CN114404390A - 一种复方紫杉醇固体脂质纳米粒的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是一种复方紫杉醇固体脂质纳米粒的制备方法和应用，所述复方紫杉醇固体脂质纳米粒由以下重量份的原料药组成：总量份为100份，紫杉醇为0.5‑5份、P‑gp抑制剂为1‑5份、油相为20‑40份，余量为水相。本发明还包括所述复方紫杉醇固体脂质纳米粒的制备方法，使用溶剂挥发‑高压均质法，本发明提供的复方紫杉醇固体脂质纳米粒外观澄清透明并伴有淡蓝色乳光，并且在4℃放置24h后无明显改变，体外持续缓慢释放，具有缓释性能，能增强抗肿瘤药物的疗效同时逆转肿瘤细胞的多药耐药现象。

Description

一种复方紫杉醇固体脂质纳米粒的制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种复方紫杉醇固体脂质纳米粒的制备方法和应用。
背景技术
癌症是当今严重威胁人类健康的重要疾病之一。化学治疗(简称化疗)作为临床治疗癌症的重要手段。据资料显示，90％以上的肿瘤患者的死因与多药耐药有关。逆转肿瘤细胞的耐药性，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，对肿瘤治疗意义重大。
多药耐药中参与抗肿瘤药物外排的膜糖蛋白主要有P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)，肺耐药相关蛋白，多药耐药相关蛋白等。此外，纳米粒在一定程度上可以避开细胞膜表面的P-gp的外排作用。将抗肿瘤药物与P-gp抑制剂联合应用也是逆转肿瘤细胞多药耐药的方式之一。P-gp是一种能量依赖性药物外排泵，P-gp与抗肿瘤药物结合后，即可通过ATP水解提供能量，将抗肿瘤药物泵出细胞外，致使细胞内药物的浓度降低，细胞毒性减弱或完全消失，从而产生耐药性。P-gp能结合广泛的药物，包括姜黄素、阿霉素和长春碱等许多常用的抗肿瘤药物。
紫杉醇(Paclitaxel，PTX)，是迄今为止临床抗肿瘤最有效的药物之一，其抗肿瘤活性强，作用范围广。但紫杉醇的溶解性差，且存在耐药性，紫杉醇口服给药后会被肿瘤部位的，P-gp外排，导致其口服给药的生物利用度低。据文献报道，使用P-gp抑制剂可以提高紫杉醇的口服生物利用度进而提高治疗作用。胡椒碱(PIPerine，PIP)是胡椒的主要成分，难溶于水，胡椒碱是P-gp的逆转剂，有研究表明胡椒碱和紫杉醇联合应用后紫杉醇的生物利用度增加。传统的紫杉醇剂型稳定性低、粒径大、多分散指数高、制备工艺困难。固体脂质纳米粒(SLN)是近年来被广泛研究的给药系统，SLN以脂质作为载体材料将药物包裹在其中，避免了药物与外界环境接触，增加了药物的稳定性，延长了药物的半衰期，同时也可将水溶性差的药物包裹在脂质中。本文采用单硬脂酸甘油酯包载紫杉醇与胡椒碱制备成固体脂质纳米粒(PP-SLN)以提高紫杉醇和胡椒碱的溶解性，进而提高其生物利用度并对该制剂进行体外释放的评价，得到载药率高、生物相容性好且适合工业化生产的纳米粒
本发明提供一种复方紫杉醇固体脂质纳米粒，实验结果表明本发明的PP-SLN外观澄清透明并伴有淡蓝色乳光，并且在4℃放置24h后无明显改变，体外持续缓慢释放，具有缓释性能。胡椒碱通过抑制P-gp，增加紫杉醇在细胞内的浓度，从而增强紫杉醇的抗肿瘤疗效以及逆转肿瘤细胞多药耐药现象。
中国专利申请：CN201210081516.4公开了一种紫杉醇在制备治疗非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药性药物中的应用。该专利表明，当出现EGFR-TKI获得性耐药后，紫杉醇可能逆转其耐药。也就是说对于那些已从厄洛替尼/吉非替尼治疗中产生获得获得性耐药性的非小细胞肺癌病人，经紫杉醇化疗后，可以再次考虑使用厄洛替尼/吉非替尼治疗，使得厄洛替尼/吉非替尼继续发挥功能，同时紫杉醇也可以对肿瘤进行抑制，从而发挥回转耐药性和协同作用。
但是关于本发明一种复方紫杉醇固体脂质纳米粒的制备方法和应用目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种逆转多药耐药的紫杉醇和生物利用度增强剂及其制备方法和应用，该方法工艺简单，操作简便；制剂具有粒径均匀，稳定性较高，体外释放缓慢，能够抑制耐药细胞的增长，增加药物在体内的摄取率等特点。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
第一方面，本发明提供了一种复方紫杉醇固体脂质纳米粒，由以下重量份的原料药组成：总量份为100份，紫杉醇为0.5-5份、P-gp抑制剂为1-5份、油相为20-40份，余量为水相。
