CN101708156B - 一种喜树碱类药物注射溶液及其注射剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，是一种喜树碱类药物注射溶液及其注射剂和制备方法。本发明提供一种稳定性好、疗效高、毒性低的喜树碱类药物注射剂，由喜树碱类药物注射溶液和分散介质组成，其中喜树碱类药物注射溶液由药物活性成分、稳定剂、pH值调节剂、注射用溶剂组成。本发明所用的药物活性成分是以内酯环形式存在为主的喜树碱类药物，可以提高药物的治疗活性与降低毒副作用；所用的分散介质为注射用乳剂，可以增加喜树碱类药物的分散度，解决了喜树碱类药物因为水溶性差而难以制成注射剂的问题；本发明将喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂分别包装后存储，临用前再将它们混合均匀后进行静脉给药，可提高长期储存药物的稳定性。本发明为喜树碱类药物提供了一种低毒、安全、便于保存的静脉注射剂。

Description

一种喜树碱类药物注射溶液及其注射剂和制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种喜树碱类药物注射溶液及其注射剂和制备方法。 

背景技术

喜树碱类药物(camptothecins)是从我国特有的珙桐科植物喜树的树干、树皮和果实中提取分离的一种具有抗肿瘤作用的吲哚类生物碱，是拓扑异构酶I的抑制剂。目前临床主要用于膀胱癌、直肠癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、白血病等恶性肿瘤的治疗。喜树碱类药物化学结构中E环上的α-羟基内酯环具有开环和闭环两种形式，均是喜树碱类药物的活性形式，但两者的活性差别较大。Slichemeyer等(J.Natl.Cancer.Inst.(1993)85，271-291.)报道，内酯环形式的喜树碱类药物对拓扑异构酶I的抑制作用要远远大于其羧酸盐开环形式。周建军等在对“羟基喜树碱内酯环形式与其抗癌活性的关系”(中国药理学报2001，22(9)：827-830)的研究中报道，在体内试验中，闭环的喜树碱类药物对肿瘤的抑制率明显高于开环形式的喜树碱类药物，是开环形式喜树碱的抑瘤率的2～3倍。Han.R.等(Stem Cells.(1994)12，53-63.)报道，在对动物试验与临床试验中发现，闭环形式的喜树碱具有更小的毒性。可见，与开环形式的喜树碱类药物相比，闭环形式的喜树碱类药物疗效高，毒性低。但是由于闭环形式的喜树碱类药物往往水溶性较差，没法制成合适的注射剂，目前临床用制剂通过与碱反应将α-羟基内酯环开环形成羧酸盐来提高在水中的溶解度，从而降低了喜树碱类药物的临床使用效果，增加了毒副作用。 

为了开发一种高效、低毒，处于内酯环形式的喜树碱类药物制剂，目前学者进行了很多相关的研究。宋金春等(China Pharmacy(2008)Vol.19 No.4)制备了喜树碱类药物羟丙基-β-环糊精包合物，由于环糊精等包合材料生物相容性差，肾毒性大，会产生一系列的副反应，并且环糊精对喜树碱的包合率低，因而限制了对喜树碱类药物环糊精包合物的进一步研究和开发。Kai.L.等(DrugDevelopment and Industrial Pharmacy.(2008)34：465-471.)研制了喜树 碱类药物的脂质纳米粒，处方中使用了表面活性剂吐温-80和苄泽-35，但这些表面活性剂易对人体产生溶血作用，临床使用往往会造成低血压、休克等严重毒副作用，生理毒性大。Jin.S.等(International Journal of Pharmaceutics 379(2009)167-173)制备了喜树碱类药物的脂质混悬液，处方中加入了增溶剂二甲基亚砜，据报道，静脉注射二甲亚砜可引起溶血、生化指标改变和可逆的神经性损坏。也有学者将喜树碱类药物制备成脂质体，但由于喜树碱药物的水难溶性和脂难溶性，因此会很难将药物包裹进去，对于进一步的临床开发没有多大价值。 

脂肪乳剂是根据乳糜微粒的组成结构与特点而设计的，主要是甘油三酯和磷脂组成的乳剂颗粒溶液，其理化、生物稳定性好，无毒素和致热源，满足静脉用制剂的要求，被广泛应用于肠外营养以提供必要的能量和必需脂肪酸，预防和减少各种与单独使用葡萄糖有关的并发症。近年来，人们将其作为药物的载体，提高水难溶性药物在水中的溶解度，以提高治疗效果。然而，由于脂肪乳剂仍属水分散体系，随着储存时间的延长体系不稳定，易油水分离产生飘油现象。至今未见将喜树碱类药物与注射用乳剂制成注射剂的报道。 

发明内容

本发明提供一种稳定性好、毒性低的喜树碱类药物注射剂，由喜树碱类药物注射溶液和分散介质组成，其中喜树碱类药物注射溶液由药物活性成分、稳定剂、pH值调节剂、注射用溶剂组成。本发明所用的药物活性成分是以内酯环形式存在为主的喜树碱类药物，可以提高药物的治疗活性与降低毒副作用；所用的分散介质为注射用乳剂，可以增加喜树碱类药物的分散度，解决了喜树碱类药物因为水溶性差而难以制成注射剂的问题；本发明将喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂分别包装后存储，临用前再将它们混匀进行静脉给药，可提高长期储存药物的稳定性。 

