CN112999151A - 一种口服用紫杉醇复合胶束 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可供口服的紫杉醇复合胶束及其制备方法，属于医药制剂技术领域。其中，复合胶束中含有两种药物活性成分，一种为紫杉醇，另一种为p‑糖蛋白抑制剂，以两亲性聚合物作为载体。本发明是通过优化聚乙二醇占两亲性聚合物的比例以及紫杉醇与p‑糖蛋白抑制剂药物比例来制备纳米级别的复合胶束。与现有技术相比，通过本发明提供的制备方法所制得聚合物胶束具有以下优点：一是增加了紫杉醇的溶解度；二是提高了紫杉醇生物利用度；三是具有良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种口服用的紫杉醇复合胶束。
背景技术
紫杉醇是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)所分离出的二萜。因为紫杉醇结合微管蛋白，所以紫杉醇具有抑制细胞分裂的能力。因此，紫杉醇已被批准用于治疗卵巢癌、乳癌、肺癌、头颈部癌以及胰脏癌。然而，紫杉醇在水中的溶解度非常低，这使得配制安全且有效的治疗方法是困难的。
由于紫杉醇很小的溶解度(＜1μg/mL)和很差的胃肠道屏障透过性，导致紫杉醇不能口服，生物利用度低。目前临床中使用的紫杉醇制剂都是静脉注射剂。如市售制剂泰素(Taxol)是由聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇(50/50)制成的无色黏稠状溶液。但制剂中的聚氧乙烯蓖麻油引起病人严重的副反应，例如过敏反应、神经毒性和肾毒性。为降低紫杉醇制剂的毒性提高其疗效，近年来临床上陆续开发了紫杉醇的新剂型。其中不含聚氧乙烯蓖麻油注射紫杉醇白蛋白纳米混悬液已在国内外上市，具有不用抗过敏预处理、疗效较好、毒性较低等特点；我国研发的紫杉醇脂质体也已上市；韩国上市的紫杉醇聚合物胶束剂型Genexol-PM在美国临床前和临床Ⅰ-Ⅲ期研究中，显示了良好的前景。
中国专利CN108697683A公开了口服紫杉烷组合物的制备方法，但制备过程使用了易引起人体过敏反应的表面活性剂如聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油等。
中国专利CN100544714C公开了增溶紫杉醇的组合物及其制备方法，同样使用了具有一定毒性的乳化剂、表面活性剂等，且制备的组合物不形成具有纳米大小颗粒的细微分散体，而是形成具有几百纳米至几微米的颗粒的粗分散体。
聚合物胶束给药系统可以有效改善难溶性药物的溶解性，具有性质稳定、生物相容性好以及增溶能力强等优点，体外可形成热力学稳定体系。目前，胶束制剂的研究大多集中于注射给药。胶束制剂粒径小、性质稳定、制备方法简单，并对其包载的药物具有保护作用等优点，人们开始研究其作为口服给药的载体。将聚合物胶束开发为口服给药系统有助于减少药物对胃肠道的刺激。
紫杉醇在临床上最方便的给药途径被认为是口服途径，但由于紫杉醇的低溶解度、胃肠道中P-糖蛋白的外排以及肠或肝上细胞色素P-4503A4酶的代谢，使得紫杉醇很难跨过胃肠道屏障。研究者们采用了很多策略来提高紫杉醇的生物利用度，但是目前仍没有理想的紫杉醇口服剂型。因此开发一种生物利用度高的紫杉醇口服胶束是亟待解决的问题。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可提高紫杉醇口服生物利用度的复合胶束，本发明的另一个目的在于提供了一种口服用紫杉醇复合胶束的制备方法。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
本发明所述的一种可口服用的紫杉醇复合胶束，含有两种药物活性成分，一种为紫杉醇，另一种为p-糖蛋白抑制剂。其中，所述p-糖蛋白抑制剂为环孢素、他克莫司。
本发明所述的一种可口服用的紫杉醇复合胶束，以两亲性聚合物作为载体。
所述两亲性聚合物的亲水端为聚乙二醇(PEG)，疏水端为聚丙交酯(PLA)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，聚己内酯(PCL)，聚原酸酯(POE)中的一种。
所述聚乙二醇PEG总重量占两亲性聚合物的20％～70％，优选为50％。
所述两亲性聚合物的分子量为5,000～12,000道尔顿，优选为8000道尔顿。
所述紫杉醇、p-糖蛋白抑制剂、两亲性聚合物质量比为1：0.1～1：5～12。
本发明中，紫杉醇复合胶束可通过自组装溶剂蒸发法、透析法或者薄膜水化法制备得到。
通过自组装溶剂挥发法制备紫杉醇复合胶束，其具体步骤为：
a)称取处方量的紫杉醇、p-糖蛋白抑制剂、两亲性聚合物于乙醚中，充分涡旋混合，得澄清均质溶液；
b)将混合物逐滴滴加入注射用水中，磁力搅拌过夜，直至乙醚充分挥发完全；
c)搅拌结束后，将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
d)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
通过透析法制备紫杉醇复合胶束，其具体步骤为：
a)称取处方量的紫杉醇、p-糖蛋白抑制剂、两亲性聚合物于乙醇中，充分涡旋混合，得澄清均质溶液；
b)将混合物转移至透析袋并置于包含1L蒸馏去离子水的烧杯；
c)将混合物透析进行24h，以从混合物去除有机溶剂乙醇；
d)将透析室中的水在预定时间点：1h、2h、4h、6h、12h和24h更换；
e)在透析结束时，将透析袋的内容物小心转移至离心管，将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
f)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
本发明中优选采用薄膜水化法，具体而言，采用如下技术方案实现：
a)称取处方量的紫杉醇、p-糖蛋白抑制剂和两亲性聚合物，加入有机溶剂超声加热溶解；
b)30～50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于40～50℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液。
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