优选地，所述紫杉醇与P-gp抑制剂的重量份数比为1：(0.5-4)。
优选地，所述P-gp抑制剂选自胡椒碱、苦参素、柚皮素、辣椒素、染料木素、表没食子儿茶素没食子酸酯或丁香酚中的一种或多种。
优选地，所述P-gp抑制剂为胡椒碱。
优选地，所述油相包括固体脂质材料和能够溶解固体脂质材料的有机溶剂，所述水相包括乳化剂、助乳化剂和水。
优选地，所述固体脂质材料选自大豆油、菜籽油、玉米油、油酸山梨醇酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸乙酯、丙二醇单辛酸酯和中链甘油三酯中的一种或两种以上的混合物。
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿中的一种或两种以上的混合溶液。
优选地，所述乳化剂选自Tween类表面活性剂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醇醚和聚氧乙烯蓖麻油甘油酯中的一种或两种以上的混合物。
第二方面，本发明提供了如上所述的复方紫杉醇固体脂质纳米粒的制备方法，采用溶剂挥发-高压均质法制备，包括步骤：按照如上所述重量份称取紫杉醇、胡椒碱和单硬脂酸甘油酯于西林瓶中，加入无水乙醇后水浴锅加热使药物和脂质溶解作为油相。称取一定量的Tween-80、大豆卵磷脂于100mL烧杯中，加入25ml水进行加热搅拌作为水相。当油相和水相全部溶解后，将油相缓慢滴加到水相中，保持温度为75℃，将无水乙醇挥干后使用高压均质机进行均质后于4℃条件下固化得到复方紫杉醇固体脂质纳米粒。
第三方面，本发明提供了如上所述的复方紫杉醇固体脂质纳米粒在制备逆转肿瘤细胞耐药性的药物中的应用。
本发明优点在于：
本发明制备的复方纳米粒提高了药物的溶解度和稳定性，体外释放较为缓慢，提高了紫杉醇的抗肿瘤及逆转多药耐药效果。复方紫杉醇固体脂质纳米粒的制备方法优选溶剂挥发-高压均质法，制备方法简单，纳米粒粒径较均匀，稳定性较好且能够缓慢释放药物，可静脉注射或口服给药，给药方便。本发明提供的复方紫杉醇固体脂质纳米粒可单独或与其它抗肿瘤药物联合使用，增强抗肿瘤药物的疗效同时逆转肿瘤细胞的多药耐药现象。
附图说明
附图1是薄膜-超声分散法制备的PP-SLN外观。左：PP-SLN的外观图。右：4℃条件下放置2h后的PP-SLN的外观图。
附图2是溶剂蒸发-高压均质法制备的PP-SLN外观。左：PP-SLN的外观图；右：4℃条件下放置24h后的PP-SLN的外观图。
附图3是PP-SLN的透射电镜图。
附图4是PP-SLN的粒径分布图。
附图5是PP-SLN的电位分布图。
附图6是PIP和PP-SLN在PBS中的体外释放曲线(x±s，n＝6)。(▲)PP-SLN；(●)PIP溶液。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1方法
分别采取溶剂挥发-高压均质法与薄膜-超声分散法
溶剂挥发-高压均质法：精密称定权利适量的紫杉醇、胡椒碱和单硬脂酸甘油酯于西林瓶中，加入无水乙醇后水浴锅加热使药物和脂质溶解作为油相。称取一定量的Tween-80、大豆卵磷脂于100mL烧杯中，加入25ml水进行加热搅拌作为水相。当油相和水相全部溶解后，将油相缓慢滴加到水相中，保持温度为75℃，将无水乙醇挥干后使用高压均质机进行均质后于4℃条件下固化得到复方紫杉醇固体脂质纳米粒。
薄膜-超声分散法：称取一定量的PTX、Pip、GMS于50ml烧杯中，加入一定量的无水乙醇超声使其全部溶解后倒入茄形瓶中，于一定温度下旋转蒸发，直到溶剂挥干在瓶壁形成透明薄膜。加入相同温度的一定质量浓度的Tween-80、LEC混合液，继续旋转蒸发至二者充分混合后冰浴超声，于4℃条件下固化得到PP-SLN。
2结果
薄膜-超声分散法制备的制剂图见图1，在4℃条件下放置2h后变浑浊，说明利用此方法制备的PP-SLN稳定较差。溶剂挥发-高压均质法制备的制剂图见图2。
实施例2
1方法
采用薄膜分散-低温固化法，精密称定PTX 10mg、PIP 20mg、单硬脂酸甘油酯350mg于10ml西林瓶中，加入5ml无水乙醇后于75℃水浴锅中加热使药物和脂质溶解作为油相。称取Tween-80300mg、大豆卵磷脂400mg于100mL烧杯中，加入25ml水和搅拌子于75℃的水浴锅中加热搅拌使助乳化剂溶解作为水相。当油相和水相全部溶解后，将油相缓慢滴加到水相中，保持温度为75℃，继续水化一定时间，将无水乙醇挥干后使用高压均质机进行均质后于4℃条件下固化得到PP-SLN。