本发明的喜树碱类药物注射溶液由药物活性成分、稳定剂、pH值调节剂、注射用溶剂组成，其组分与配比如下： 

组分                含量(克/毫升) 

药物活性成分        0.01-10.0％，优选0.5-2.0％； 

稳定剂              0-5.0％，优选0-1.0％； 

pH值调节剂          适量，调节pH至2.0-5.5，优选pH 2.5-5.0； 

注射用溶剂        余量。 

其中， 

药物活性成分选自10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、7-叔丁基二甲硅烷基-10-羟基喜树碱、10-甲基-7-(咪唑-1)亚甲基高喜树碱、10-甲基-7-(苯并咪唑-1)亚甲基高喜树碱或10-甲基-7-(吡啶盐-1)亚甲基高喜树碱，优选10-羟基喜树碱。 

稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸三钠、柠檬酸、乳酸二钠、维生素E、2.6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种，优选柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、维生素E中的一种或多种。 

pH值调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一种或多种，优选柠檬酸或乳酸。 

注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、无水乙醇的一种或多种，优选聚乙二醇400。 

本发明喜树碱类药物注射溶液的制备方法如下： 

1)按配比将药物活性成分、稳定剂加至适量的注射用溶剂中，在25-80℃下搅拌或剪切溶解，然后用注射用溶剂定容至全量； 

2)用pH值调节剂将上述溶液pH值调节至2.0-5.5； 

3)在上述溶液中按溶液量的0.01％-3％(克/毫升)加入针用活性炭，在25-80℃下吸附15-60分钟，然后过滤，将滤液分装、消毒备用即可。 

本发明的喜树碱类药物注射剂的分散介质为注射用乳剂，可以用市售的注射用乳剂，也可自己制备。 

本发明注射剂的喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂的体积比为1∶10-100，优选1∶20-80，最佳为1∶40。 

本发明注射用乳剂由注射用油、乳化剂、抗氧剂、等滲调节剂、pH调节剂、注射用水组成，组分与配比如下： 

组分            配比(克/毫升) 

注射用油        1-30％ 

乳化剂          0.5-5％ 

抗氧剂          0-0.5％ 

等滲调节剂      2.25-2.5％ 

pH调节剂        适量调节pH至6.0-9.0，优选pH 6.5-8.5 

注射用水        余量。 

其中， 

注射用油选自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、灵芝孢子油、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、薏苡仁油、鸦胆子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、莪术油、红花籽油、芝麻油、玉米油、榄香烯油中的一种或多种，优选辛癸酸甘油三酯、大豆油中的一种或两种，含量为10-30％(克/毫升)。 

乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、泊洛沙姆188中的一种或多种，优选大豆磷脂、蛋黄磷脂中的一种或两种，含量为0.8-3％(克/毫升)。 

抗氧剂为生育酚，含量优选0-0.3％克/毫升。 

等滲调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种，优选甘油。 

pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、乳酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种，优选氢氧化钠。 

制备步骤如下： 

1)制备油相：按配比将注射用油和抗氧剂混合，加热至50-90℃，加入乳化剂，搅拌或剪切使乳化剂溶解，得油相； 

2)制备水相：将等渗调节剂、稳定剂加入适量注射用水中，加热至50-90℃搅拌溶解，得水相； 

3)制备初乳：将油相和水相在50-90℃下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-60分钟，转速为5000-30000转/分钟，得初乳； 

4)制备注射用乳剂：将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节pH为6.0-9.0，过滤，分装，充氮，封口，消毒，即得。 

一般情况下乳剂的制备步骤中包括把乳化剂溶解在注射用油中或把乳化剂溶解在水中。其中初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化，压力为5000- 25000psi。乳剂的制备步骤中的消毒是采用旋转式高压蒸汽灭菌锅、流通蒸汽或过微孔滤膜等灭菌消毒，其中高温灭菌温度100-121℃，时间8-45分钟。乳剂的制备步骤中的过滤用装置，包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或囊式过滤器。乳剂为白色或类白色乳状液体，有乳光，平均粒径为100-500nm，pH为6.0-9.0。注射用乳剂的制备方法详见文献“中/长链脂肪乳注射液制备工艺研究”(廖颂明，广东药学院学报，2001年，第17卷，第3期)。 

市场上已有注射用乳剂，如华瑞制药有限公司生产的注射用乳剂，规格：250毫升，30％长链脂肪乳剂，可以直接购买。 

本发明的喜树碱类药物注射剂的制备方法如下： 

本发明注射剂的喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂的体积比为1∶10-100，优选1∶20-80，最佳为1∶40； 

将上述制备的喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂临用时按配比混匀，即为喜树碱类药物注射剂，就可进行静脉给药； 

