诺菲-安万特公司研制的卡巴他赛注射液，商品名Jevtana。该制剂中含有吐温-80，乙醇等成份。制剂在临床应用中需要经过较为繁琐的两步稀释，稀释之后需要在4小时内使用，否则将会产生沉淀。此外，制剂中含有的吐温-80也易引起过敏反应。
发明申请CN103768018A公开了一种不使用吐温-80的卡巴他赛脂质体注射液及其制备方法，避免了因吐温-80引起的过敏反应，但是这种脂质体进入体内后容易被网状内皮系统(RES)识别、吞噬，致使到达肿瘤部位的药量减少。
发明申请CN104473873A公开了一种经长循环材料PEG化材料修饰的卡巴他赛长循环脂质体注射液及其制备方法。普通脂质体经过PEG化材料修饰后，干扰了体内血液中成分对脂质体的吸附，进而避免了被RES识别、吞噬，从而提高了卡巴他赛脂质体在血浆和体内的稳定性，延长了在体内的循环时间。
事实上，经过修饰的长循环脂质体并不能全部逃脱RES的吞噬，体内循环时间的延长也只是在一定时间内，为了使药物更多的集中于肿瘤部位，增强药物的治疗效果，必须使药物载体具备主动靶向的功能。
研究发现，在正常细胞中，叶酸受体含量是有限的，而在卵巢癌、肺癌、乳腺癌等多种癌细胞表面，其叶酸受体的活性和数量显著高于正常细胞。因此，利用叶酸做为靶头，通过其与癌细胞表面的叶酸受体结合，将药物快速聚集在肿瘤部位，提高疗效，降低药物的不良反应。利用叶酸做为靶头，使药物卡巴他赛能更多、更快地聚集于肿瘤部位，降低药物的不良反应，同时克服吐温-80引起的过敏反应和普通脂质体的不稳定性，是目前研发方向，目前未见相关报道。
发明内容
针对以上现有卡巴他赛剂型的缺陷，提供目的在于提供一种卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂，既克服吐温-80引起的过敏反应和普通脂质体的不稳定性，又能在长循环脂质体的基础上，利用叶酸做为靶头，使药物卡巴他赛能更多、更快地聚集于肿瘤部位，降低药物的不良反应。
本发明另一目的在于提供该卡巴他赛肿瘤靶向脂质体的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
所述卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂，通过如下方法制备而成：将卡巴他赛、磷脂、胆固醇、叶酸-聚乙二醇-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺溶于有机溶剂中，减压蒸发除去有机溶剂，放置于真空干燥箱中，除尽有机溶剂，加入含有冻干保护剂的磷酸盐缓冲液形成混悬剂，匀化，整粒，冷冻干燥即可。
卡巴他赛、磷脂、胆固醇、叶酸-聚乙二醇-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺四者的重量比为1:14～112:1.75～28:0.15～49.7。优化卡巴他赛、磷脂、胆固醇、叶酸-聚乙二醇-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺四者的重量比为1：18～84:2.25～21:0.2～37.3。
所用的磷脂来自大豆磷脂、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、氢化大豆磷脂、蛋白卵磷脂中的一种或二者的组合。
所述的聚乙二醇的分子量为800-5000。
其中使用的有机溶剂为乙醇、甲醇或氯仿中的一种或几种。使用的冻干保护剂为葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖中的一种或几种，冻干保护剂在缓冲液中的质量百分浓度为3％～10％。磷酸盐缓冲液的pH在3.5～7.5之间，磷酸盐溶液中含有抗氧剂和金属离子络合剂，抗氧剂在缓冲液中的质量百分含量为0.1％～0.2％，金属离子络合剂在缓冲液中的质量百分含量为0.01％～0.05％。
抗氧剂选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种。
金属离子络合剂选乙二胺四乙酸盐或乙二胺四乙酸。
使用本发明提供的处方和制备方法制备的卡巴他赛肿瘤靶向脂质体的包封率可达90％以上，粒径为120nm左右，多分散系数PDI为0.2左右。
本发明所述的卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂还可采用逆向蒸发法、薄膜分散法、冷冻干燥法、冻融法、熔融法、复乳法、乙醇注入法、乙醚注入法等制备。