对得到的复方紫杉醇固体脂质纳米粒的理化性质进行研究，包括Zeta电位、粒径、包封率和体外释放。
2结果
(1)制剂外观
所制备的复方紫杉醇固体脂质纳米粒溶液见图2。以溶剂挥发-高压均质法制备的PP-SLN如图2左图所示，制剂澄清并伴有淡蓝色乳光。在4℃条件下放置24h后的外观图如图2右图所示，制剂依然澄清并伴有淡蓝色乳光，说明以该方法制备的PP-SLN稳定性良好。
(2)形态观察
将一滴新制备的PP-SLN溶液滴到覆有支撑膜的铜网上，负染，自然干燥，置于透射电子显微镜下观察。结果见图3，可以看出PP-SLN呈类球状，无聚集与粘连，粒径较小且分散均匀。
(3)粒径分布
取新制备的PP-SLN 10μL用去离子水稀释至1mL，轻轻混匀后使用NanoZS90马尔文激光粒径分析仪对其Size及PDI进行测定。粒径分布见图4，PP-SLN的粒径为53.72±1.43nm，PDI为0.208，本实验制备的固体脂质纳米粒粒径较小，分布均匀。
(4)电位的测定
取1mL新制备的PP-SLN，使用NanoZS90马尔文激光粒径分析仪对其Zeta电位进行测定。结果如图5。PP-SLN的Zeta电位为-19.4±3.31mV，PP-SLN带有一定的负电荷，不易在放置过程中发生凝聚、沉淀，使PP-SLN更稳定。
(5)包封率
采用超滤离心法测定PP-SLN的包封率及载药率，取400μL PP-SLN于超滤离心管中，离心机4℃预冷，于13000r/min离心30min，滤膜过滤后取游离液20μL进样测定游离药物含量，取20μL PP-SLN进样测定总的药物含量。平行测定三次，测得的药物EE为94.40±0.65％，DL为5.62±0.19％。
(6)PP-SLN体外释放实验釆用透析袋法。
分别移取三份l mL新制的PTX混悬液和PP-SLN至预先处理好的一端夹紧的透析袋(截留分子量：8000–14000)中，装入PP-SLN后固定另一端，分别放于预盛100mL含20％无水乙醇的pH为6.8的释放介质的烧杯中，烧杯按顺序摆在恒温振荡器中，温度37℃，转速100r/min，按时(即0.5、1、2、4、6、8、10、24、36、48和72h)依序用移液枪取1mL接受液，同时补充1mL备用介质。平行测定三组，进样测定，记录每个时间点对应的峰面积，计算累积释放量。
体外释放研究的累积释放曲线见图6，Pip对照液在2h达到最大释放，累计释放量约为75％，存在突释；PP-SLN缓慢释放，在48h时的累计释放量约为96％，与Pip对照液相比延长了释放时间并且增加了Pip的释放量。
实施例3
1方法
采用薄膜分散-低温固化法，精密称定PTX 10mg、PIP 5mg、单硬脂酸甘油酯350mg于10ml西林瓶中，加入5ml无水乙醇后于75℃水浴锅中加热使药物和脂质溶解作为油相。称取Tween-80300mg、大豆卵磷脂200mg于100mL烧杯中，加入15ml水和搅拌子于75℃的水浴锅中加热搅拌使助乳化剂溶解作为水相。当油相和水相全部溶解后，将油相缓慢滴加到水相中，保持温度为75℃，继续水化一定时间，将无水乙醇挥干后使用高压均质机进行均质后于4℃条件下固化得到PP-SLN。
2结果
将得到的复方紫杉醇固体脂质纳米粒的理化性质进行研究，PP-SLN的粒径为58.73±1.63nm，PDI为0.212，纳米粒粒径较小，分布均匀；PP-SLN的Zeta电位为-21.5±2.56mV，紫杉醇EE为(91.30±0.75)％，DL为(5.32±0.16)％；体外释放实验表明纳米粒能够缓慢的释放药物，且释放较完全，具有良好的缓释性能。
实施例4
1方法
采用薄膜分散-低温固化法，精密称定PTX 10mg、PIP 50mg、单硬脂酸甘油酯200mg于10ml西林瓶中，加入5ml无水乙醇后于75℃水浴锅中加热使药物和脂质溶解作为油相。称取Tween-80300mg、大豆卵磷脂400mg于100mL烧杯中，加入20ml水和搅拌子于75℃的水浴锅中加热搅拌使助乳化剂溶解作为水相。当油相和水相全部溶解后，将油相缓慢滴加到水相中，保持温度为75℃，继续水化一定时间，将无水乙醇挥干后使用高压均质机进行均质后于4℃条件下固化得到PP-SLN。
2结果
将得到的复方紫杉醇固体脂质纳米粒的理化性质进行研究，PP-SLN的粒径为62.71±1.83nm，PDI为0.231，纳米粒分布均匀；PP-SLN的Zeta电位为-20.9±1.96mV，紫杉醇EE为(89.30±0.68)％，DL为(5.03±0.16)％；体外释放实验表明纳米粒能够缓慢的释放药物，且释放较完全，具有良好的缓释性能。
实施例5
1材料
Figure BDA0003496579040000071
Figure BDA0003496579040000081