为降低成本，可将本发明喜树碱类药物注射溶液与适量注射用乳剂混合后再加入到适量生理盐水或葡萄糖溶液中制成注射剂进行静脉给药。 

本发明喜树碱类药物注射溶液可以单独包装，临用时与市售注射用乳剂按所需比例混合即可；也可将喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂按所需比例分别包装后再组合包装，临用时分别拆封喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂各自的包装将它们混匀配成注射剂；还可将分别包装的喜树碱类药物注射溶液、注射用乳剂和生理盐水或葡萄糖溶液按所需比例组合包装在一起。 

本发明喜树碱类药物注射剂经体外稳定性评价实验，表明： 

1)喜树碱类药物溶液与注射用乳剂混匀后10小时内，喜树碱类药物内酯环保存率不低于90％，未析出药物结晶，乳剂粒径也没有变化，说明完全符合临床用药要求。 

2)在pH 2.0-5.5的特定pH值范围内，喜树碱类药物注射溶液分散于注射用乳剂中稳定性好于pH值大于5.5(常规pH值范围为5.5以上)，特别是延长了分散液的稳定时间，克服了分散液飘油的不足。从而改善了制剂的质量，提高了临床用药的安全性与有效性。 

3)本发明将喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂分别包装后保存，临用时再按配比混匀成注射剂，大大提高了喜树碱类药物的稳定性。喜树碱类药物注射溶液 与将喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂直接混合成注射剂相比，在2天内，注射剂中喜树碱类药物内酯环含量下降显著，而本发明喜树碱类药物注射溶液中的喜树碱类药物内酯环含量即使在室温中保存半年也不变，说明在本发明的喜树碱类药物注射溶液中喜树碱类药物的稳定性好。 

本发明为喜树碱类药物提供了一种低毒、安全、便于保存的静脉注射剂。 

具体实施方式

现结合实施例对本发明作详细描述。 

实施例1制备10-羟基喜树碱注射溶液及其注射剂 

1.10-羟基喜树碱注射溶液的制备 

称取10-羟基喜树碱1.0克、乙二胺四乙酸二钠0.0005克，加入到适量聚乙二醇400中，在40℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为4.15；加入0.50克的针用活性炭，在30℃的温度下吸附25分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口，用流通蒸汽100℃灭菌30分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

2.注射用乳剂的制备 

取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至75℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，按常规剪切溶解，搅拌混匀，得油相；取注射用水740毫升，加入甘油22.5克，搅拌溶解，加热至75℃得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化12分钟(转速18000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力18000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节pH至8.21，用微孔滤膜过滤，分装于塑料瓶或玻璃瓶中，按常规充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，储存备用。经测定，其平均粒径为194nm，pH为7.26。 

3.10-羟基喜树碱注射剂的制备 

临用时，将上述制备的10-羟基喜树碱注射溶液和注射用乳剂按体积比为1∶40混匀，成10-羟基喜树碱注射剂，即可进行静脉给药。也可将上述制备的10-羟基喜树碱注射溶液临用时和市售的注射用乳剂按所需体积比混匀，成10-羟基喜树碱注射剂，进行静脉给药。 

4.包装 

上述制备的10-羟基喜树碱注射溶液可单独包装，临用时和市售的注射用乳剂按所需体积比混匀即可。 

也可将上述制备分装的10-羟基喜树碱注射溶液和分装于玻璃瓶或塑料瓶中的注射用乳剂按所需比例组合包装在一起。例如，10-羟基喜树碱注射溶液以1毫升/瓶分装于安瓶中，注射用乳剂以100毫升/瓶分装于盐水瓶中，再以1-5安瓶10-羟基喜树碱注射溶液与1-5瓶注射用乳剂包装在一起，临用时按所需体积比将它们混匀。 

还可将10-羟基喜树碱注射溶液、注射用乳剂和葡萄糖注射液或注射用生理盐水按所需比例组合包装在一起。 

实施例2制备10-羟基喜树碱注射溶液及其注射剂 

1.10-羟基喜树碱注射溶液的制备 

取10-羟基喜树碱1.1克，加入到适量聚乙二醇400中，在35℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值为4.28；加入0.2克的针用活性炭，在25℃下吸附35分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口，用旋转式高压灭菌锅115℃灭菌20分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

2.注射用乳剂的制备 

取注射用大豆油200克，水浴加热至75℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，搅拌使溶解得油相；取注射用水700毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化15分钟(转速15000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力21000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.66，用微孔滤膜过滤，分装于塑料瓶或玻璃瓶中，按常规充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，储存备用。经测定，其平均粒径为201nm，pH为7.01。 

3.10-羟基喜树碱药物注射剂的制备 

方法同实施例1。 

4.包装 

方法同实施例1。 

实施例3制备10-羟基喜树碱注射溶液及其注射剂 

1.10-羟基喜树碱注射溶液的制备 

取10-羟基喜树碱0.7克、维生素E 0.01克，加入到适量聚乙二醇400中，在45℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值至3.95；加入0.8克的针用活性炭，在45℃下吸附60分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口，用121℃灭菌15分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

2.注射用乳剂的制备 

取大豆油50克、辛癸酸甘油三酯50克，混合，水浴加热至60℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切使溶解，得油相；取注射用水800毫升，加入甘油25克，搅拌使溶解，加热至60℃得水相；将油相和水相在60℃下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速25000转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.54，用囊式过滤器过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其平均粒径为187nm，pH为6.99。 