本发明创新点及优点在于：利用叶酸做为靶头，处方中加入叶酸-聚乙二醇-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺不仅可以使脂质体在体内能够较长时间循环，而且可以更快地聚集于肿瘤部位，提高治疗效果，减少不良反应的发生。由于没有使用吐温-80，克服了吐温-80引起的过敏反应。在制备过程中使用磷酸盐缓冲液，具有适宜的pH，含有抗氧物质等，最终制成冻干粉剂，使终制剂的存储稳定性大大提高，克服了目前普通脂质体的不稳定性问题。制备简单，使用方便，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明卡巴他赛肿瘤靶向脂质体粒度分布图；
图2为本发明卡巴他赛肿瘤靶向脂质体体外释药曲线图。
具体实施方式
下面实施例用于进一步说明本发明，但不是对本发明保护范围的限制。
实施例1
将2mg卡巴他赛、56mg大豆磷脂、7mg胆固醇、叶酸-聚乙二醇2000-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺8mg置于50ml旋蒸瓶中，加入10ml氯仿，溶解。40℃减压蒸发除去氯仿。将旋蒸瓶放置真空干燥箱中一段时间直至除尽氯仿，加入含有5％的葡萄糖、EDTA-2Na和亚硫酸钠的磷酸盐缓冲液4ml,pH在5.5～7.5，40℃水化2h形成混悬液，超声匀化，整粒，均分3份装于西林瓶中，冷冻干燥即得卡巴他赛肿瘤靶向脂质体冻干粉末。卡巴他赛肿瘤靶向脂质体冻干粉末用纯化水稀释复溶之后测其含量(相对标示量)、粒径和包封率分别为96.1％、115.4nm和92.4％。
实施例2
将3mg卡巴他赛、62mg磷脂酰胆碱、8mg胆固醇、叶酸-聚乙二醇3500-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺9.2mg置于50ml旋蒸瓶中，加入10ml甲醇，溶解。40℃减压蒸发除去甲醇。将旋蒸瓶放置真空干燥箱中一段时间直至除尽甲醇，加入含有5％的蔗糖、EDTA-2Na和亚硫酸氢钠的磷酸盐缓冲液4ml,pH在3.5～4.5，40℃水化2h形成混悬液，超声匀化，整粒，冷冻干燥即得卡巴他赛肿瘤靶向脂质体冻干粉末。卡巴他赛肿瘤靶向脂质体冻干粉末用纯化水稀释复溶之后测其含量(相对标示量)、粒径和包封率分别为99.2％、130.7nm和95.2％。
实施例3
将2mg卡巴他赛、56mg大豆磷脂、13mg胆固醇、叶酸-聚乙二醇800-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺3.8mg置于50ml旋蒸瓶中，加入10ml甲醇/氯仿(v：v＝4:1)，溶解。40℃减压蒸发除去甲醇/氯仿。将旋蒸瓶放置真空干燥箱中一段时间直至除尽甲醇/氯仿，加入含有7％的蔗糖/海藻糖(w:w＝1:1)、EDTA-2Na和焦亚硫酸钠的磷酸盐缓冲液4ml,pH在5.5～6.5，40℃水化2h形成混悬液，超声匀化，整粒，冷冻干燥即得卡巴他赛肿瘤靶向脂质体冻干粉末。卡巴他赛肿瘤靶向脂质体冻干粉末用纯化水稀释复溶之后测其含量(相对标示量)、粒径和包封率分别为101.6％、125.2nm和91.6％。
实施例4
将3mg卡巴他赛、80mg磷脂酰乙醇胺、8mg胆固醇、叶酸-聚乙二醇2000-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺8.7mg置于50ml旋蒸瓶中，加入10ml乙醇，溶解。40℃减压蒸发除去乙醇。将旋蒸瓶放置真空干燥箱中一段时间直至除尽乙醇，加入含有5％的蔗糖、EDTA-2Na和亚硫酸氢钠的磷酸盐缓冲液4ml,pH在4.5～5.5，40℃水化2h形成混悬液，超声匀化，整粒，冷冻干燥即得卡巴他赛肿瘤靶向脂质体冻干粉末。卡巴他赛肿瘤靶向脂质体冻干粉末用纯化水稀释复溶之后测其含量(相对标示量)、粒径和包封率分别为95.6％、128.6nm和96.7％。
实施例5本发明卡巴他赛肿瘤靶向脂质体的粒径考察
将本发明实施例1-4得到的脂质粉末用纯化水稀释复溶后用粒径仪测其粒径，结果如图1所示。由粒径图显示可看出，根据本发明制备得到的脂质体的粒径在120nm左右，粒径分布成正态分布。
实施例6本发明卡巴他赛肿瘤靶向脂质体的体外释放实验
卡巴他赛在pH7.4的磷酸盐缓冲液中几乎不溶(溶解度3.5ug/ml左右)，因此体外释放实验时需要加入助溶剂如十二烷基硫酸钠、吐温-80等，本发明制备的卡巴他赛肿瘤靶向脂质体体外释放实验采用吐温-80为助溶剂，其用量为0.5％。
取本发明卡巴他赛溶液适量(含卡巴他赛约为1.8mg)置于分子截留量为34000的透析袋中，透析袋放置37℃含有100ml0.5％吐温-80的磷酸盐缓冲液的烧杯中，烧杯置于摇床上，摇床设定参数为37℃，100rpm。分别于0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h和120h取样2ml,同时补样2ml。重复3次，利用液相色谱测其含量。其累积释放量如图2所示。体外释放结果显示，本发明所制备的卡巴他赛肿瘤靶向脂质体在120h内的累积释药量为70％左右，达到了较好的缓释效果，避免了药物突释造成的不适反应。