优选地，所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
(1)聚合物胶束增加了疏水性药物紫杉醇的溶解度，提高了紫杉醇的生物利用度；
(2)口服紫杉醇复合胶束制剂不含有易引起人体过敏反应的表面活性剂等，生物相容性好，提高了用药安全性；
(3)制备的紫杉醇复合胶束粒径较小，PDI＜0.5，稳定性良好。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
1)处方
紫杉醇 1g
环孢素 0.1g
mPEG1000-POE4000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、环孢素和mPEG1000-POE4000，加入21mL甲醇，超声加热溶解；
b)30℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于40℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例2：
1)处方
紫杉醇 1g
环孢素 1g
mPEG8000-PLGA4000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、环孢素和mPEG8000-PLGA4000，加入24ml丙酮，超声加热溶解；
b)40℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于50℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例3：
1)处方
紫杉醇 1g
环孢素 0.1g
mPEG1000-PCL4000 12g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、环孢素和mPEG1000-PCL4000，加入44mL乙酸乙酯，超声加热溶解；
b)30℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于40℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例4：
1)处方
紫杉醇 1g
环孢素 1g
mPEG8000-PLA4000 12g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、环孢素和mPEG8000-PLA4000，加入47mL甲醇，超声加热溶解；
b)30℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于40℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例5：
1)处方
紫杉醇 1g
他克莫司 0.1g
mPEG1000-PCL4000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、他克莫司和mPEG1000-PCL4000，加入21mL三氯甲烷，超声加热溶解；
b)30℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于40℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例6：
1)处方
紫杉醇 1g
他克莫司 1g
mPEG8000-POE4000 12g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、他克莫司和mPEG8000-POE4000，加入47mL乙腈，超声加热溶解；
b)40℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于50℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例7：
1)处方
紫杉醇 1g
环孢素 0.5g
mPEG4000-PLA4000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、环孢素和mPEG4000-PLA4000，加入22mL丙酮，超声加热溶解；
b)50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于45℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例8：
1)处方
紫杉醇 1g
他克莫司 0.5g
mPEG4000-PLA4000 7.5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、他克莫司和mPEG4000-PLA4000，加入30mL乙酸乙酯，超声加热溶解；
b)50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于45℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例9：
1)处方
紫杉醇 1g
环孢素 0.5g
mPEG4000-PLA1000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、环孢素和mPEG4000-PLA1000，加入22mL三氯甲烷，超声加热溶解；
b)50℃旋转蒸发一定时间至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于45℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例10：
1)处方
紫杉醇 1g
环孢素 0.8g
mPEG4000-PLA4000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、环孢素和mPEG4000-PLA4000，加入23mL乙腈，超声加热溶解；
b)50℃旋转蒸发一定时间至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于50℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例11：
1)处方
紫杉醇 1g
