CN115990262A - 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法 - Google Patents

不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115990262A
CN115990262A CN202210734212.7A CN202210734212A CN115990262A CN 115990262 A CN115990262 A CN 115990262A CN 202210734212 A CN202210734212 A CN 202210734212A CN 115990262 A CN115990262 A CN 115990262A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nimodipine
composition
solution
polysorbate
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210734212.7A
Other languages
English (en)
Inventor
吴翠栓
张丹
林佳亮
孙亚美
娄双月
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Deli Furui Medical Science & Technology Co ltd
Original Assignee
Beijing Deli Furui Medical Science & Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Deli Furui Medical Science & Technology Co ltd filed Critical Beijing Deli Furui Medical Science & Technology Co ltd
Priority to CN202210734212.7A priority Critical patent/CN115990262A/zh
Publication of CN115990262A publication Critical patent/CN115990262A/zh
Priority to PCT/CN2023/102147 priority patent/WO2024001964A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法。本发明属于药物制剂领域。更具体而言，本发明涉及一种不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法。

Description

不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域。更具体而言，本发明涉及一种不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法。
背景技术
尼莫地平，化学名称为(±)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸1-甲基乙基酯2-甲氧基乙基酯，为淡黄色结晶性粉末，不溶于水，分子式为C21H26N2O7，分子量为418.44，结构式如下：
Figure BDA0003714511190000011
尼莫地平为1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，对脑组织受体有高度选择性，容易透过血脑屏障。尼莫地平通过有效地阻止钙离子进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的，从而保护脑神经元并稳定其功能、增进脑血灌流、改善脑供血、提高对缺氧的耐受力。研究显示，尼莫地平能有效地预防和治疗因蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛所造成的脑组织缺血性损伤，能降低红细胞脆性及血液粘稠度，抑制血小板聚集，抗血栓形成；在适宜剂量下尼莫地平选择性扩张脑血管且几乎不影响外周血管，可用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善；尼莫地平还可以改善老年性脑损伤患者的记忆障碍，因此可用于预防老年痴呆、有效改善卒中后认知功能；尼莫地平还对突发性耳聋有一定疗效。目前，尼莫地平已经被批准用于多种适应症，例如，用于预防和治疗各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善、用于治疗老年性脑功能障碍，例如记忆力减退、定向力和注意力障碍和情绪波动、用于治疗突发性耳聋、轻度和重度高血压。
国内外上市的尼莫地平剂型很多，其中口服剂型包括普通片剂、缓释片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂；注射剂包括小水针和大输液。由于尼莫地平固体制剂在胃肠液中溶解度很小，肝首过效应明显，一直存在着生物利用度低的缺点。其注射剂型比口服制剂起效快、效果更好，所以注射剂型在临床上的应用更为广泛。但目前在临床应用的尼莫地平注射液存在很大缺陷：
(1)含有大量的有机溶剂。尼莫地平难溶于水，市售输液(50mL∶10mg，
Figure BDA0003714511190000023
Figure BDA0003714511190000022
)中含有23.7％(v/v)乙醇(1mL药液含200mg乙醇)和17％(v/v)聚乙二醇400，有机溶剂占40％(20ml)；而小水针的乙醇比例更高。大量乙醇的存在导致静脉注射具有很大的不良反应：具有强烈的血管刺激性，注入血管时易引起注射部位的疼痛，且反复多次的注射还易造成注射血管的静脉炎；另外，乙醇对神经系统有影响，导致肌肉不协调、反应迟钝、注意力不集中、自控能力下降、记忆力衰退、智力下降等；乙醇还对肝脏会有损伤，对胃也会产生刺激。处方中含乙醇的制剂，对于乙醇过敏的患者则无法使用，导致该部分患者用药受限。此外，含有乙醇的制剂与头孢类或硝基咪唑类药物合用时，极可能导致双硫仑样不良反应，甚至可能诱发胸痛、心肌梗塞、急性心衰、呼吸困难、急性肝损伤、惊厥乃至死亡。
(2)尼莫地平属于二氢吡啶类衍生物，为了控制尼莫地平相关制剂产品的质量，包括中国和欧洲药典在内的多国药典均要求控制尼莫地平制剂的杂质，特别是杂质I(2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酯异丙酯)。杂质I为尼莫地平降解最主要杂质，该杂质是具有肝肾毒性化合物的结构类似物，存在安全隐患，是主要的质控杂质。在注射剂中杂质I的含量越低越好。杂质I是尼莫地平二氢吡啶环脱氢产生，多种条件均可促使尼莫地平生成此杂质，包括强酸、强碱、高温、氧化、光照等。传统的尼莫地平注射液中加入了枸橼酸缓冲盐作为体系的pH值调节剂，虽然可以对注射液的pH值波动产生缓冲作用，但单纯依靠pH值的稳定并不能较好地控制生产过程中杂质的产生。
Figure BDA0003714511190000021
