CN104997758A - 一种治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属生物医药技术领域，涉及一种治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束及其制备方法，本发明采用薄膜分散法制备紫杉醇PEG-PLA/VitaminE-TPGS混合胶束，以PEG-PLA和VitaminE-TPGS两种高分子材料组成的混合胶束为载体，将紫杉醇包载在混合胶束的疏水内核中。制得的紫杉醇PEG-PLA/VitaminE-TPGS混合胶束能有效地增加紫杉醇的溶解度，显著提高胶束系统对紫杉醇的载药量，最高可达到35%(w/w)，混合胶束体系中VitaminE-TPGS具有的抑制P-gp外排的生物功能，起到高效逆转肿瘤多药耐药以提高对肿瘤的治疗作用。该混合胶束不含吐温80和乙醇，与市售的紫杉醇注射液比较，该制剂无市售制剂的过敏性并且可以降低毒副作用，增加该药临床应用的安全性。
Description
技术领域
本发明属生物医药技术领域，涉及包载紫杉醇的聚合物胶束，尤其涉及一种治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束及其制备方法，本发明的聚合物胶束能提高紫杉醇载药量并提高耐药性肿瘤治疗作用。
背景技术
现有技术公开了紫杉醇(Paclitaxel,PTX)，是从红豆杉属植物紫杉的树干和树皮中提取得到的紫杉烯环的二萜类化合物，分子式为C47H51NO14，分子量853.91Da，结构式如下式所示：
紫杉醇是目前一线广谱抗肿瘤药物，其疗效显著，研究显示，紫杉醇通过促进纺锤体微管蛋白的聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，从而抑制肿瘤细胞有丝分裂过程，进而起到抗肿瘤作用。紫杉醇在水中的溶解度小于1μg/ml，目前临床使用的紫杉醇上市制剂主要由聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇组成。尽管在一定程度上增加了紫杉醇的溶解度，解决了给药的问题，但却仍存在如下诸多问题，主要包括：1、较强的血液毒性；2、过敏反应发生率高；3、骨髓抑制。
为了解决紫杉醇的给药问题，目前已经有很多以水为溶媒的紫杉醇制剂研究，其中聚合物胶束用于递释紫杉醇治疗肿瘤得到了越来越多的关注，如两亲性嵌段聚合物在水溶液中可自发形成具有核壳结构的胶束，其外壳亲水，疏水内核可作为紫杉醇的储库。但目前已报道的胶束多存在载药量低，稳定性差的问题，理想的混合胶束甚至可以弥补单一胶束载药量低、不耐稀释等缺点。
研究还显示，紫杉醇为典型的P-gp外排底物，多次给药后存在明显的肿瘤多药耐药性MDR (Multidrug resistance, MDR)现象。多药耐药性(Multidrug resistance, MDR)是指肿瘤细胞对一种化疗药物耐药的同时，也对与其结构无关、作用机制不同的其他药物产生交叉耐药，是临床上肿瘤化疗失败的主要原因之一。研究发现由膜蛋白介导的药物外排是产生MDR最重要的机制，由于P-糖蛋白(P-gp)的过度表达，肿瘤细胞外排化疗药物的能力增强，药物在细胞内的蓄积减少，从而产生耐药性。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种紫杉醇的新剂型，具体涉及一种治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束及其制备方法，更具体的，本发明的聚合物胶束是紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束，该混合胶束能有效地增加紫杉醇的溶解度，提高胶束系统的载药量，达到35%(w/w)，同时载体中Vitamin E-TPGS可以发挥逆转肿瘤MDR的作用，增强了对耐药性肿瘤的治疗能力。
本发明提供了一种治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，所述聚合物胶束紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束，通过下述方法制备，采用薄膜分散法，包括步骤：
⑴PEG2000-PLA、Vitamin E-TPGS、紫杉醇充分溶解于有机溶剂中，使材料和紫杉醇形成均匀的溶液Ⅰ；
⑵将溶液Ⅰ旋转蒸发除去有机溶剂，制得以PEG2000-PLA和Vitamin E-TPGS为载体的紫杉醇薄膜；
⑶将上述薄膜水化，制得以PEG2000-PLA和Vitamin E-TPGS为载体的紫杉醇胶束溶液Ⅱ；
⑷向上述紫杉醇胶束溶液Ⅱ中加入冻干保护剂，过滤除菌；
⑸冷冻干燥除去水分，制得干燥的紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束冻干剂。
本发明中，所述的PEG2000-PLA，PEG的分子量为2000，与PLA的嵌段比为（40:60）~（60:40），即PLA的分子量为1333~3000，总分子量在3333~5000。
本发明中，所述的如下式所示Vitamin E-TPGS，是D-a-Vitamin E和PEG的酯化产物，其中PEG的分子量为500~5000，
该Vitamin E-TPGS，是较好的乳化剂，增溶剂，在水中可以较低的CMC形成稳定的胶束，Vitamin E-TPGS主要是通过对P-gp ATP酶的变构调节从而阻断肿瘤细胞P-gp外排泵的能量来源，进而抑制其外排作用；
本发明中，所述的聚合物材料为：且仅可为PEG2000-PLA和Vitamin E-TPGS两种；
所述PEG2000-PLA与Vitamin E-TPGS的质量比在（5:95）~（95:5）；
本发明中，所述载体材料与紫杉醇的质量比为（2:1）~（1000:1）；
本发明中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、丙酮、甲醇的任意一种；
本发明中，将PEG2000-PLA、Vitamin E-TPGS、紫杉醇充分溶解于有机溶剂中，采用搅拌，超声或者加热的方法促进溶解。
本发明中，所述步骤⑵中旋转蒸发温度为25~60℃；
所述步骤⑶中水化体积为2~20ml；
所述步骤⑶中水化介质为去离子水、生理盐水、PBS的任意一种；
所述步骤⑷中冻干保护剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、氨基酸或聚乙二醇中的任一种，或者它们的混合物，所述过滤除菌是指经过0.22μm的微孔滤膜过滤除菌。