2制备方法
采取溶剂挥发-高压均质法。
3结果
将得到的复方紫杉醇固体脂质纳米粒的理化性质进行研究，PP-SLN的粒径为76.81±2.45nm，PDI为0.253，纳米粒分布均匀；PP-SLN的Zeta电位为-22.4±1.76mV，紫杉醇EE为(88.30±0.88)％，DL为(4.83±0.36)％；体外释放实验表明纳米粒能够缓慢的释放药物，且释放较完全，具有良好的缓释性能。
实施例6
1材料
Figure BDA0003496579040000082
2制备方法
采取溶剂挥发-高压均质法。
3结果
将得到的复方紫杉醇固体脂质纳米粒的理化性质进行研究，PP-SLN的粒径为85.26±2.38nm，PDI为0.223，纳米粒分布均匀；PP-SLN的Zeta电位为-23.7±1.91mV，紫杉醇EE为(84.30±1.18)％，DL为(4.72±0.46)％；体外释放实验表明纳米粒能够缓慢的释放药物，且释放较完全，具有良好的缓释性能。
4结论
经过大量试验证明，在中重量份数为100份的前提下，紫杉醇为0.5～5份，P-gp抑制剂1～5份，油相20-40份，余量为水相，得到的纳米粒均具有较好的理化性质。如具有较小的平均粒径、粒度均匀、且增加了其稳定性；紫杉醇和生物利用度增强剂的包封率较好，显著提高了药物体外溶出度，具有良好的缓释性能。因此各组分的含量不限于上述实施例的列举，如紫杉醇含量还可以是0.5份、1.5份、2份、3份、4份、5份，生物利用度增强剂还可能是柚皮素、辣椒素、染料木素、表没食子儿茶素没食子酸酯以及丁香酚中的一种。生物利用度增强剂的含量还可以是1份、1.5份、2份、3份、4份、5份，有机相固体脂质材料的含量还可以是20份、30份、40份，水相乳化剂的含量还可以是50份、60份、65份、75份。
经过大量试验证明，上述各组分的种类也不限于上述实施例的列举。
本发明纳米粒可以采用溶剂挥发-高压均质法，得到的纳米粒粒径小于200nm、粒度均匀且性能稳定。
本发明制备的紫杉醇复方纳米粒提高了药物的溶解度和稳定性，体外释放较为缓慢，提高了紫杉醇的抗肿瘤及逆转多药耐药效果。复方紫杉醇固体脂质纳米粒的制备方法优选溶剂挥发-高压均质法，制备方法简单，纳米粒粒径较均匀，稳定性较好且能够缓慢释放药物，可静脉注射或口服给药，给药方便。本发明提供的复方紫杉醇固体脂质纳米粒可单独或与其它抗肿瘤药物联合使用，增强抗肿瘤药物的疗效同时逆转肿瘤细胞的多药耐药现象。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种复方紫杉醇固体脂质纳米粒，其特征在于，所述复方紫杉醇固体脂质纳米粒由以下重量份的原料药组成：总量份为100份，紫杉醇为0.5-5份、P-gp抑制剂为1-5份、油相为20-40份，余量为水相。
2.根据权利要求1所述的复方紫杉醇固体脂质纳米粒，其特征在于，所述紫杉醇与P-gp抑制剂的重量份数比为1：(0.5-4)。
3.根据权利要求2所述的复方紫杉醇固体脂质纳米粒，其特征在于，所述P-gp抑制剂选自胡椒碱、苦参素、柚皮素、辣椒素、染料木素、表没食子儿茶素没食子酸酯或丁香酚中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的复方紫杉醇固体脂质纳米粒，其特征在于，所述P-gp抑制剂为胡椒碱。
5.根据权利要求1所述的复方紫杉醇固体脂质纳米粒，其特征在于，所述油相包括固体脂质材料和能够溶解固体脂质材料的有机溶剂，所述水相包括乳化剂、助乳化剂和水。
6.根据权利要求5所述的复方紫杉醇固体脂质纳米粒，其特征在于，所述固体脂质材料选自大豆油、菜籽油、玉米油、油酸山梨醇酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸乙酯、丙二醇单辛酸酯和中链甘油三酯中的一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求5所述的复方紫杉醇固体脂质纳米粒，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、无水乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿中的一种或两种以上的混合溶液。
8.根据权利要求5所述的复方紫杉醇固体脂质纳米粒，其特征在于，所述乳化剂选自Tween类表面活性剂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醇醚和聚氧乙烯蓖麻油甘油酯中的一种或两种以上的混合物。