(3)尼莫地平必须以1-2mg/h的速度慢速滴注，10mg药物所需滴注时间一般需要至少5小时，否则病人无法耐受其副作用。原研制剂
Figure BDA0003714511190000031
用高浓度的乙醇增溶，使用时用葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释，导致乙醇浓度降低，经放置药物会析出结晶。为了解决稀释造成的物理稳定性差的问题，临床上需采用特殊的三通阀输液器(参见图1)输注，在临床上使用不方便。
因此，需要开发新的不含乙醇的尼莫地平组合物，同时确保良好的稳定性。
发明简述
发明人经过大量的实验研究，惊喜地发现，通过采用非磷脂表面活性剂和特定的助溶剂制备浓缩液并且将其进行湿热灭菌可以将临床适用剂量的尼莫地平制备成更稳定的不含乙醇的组合物，所述组合物能实现对尼莫地平良好溶解，为均一透明溶液，制备工艺极其简单。本发明的组合物可在临用前用水性溶媒稀释成溶液，所形成的溶液直接用于对患者进行给药，用药方便，并且具有优良的稳定性，不存在析出结晶的问题。所述水性溶媒可以是注射用水性溶媒(例如，注射用水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、乳酸钠林格氏液、右旋糖酐40溶液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液等)或适合口服施用的溶媒(例如，纯净水等)。而且，本发明的组合物完全满足静脉内注射的要求，并且由于在稀释后具有优良的稳定性使得其可通过普通输液器进行输注。因此，本发明的组合物不仅具有优良的稳定性，而且可顺利实现尼莫地平的给药、特别是注射给药，满足了目前未被满足的临床需求。
本发明的目的在于提供一种不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物，并且提供一种制备所述组合物的简单、环保、易产业化的方法。
在第一个方面，本发明提供了一种不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物，其特征在于，所述组合物包含：
(1)尼莫地平；
(2)非磷脂表面活性剂，其选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚山梨酯、辛癸酸单双甘油酯其任意两种或更多种的混合物；
(3)助溶剂，其为丙二醇，
其中，以尼莫地平、非磷脂表面活性剂和助溶剂的总重量计，尼莫地平的含量≤1.1％w/w，优选0.5％-1.1％w/w，更优选0.8-1.1％w/w；非磷脂表面活性剂的量为42-50％w/w，优选44-46％w/w；余量为助溶剂，
所述组合物是通过湿热灭菌进行终端灭菌的。
本发明的组合物还可以含有pH调节剂和抗氧化剂。所述的pH调节剂可以选自枸橼酸、枸橼酸盐(如枸橼酸钠)、马来酸、酒石酸、盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐(如醋酸钠)、磷酸、磷酸盐(如磷酸一氢钠、磷酸二氢钠或磷酸钠)中的一种或多种。所述的抗氧化剂可以选自α-生育酚琥珀酸酯(α-tocopherol succinate)、棕榈酸抗坏血酸酯(ascorbylpalmitate)、丁基化羟基苯甲醚(butylated hydroxyanisole，BHA)、丁化羟基甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)中的一种或多种。
在该方面的一个优选的实施方案中，本发明的组合物由尼莫地平、非磷脂乳化剂和助溶剂组成。
在第二个方面，本发明提供了制备本发明的组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将尼莫地平、非磷脂表面活性剂和助溶剂混合，形成溶液，在需要的情况下酌情加热以溶解，(2)将所得溶液灌装入容器中，(3)将灌装后的溶液进行湿热灭菌，
任选地，所述方法在避光下进行；
任选地，在步骤(2)之前，将步骤(1)所获得的溶液充氮气；
优选地，所述湿热灭菌在115℃下进行30min或在121℃进行15min。
本发明的组合物可以使用水性溶媒稀释成溶液，所得溶液外观均一透明，具有良好的稳定性，可通过普通输液器静脉内输注。
概括而言，本发明的不含乙醇和磷脂的组合物具有如下优点：(1)能良好溶解尼莫地平，同时避免了乙醇带来的刺激性，满足对乙醇过敏的患者的需求；避免联合用药时极可能导致双硫仑样不良反应的发生；(2)可以湿热灭菌，更好地保障了无菌水平，同时确保了低的杂质水平，尤其是具有肝肾毒性的杂质I的水平大大降低；(3)用水性溶媒稀释后，所得溶液稳定性好，可使用普通输液器输注。因此，本发明的组合物具有良好的安全性和稳定性，临床用药方便，为尼莫地平的临床应用提供一个更优的选择。
发明详述
具体实施方案
实施方案1.一种不含磷脂和乙醇的尼莫地平组合物，其特征在于，所述组合物包含：
(1)尼莫地平；
(2)非磷脂表面活性剂，其选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚山梨酯、辛癸酸单双甘油酯其任意两种或更多种的混合物；
(3)助溶剂，其为丙二醇，其中，以尼莫地平、非磷脂表面活性剂和助溶剂的总重量计，尼莫地平的含量≤1.1％w/w，优选0.5％-1.1％w/w，更优选0.8-1.1％w/w；非磷脂表面活性剂的量为42-50％w/w，优选44-46％w/w；余量为助溶剂，
所述组合物是通过湿热灭菌进行终端灭菌的。
实施方案2.根据实施方案1所述的组合物，其中所述非磷脂表面活性剂选自聚氧乙烯35蓖麻油、纯的聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、辛癸酸单双甘油酯及其任意两种或更多种的混合物。
实施方案3.根据实施方案2所述的组合物，其中所述的非磷脂表面活性剂是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
实施方案4.根据实施方案1至3中一项所述的组合物，其中所述组合物还包含pH调节剂和抗氧化剂，所述pH调节剂优选选自枸橼酸、枸橼酸盐(如枸橼酸钠)、马来酸、酒石酸、盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐(如醋酸钠)、磷酸、磷酸盐(如磷酸一氢钠、磷酸二氢钠或磷酸钠)中的一种或多种，所述抗氧化剂优选选自α-生育酚琥珀酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁化羟基甲苯中的一种或多种。
实施方案5.根据实施方案1至3中任意一项所述的组合物，其中所述组合物由尼莫地平、非磷脂表面活性剂和助溶剂组成。
实施方案6.根据实施方案5所述的组合物，其中所述组合物由尼莫地平、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和丙二醇组成，并且以组合物的总重量计，尼莫地平的含量≤1.1％w/w，优选0.5％-1.1％w/w，更优选0.8-1.1％w/w；15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的量为42-50％w/w，优选44-46％w/w；余量为丙二醇，