实施例7本发明卡巴他赛肿瘤靶向脂质体的细胞抑制实验
肿瘤细胞表面的叶酸受体较正常细胞要多，采用乳腺癌MCF-7细胞来评价本发明卡巴他赛肿瘤靶向脂质体、卡巴他赛普通脂质体和卡巴他赛原料药的细胞毒作用的强弱。
取对数期的MCF-7细胞接种于96孔板中，每孔细胞数为5000个，将96孔板置于37℃，二氧化碳含量为5％的培养箱中培养24小时。24小时之后，弃去旧的培养基，加入含有不同浓度的本发明卡巴他赛肿瘤靶向脂质体、卡巴他赛普通脂质体和原料药的新鲜培养基，培养箱中继续培养24小时，之后加入cck-8孵育4h后，于酶标仪上450nm激发光下测其0D值，计算细胞抑制率。结果如表1所示。使用GraphPadPrism软件计算卡巴他赛原料药、卡巴他赛普通脂质体、本发明卡巴他赛靶向脂质体对MCF-7细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为7.74nM、10nM和5.36nM。
表1不同卡巴他赛制剂对MCF-7细胞的增殖抑制作用
MCF-7细胞抑制实验表明，本发明制备的卡巴他赛肿瘤靶向脂质体对肿瘤细胞的抑制作用比卡巴他赛原料药和卡巴他赛普通脂质体都要强。本发明制备的肿瘤靶向脂质体与肿瘤细胞表面的叶酸受体结合，通过细胞的内吞快速进入细胞，进而引发细胞的凋亡。
实施例8本发明卡巴他赛肿瘤靶向脂质体稳定性考察
将实施例1、2、3和4最终得到的脂质体粉末各取相等2份，放置于4℃冰箱中。于一个月和三个月后，用纯化水稀释复溶之后测其粒径、包封率和含量(相对标示量)。其结果如表2所示。
表2本发明卡巴他赛肿瘤靶向脂质体的稳定性考察
卡巴他赛肿瘤靶向脂质体稳定性考察结果可知，根据本发明提供的处方和制备方法，可以得到具有高包封率，稳定性良好的卡巴他赛肿瘤靶向脂质体。

Claims (4)

1.一种卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂，其特征在于，通过如下方法制备而成：将卡巴他赛、磷脂、胆固醇、叶酸-聚乙二醇-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺溶于有机溶剂中，减压蒸发除去有机溶剂，放置于真空干燥箱中，除尽有机溶剂，加入含有冻干保护剂的磷酸盐缓冲液形成混悬剂，匀化，整粒，冷冻干燥即可；
卡巴他赛、磷脂、胆固醇、叶酸-聚乙二醇-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺四者的重量比为1:14～112:1.75～28:0.15～49.7；
所用的磷脂选大豆磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氢化大豆磷脂、蛋白卵磷脂中的一种或二者的组合；
所述的聚乙二醇的分子量为800-5000；
其中有机溶剂为乙醇、甲醇或氯仿中的一种或几种；
所述冻干保护剂为葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖中的一种或几种；
磷酸盐缓冲液的pH在3.5～7.5之间。
2.根据权利要求1所述的卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂，其特征在于，卡巴他赛、磷脂、胆固醇、叶酸-聚乙二醇-双硬脂酰磷脂酰乙醇胺四者的重量比为1：18～84:2.25～21:0.2～37.3。
3.根据权利要求1所述的卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂，其特征在于，磷酸盐缓冲溶液中含有抗氧剂和金属离子络合剂，抗氧剂选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种；金属离子络合剂选乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐。
4.根据权利要求3所述的卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂，其特征在于，冻干保护剂在缓冲液中的质量百分含量为3%～10%；抗氧剂在缓冲液中的质量百分含量为0.1%～0.2%，金属离子络合剂在缓冲液中的质量百分含量为0.01%～0.05%。
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