3.10-羟基喜树碱注射剂的制备 

临用时，将上述制备的10-羟基喜树碱注射溶液和注射用乳剂按体积比为1∶30混匀，成10-羟基喜树碱注射剂，即可进行静脉给药。也可将上述制备的10-羟基喜树碱注射溶液临用时和市售的注射用乳剂按所需体积比混匀，成10-羟基喜树碱注射剂，进行静脉给药。 

4.包装 

方法同实施例1。 

实施例4制备10-羟基喜树碱注射溶液 

取10-羟基喜树碱0.1克、柠檬酸0.4克、维生素E 0.1克，加入至适量聚乙二醇300中，在80℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至100毫升；用乳酸调节pH值至3.82；加入1.2克的针用活性炭，在70℃下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口，用流通蒸汽100℃灭菌45分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

使用时，10-羟基喜树碱注射溶液和市售注射用乳剂(华瑞制药有限公司生产，规格：250毫升，30％长链脂肪乳剂，[批号]：GM0810022)按体积比1∶10 混匀，成10-羟基喜树碱注射剂，即可进行静脉给药。 

实施例5制备10-羟基喜树碱注射溶液及其注射剂 

1.10-羟基喜树碱注射溶液的制备 

称取10-羟基喜树碱1.8克，加入到适量聚乙二醇400中，在45℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为3.57；加入0.4克的针用活性炭，在40℃的温度下吸附20分钟，然后过0.22μm微孔滤膜过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口，储存备用。制备全过程注意避光。 

2.注射用乳剂的制备 

大豆油200克、生育酚2克，混合，水浴加热至80℃，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入蛋黄磷脂12克、甘油22.5克，剪切分散，加热至80℃得水相；将油相和水相在80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化28分钟(转速9000转/分)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定容至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.10，用囊式过滤器过滤，分装，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得乳剂。经测定，其平均粒径为200.3nm，pH为6.54。 

3.10-羟基喜树碱注射剂的制备 

方法同实施例1。 

4.包装 

方法同实施例1。 

实施例6制备10-羟基喜树碱注射溶液 

称取10-羟基喜树碱1.6克、维生素E 0.001克、乙二胺四乙酸二钠0.001克，加入到15克无水乙醇、70克聚乙二醇400中，在38℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用盐酸调节pH值为4.00；加入0.7克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附20分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

使用时，10-羟基喜树碱注射溶液和市售注射用乳剂(广州百特侨光医疗用品有限公司生产，规格：100毫升，20％中/长链脂肪乳剂，[批号]：GM0809034)按体积比1∶30混匀，成10-羟基喜树碱注射剂，即可进行静脉给药。 

实施例7制备10-羟基喜树碱注射溶液及其注射剂 

1.10-羟基喜树碱注射溶液的制备 

称取10-羟基喜树碱1.4克、酒石酸0.3克、苹果酸0.01克，加入至25克丙二醇、10克甘油、60克无水乙醇中，在40℃下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值至2.51；加入0.02克的针用活性炭，在80℃的温度下吸附35分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌35分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

2.注射用乳剂的制备 

芝麻油5克、玉米油5克、癸酸甘油单酯12克、生育酚0.5克，混合，水浴加热至70℃，搅拌混匀，得油相；量取注射用水850毫升，加入1克注射用泊洛沙姆、蛋黄磷脂4克、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱1克、甘油25克，剪切分散，加热至70℃，得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，搅拌乳化10分钟，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力8000psi)，注射用水定容至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.50，用微孔滤膜过滤，分装于塑料或玻璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，即得乳剂。经测定，其平均粒径为187nm，pH为7.85。 

3.10-羟基喜树碱注射剂的制备 

临用时，将上述制备的10-羟基喜树碱注射溶液和注射用乳剂按体积比为1∶35混匀，成10-羟基喜树碱注射剂，即可进行静脉给药。也可将上述制备的10-羟基喜树碱注射溶液临用时和市售的注射用乳剂按所需体积比混匀，再与5％葡萄糖注射液按所需比例混匀，成10-羟基喜树碱注射剂后进行静脉给药。 

4.包装 

方法同实施例1。 

实施例8制备10-羟基喜树碱注射溶液及其注射剂 

1.10-羟基喜树碱注射溶液的制备 

称取10-羟基喜树碱10克、乳酸二钠0.5克，加入至80克聚乙二醇600、10克无水乙醇中，在45℃下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用乳酸调节pH值为5.00；加入3.0克的针用活性炭，在45℃的温度下吸附15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口，用流通蒸汽100℃灭菌35分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

2.注射用乳剂的制备 

称取大豆油200克，水浴加热至65℃，得油相；量取注射用水700毫升，加入蛋黄磷脂12克、甘油22.5克，搅拌使均匀分散，加热至65℃得水相。将油相和水相在65℃温度下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速8000转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳化(压力12000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为6.82，用垂溶漏斗过滤，分装于塑料或玻璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌8分钟，即得乳剂。经测定，其平均粒径为198nm，pH为6.10。 