本发明利用生物相容性良好的PEG-PLA与Vitamin E-TPGS构建混合胶束，包载紫杉醇于形成的疏水性内核中，进一步制备逆转MDR的紫杉醇胶束递释系统：取稀释后的PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束溶液适量，滴加在覆盖碳膜的铜网上，2.0%磷钨酸负染，室温干燥后置于透射电镜下观察，粒径在16nm左右，分别如图1、图2所示。
本发明所采用的方法为薄膜分散法，但并不局限于该方法，也可以采用透析法、乳化法或冻干法。
将本发明得到的混合胶束冻干品于4℃放置6个月，并于0、10、20天、1、2、4和6月定期取样测定复溶后紫杉醇含量和胶束粒径，结果显示所述的胶束以动态光散射法测定的粒径范围为10nm-100nm（如图3所示）。
本发明以香豆素6为探针考察PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束对细胞摄取药物的影响，结果显示，摄取1h后混合胶束的荧光强度显著强于普通胶束，证明细胞对混合胶束的摄取量显著多于普通胶束，本混合胶束给药系统具有较好的逆转MDR效果，如图4所示。
本发明采用MTT法考察空白载体材料对A549肿瘤细胞的毒性，空白混合胶束对A549的IC50值大于1mg/ml，说明PEG-PLA和Vitamin E-TPGS均为生物相容性较好的载体材料（如图5所示）；本发明采用MTT法分别考察载紫杉醇的PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束对KB肿瘤细胞和耐药株KBv肿瘤细胞的细胞毒作用，结果显示对A549和KBv耐药肿瘤细胞株的IC50值分别为0.05μg/ml 和0.82μg/ml；对于KB敏感细胞(a)，混合胶束组与普通胶束组并无显著性差异；对于KBv耐药细胞(b)，3种紫杉醇制剂的IC50值排序为混合胶束﹤普通胶束﹤游离紫杉醇，两两之间均具有显著性差异(P < 0.05) （如图6所示），结果证实混合胶束确实可以逆转肿瘤MDR从而提高紫杉醇的细胞毒性。
本发明进一步以荷有A549皮下瘤的裸鼠为动物模型，通过静脉给予普通胶束和混合胶束，进行体内药效学评价实验，给药16天后常规处理裸鼠并分离皮下瘤，结果显示，本混合胶束对A549耐药肿瘤的药效明显优于普通胶束（如图7显示）。
本发明进一步以健康比格犬为模型，通过60分钟静脉滴注对其进行药动学评价实验，结果如图8所示，所得胶束对比格犬60分钟滴注的药动学过程符合二室模型，其中t1/2(α)为6-10min，t1/2(β)为300-400min，CL的范围在0.01-0.02L/min/kg之间，具有向全身组织快速分布的特点，能降低紫杉醇的血浆暴露率，从而降低了血液毒性。
本发明的一种载有紫杉醇的PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束及其冻干制剂，与市售的普通紫杉醇胶束相比，具有如下优点：该制剂不仅可以提高载药量，减少药物的不良反应，还同时具有逆转肿瘤MDR的效果以及提高抗肿瘤的治疗效果。
附图说明
图1为紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束的粒径分布图。
图2为紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束的透射电镜照片，制备的混合胶束分散均匀，且无团聚现象。
图3为紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束冻干品的长期稳定性结果。考察指标为紫杉醇含量(PTX amount)和胶束粒径(size)。
图4为A549肿瘤细胞对PEG-PLA胶束15min的摄取量(A)和60min的摄取量(B)；对混合胶束15min的摄取量(C)和60min的摄取量(D)。
图5为空白胶束材料对A549肿瘤细胞的细胞毒评价。
图6为游离紫杉醇(Free PTX)、普通胶束(PEG-PLA micelles)和混合胶束(PV mixed micelles)分别对敏感肿瘤细胞KB(a)和耐药肿瘤细胞KBv(b)的细胞毒作用。
图7为荷皮下瘤裸鼠静脉注射普通胶束和混合胶束16天后的离体瘤比较。
图8为健康比格犬60min 静脉滴注混合胶束(PV-PTX micelle)的药动学曲线(n=4)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明，但本发明的保护范围不局限于下述实施例。
实施例1：
称取217.5mg PEG-PLA、32.5mg Vitamin E-TPGS、100mg紫杉醇，加入4ml乙腈，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪40℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入15ml去离子水在500rpm转速下恒速搅拌30min。将水化液过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，即得到紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂。
实施例2：
称取217.5mg PEG-PLA、32.5mg Vitamin E-TPGS、100mg紫杉醇，加入4ml二氯甲烷，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪30℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入10ml去离子水在500rpm转速下恒速搅拌30min。将水化液过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，即得到紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂。
实施例3：
称取217.5mg PEG-PLA、32.5mg Vitamin E-TPGS、120mg紫杉醇，加入4ml二氯甲烷，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪30℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入10ml生理盐水在500rpm转速下恒速搅拌30min。将水化液过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，即得到紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂。
