CN1650865A - 一种10－羟基喜树碱自微乳组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及10－羟基喜树碱自微乳组合物及其制备方法。本发明自微乳由油相、表面活性剂、助表面活性剂组成，该自微乳可以直接使用也可加入任意比例的水分稀释成稳定的任意浓度的产品使用。本发明可使10－羟基喜树碱的自微乳经注射或口服到达体内后，遇体液可自发形成纳米级粒径的微乳，可明显提高药物的溶解度，增加药物稳定性，提高药物的生物利用度。

Description

一种10-羟基喜树碱自微乳组合物

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及10-羟基喜树碱自微乳组合物及其制备方法。

背景技术

10-羟基喜树碱(Hydrocamptothecin，HCPT)是本世纪60-70年代从中国喜树中提取的同类抗肿瘤单体中抗癌作用最强的微量生物碱，为S-期特异性抗癌药物。系统的药理研究其抗癌机理为抑制Topo I，临床主要运用于腹水型肝癌、头颈部肿瘤、胃癌和膀胱癌及白血病，HCPT的毒性反应主要表现在泌尿系统、消化系统及造血功能的抑制等，但其毒性明显低于喜树碱，特别是泌尿系反应少，临床上易被接受。目前，该药存在的主要问题有：半衰期短(5min-1h)，需反复给药，故毒副作用较大；脂溶性强，而制成水溶性钠盐的抗癌活性降低90％；稳定性差，药物的内酯环对光、热敏感，内酯环开环后丧失药理活性。目前，国内临床用制剂即为以HCPT的开环的盐的形式(专利02138930.6和02114913.5)，该类制剂药效显著下降，且毒性增加，从而限制了临床应用。目前对10-羟基喜树碱新剂型研究为研究的主要方向之一。

10-羟基喜树碱的半衰期短，仅为5min-1h左右，在治疗特点上，该类药物在影响疗效的浓度与时间因素中，时间为主要因素，属于时间依赖型药物，主要用于生长缓慢的肿瘤的治疗，故而这种作用机制要求其长期用药。有研究表明，纳米给药系统具有良好的靶向性和缓释作用，特别有利于该类时间依赖性型药物和代谢快药物的抗癌治疗。国内张志荣等采用吸附—包裹法制备了聚乙烯吡啶烷酮包被的10-羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，实验证明了该载药毫微粒具有明显的肝靶向和缓释作用。国内专利03152834.1报道了10-羟基喜树碱的乳剂，增加了药物的稳定性，改变了药物在体内的分布，提高了药物的疗效。国内专利01138252.X制备了10-羟基喜树碱葡聚糖纳米粒，01133700.1制备了聚乳酸纳米粒，03113179.4制备了HCPT的脂质体，这些制剂显示具有对网状内皮系统如肝脏、脾脏等高的选择性。

发明内容

本发明的目的在于提供10-羟基喜树碱的自微乳组合物及其制备方法，该制剂可用生理盐水或葡萄糖注射液进行分散，制成注射剂，也可制成胶囊、软胶囊、微乳、透皮贴片等各种相应剂型。

本发明围绕10-羟基喜树碱的制备进行，但也可用于其它水不溶性喜树碱如喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱等，本发明制备的10-羟基喜树碱与现有临床剂型相比，毒性小且更稳定，其抗肿瘤活性明显提高。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

本发明10-羟基喜树碱自微乳组合物，包括10-羟基喜树碱、油相、表面活性剂和助表面活性剂，

所述10-羟基喜树碱为0.1-5mg/ml，

所述油相选自下列一组物质：豆油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸三甘油脂、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、玉米油、酰基转移的玉米油(Maisine)，

所述表面活性剂选自下列一组物质：吐温80，大豆磷脂，卵磷脂，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH)，聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)，

所述助表面活性剂选自下列一组物质：甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇单乙基醚(Trancutol P)、无水乙醇。

本发明所述的自微乳组合物，可制成胶囊、软胶囊、注射剂、透皮贴片等各种相应剂型。也可进一步用任意比例的水分稀释成稳定的任意浓度的微乳，并制备成各种相应剂型。

本发明具有如下有益效果：

所制备的自微乳一方面可以解决传统乳剂粒径较大，由于水相的存在导致的乳剂稳定性差，贮存体积大等问题；另一方面可稳定10-羟基喜树碱的α-羟基内酯环，使其以闭环形式存在，增加了药物的稳定性；可增加10-羟基喜树碱的分散性，提高生物利用度；可增加10-羟基喜树碱的半衰期，增加其血液循环时间；另外，该自微乳可以进一步加入任意比例的水分稀释，自发形成透明或半透明的微乳，该微乳热力学稳定，可过滤除菌，易于制备和保存；可增加10-羟基喜树碱的水溶性，提高注射剂的适针性；微乳的纳米粒径使其可靶向肿瘤，提高药物的疗效，降低毒性；本发明采用混合法制备，工艺简单可行。

附图说明

图1.脂质体的粒径分布图。

图2.用各种PEG化脂质修饰脂质体的血液浓度(cpm/0.5ml)时间曲线。

具体实施方式

实施例1.