3.10-羟基喜树碱注射剂的制备 

给药时，将上述制备的10-羟基喜树碱注射溶液与注射用乳剂按体积比1∶100混合，成10-羟基喜树碱注射剂，即可静脉给药。 

4.包装： 

方法同实施例1。 

实施例9制备10-羟基喜树碱注射溶液 

称取10-羟基喜树碱1.3克、乙二胺四乙酸二钠0.005克，加入到20克无水乙醇、75克聚乙二醇400中，在45℃下搅拌溶解，用聚乙二醇400定容至100ml；用柠檬酸调节pH值为4.35；加入0.9克的针用活性炭，在25℃的温度下吸附45分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口，高压蒸汽115℃灭菌30分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

使用时，10-羟基喜树碱注射溶液和市售注射用乳剂(华瑞制药有限公司生产，规格：250毫升，30％长链脂肪乳剂，[批号]：GM0810022)按体积比1∶30混匀，成10-羟基喜树碱注射剂，即进行可静脉给药。 

实施例10制备10-羟基喜树碱注射溶液及其注射剂 

1.10-羟基喜树碱注射溶液的制备 

称取10-羟基喜树碱0.5克、维生素E 0.001克，加入到适量的聚乙二醇200中，在38℃下搅拌溶解，用聚乙二醇200定容至100ml；用醋酸调节pH值至3.61；加入0.5克的针用活性炭，在30℃的温度下吸附40分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，封口，流通蒸汽100℃灭菌45分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

2.注射用乳剂的制备 

称取大豆油150克，水浴加热至60℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切溶解，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至60℃得水相；将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速22000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力18000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.56，用微孔滤膜过滤，分装于塑料或玻璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为173nm，pH为8.03。 

3.10-羟基喜树碱注射剂的制备 

临用时，将上述制备的10-羟基喜树碱注射溶液和注射用乳剂按体积比为1∶20混匀，成10-羟基喜树碱注射剂，即可进行静脉给药。也可将上述制备的10-羟基喜树碱注射溶液临用时和市售的注射用乳剂按所需体积比混匀，成10-羟基喜树碱注射剂，即可静脉给药。 

4.包装 

方法同实施例1。 

实施例11制备10-羟基喜树碱注射剂 

1.10-羟基喜树碱注射溶液的制备 

称取10-羟基喜树碱0.01克，加入到适量的聚乙二醇200中，在38℃下搅拌溶解，用聚乙二醇200定容至100ml；用柠檬酸调节pH值至5.45；加入0.5克的针用活性炭，在30℃的温度下吸附40分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，流通蒸汽100℃灭菌45分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

2.注射用乳剂的制备 

称取大豆油100克、辛葵酸甘油三酯50克，水浴加热至65℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，剪切溶解，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至65℃得水相；将油相和水相在65℃温度下混合，用剪切乳化器乳化12分钟(转速22000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力17000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.76，用微孔滤膜过滤，分装在玻璃或塑料瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为173nm，pH 为8.13。 

3.10-羟基喜树碱注射剂的制备 

方法同实施例10。 

4.组合包装 

方法同实施例1。 

实施例12制备10-甲基-7-(咪唑-1)亚甲基高喜树碱药物注射溶液 

取10-甲基-7-(咪唑-1)亚甲基高喜树碱1.9克、维生素E0.01克，加入到适量的聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，用聚乙二醇400定容至100ml；用乳酸调节pH值为5.39；加入0.02克的针用活性炭，在55℃的温度下吸附30分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于塑料或玻璃瓶中，流通蒸汽100℃灭菌30分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

使用时，10-甲基-7-(咪唑-1)亚甲基高喜树碱药物注射溶液和市售注射用乳剂(广州百特侨光医疗用品有限公司生产，规格：100毫升，20％中/长链脂肪乳剂，批号：GM0809034)按体积比1∶40混匀，成注射剂，即可静脉给药。 

实施例13制备10-羟基喜树碱注射溶液 

称取10-羟基喜树碱0.9克，加入到适量的聚乙二醇400中，在70℃下搅拌溶解，用聚乙二醇400定容至100ml；用酒石酸调节pH值至2.89；加入0.3克的针用活性炭，在45℃的温度下吸附30分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装在塑料或玻璃瓶中，流通蒸汽100℃灭菌30分钟。制备全过程注意避光。 

使用时，10-羟基喜树碱注射溶液和市售注射用乳剂(同实施例12)按体积比1∶30混匀，成注射剂，即可静脉给药。 

实施例14制备9-硝基喜树碱注射剂及组合包装 

1.9-硝基喜树碱注射溶液的制备 

称取9-硝基喜树碱1.0克、维生素E 0.2克，加入到60克聚乙二醇400、无水乙醇20克中，在25℃下搅拌溶解，然后用无水乙醇定容至100毫升；用乳酸调节pH值为5.02；加入0.5克的针用活性炭，在25℃的温度下吸附25分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于塑料或玻璃瓶中，封口，用流通蒸汽100℃灭菌30分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

2.注射用乳剂的制备 

称取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至70℃，加 入注射用大豆磷脂12克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水780毫升，加入甘油22.5克、1.5克泊洛沙姆188，搅拌使溶解，加热至70℃得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化12分钟(转速10000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力18000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.98，用微孔滤膜过滤，分装在塑料或玻璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为201nm，pH为7.25。 