实施例4：
称取12.5mg PEG-PLA、237.5mg Vitamin E-TPGS、120mg紫杉醇，加入4ml乙腈，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪30℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入10ml生理盐水在500rpm转速下恒速搅拌30min。将水化液过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，即得到紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂。
实施例5：
称取12.5mg PEG-PLA、237.5mg Vitamin E-TPGS、80mg紫杉醇，加入4ml乙腈，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪30℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入10ml生理盐水在500rpm转速下恒速搅拌30min。将水化液过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，即得到紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂。
实施例6：
称取50mg PEG-PLA、200mg Vitamin E-TPGS、80mg紫杉醇，加入4ml乙腈，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪30℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入10ml生理盐水在500rpm转速下恒速搅拌30min。将水化液过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，即得到紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂。
实施例7：
称取75mg PEG-PLA、175mg Vitamin E-TPGS、60mg紫杉醇，加入4ml乙腈，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪30℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入5ml生理盐水在500rpm转速下恒速搅拌30min。将水化液过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，即得到紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂。
实施例8：
称取150mg PEG-PLA、100mg Vitamin E-TPGS、10mg紫杉醇，加入4ml二氯甲烷，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪45℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入20ml PBS(Ph7.4)在500rpm转速下恒速搅拌30min。将水化液过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，即得到紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂。
实施例9：
称取150mg PEG-PLA、100mg Vitamin E-TPGS、10mg紫杉醇，加入4ml二氯甲烷，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪45℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入20ml PBS(Ph7.4)在500rpm转速下恒速搅拌30min, 加入5%葡萄糖，过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，装于西林瓶中，置冰箱-80℃预冻过夜，然后放入冷冻干燥机中冻干36h，得到白色的无塌陷的紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂，该冻干制剂加入适量去离子水后可在30s内完全复溶。
实施例10：
称取217.5mg PEG-PLA、32.5mg Vitamin E-TPGS、100mg紫杉醇，加入4ml乙腈，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪45℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入20ml 去离子水在500rpm转速下恒速搅拌30min, 加入5%甘露醇，过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，装于西林瓶中，置冰箱-80℃预冻过夜，然后放入冷冻干燥机中冻干36h，得到白色的无塌陷的紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂，该冻干制剂加入适量去离子水后可在30s内完全复溶。
实施例11：
称取100mg PEG-PLA、150mg Vitamin E-TPGS、30mg紫杉醇，加入4ml乙腈，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪50℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入10ml 去离子水在500rpm转速下恒速搅拌30min, 加入3%甘露醇，过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，装于西林瓶中，置冰箱-80℃预冻过夜，然后放入冷冻干燥机中冻干36h，得到白色的无塌陷的紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂，该冻干制剂加入适量去离子水后可在30s内完全复溶。