9.权利要求1-8任一所述的复方紫杉醇固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，采用溶剂挥发-高压均质法制备。
10.权利要求1-8任一所述的复方紫杉醇固体脂质纳米粒在制备逆转肿瘤细胞耐药性的药物中的应用。
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Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1931156A (zh) * 2005-09-14 2007-03-21 中国科学院上海药物研究所 紫杉醇类物质固体脂质纳米粒及其制备方法
CN101244067A (zh) * 2008-03-04 2008-08-20 中国药科大学 23-羟基白桦酸在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的应用
CN102091085A (zh) * 2011-01-11 2011-06-15 中山大学 一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用
CN103784421A (zh) * 2014-02-27 2014-05-14 哈尔滨医科大学 载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒及其制备方法
CN104337807A (zh) * 2014-10-30 2015-02-11 广西师范大学 共载紫杉醇和增敏剂的纳米脂质体及其制备方法与应用
CN105311643A (zh) * 2014-08-03 2016-02-10 孙仁 紫杉醇脂质纳米粒的制备方法
CN105708799A (zh) * 2016-01-27 2016-06-29 金银秀 一种纳米结构脂质载体药物组合物及其制备方法
CN111568882A (zh) * 2020-06-09 2020-08-25 复旦大学附属中山医院青浦分院 一种复方姜黄素纳米粒和制备方法及其应用
CN112999151A (zh) * 2019-12-19 2021-06-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种口服用紫杉醇复合胶束

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1931156A (zh) * 2005-09-14 2007-03-21 中国科学院上海药物研究所 紫杉醇类物质固体脂质纳米粒及其制备方法
CN101244067A (zh) * 2008-03-04 2008-08-20 中国药科大学 23-羟基白桦酸在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的应用
CN102091085A (zh) * 2011-01-11 2011-06-15 中山大学 一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用
CN103784421A (zh) * 2014-02-27 2014-05-14 哈尔滨医科大学 载姜黄素和胡椒碱的固体脂质纳米粒及其制备方法
CN105311643A (zh) * 2014-08-03 2016-02-10 孙仁 紫杉醇脂质纳米粒的制备方法
CN104337807A (zh) * 2014-10-30 2015-02-11 广西师范大学 共载紫杉醇和增敏剂的纳米脂质体及其制备方法与应用
CN105708799A (zh) * 2016-01-27 2016-06-29 金银秀 一种纳米结构脂质载体药物组合物及其制备方法
CN112999151A (zh) * 2019-12-19 2021-06-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种口服用紫杉醇复合胶束
CN111568882A (zh) * 2020-06-09 2020-08-25 复旦大学附属中山医院青浦分院 一种复方姜黄素纳米粒和制备方法及其应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
全姬善等: "《胡椒碱对紫杉醇自乳化给药系统口服生物利用度的影响》", 《延边大学学报（自然科学版）》 *
张秀梅等: "《紫杉醇非注射给药系统研究进展》", 《中草药》 *

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