3.9-硝基喜树碱注射剂的制备 

方法同实施例1。 

4.包装 

将上述制备分装的9-硝基喜树碱注射溶液和分装于玻璃瓶或塑料瓶中的注射用乳剂以及5％葡萄糖注射溶液按所需比例组合包装在一起。 

实施例15制备9-硝基喜树碱药物注射溶液 

取9-硝基喜树碱1.8克、乳酸二钠0.06克，加入到适量聚乙二醇400中，在75℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值至3.98；加入0.4克的针用活性炭，在55℃的温度下吸附45分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于塑料或玻璃瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

给药时，9-硝基喜树碱注射溶液与市售乳剂(同实施例12)体积比为1∶50混匀，成注射剂，即可静脉给药， 

实施例16制备10-甲基-7-(吡啶盐-1)亚甲基高喜树碱药物注射溶液 

称取10-甲基-7-(吡啶盐-1)亚甲基高喜树碱0.7克、2.6-二叔丁基对甲酚0.001克，加入到25克丙二醇、70克聚乙二醇600中，在50℃下搅拌溶解，然后用丙二醇定容至100毫升；用盐酸调节pH值为3.35；加入0.8克的针用活性炭，在35℃的温度下吸附15分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装于塑料或玻璃瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌30分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

使用时，10-甲基-7-(吡啶盐-1)亚甲基高喜树碱药物注射溶液和市售注射用乳剂(同实施例6)按体积比1∶20混匀，成注射剂，即可静脉给药。 

实施例17制备9-硝基喜树碱注射溶液 

称取9-硝基喜树碱0.1克、维生素E 5.0克，加入到适量聚乙二醇200中，在25℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用柠檬酸调节pH值至4.98；加入0.3克的针用活性炭，在65℃的温度下吸附30分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装在塑料或玻璃瓶中，封口，流通蒸汽100℃灭菌30分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

用药时，9-硝基喜树碱注射溶液与市售乳剂(同实施例9)按体积比为1∶10的比例混匀，成注射剂，即可静脉给药。 

实施例18制备10-甲基-7-(苯并咪唑-1)亚甲基高喜树碱注射溶液 

称取10-甲基-7-(苯并咪唑-1)亚甲基高喜树碱1.5克，加入到适量聚乙二醇400中，在50℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用苹果酸调节pH值为4.05；加入2.0克的针用活性炭，在60℃的温度下吸附45分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装于塑料或玻璃瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

给药时，10-甲基-7-(苯并咪唑-1)亚甲基高喜树碱注射溶液与市售乳剂(四川科伦药业股份有限公司生产，规格：250毫升，20％长链脂肪乳剂，批号：F090203C2)按体积比为1∶50混匀，成注射剂，即可静脉给药。 

实施例19制备7-乙基-10-羟基喜树碱喜树碱注射溶液 

称取7-乙基-10-羟基喜树碱1.3克，加入到适量的聚乙二醇400中，在35℃下搅拌溶解，用聚乙二醇400定容至100ml；用乳酸调节pH值至2.87；加入2.5克的针用活性炭，在25℃的温度下吸附20分钟，然后用0.22μm微孔滤膜过滤，分装在塑料或玻璃瓶中，高压蒸汽115℃灭菌30分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

给药时，将上述制备的7-乙基-10-羟基喜树碱注射溶液与市售乳剂(浙江康莱特药业有限公司生产，规格：250毫升，批号：0811212-1)按体积比为1∶25混匀，成注射剂，再将注射剂按所需比例分散于注射用生理盐水中，即可静脉给药。 

实施例20制备7-叔丁基二甲硅烷基-10-羟基喜树碱喜树碱注射溶液及注射剂1.7-叔丁基二甲硅烷基-10-羟基喜树碱注射溶液的制备 

称取7-叔丁基二甲硅烷基-10-羟基喜树碱2.5克、乙二胺四乙酸二钠0.001克，加入到适量聚乙二醇300中，在35℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇300定容至 100毫升；用柠檬酸调节pH值为4.66；加入1.2克的针用活性炭，在50℃的温度下吸附16分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装于塑料或玻璃瓶中，封口，用流通蒸汽100℃灭菌30分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

2.注射用乳剂的制备 

称取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加热至70℃，加入注射用大豆磷脂20克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至70℃得水相；将油相和水相在70℃温度下混合，用剪切乳化器乳化15分钟(转速15000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.10，用微孔滤膜过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为240nm，pH为7.68。 

3.7-叔丁基二甲硅烷基-10-羟基喜树碱注射溶液的制备 

方法同实施例1。 

4.包装 

方法同实施例1。 

实施例21制备喜树碱类药物注射溶液 

称取10-羟基喜树碱1.0克、9-硝基喜树碱0.5克、维生素E 0.02克，加入到适量聚乙二醇400中，在30℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用酒石酸调节pH值为2.28；加入0.35克的针用活性炭，在25℃的温度下吸附45分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装于塑料或玻璃瓶中，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌8分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