所述组合物是通过湿热灭菌进行终端灭菌的。
实施方案7.根据实施方案1至6中任意一项所述的组合物，其中所述组合物是避光制备的。
实施方案8.根据实施方案1至7中任意一项所述的组合物，其中所述组合物是通过包括充氮气的步骤的方法制备的。
实施方案9.制备实施方案1至5中任意一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将尼莫地平、非磷脂表面活性剂和助溶剂混合，形成溶液，在需要的情况下酌情加热以溶解，(2)将所得溶液灌装入容器中，(3)将灌装后的溶液进行湿热灭菌，
任选地，所述方法在避光下进行；
任选地，在步骤(2)之前，将步骤(1)所获得的溶液充氮气；
优选地，所述湿热灭菌在115℃下进行30min或在121℃进行15min。
实施方案10.根据实施方案1至8中任意一项所述的组合物在制备用于静脉内注射、特别是静脉内滴注的溶液剂中的用途。
实施方案11.一种溶液剂，其通过将实施方案1至8中任意一项所述的组合物用水性溶媒稀释获得，所述水性溶媒优选是适合注射的溶媒，例如注射用水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、乳酸钠林格氏液、右旋糖酐40溶液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、或羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液。
实施方案12.根据实施方案11所述的溶液剂，其用于静脉内注射，特别是静脉内滴注。
本发明的组合物及其制备方法
发明人通过对尼莫地平的基本理化性质进一步的研究发现，包含尼莫地平作为活性成分时，所制备的浓缩液中如果存在磷脂，就只能进行过滤灭菌，不能湿热灭菌，因为湿热灭菌会导致所述浓缩液发生变色，从而导致在浓缩液的稳定性检查中被判定为不合格。为了解决这一问题，发明人进一步对组合物的组成进行了研究和优化，得到了本发明的更优的组合物。
本发明的尼莫地平组合物是一种不包含乙醇和磷脂浓缩液，并且通过湿热灭菌进行终端灭菌。在临用前，将所述浓缩液用水性溶媒(例如注射用水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、乳酸钠林格氏液、右旋糖酐40溶液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、或羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液)稀释后形成溶液，该溶液具有良好的物理和化学稳定性，可直接施用于患者，例如通过口服或注射例如静脉内注射施用于患者。并且，由于所形成的稀释液具有良好的稳定性，在静脉内输注时，无需再使用三通阀输液器。
因此，在第一个方面，本发明提供了一种不含乙醇和磷脂的尼莫地平组合物，其特征在于，该组合物包含：
(1)尼莫地平；
(2)非磷脂表面活性剂；
(3)助溶剂，其为丙二醇，
其中，以尼莫地平、非磷脂表面活性剂和助溶剂的总重量计，尼莫地平的含量≤1.1％w/w，优选0.5％-1.1％w/w，更优选0.8-1.1％w/w；非磷脂表面活性剂的量为42-50％w/w，优选44-46％w/w；余量为助溶剂，
所述组合物是通过湿热灭菌进行终端灭菌的。
所述非磷脂表面活性剂可以选自聚氧乙烯蓖麻油(例如聚氧乙烯35蓖麻油，特别是纯的聚氧乙烯35蓖麻油)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如，聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚山梨酯(例如聚山梨酯20、21、40、60、61、65、80、81、85、120，特别是聚山梨酯80)、辛癸酸甘油酯及其任意两种或更多种的混合物。更优选地，所述的非磷脂表面活性剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、纯的聚氧乙烯35蓖麻油、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚山梨酯80及其任意两种或更多种的混合物。更优选地，所述非磷脂表面活性剂是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
本发明的组合物是一种浓缩液，其可以用水性溶媒稀释，从而形成溶液。所述水性溶媒可以是可注射的溶媒(例如，注射用水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、乳酸钠林格氏液、右旋糖酐40溶液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、或羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液等)或可口服施用的溶媒(例如，纯净水等)。用可注射的溶媒例如5％葡萄糖注射液稀释后，本发明的组合物经稀释所形成的溶液符合静脉内注射剂、甚至静脉内滴注的注射剂的要求，因此，所述稀释的溶液可以直接用于注射，例如用于皮下注射、皮内注射、腹膜内注射，也可用于静脉内注射，包括静脉内推注和静脉内滴注。
本发明的组合物是均一透明的溶液，具有良好的物理和化学稳定性，将本发明的组合物装在有色瓶中，在60℃和光照试验5000Lux条件下进行影响因素试验，各项指标均符合要求。而且，本发明的组合物经稀释获得的溶液也具有良好的物理和化学稳定性。例如，将本发明的组合物用水性溶媒例如5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液等稀释后形成的溶液于室温条件下放置48小时，未见药物析出。
发明人还对本发明的组合物中所用的非磷脂表面活性剂进行了筛选，考察了聚氧乙烯40氢化蓖麻油(例如kolliphor RH40)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(例如kolliphorHS15)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚山梨酯80(例如吐温80)。实验结果显示这些表面活性剂均能增溶尼莫地平。
发明人对助溶剂进行了筛选，包括丙二醇和甘油，结果显示，用丙二醇作为助溶剂使尼莫地平形成均一透明的溶液，但用甘油作为助溶剂导致配制的浓缩液经放置分层。
上文所述的本发明的组合物可以仅由以下组分组成：尼莫地平；非磷脂表面活性剂；和助溶剂，其为丙二醇。
或者，上文所述的本发明的尼莫地平组合物还可以含有其他组分，例如pH调节剂和/或抗氧化剂。所述的pH调节剂可以选自枸橼酸、枸橼酸盐(如枸橼酸钠)、马来酸、酒石酸、盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐(如醋酸钠)、磷酸、磷酸盐(如磷酸一氢钠、磷酸二氢钠或磷酸钠)中的一种或多种。所述的抗氧化剂可以选自α-生育酚琥珀酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)中的一种或多种。