将10-羟基喜树碱2g溶于聚乙二醇-200 1000ml中，加入聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)1000ml，肉豆蔻酸异丙酯2500ml，混匀即可。

实施例2.

将10-羟基喜树碱2g溶于丙二醇1000ml中，加入聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)500ml，大豆卵磷脂500g，肉豆蔻酸异丙酯2500ml，混匀即可。

实施例3.

将10-羟基喜树碱2g溶于甘油1000ml中，加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，吐温-80 500ml，辛酸癸酸三甘油脂1000ml，亚油酸甘油酯1000ml，混匀即可。

实施例4.

将10-羟基喜树碱5g溶于乙二醇单乙基醚Transcutol P 1000ml中，加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，吐温-80 500ml，辛酸癸酸三甘油脂1000ml，亚油酸甘油酯1000ml，混匀即可。

实施例5.

将10-羟基喜树碱5g溶于乙二醇单乙基醚Transcutol P 1000ml中，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH)500ml，吐温-80 500ml，辛酸癸酸三甘油脂1000ml，亚油酸甘油酯1000ml，混匀即可。

实施例6.

将10-羟基喜树碱5g溶于乙二醇单乙基醚Transcutol P 1000ml中，加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，大豆卵磷脂500g，辛酸癸酸三甘油脂1000ml，豆油1000ml，混匀即可。

实施例7.

将10-羟基喜树碱5g溶于聚乙二醇-200 1000ml中，加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)500ml，月桂酸乙酯1000ml，豆油1000ml，混匀即可。

实施例8.

将10-羟基喜树碱5g溶于聚乙二醇-200 1000ml中，加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)500ml，月桂酸乙酯1000ml，豆油1000ml，混匀即可。

实施例9.

将10-羟基喜树碱5g溶于乙二醇单乙基醚Transcutol P 1000ml中，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH)500ml，聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，月桂酸乙酯1000ml，亚油酸甘油酯1000ml，混匀即可。

实施例10.

将10-羟基喜树碱5g溶于乙二醇单乙基醚Transcutol P 1000ml中，加入聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH)500ml，聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，棕榈酸异丙酯1000ml，辛酸癸酸三甘油脂1000ml，混匀即可。用Nicomp TM 380ZLS粒度测定粒径，如图1。

实施例11.

HCPT的¹²⁵I标记采用Iodogen法。称取3.3mg的HPCT溶于1mL甲醇中，从中取100μL溶液置于Iodogen管中，加入1～2mCi Na¹²⁵I，轻微振荡反应5min后转移至小离心试管，Iodogen管用300μL重蒸水洗涤两次，合并至小试管中。HPLC鉴定表明，¹²⁵I-HCPT的标记率约为97％

取SD大鼠24只，随机分为8组。第一组按4.6875 uCi/10g单剂量尾静脉注射HCPT水溶液，第二组按4.6875 uCi/10g单剂量注入用实施例10制备自微乳，给药后分别于5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h于眼底取血0.5ml，γ计数器读取放射性计数。见图2。

Claims (3)

1.一种10-羟基喜树碱自微乳组合物，其特征是由10-羟基喜树碱、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成，

所述10-羟基喜树碱为0.1-5mg/ml，

所述油相选自：豆油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸三甘油脂、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、玉米油或酰基转移的玉米油，

所述表面活性剂选自：吐温80，大豆磷脂，卵磷脂，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，

所述助表面活性剂选自：甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇单乙基醚或无水乙醇。

2.根据权利要求1所述的10-羟基喜树碱自微乳组合物，其特征是可进一步用任意比例的水分稀释成稳定的任意浓度的微乳，并制备成相应剂型。

3.根据权利要求1或2所述的10-羟基喜树碱自微乳组合物，其特征是制成胶囊、软胶囊、注射剂或透皮贴片。