使用方法同实施例9。 

实施例22制备喜树碱类药物注射溶液及注射剂 

1.喜树碱类药物注射溶液的制备 

称取10-羟基喜树碱1.5克、7-乙基-10-羟基喜树碱0.6克、柠檬酸0.3克、乙二胺四乙酸0.002克，加入到适量聚乙二醇400中，在60℃下搅拌溶解，然后用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸调节pH值为3.95；加入0.5克的针用活性炭，在25℃的温度下吸附25分钟，然后用微孔滤膜过滤，分装在塑料或玻璃瓶中，封口，用流通蒸汽100℃灭菌30分钟，储存备用。制备全过程注意避光。 

2.注射用乳剂的制备 

称取辛酸甘油单酯50克、辛酸甘油三酯120克、葵花子油80克、生育酚3克，水浴加热至55℃，加入注射用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺3克、蛋黄磷脂4克，搅拌使溶解，得油相；量取注射用水620毫升，加入甘油22.5克、1克泊洛沙姆188，加热至55℃，搅拌使溶解，得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化6分钟(转速30000转/分)，得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定容至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.75，用垂熔漏斗过滤，分装在塑料瓶或玻璃瓶中，充氮，封口，用旋转式高压蒸汽灭菌锅115℃灭菌30分钟，即得乳剂。经测定，其平均粒径为223nm，pH为7.95。 

3.喜树碱类药物注射溶剂的制备 

方法同实施例1。 

4.包装 

方法同实施例1。 

药物稳定性实验 

1.喜树碱类药物注射剂的药物稳定时间评价实验 

喜树碱类药物注射剂以实施例1制备的10-羟基喜树碱药物注射剂为例，检测喜树碱类药物溶液和注射用乳剂混匀后不同时间点注射剂中闭环10-羟基喜树碱的含量、pH值以及外观变化情况。 

检测方法为：精确吸取药物溶液2.5毫升，将其分散在适量乳剂中，然后用乳剂定量至100毫升，摇匀；用高效液相色谱仪、粒径测定仪分别测定该注射剂在不同时间点的闭环10-羟基喜树碱的含量和乳剂的粒径；在测定含量时，先测定2.5ml药物溶液内的闭环10-羟基喜树碱含量，以此含量为100％，然后依次按时间点用注射器抽取适量的注射剂过0.45μm的微孔滤膜，分别测定滤液中闭环10-羟基喜树碱的含量，与上述药物溶液内测得的含量相比，计算出各时间点闭环10-羟基喜树碱的百分含量，以闭环10-羟基喜树碱的含量变化来评价药物是否析出结晶或药物开环；粒径则直接测定；用肉眼观察外观。 

高效液相色谱条件：Agilent1100液相色谱，Agilent G1314A VWD检测器，Agilent G1311A型四元泵，Agilent LC1100色谱数据工作站，分析柱为 Diamonsil C18分析柱(5μm，4.6mm×250mm)，甲醇-水(55∶45)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长266nm，进样量为20μl，外标法以峰面积定量(上述色谱条件测定的药物含量为10-羟基喜树碱以内酯环形式存在的药物含量)，结果见表1。 

表1  10-羟基喜树碱注射剂不同时间点药物含量、乳剂粒径及表观的检测结果 

由表1可见，10-羟基喜树碱分散在注射用乳剂中，闭环10-羟基喜树碱含量达到95.6％，并且在10小时内，闭环10-羟基喜树碱含量在90％以上，表明注射剂10小时内基本上没有析出药物结晶或产生开环现象，且乳剂粒径也没有变化，说明本发明注射剂完全符合临床用药要求。 

2.本发明不同pH值范围的药物注射溶液对注射剂中药物和注射用乳剂稳定性影响的评价实验 

本实验所用的喜树碱类药物注射剂为实施例2制备的10-羟基喜树碱注射剂，喜树碱类药物溶液和注射用乳剂的体积比为1∶40。 

实验设两个组，即本发明特定pH值范围(pH2.0-5.5)的喜树碱类药物溶液组和常规pH值范围(pH5.5以上)组，后者为对照组，用柠檬酸调节pH值，本发明特定pH值范围组分pH2.14、3.29、4.28、5.45四个样品，对照组分pH5.98、6.73、7.67三个样品。实验时，将药物溶液分散在注射用乳剂中进行考察。 

将喜树碱类药物溶液和注射用乳剂混匀后，检测不同时间点各组注射剂中闭环10-羟基喜树碱的含量、乳剂粒径及外观变化情况。检测方法同上述药物稳定时间评价实验，对喜树碱含量的影响结果见表2，对乳剂粒径的影响结果见表3，外观变化结果见表4。 

表2不同pH值注射溶液对注射剂中药物含量的影响结果 

表3.不同pH值注射溶液对乳剂粒径的影响结果 

表4.不同pH值注射溶液对注射剂外观的影响结果 

由表2、3和表4可见，药物溶液在pH2.0-5.5范围内，注射剂中药物和乳剂的稳定时间长于对照组，表观也较对照组好，克服了注射剂的飘油问题，而pH值为5.5以上的对照组，其有明显油渍挂壁，且随着时间的延长飘油增多；在药物析出结晶前，注射剂中乳剂的粒径保持不变，但随着药物的析出，粒径有增大的趋势。 