环孢素 0.7g
mPEG4000-PLA8000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、环孢素和mPEG4000-PLA8000，加入23mL丙酮，超声加热溶解；
b)50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于40℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例12：
1)处方
紫杉醇 1g
他克莫司 0.2g
mPEG4000-PLA1000 6g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、他克莫司和mPEG4000-PLA1000，加入24mL乙酸乙酯，超声加热溶解；
b)50℃旋转蒸发一定时间至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于45℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例13：
1)处方
紫杉醇 1g
他克莫司 0.8g
mPEG4000-PLA4000 10g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、他克莫司和mPEG4000-PLA4000，加入40mL甲醇，超声加热溶解；
b)50℃旋转蒸发一定时间至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于50℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例14：
1)处方
紫杉醇 1g
他克莫司 0.9g
mPEG4000-PLA8000 12g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、他克莫司和mPEG4000-PLA8000，加入47mL三氯甲烷，超声加热溶解；
b)50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于40℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例15：
1)处方
紫杉醇 1g
环孢素 0.5g
mPEG4000-PLA4000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、环孢素和mPEG4000-PLA4000于22mL乙醚中，充分涡旋混合，得澄清均质溶液；
b)将混合物逐滴滴加入注射用水中，磁力搅拌过夜，直至有机溶剂乙醚充分挥发完全；
c)搅拌结束后，将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
d)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例16：
1)处方
紫杉醇 1g
他克莫司 0.5g
mPEG4000-PLA4000 7.5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、他克莫司和mPEG4000-PLA4000于30mL乙醚中，充分涡旋混合，得澄清均质溶液；
b)将混合物逐滴滴加入注射用水中，磁力搅拌过夜，直至有机溶剂乙醚充分挥发完全；
c)搅拌结束后，将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
d)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例17：
1)处方
紫杉醇 1g
环孢素 0.5g
mPEG4000-PLA4000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、环孢素和mPEG4000-PLA4000于22mL乙醇中，充分涡旋混合，得澄清均质溶液；
b)将混合物转移至透析袋并置于包含1L蒸馏去离子水的烧杯；
c)将混合物透析进行24h，以从混合物去除有机溶剂乙醇；
d)将透析室中的水在预定时间点：1h、2h、4h、6h、12h和24h更换；
e)在透析结束时，将透析袋的内容物小心转移至离心管，将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
f)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例18：
1)处方
紫杉醇 1g
他克莫司 0.5g
mPEG4000-PLA4000 7.5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇、他克莫司和mPEG4000-PLA4000于30mL乙醇中，充分涡旋混合，得澄清均质溶液；
b)将混合物转移至透析袋并置于包含1L蒸馏去离子水的烧杯；
c)将混合物透析进行24h，以从混合物去除有机溶剂乙醇；
d)将透析室中的水在预定时间点：1h、2h、4h、6h、12h和24h更换；
e)在透析结束时，将透析袋的内容物小心转移至离心管，将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
f)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例19：
1)处方
a)
紫杉醇 1g
mPEG4000-PLA4000 5g
b)
环孢素 0.5g
mPEG4000-PLA4000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇和mPEG4000-PLA4000(其中投料比为1:5)，加入20mL三氯甲烷，超声加热溶解；50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；将所制得的混合薄膜于45℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤即得紫杉醇聚合物胶束；