本发明的浓缩液及其形成的稀释液可用于预防和治疗各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善、用于治疗老年性脑功能障碍，例如记忆力减退、定向力和注意力障碍和情绪波动、用于治疗突发性耳聋、轻度和重度高血压。
在第二个方面，本发明提供了制备本发明的组合物的方法，其特征在于，该制备方法为：(1)将尼莫地平、非磷脂表面活性剂和助溶剂混合，形成溶液，在需要的情况下酌情加热以溶解，(2)将所得溶液灌装入容器中，(3)将灌装后的溶液进行湿热灭菌。
由于光可导致尼莫地平降解，因此所述方法优选在避光下进行，可以进一步减少有关物质。
此外，氮气的保护也有助于减少本发明的浓缩液的有关物质，因此，优选地，在步骤(2)之前，将步骤(1)所获得的溶液充氮气。
本文所述的湿热灭菌可以在已知条件下进行，例如在115℃下进行30min或在121℃进行15min。
本发明的制备方法简单易行，适合工业生产。
定义
在本申请的上下文中，“不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物”、“本发明的组合物”、“本发明的浓缩液”、“本发明的尼莫地平组合物”等术语可以互换使用，均指包含尼莫地平、非磷脂表面活性剂和助溶剂的组合物，上下文显示含义并非如此的除外。
本文所用的术语“聚氧乙烯蓖麻油”是指由不同量环氧乙烷和蓖麻油反应得到的物质。聚氧乙烯蓖麻油的实例包括、但不限于聚氧乙烯35蓖麻油、纯的聚氧乙烯35蓖麻油。
本文所用的术语“聚氧乙烯35蓖麻油”是指由1mol甘油蓖麻酸酯与35mol环氧乙烷反应得到的物质，其中除了聚氧乙烯甘油三蓖麻酸酯之外，还含有少量的聚乙二醇蓖麻酸酯和游离乙二醇。聚氧乙烯35蓖麻油可以商购获得，例如以商品名kolliphor EL和kolliphor ELP从巴斯夫公司(BASF)等商购获得。
本文所用的术语“纯的聚氧乙烯35蓖麻油”是指纯化的聚氧乙烯甘油三蓖麻酸酯。
本文所用的术语“聚氧乙烯氢化蓖麻油”是指由不同量环氧乙烷和氢化蓖麻油反应得到的物质。聚氧乙烯氢化蓖麻油的实例包括、但不限于聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油。
本文所用的术语“聚氧乙烯40氢化蓖麻油”是指由lmol甘油三羟基硬脂酸与40-45mol环氧乙烷反应得到的物质，其中除了聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯之外，还含有少量聚乙二醇三羟基硬脂酸、游离的聚乙二醇。聚氧乙烯40氢化蓖麻油可以商购获得，例如以商品名kolliphor RH40从巴斯夫公司(BASF)等商购获得。
本文所用的术语“聚氧乙烯60氢化蓖麻油”是指由lmol甘油三羟基硬脂酸与60mol环氧乙烷反应得到的物质，其中除了聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯之外，还含有少量聚乙二醇三羟基硬脂酸、游离的聚乙二醇。
本文所述的“15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯”是由12-羟基硬脂酸乙氧基化形成的12-羟基硬脂酸聚乙二醇的单酯和双酯以及游离聚乙二醇为主要成分的混合物，凝点为22℃-30℃，在室温时呈浅黄色至白色粘稠状半固体，约30℃时变为液体。其是一种新型非离子型增溶剂和乳化剂，可以商购获得，例如以商品名kolliphor HS15或Solutol HS-15从巴斯夫公司(BASF)或Sigma-Aldrich商购获得。15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯已被德国药典、英国药典、美国药典和欧洲药典收录，在美国药典和欧洲药典中的化学名分别为polyoxyl15hydroxystearate和macrogol 15hydroxystearate。
本文所述的“维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)”是一种维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯的羧基与聚乙二醇的羟基反应而成，其可以商购获得，例如以商品名Tocofersolan(TPGS)从巴斯夫公司(BASF)商购获得。
本文所述的“聚山梨酯”是指一系列聚氧乙烯去水山梨醇的部分脂肪酸酯，按其每摩尔山梨醇与大约20.5mol或4mol环氧乙烷的比例共聚而成。聚山梨酯的实例包括、但不限于例如聚山梨酯20、21、40、60、61、65、80、81、85、120，特别是聚山梨酯80。聚山梨酯可以商购获得，例如以商品名吐温20、吐温40、吐温80等从南京威尔药业股份有限公司商购获得。
本文所述的“辛癸酸单双甘油酯”是指甘油和植物油中的中碳链脂肪酸的混合三酯，通常用椰子油与甘油制得，其可以商购获得，例如以商品名IMWITOR742从德国IOI OleoGmbH等商购获得。
除非另有说明，本文所给出的百分比是重量百分比(w/w)。
实施例
以下实施例用于对本发明进行举例说明，但不以任何方式限制所附的权利要求所定义的范围。
实施例中所用的缩略语的含义如表1所示。
表1-缩略语含义
缩略语 含义 来源
ELP 聚氧乙烯35蓖麻油kolliphor EL BASF
EPC 蛋黄卵磷脂EPC80 Lipoid
RH40 聚氧乙烯40氢化蓖麻油kolliphor RH40 BASF
HS15 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯kolliphor HS15 BASF
Tween 80 吐温80，聚山梨酯80 南京威尔药业
TPGS 聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯 BASF
实施例1：磷脂对尼莫地平注射液灭菌前后质量的影响
处方1～4：磷脂对尼莫地平注射液灭菌前后质量的影响
表2-磷脂对尼莫地平注射液灭菌前后质量的影响
组分(g) 处方1 处方2 处方3
尼莫地平 1.00 1.00 1.00
EPC 0.00 2.00 10.00
丙二醇 45.00 45.00 45.00
HS15 54.00 54.00 54.00
总计 100.00 100.00 100.00
工艺：
1)将处方量的HS15置于锥形瓶中，于60℃下加热至瓶内HS15完全溶解，上下颠倒混匀备用；
2)称取处方量的EPC置于另一个锥形瓶中，依次加入处方量的尼莫地平原料药、丙二醇、加热熔化的HS15，密封，60℃水浴搅拌至溶解成均一油溶液，将溶液灌装在西林瓶中，即得不同百分比的EPC的尼莫地平浓缩液；
3)将处方1-3的浓缩液分别分为两组，一组在121℃灭菌15分钟，另外一组不做灭菌处理。
将灭菌前后制剂检测性状、pH、过氧化值、游离脂肪酸、含量及有关物质。性状、pH、含量及有关物质的检测方法见实施例11。过氧化值和游离脂肪酸的检测方法：