因此，本发明喜树碱类药物注射溶液pH值范围为2.0-5.5，延长了分散在注射用乳剂中的稳定时间，提高了临床用药的安全性与有效性。 

3.本发明喜树碱类药物注射溶液与注射剂稳定性对比实验 

本实验采用实施例2制备的10-羟基喜树碱注射溶液和注射剂进行比较，于室温下放置6个月，考察10-羟基喜树碱注射溶液与注射剂中闭环10-羟基喜树碱的含量变化。10-羟基喜树碱注射溶液分别于第0月、第1个月、第3个月和第6个月测定闭环10-羟基喜树碱含量，并与第0月含量比较，求得药物含量随时间的变化百分率。10-羟基喜树碱注射剂于第0天、第1天、第2天测定闭环10-羟基喜树碱含量，并与第0天含量比较，求得药物含量随时间的变化百分率。检测方法同上。数据结果见表5。 

表5.10-羟基喜树碱在本发明注射溶液与注射剂中稳定性检测结果 

由表5可见，本发明10-羟基喜树碱注射剂2天内，闭环10-羟基喜树碱的含量下降显著，而本发明10-羟基喜树碱注射溶液室温放置6个月闭环10-羟基喜树碱的含量不变。说明在本发明喜树碱类药物注射用溶液中喜树碱类药物稳定性好，可长期保存，但若将其与注射用乳剂混合后制成注射剂，喜树碱类药物稳定性就下降了，虽然10小时内基本不变，可符合临床要求，然而不能长期保存，不利于运输和储存。因此，本发明将喜树碱类药物注射用溶液与注射用乳剂分别包装后储存，临用时再混合，这就解决了长时间存储的稳定性的问题。 

Claims (11)

1.一种喜树碱类药物注射溶液，由药物活性成分、稳定剂、pH值调节剂、注射用溶剂组成，其组分与配比如下：

其中，

药物活性成分选自10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、7-叔丁基二甲硅烷基-10-羟基喜树碱、10-甲基-7-(咪唑-1)亚甲基高喜树碱、10-甲基-7-(苯并咪唑-1)亚甲基高喜树碱或10-甲基-7-(吡啶盐-1)亚甲基高喜树碱；

稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、苹果酸、酒石酸、乙二胺四乙酸三钠、乳酸二钠、维生素E、2,6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种；

pH值调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一种或多种；

注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、无水乙醇中的一种或多种。

2.按权利要求1所述的喜树碱类药物注射溶液，其特征在于配比如下：

3.按权利要求1或2所述的喜树碱类药物注射溶液，其特征在于：

药物活性成分为10-羟基喜树碱；

稳定剂选自柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、维生素E中的一种或多种；

pH值调节剂选自柠檬酸或乳酸； 

注射用溶剂为聚乙二醇400。

4.权利要求1所述喜树碱类药物注射溶液的制备方法，步骤如下：

(1)按配比将药物活性成分、稳定剂加至适量的注射用溶剂中，在25-80℃下搅拌或剪切溶解，然后用注射用溶剂定容至全量；

(2)用pH调节剂将上述溶液pH值调节至2.0-5.5；

(3)在上述溶液中以克/毫升计算按溶液量的0.01％-3％加入针用活性炭，在25-80℃下吸附15-60分钟，然后过滤，将滤液分装、消毒即可。

5.权利要求1或2所述喜树碱类药物注射溶液在制备喜树碱类药物注射剂中的应用。

6.喜树碱类药物注射剂制备方法，其特征在于将权利要求1或2所述喜树碱类药物注射溶液与分散介质按体积比为1∶10-100混匀即可，所说的分散介质为注射用乳剂。

7.按权利要求6所述的喜树碱类药物注射剂制备方法，其特征在于所说注射用乳剂由注射用油、乳化剂、抗氧剂、等渗调节剂、pH调节剂、注射用水组成，组分与配比如下：

其中：

注射用油选自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、灵芝孢子油、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、薏苡仁油、鸦胆子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、莪术油、红花籽油、芝麻油、玉米油、榄香烯油中的一种或多种；

乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰 胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、泊洛沙姆188中的一种或多种；

抗氧剂为生育酚；

等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种；pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、乳酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种；

制备步骤如下：

(1)制备油相：按配比将注射用油和抗氧剂混合，加热至50-90℃，加入乳化剂，搅拌或剪切使乳化剂溶解，得油相；

(2)制备水相：将等渗调节剂、稳定剂加入适量注射用水中，加热至50-90℃搅拌溶解，得水相；

(3)制备初乳：将油相和水相在50-90℃下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-60分钟，转速为5000-30000转/分钟，得初乳；

(4)制备注射用乳剂：将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节pH为6.0-9.0，过滤，分装，充氮，封口，消毒即可。

8.按权利要求6或7所述喜树碱类药物注射剂的制备方法，其特征在于所说喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂的体积比为1∶20-80。

9.按权利要求8所述喜树碱类药物注射剂的制备方法，其特征在于所说喜树碱类药物注射溶液与注射用乳剂的体积比为1∶40。

10.权利要求6、7或9所述方法制备的喜树碱类药物注射剂。

11.权利要求8所述方法制备的喜树碱类药物注射剂。