实施例12：
称取100mg PEG-PLA、150mg Vitamin E-TPGS、5mg紫杉醇，加入4ml乙腈，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪60℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入10ml 去离子水在500rpm转速下恒速搅拌30min, 加入3%甘露醇，过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，装于西林瓶中，置冰箱-80℃预冻过夜，然后放入冷冻干燥机中冻干36h，得到白色的无塌陷的紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂，该冻干制剂加入适量去离子水后可在30s内完全复溶。
实施例13：
称取125mg PEG-PLA、125mg Vitamin E-TPGS、15mg紫杉醇，加入4ml乙腈，超声使载体材料和药物充分溶解。将该溶液置于旋转蒸发仪45℃下旋蒸30min将有机溶剂彻底蒸干，室温下置于真空干燥箱中过夜，除去残留少量溶剂得干燥透明的药膜骨架。然后加入5ml 生理盐水在500rpm转速下恒速搅拌30min, 加入3%海藻糖，过0.22μm醋酸纤维素酯滤膜，装于西林瓶中，置冰箱-80℃预冻过夜，然后放入冷冻干燥机中冻干36h，得到白色的无塌陷的紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束制剂，该冻干制剂加入适量去离子水后可在30s内完全复溶。
实施例14：
实验前将PV混合胶束冻干品复溶，用含FBS培液稀释至含紫杉醇 0.001μg/ml～10μg/ml的系列浓度。制剂对照组为：(a)同浓度范围的紫杉醇溶液(溶解于含1.0%DMSO的PBS中)；(b)同样浓度范围的PEG-PLA胶束；
分别将人口腔上皮癌细胞(KB)和耐长春新碱人口腔上皮癌细胞(KBv)以5×103 cells/pore的密度接种到96孔培养板中，培养24h后，按以上实验方案给予含药溶液，平行操作六份。在常规培养条件下直接培养72h。培养结束后用MTT法计算细胞生长抑制率并求半数抑制浓度IC50值；
结果显示：对于KB敏感细胞，PV混合胶束组与PEG-PLA胶束组并无显著性差异，对于KBv耐药细胞，则具有显著性差异。PV混合胶束确实可以逆转肿瘤MDR从而提高紫杉醇的细胞毒性。
实施例15：
将荷A549皮下瘤裸鼠随机分成3组，每组6只，分别设为生理盐水(saline)对照组、PEG-PLA胶束组(PTX: 10 mg/kg)和PV混合胶束组(PTX: 10 mg/kg)，于0、4、8、12天进行给药，实验第16天，处死裸鼠，剥离肿瘤，拍照并称瘤重，根据以下公式计算肿瘤生长抑制百分率(IRT%)：
其中Wtreated为治疗组的平均瘤重，Wcontrol为对照组的平均瘤重；
结果显示：PV混合胶束组的肿瘤抑瘤率明显高于普通胶束，在体内产生良好的治疗耐药性肿瘤的药效。
Claims (11)
1.一种治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，所述聚合物胶束为紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束，通过下述方法制备：
⑴PEG2000-PLA、Vitamin E-TPGS、紫杉醇溶解于有机溶剂中，使材料和紫杉醇形成均匀的溶液Ⅰ；
⑵将溶液Ⅰ旋转蒸发除去有机溶剂，制得以PEG2000-PLA和Vitamin E-TPGS为载体的紫杉醇薄膜；
⑶将上述薄膜水化，制得以PEG2000-PLA和Vitamin E-TPGS为载体的紫杉醇胶束溶液Ⅱ；
⑷向上述紫杉醇胶束溶液Ⅱ中加入冻干保护剂，过滤除菌；
⑸冷冻干燥除去水分，制得干燥的紫杉醇PEG-PLA/Vitamin E-TPGS混合胶束冻干剂。
2.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，采用PEG2000-PLA和Vitamin E-TPGS为制备混合胶束的聚合物材料。
3.根据权利要求1或2所述的治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，所述的PEG2000-PLA的嵌段比为40:60~60:40。
4.根据权利要求1或2所述的治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，所述的Vitamin E-TPGS中PEG的链长为500~5000。
5.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，所述的PEG2000-PLA与Vitamin E-TPGS的质量比为5:95~95:5。
6.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，所述的载体材料与紫杉醇的质量比为2:1~1000:1。
7.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、丙酮、甲醇或乙醇中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，其中所述的制备方法的步骤⑶中水化体积为2~20ml。
9.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，其中所述的制备方法的步骤⑶中水化介质选自去离子水、生理盐水或PBS中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，其中所述的制备方法的步骤⑷中冻干保护剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、氨基酸或聚乙二醇中的任一种，或它们的混合物。
11.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束，其特征是，其中所述的制备方法的步骤⑷中经过0.22μm的微孔滤膜过滤除菌。
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2014
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