游离脂肪酸：精密量取供试品溶液5g，置25ml量瓶中，用异丙醇稀释至刻度，摇匀，精密移取5ml，置20ml具塞试管中，加异丙醇-正庚烷-0.5mol/L硫酸溶液(40∶10∶1)的混合溶液5.0ml，振摇1分钟，放置10分钟。精密加入正庚烷与水各3ml，密塞，上下翻动10次，静置至少15分钟使分层。精密量取上层溶液3ml，置10ml离心管中，加尼罗蓝指示液(取尼罗蓝0.04g，加水200ml使溶解，加正庚烷100ml，振摇，弃去上层正庚烷，反复操作4次。取下层水溶液20ml，加无水乙醇180ml，混匀，置棕色瓶中，室温1个月内使用)1ml，用氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液显淡紫色。比较各个批次供试品消耗的滴定液的毫升数有无差别。
过氧化值：精密量取本品5g，加冰醋酸-三氯甲烷(3∶2)30ml。精密加饱和碘化钾溶液0.5ml，立即密塞，准确振摇萃取1分钟，加水30ml与淀粉指示液5ml，立即用硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)滴定至上层水相紫蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。
用5％葡萄糖注射液稀释，稀释液含尼莫地平0.1mg/mL。摇匀，观察稀释液的稳定性。
结果如下：
浓缩液：处方1-3的尼莫地平注射液为淡黄色澄清透明的油溶液，随着EPC用量的增加，溶液颜色逐渐变深。与灭菌前相比，灭菌后的溶液颜色显著加深，导致颜色检查不合格，且随着EPC浓度的增加，颜色加深越明显。
稀释液：将处方1-3所得的尼莫地平浓缩液用5％葡萄糖注射液稀释至相同的浓度(尼莫地平为0.1mg/mL)，均为无色透明溶液，稀释液静置24小时没有沉淀物析出，三种处方所配制的稀释液无明显差别。
EPC对尼莫地平注射液灭菌前后浓缩液和稀释液的影响：考察了121℃灭菌15分钟的灭菌过程对尼莫地平浓缩液中的尼莫地平含量和有关物质及稀释液的pH值的影响，结果见表3。
表3-灭菌对尼莫地平注射液的影响
Figure BDA0003714511190000121
上述实验数据表明，EPC的用量对灭菌前后制剂的pH、尼莫地平含量和有关物质没有显著影响。但是，含有EPC的尼莫地平浓缩液在灭菌后颜色明显变深，并且随着EPC浓度的增加，灭菌后颜色加深越明显。换言之，湿热灭菌导致尼莫地平浓缩液的性状有明显改变。这说明颜色的改变是由于组合物中包含磷脂造成的。因此，为了对尼莫地平浓缩液进行湿热灭菌，在所述浓缩液中应当避免使用磷脂。
实施例2：助溶剂对尼莫地平的增溶效果
处方4～5：助溶剂对尼莫地平的增溶效果
表4-助溶剂对尼莫地平的增溶效果
组分(g) 处方4 处方5
尼莫地平 1.00 1.00
HS15 45.00 45.00
丙二醇 54.00 --
甘油 -- 54.00
总计 100 100
工艺：
1)首先将HS15和RH40分别加入不同的锥形瓶中，60℃下加热至完全溶解，上下颠倒混匀备用；
2)称取处方量的尼莫地平原料药于烧杯中，分别加入助溶剂丙二醇和甘油，在60℃的水浴中搅拌，得到浓缩液；
3)将浓缩液灌装在西林瓶(7mL)中(灌装量：2mL)，在121℃灭菌15分钟；
4)考察浓缩液的外观，并且考察用5％葡萄糖注射液稀释形成溶液的情况和稀释后的溶液(尼莫地平浓度为0.1mg/mL)的稳定性。
实验结果见下表：
表5-助溶剂对尼莫地平的增溶效果
组分 处方4 处方5
浓缩液的外观 澄清透明的溶液 溶液分层
经稀释形成溶液的情况 澄清 -
稀释后的溶液稳定性 8小时内药物不析出 -
实验结果表明，尼莫地平在助溶剂丙二醇中能够形成澄清透明的浓缩液，在经过湿热灭菌后，浓缩液为澄清透明的淡黄色溶液。将浓缩液用水性溶媒稀释后，所形成的稀释溶液放置8小时没有药物析出；但是，当使用甘油为助溶剂时，配制的浓缩液灭菌后分层，增溶效果不理想。这说明，并非任何助溶剂都适用于尼莫地平。
实施例3：非磷脂表面活性剂对尼莫地平的增溶效果
处方6-9：非磷脂表面活性剂对尼莫地平的增溶效果
表6-非磷脂表面活性剂对尼莫地平的增溶效果的筛选
组分(g) 处方6 处方7 处方8 处方9
尼莫地平 1.00 1.00 1.00 1.00
HS15 45.00 -- -- --
吐温80 -- 45.00 -- --
RH40 -- -- 45.00 --
ELP -- -- -- 45.00
丙二醇 54.00 54.00 54.00 54.00
总计 100 100 100 100
工艺：
1)首先将HS15和RH40分别加入不同的锥形瓶中，60℃下加热至完全溶解，上下颠倒混匀备用；
2)称取处方量的尼莫地平原料药于烧杯中，加入处方量的丙二醇。分别加入HS15、吐温80、RH40和ELP，在60℃的水浴中搅拌，得到浓缩液；
3)将浓缩液灌装在西林瓶(7mL)中(灌装量：2mL)，在121℃灭菌15分钟；
4)考察浓缩液的外观，并且考察用5％葡萄糖注射液稀释形成溶液的情况和稀释后的溶液(尼莫地平浓度为0.1mg/mL)的稳定性。
实验结果见下表：
表7-非磷脂表面活性剂对尼莫地平的增溶效果
Figure BDA0003714511190000141
实验结果表明，尼莫地平在非磷脂表面活性剂HS15、吐温80、RH40和ELP中能够形成澄清透明的浓缩液，在经过湿热灭菌后，浓缩液为澄清透明的淡黄色溶液。将浓缩液用水性溶媒稀释后，所形成的稀释溶液放置8小时没有药物析出。
实施例4：对不同活性成分的增溶效果
处方10-14：对不同活性成分的增溶效果
表8-对不同活性成分增溶效果研究
组分(g) 处方10 处方11 处方12 处方13 处方14
尼莫地平 1.00 -- -- -- --
穿心莲内酯 -- 1.00 -- -- --
泊沙康唑 -- -- 1.00 -- --
人参皂苷 -- -- -- 1.00 --
替尼泊苷 -- -- -- -- 1.00
HS15 45.00 45.00 45.00 45.00 54.00
丙二醇 54.00 54.00 54.00 54.00 54.00
总计 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
工艺：
1)将处方量的HS15置于锥形瓶中，于60℃下加热至瓶内HS15完全溶解，上下颠倒混匀备用；
2)称取处方量的不同活性成分置于锥形瓶中，依次加入处方量的丙二醇、HS15，密封，在60℃水浴中搅拌；
3)将步骤2)所得的浓缩液灌装在西林瓶(7mL)中(灌装量：2mL)，在121℃灭菌15分钟；
4)考察浓缩液的外观。
实验结果见下表：
表9-对不同活性成分增溶效果研究结果
Figure BDA0003714511190000151
结果显示，本发明所使用的非磷脂表面活性剂和助溶剂体系对不同的活性分子增溶效果不同。与尼莫地平不同，穿心莲内酯、泊沙康唑、人参皂苷和替尼泊苷在该体系中不能形成澄清透明的溶液。这说明，HS15和丙二醇的组合并不适用于增溶所有难溶性药物。
实施例5：尼莫地平注射液载药量的筛选
处方15-31：尼莫地平注射液载药量的筛选
表10-尼莫地平注射液载药量的筛选
Figure BDA0003714511190000161
Figure BDA0003714511190000162
Figure BDA0003714511190000163
工艺：
1)将处方量的HS15至于锥形瓶中，于60℃下加热至瓶内HS15完全溶解，上下颠倒混匀备用；
2)称取处方量的尼莫地平置于锥形瓶中，依次加入处方量的丙二醇、HS15，密封，在60℃水浴中搅拌。