b)称取处方量的环孢素和mPEG4000-PLA4000(其中投料比为0.5:5)，加入19mL乙酸乙酯，超声加热溶解；50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；将所制得的混合薄膜于45℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤即得环孢素聚合物胶束；
c)将a)中制得的紫杉醇聚合物胶束与b)中制得的环孢素聚合物胶束混合，制得紫杉醇、环孢素复合胶束水溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
实施例20：
1)处方
a)
紫杉醇 1g
mPEG4000-PLA4000 5g
b)
他克莫司 0.5g
mPEG4000-PLA4000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇和mPEG4000-PLA4000(其中投料比为1:5)，加入20mL三氯甲烷，超声加热溶解；50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；将所制得的混合薄膜于45℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤即得紫杉醇聚合物胶束；
b)称取处方量的他克莫司和mPEG4000-PLA4000(其中投料比为1:10)，加入10mL乙酸乙酯，超声加热溶解；50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；将所制得的混合薄膜于45℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤即得他克莫司聚合物胶束；
c)将a)中制得的紫杉醇聚合物胶束与b)中制得的他克莫司聚合物胶束混合，制得紫杉醇、他克莫司复合胶束水溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
d)将制备得到的胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
对比实施例
1)处方
紫杉醇 1g
mPEG4000-PLA4000 5g
2)制备步骤：
a)称取处方量的紫杉醇和mPEG4000-PLA4000(其中投料比为1:5)，加入20mL三氯甲烷，超声加热溶解；
b)50℃旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
c)将所制得的混合薄膜于45℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
d)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
e)将制备得到的胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
验证实施例
1.粒径的测定
取胶束水溶液1-1.5mL，采用马尔文动态光散射粒径测定仪测定胶束粒径，测定结果见表1。
2.包封率&载药量的测定
包封率采用HPLC法测定紫杉醇的含量。取水化后胶束溶液0.1mL，置于10mL容量瓶中，甲醇溶液定容至刻度，混匀，用于测定溶液中总的紫杉醇浓度(Ct1)，总的环孢素浓度(Ct2)，总的他克莫司浓度(Ct3)。另取1mL胶束溶液，1000rpm离心10min，取上清250μl，照前法稀释100倍,用于测定包裹在胶束中的紫杉醇浓度(Ce1)，环孢素浓度(Ce2)，他克莫司浓度(Ce3)。照含量测定项下方法测定离心前溶液和离心后溶液的含量：按下式计算包封率：包封率(％)＝Ce/Ct×100％
紫杉醇载药量(％)＝Md1*Ce1/Ct1/(Mc+Md1*Ce1/Ct1+Md1*Ce2/Ct1)×100％
环孢素载药量(％)＝Md2*Ce2/Ct2/(Mc+Md2*Ce2/Ct2+Md2*Ce2/Ct2)×100％
他克莫司载药量(％)＝Md3*Ce3/Ct3/(Mc+Md3*Ce3/Ct3+Md3*Ce3/Ct3)×100％
其中，Md1为处方中紫杉醇的投药量，Md2为处方中环孢素的投药量，Md3为处方中他克莫司的投药量，Mc为处方中两亲性聚合物的用量。
表1聚合物胶束的粒径、均一分散性指数(PDI)、包封率及载药量测定结果
3.稳定性的测定
将胶束水溶液在无菌条件下转移到西林瓶内密封，分别于4℃、25℃，正常室内光照条件下，每隔一段时间在澄明度检测仪下用肉眼观察溶液是否有沉淀或者浑浊产生。如果有沉淀或者浑浊产生，说明胶束溶液结束了稳定状态，检测结果见表2。
表2聚合物胶束的稳定时间
4.体内生物利用度测定
比较比格犬体内，口服紫杉醇复合胶束和静脉注射紫杉醇注射液，研究口服紫杉醇复合胶束的绝对生物利用度。比格犬给药前禁食12小时，静脉注射时，通过前肢静脉缓慢注射，注射速度1mL/min；口服给药时，扒开犬嘴，将胶束水溶液倒入咽部送服。静脉注射，于给药结束后5min、10min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h于前肢或后肢静脉采血0.6mL，肝素钠抗凝离心收集血浆，-20℃保存待测。口服给药时，于给药结束后10mins、30mins、45mins、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h于前肢或后肢静脉采血0.6mL，肝素钠抗凝离心收集血浆，-20℃保存待测。
表3口服紫杉醇胶束体内生物利用度测定结果
本发明提供的口服用紫杉醇复合胶束，胶束粒径小、分布均一，PDI＜0.5，稳定性良好。相较于单纯的口服紫杉醇胶束，紫杉醇复合胶束口服后，紫杉醇的生物利用度得到了较大提高。
Claims (10)
1.一种口服用的紫杉醇复合胶束，其特征在于，含两种药物活性成分，一种为紫杉醇，另一种为p-糖蛋白抑制剂。
2.根据权利要求1中所述的复合胶束，其特征在于，所述p-糖蛋白抑制剂为环孢素、他克莫司。
3.根据权利要求1中所述的复合胶束，其特征在于，以两亲性聚合物作为载体。
4.根据权利要求3中所述的两亲性聚合物，其特征在于，所述的两亲性聚合物的亲水端为聚乙二醇，疏水端为聚丙交酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚原酸酯中的一种。
5.根据权利要求3中所述的两亲性聚合物，其特征在于，所述的两亲性聚合物的亲水端聚乙二醇总重量占两亲性聚合物的20％～70％，优选为50％。