3)将步骤2)所得的浓缩液灌装在西林瓶(7mL)中(灌装量：2mL)，在121℃灭菌15分钟；
4)考察浓缩液的外观和稳定性。
结果显示，载药量为0％-10％的处方15-29所形成的浓缩液为均一透明的溶液，原辅料混合均匀，无不溶性异物，随着载药量的增加，浓缩液的颜色从无色透明逐渐变为淡黄色；但是，载药量分别为15％和20％的处方30和31在充分搅拌后仍有尼莫地平不能溶解。
将处方15-29的浓缩液在25℃下静置1小时，发现载药量为10％的处方29的浓缩液在静置1h后析出晶体，其他处方没有晶体析出。
将载药量为0％-10％的处方15-29用5％葡萄糖注射液稀释，使稀释液中尼莫地平的浓度为0.1mg/ml，所形成的稀释液的颜色随着载药量的增加从无色透明逐渐变为淡黄色。将稀释液在25℃下静置，结果显示，由载药量为3％、5％、10％的尼莫地平浓缩液制备的稀释液约30分钟均析出晶体，由载药量为1.2％、1.5％、2.0％的尼莫地平浓缩液所制备的稀释液均在24小时内析出晶体，并且随着载药量的增加，稀释液的稳定时间依次变短，析出量也依次增加。由载药量为0％-1.1％的尼莫地平浓缩液制备的稀释液在静置96小时后仍然没有结晶析出，且各组之间无显著差异，均满足静脉注射给药的需求。由此可将，尼莫地平在浓缩液中的浓度应≤1.1％。
低的载药量会导致稀释液中的药物浓度较低，临床使用不便。优选的载药量为0.5％-1.1％。
实施例6：尼莫地平注射液中HS15用量的筛选
发明人对HS15的用量进行了两次筛选：第一次筛选为大范围筛选(10％-60％)，第二次筛选为小范围筛选(40％-60％)，具体实验如下：
表11-HS15用量的筛选(大范围筛选：10％-60％)
组分(g) 处方32 处方33 处方34 处方35 处方36 处方37
HS15含量(％) 10 20 30 40 50 60
尼莫地平 1 1 1 1 1 1
HS15 10 20 30 40 50 60
丙二醇 89 79 69 59 49 39
总计 100 100 100 100 100 100
工艺：
1)将处方量的HS15至于锥形瓶中，于60℃下加热至瓶内HS15完全溶解，上下颠倒混匀备用；
2)称取处方量的尼莫地平置于另一个锥形瓶中，依次加入处方量的丙二醇、加热熔化的HS15，密封，在60℃水浴中搅拌至溶解，形成成均一油溶液，得到浓缩液。
3)将浓缩液充氮气，然后灌装在西林瓶(7mL)中(灌装量：2mL)，在121℃灭菌15min。
检测灭菌后的浓缩液中尼莫地平的含量和有关物质。
取灭菌后的浓缩液1ml用25ml注射用水(pH为5.9-6.1)稀释，测定pH值。
将灭菌后的浓缩液用5％葡萄糖注射液稀释(稀释液中尼莫地平的浓度为0.1mg/mL)，摇匀，观察稀释液24小时内的稳定性，包括目测和显微镜观察。
浓缩液：HS15占比低于40％(重量比)的制剂为淡黄色浑浊液，尼莫地平没有完全溶解；HS15占比在40％-60％之间的制剂为淡黄色澄清透明溶液，尼莫地平完全溶解。因此，HS15的含量应该大于40％。
稀释液：将处方35至处方37的灭菌后的浓缩液用0.5％葡萄糖注射液稀释相同的浓度(稀释液中尼莫地平的浓度为0.1mg/mL)，均为无色透明的溶液，这些稀释液的外观无明显差别，并且所有稀释液在25℃静置24小时后在显微镜下观察也没有晶体析出。
表12-HS15用量的筛选(小范围筛选：40％-60％)
Figure BDA0003714511190000181
工艺：
1)将处方量的HS15至于锥形瓶中，于60℃下加热至瓶内HS15完全溶解，上下颠倒混匀备用；
2)称取处方量的尼莫地平置于另一个锥形瓶中，依次加入处方量的丙二醇、加热熔化的HS15，密封，在60℃水浴中搅拌至溶解成均一油溶液，得到浓缩液；
3)将浓缩液充氮气，然后灌装在西林瓶(7mL)中(灌装量：2mL)，在121℃灭菌15min。
检测尼莫地平的含量和有关物质。
取灭菌后的浓缩液1ml用25ml注射用水(pH为5.9-6.1)稀释后，测定pH值。
将灭菌后的浓缩液用5％葡萄糖注射液稀释(稀释液中尼莫地平的浓度为0.1mg/mL)，观察稀释液24小时内的稳定性，包括目测和显微镜观察。
浓缩液：
在高于25℃的温度下，处方38至处方48的尼莫地平浓缩液均为淡黄色澄清透明的溶液，原辅料混合均匀，无不溶性异物；当静置冷却至25℃后，处方39至处方48的浓缩液状态不变，均为澄清透明的溶液；而处方38的浓缩液变浑浊，再次加热后变回淡黄色澄清透明的溶液，再冷却到25℃，仍然会出现浑浊。发明人推测，这可能是由于HS15的用量低导致增溶效果不佳。
另外，由于HS15的凝点较低(22℃-30℃)，含量越大，凝固温度越高，不利于保证质量和临床给药，因此，发明人进一步研究了温度对处方39至48的浓缩液的物理状态的影响。实验结果显示，处方46-48(HS15百分比为56-60％)的浓缩液在18℃条件下开始凝固；处方42-45(HS15百分比为48-54％)的浓缩液在12℃条件下开始凝固；处方39-41(HS15百分比为42-46％)的浓缩液在低至10℃的温度状态保持不变。
稀释液：将处方38至处方48的灭菌后的浓缩液用0.5％葡萄糖注射液稀释相同的浓度(0.1mg/ml)，均为无色透明溶液，这些稀释液的外观无明显差别，并且所有稀释液在25℃静置24小时后在显微镜下观察也没有晶体析出。
表13-HS15的用量对灭菌前后尼莫地平浓缩液的影响：
Figure BDA0003714511190000191
对于处方38至处方48的尼莫地平浓缩液而言，高热灭菌对尼莫地平的含量、有关物质、pH值没有影响。
上述实验结果显示，HS15在本发明中的用量优选为42％-60％。
HS15具有一定的溶血性，但是溶血性低于聚山梨酯80，并且血清组胺释放水平和引起生物过敏的可能性也远低于后者(Lu H，Li J，Li M，et al.Systemic delivery ofalpha-asarone with Kolliphor HS 15improves its safety and therapeutic effecton asthma[J].Drug Deliv，2015，22(3)：266-275)。易红等(易红，高进，杨华等，几种注射用表面活性剂的质量标准及安全性概述[J].中国实验方剂学杂志，2010，16(1)：115-119)发现给小鼠静脉注射HS15后测得其LD50为3.16g/kg。豚鼠过敏性实验结果显示，与聚山梨酯80组相比，HS15组血浆的组胺释放更低(60min静脉注射后HS15组血清组胺水平为8nmol·L-1，聚山梨酯80组为247nmol·L-1)，溶血性也较低(以增溶剂质量浓度为1％静脉注射后，HS15组有1％红细胞溶解，聚山梨酯80组为4％)；且由于HS15本身粘度低，对药物溶液的粘度几乎无影响，大大降低了注射给药刺激性。尽管如此，HS15用量过大也容易引起溶血和过敏反应。
因此，优选地，HS15在本发明的含量优选为42％-50％(重量比)，更优选44％-46％(重量比)。
实施例7：尼莫地平浓缩液制备过程终端灭菌方式的筛选
发明人考察了灭菌条件对尼莫地平注射液质量的影响。
处方(2022011901)：尼莫地平1.00g(1％)，HS15 45.00g(45％)，丙二醇54.00g(54％)，总计100.00g。
制备工艺：1)将HS15于60℃下加热至瓶内HS15完全溶解，上下颠倒混匀备用；2)称取处方量的丙二醇于锥形瓶中，依次加入处方量的HS15、尼莫地平原料，密封，在60℃的水浴中磁力搅拌至溶解成均一溶液，即得尼莫地平浓缩液；3)将浓缩液灌装在西林瓶(7mL)中(灌装量：2mL)，分为三组，第一组在121℃灭菌15分钟，第二组在115℃灭菌30分钟，第三组过滤除菌。
按照实施例11中的方法，测定各组浓缩液的尼莫地平含量和有关物质。
将上述三组样品和
Figure BDA0003714511190000201
分别用5％葡萄糖注射液稀释，稀释液1中尼莫地平的浓度为0.1mg/mL，稀释液2中尼莫地平的浓度为0.04mg/mL。测定稀释液的pH值并观察稀释液的稳定性。
表14-终端灭菌方式对尼莫地平浓缩液和稀释液的影响
Figure BDA0003714511190000211
申请者惊奇的发现，湿热灭菌能够显著改善稀释液的稳定性。不受理论的束缚，发明人推测，造成这一现象的原因可能是，湿热灭菌导致浓缩液中各种物质的分子之间结合更紧密。
国家药品监督管理局药审中心颁布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》明确指出由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。杂质I为尼莫地平降解最主要杂质，该杂质是具有肝肾毒性化合物的结构类似物，存在安全隐患，是主要的质控杂质。因此，杂质越少越好。由上表可知，本发明的尼莫地平浓缩液无论在115℃湿热灭菌30min，还是在121℃湿热灭菌15min，浓缩液中尼莫地平的含量和有关物质以及稀释液的pH均符合限度要求，且浓缩液中杂质I和总杂质的含量均明显小于
Figure BDA0003714511190000212
实施例8：尼莫地平浓缩液的制备过程是否避光的筛选
处方(2022011901-2)：尼莫地平1.00g(1％)，HS15 45.00g(45％)，丙二醇54.00g(54％)，总计100.00g。
制备工艺：1)将HS15于60℃下加热至瓶内HS15完全溶解，上下颠倒混匀备用；2)称取处方量的丙二醇于锥形瓶中，依次加入处方量的HS15、尼莫地平原料，密封，在60℃的水浴中磁力搅拌至溶解成均一溶液，得到尼莫地平浓缩液；3)将浓缩液灌装在西林瓶(7mL)中(灌装量：2mL)，在121℃灭菌15min。制备过程中分自然光和避光两种条件。
按照实施例11中的方法测定浓缩液的pH值、尼莫地平含量和有关物质。
表15-光对尼莫地平浓缩液的影响
Figure BDA0003714511190000221
N/A：未检测到
实验数据表明，避光和不避光的工艺所制备的浓缩液杂质均符合要求，但是避光使得杂质I的含量更低。因此，避光工艺是更优选的。
实施例9：尼莫地平浓缩液的制备过程是否充氮的筛选
发明人考察了氮气对尼莫地平注射液的影响。在实施例10中2022012201批次上进行氮气对尼莫地平注射液有关物质的研究，具体实验结果见下表。
表16-氮气对尼莫地平浓缩液有关物质的影响
Figure BDA0003714511190000222
实验数据表明，充氮气和不充氮气制备的本发明的浓缩液的总杂质和杂质I均符合要求，但是在制备过程中充氮气总杂质和杂质I的含量更低。因此，充氮的制备方法是更优选的。
实施例10：本发明的组合物的小试工艺验证
发明者制备两批尼莫地平注射液(批号为2022012201和2022012202)，每批600支，进行小试处方工艺验证。
处方：尼莫地平1.00g(1％)，HS15 45.00g(45％)，丙二醇54.00g(54％)，总计100.00g。
制备工艺：1)将HS15于60℃下加热至瓶内HS15完全溶解，上下颠倒混匀备用；2)称取处方量的丙二醇于锥形瓶中，依次加入处方量的HS15、尼莫地平原料，密封，在60℃的水浴中磁力搅拌至溶解成均一溶液，即得尼莫地平浓缩液；3)将所得浓缩液充氮气，灌装于7ml的棕色和无色西林瓶中；4)在121℃湿热灭菌15min。配制过程避光操作。
制备了两批样品，理论批量：600支，合格样品支数：560支，收率：93.3％。
实施例11：本发明的组合物的稳定性考察
浓缩液稳定性考察：
按照《中国药典》2020版四部通则9001中关于原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对实施例10中制备的浓缩液，在温度60℃光照(5000Lux)条件下放置，于第5、10、30天末取样，对相应指标进行考察。
1、样品信息：尼莫地平注射液(自制样品)，批号2022012201(两种，棕色和透明)；原研(
Figure BDA0003714511190000231
为棕色包装；透明包装用无色西林瓶分装)，批号：BXJC7A1
2、稳定性试验放样条件：
表17-稳定性试验放样条件
Figure BDA0003714511190000232
3、分析方法
(1)性状
检查方法：目测。
(2)pH值
将浓缩液1ml用新沸的冷水以1∶25的体积比稀释，测定其pH值；pH值应为4.0～7.0之间
(3)有关物质
检测方法：HPLC法
实验条件：
色谱柱：C18柱(型号：Ultinate XB-C18，XDB-C18，125cm，内径4.6mm，填料粒径5.0μm)
柱温：40℃
检测器：UV检测器(检测波长235nm)
流动相：甲醇-四氢呋喃-水(20∶20∶60)
流速：2.0mL/min
进样体积：20μL
运行时间：40min
系统适应性：系统适应性溶液色谱中，尼莫地平峰与杂质I峰的分离度应大于3.0。
具体实验操作：
在各个规定的时间点取放置的浓缩液，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含1.6mg的溶液，作为供试品溶液；精密称取尼莫地平对照品适量，用流动相稀释成每1mL中约含3.2μg尼莫地平的溶液，作为对照溶液A，另取尼莫地平对照品与杂质I对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含1.6μg尼莫地平与1.6μg杂质I的混合溶液，作为系统适应性溶液。在如上所述的条件下用高效液相色谱法测定。记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。系统适应性溶液色谱中，尼莫地平峰与杂质I峰的分离度应大于3.0。
精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中，如出现与杂质I保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，含杂质I不得过尼莫地平标示量的0.5％，其他杂质以对照品溶液A色谱图中主峰面积为对照，按外标法以峰面积计算，其他单个杂质不得过尼莫地平标示量的0.2％，杂质总量不得过1.0％。
(4)尼莫地平含量
检测方法：HPLC法
实验条件：
色谱柱：C18柱(型号：Ultinate XB-C18，XDB-C18，125cm，内径4.6mm，填料粒径5.0μm)
柱温：室温
检测器：UV检测器(检测波长235nm)
流动相：甲醇-四氢呋喃-水(20∶20∶60)
流速：2.0mL/min
进样体积：20μL
运行时间：40min
系统适应性：对照品溶液色谱峰拖尾因子不大于2.0.