6.根据权利要求3中所述的两亲性聚合物，其特征在于，所述的两亲性聚合物的分子量为5,000～12,000道尔顿。
7.根据权利要求1中所述的复合胶束，其特征在于，紫杉醇、p-糖蛋白抑制剂、两亲性聚合物质量比为1：0.1～1：5～12。
8.一种如权利要求1～7中任一项所述的复合胶束的制备方法，其特征在于，通过自组装溶剂蒸发法制成，包括如下步骤：
1)称取处方量的紫杉醇、p-糖蛋白抑制剂、两亲性聚合物于乙醚中，涡旋混合，得澄清均质溶液；
2)将混合物加入注射用水中，磁力搅拌，直至有机溶剂乙醚充分挥发完全；
3)搅拌结束后，将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
4)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
9.一种如权利要求1～7中任一项所述的复合胶束的制备方法，其特征在于，通过透析法制成，包括如下步骤：
1)称取处方量的紫杉醇、p-糖蛋白抑制剂、两亲性聚合物于乙醇中，充分涡旋混合，得澄清均质溶液；
2)将混合物转移至透析袋并置于包含蒸馏去离子水的烧杯；
3)将混合物进行透析，以从混合物去除有机溶剂乙醇；
4)将透析室中的水在预定时间点更换；
5)在透析结束时，将透析袋的内容物小心转移至离心管，将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
6)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
10.一种如权利要求1～7中任一项所述复合胶束的制备方法，其特征在于，通过薄膜水化法制成，包括如下步骤：
1)称取处方量的紫杉醇、p-糖蛋白抑制剂和两亲性聚合物，加入有机溶剂超声加热溶解；
2)旋转蒸发至有机溶剂蒸干，得一混合薄膜；
3)将所制得的混合薄膜水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分水化，得透明的载药胶束溶液；
4)将所述载药胶束溶液依次用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
5)将制备得到的复合胶束溶液于4℃冰箱冷藏。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1439655A (zh) * | 2003-03-14 | 2003-09-03 | 中国药科大学 | 壳聚糖衍生物及其制备方法与在制药中的应用 |
| US20060240092A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-26 | Kurt Breitenkamp | Polymeric micelles for drug delivery |
| CN102292109A (zh) * | 2008-11-21 | 2011-12-21 | 株式会社三奍社 | 用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物及其制备方法 |
| CN104997758A (zh) * | 2014-04-22 | 2015-10-28 | 复旦大学 | 一种治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束及其制备方法 |
| CN105287437A (zh) * | 2014-07-15 | 2016-02-03 | 上海珀理玫化学科技有限公司 | 一种载多西他赛的胶束制剂 |
| CN106963756A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-07-21 | 中国药科大学 | 共载药物聚合物胶束及其在制药中的应用 |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1439655A (zh) * | 2003-03-14 | 2003-09-03 | 中国药科大学 | 壳聚糖衍生物及其制备方法与在制药中的应用 |
| US20060240092A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-26 | Kurt Breitenkamp | Polymeric micelles for drug delivery |
| CN102292109A (zh) * | 2008-11-21 | 2011-12-21 | 株式会社三奍社 | 用于治疗耐受性癌症的聚合物胶束组合物及其制备方法 |
| CN104997758A (zh) * | 2014-04-22 | 2015-10-28 | 复旦大学 | 一种治疗肿瘤的包载紫杉醇的聚合物胶束及其制备方法 |
| CN105287437A (zh) * | 2014-07-15 | 2016-02-03 | 上海珀理玫化学科技有限公司 | 一种载多西他赛的胶束制剂 |
| CN106963756A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-07-21 | 中国药科大学 | 共载药物聚合物胶束及其在制药中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NING WANG，等: "Paclitaxel and Tacrolimus Coencapsulated Polymeric Micelles That Enhance the Therapeutic Effect of Drug-Resistant Ovarian Cancer", 《ACS APPL. MATER. INTERFACES》, vol. 8, pages 4368 - 4376 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114404390A (zh) * | 2022-02-07 | 2022-04-29 | 复旦大学附属中山医院青浦分院(上海市青浦区中心医院) | 一种复方紫杉醇固体脂质纳米粒的制备方法和应用 |
Also Published As
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