具体实验操作：
取浓缩液，精密称定，用流动相溶解并稀释成每1mL中约含0.2mg尼莫地平的溶液，作为供试品溶液；取尼莫地平对照品，精密称定，加流动相溶解并稀释成每1mL中约含0.2mg尼莫地平的溶液，作为对照品溶液。精密量取20μL供试品溶液和对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
4、实验结果
Figure BDA0003714511190000261
Figure BDA0003714511190000271
实验结果表明：
棕色包装：本发明的浓缩液和原研产品
Figure BDA0003714511190000281
在高温试验60℃条件下放置30天，各项指标无显著变化，均符合要求。本发明的浓缩液和原研产品
Figure BDA0003714511190000282
Figure BDA0003714511190000283
无明显差别；在光照试验5000Lux(10天)条件下放置30天，尼膜同的有关物质含量超出可接受的限度，而本发明的浓缩液各项指标均符合要求。
透明包装：本发明的浓缩液和原研产品
Figure BDA0003714511190000284
在光照试验5000Lux条件下30天放置，性状和pH无明显变化，但有关物质显著增加，含量显著降低，这是由于尼莫地平在光照下放置会降解所导致的。由该极端条件下的考察可见，在5000Lux光照下放置30天，本发明的浓缩液中尼莫地平的含量为76.25％，而
Figure BDA0003714511190000285
中尼莫地平的含量下降到3.06％，几乎全部降解。
因此，本发明的浓缩液的稳定性显著优于原研产品
Figure BDA0003714511190000286
稀释液稳定性考察：
考察本品和原研
Figure BDA0003714511190000287
稀释液的稳定性。
1、样品信息：尼莫地平注射液，批号2022012201
2、稀释液稳定性考察条件：
表19-稀释液稳定性试验放样条件
Figure BDA0003714511190000288
3、分析方法
(1)性状
检查方法：目测。
(2)pH值
测定稀释液的pH值。
(3)结晶状态
检查方法：目测和电子显微镜。
4、实验结果
表20-稀释液稳定性试验结果
Figure BDA0003714511190000291
由上表中的实验结果可见，无论是用5％葡萄糖注射液稀释，还是用0.9％氯化钠稀释，
Figure BDA0003714511190000292
在稀释后均快速析出尼莫地平结晶。在临床上，尼莫地平必须以1-2mg/h的速度慢速滴注，否则病人无法耐受其副作用，导致10mg药物所需滴注时间一般需要至少5小时。原研制剂用高浓度的有机溶剂增溶，用葡萄糖和氯化钠注射液稀释后由于有机溶剂浓度的降低，导致药物结晶，这会增加不良反应、降低疗效。为了解决该问题，在临床上
Figure BDA0003714511190000293
需采用特殊的三通阀输液器(图1)输注，使用不方便。
相比之下，本发明的尼莫地平浓缩液在用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释后，稀释液在25℃下放置48小时，性状和pH值无显著性变化，无药物结晶出现。因此，本发明的尼莫地平浓缩液克服了市售的尼莫地平注射液的缺点，在稀释后稳定性良好，可用普通输液器输注。
附图说明
图1是临床上用于静脉输注
Figure BDA0003714511190000294
的三通阀照片，其中标记数字“1”的端口为“静脉端”，与患者的静脉连接，标记数字“2”的端口为“带泵液端”，与由泵控制的水性溶媒连接，标记数字“3”的端口为“尼莫地平端”，与尼莫地平注射液
Figure BDA0003714511190000295
连接。使用这个三通阀的目的在于，使尼莫地平注射液
Figure BDA0003714511190000296
与水性溶媒在混合后立即输注到患者静脉内，避免稀释液经放置导致尼莫地平析出结晶的问题。
通过引用将本文所列出的所有专利和非专利文献的全部内容合并入本文，就如同将它们各自的全部内容逐一列出一样。
尽管本文提供了具体实施方案和实施例以对本发明进行举例说明，但是这并不是对本发明范围的限制。基于本公开内容，本领域技术人员能在不背离本发明的精神实质的情况下显而易见地获得其它变型或等同方案，这些变型和等同方案均在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种不含磷脂和乙醇的尼莫地平组合物，其特征在于，所述组合物包含：
(1)尼莫地平；
(2)非磷脂表面活性剂，其选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚山梨酯、辛癸酸单双甘油酯其任意两种或更多种的混合物；
(3)助溶剂，其为丙二醇，
其中，以尼莫地平、非磷脂表面活性剂和助溶剂的总重量计，尼莫地平的含量≤1.1％w/w，优选0.5％-1.1％w/w，更优选0.8-1.1％w/w；非磷脂表面活性剂的量为42-50％w/w，优选44-46％w/w；余量为助溶剂，
所述组合物是通过湿热灭菌进行终端灭菌的。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非磷脂表面活性剂选自聚氧乙烯35蓖麻油、纯的聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、辛癸酸单双甘油酯及其任意两种或更多种的混合物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述的非磷脂表面活性剂是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
4.根据权利要求1至3中一项所述的组合物，其中所述组合物还包含pH调节剂和抗氧化剂，所述pH调节剂优选选自枸橼酸、枸橼酸盐(如枸橼酸钠)、马来酸、酒石酸、盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐(如醋酸钠)、磷酸、磷酸盐(如磷酸一氢钠、磷酸二氢钠或磷酸钠)中的一种或多种，所述抗氧化剂优选选自α-生育酚琥珀酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁化羟基甲苯中的一种或多种。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的组合物，其中所述组合物由尼莫地平、非磷脂表面活性剂、助溶剂组成。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物由尼莫地平、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和丙二醇组成，并且以组合物的总重量计，尼莫地平的含量≤1.1％w/w，优选0.5％-1.1％w/w，更优选0.8-1.1％w/w；15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的量为42-50％w/w，优选44-46％w/w；余量为丙二醇，
所述组合物是通过湿热灭菌进行终端灭菌的。
7.根据权利要求案1至6中任意一项所述的组合物，其中所述组合物是避光制备的。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的组合物，其中所述组合物是通过包括充氮气的步骤的方法制备的。
9.制备权利要求1至5中任意一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将尼莫地平、非磷脂表面活性剂和助溶剂混合，形成溶液，在需要的情况下酌情加热以溶解，(2)将所得溶液灌装入容器中，(3)将灌装后的溶液进行湿热灭菌，
任选地，所述方法在避光下进行；
任选地，在步骤(2)之前，将步骤(1)所获得的溶液充氮气；
优选地，所述湿热灭菌在115℃下进行30min或在121℃进行15min。
10.一种溶液剂，其通过将实施方案1至7中任意一项所述的组合物用水性溶媒稀释获得，所述水性溶媒优选是适合注射的溶媒，例如注射用水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、乳酸钠林格氏液、右旋糖酐40溶液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、或羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液。
CN202210734212.7A 2022-06-27 2022-06-27 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法 Pending CN115990262A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210734212.7A CN115990262A (zh) 2022-06-27 2022-06-27 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法
PCT/CN2023/102147 WO2024001964A1 (zh) 2022-06-27 2023-06-25 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210734212.7A CN115990262A (zh) 2022-06-27 2022-06-27 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115990262A true CN115990262A (zh) 2023-04-21

Family

ID=85993056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210734212.7A Pending CN115990262A (zh) 2022-06-27 2022-06-27 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN115990262A (zh)
WO (1) WO2024001964A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024001964A1 (zh) * 2022-06-27 2024-01-04 北京德立福瑞医药科技有限公司 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103800909B (zh) * 2012-11-14 2015-12-09 沈阳药科大学 可消除hs15起昙现象的组合物及其在药物制剂中的应用
CN103315948B (zh) * 2013-04-09 2014-11-19 广东药学院 尼莫地平聚合物共混胶束制剂及其制备方法
US10092553B2 (en) * 2016-04-13 2018-10-09 Nortic Holdings Inc. Stable nimodipine parenteral formulation
WO2017180718A1 (en) * 2016-04-13 2017-10-19 Grace Therapeutics Llc Stable nimopidine parenteral formulation
CN109528632A (zh) * 2017-09-21 2019-03-29 广州市恒诺康医药科技有限公司 尼莫地平药物组合物、尼莫地平注射液及其制备方法
WO2019165066A2 (en) * 2018-02-22 2019-08-29 Nortic Holdings Inc. Stable nimodipine parenteral formulation
CN115990262A (zh) * 2022-06-27 2023-04-21 北京德立福瑞医药科技有限公司 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024001964A1 (zh) * 2022-06-27 2024-01-04 北京德立福瑞医药科技有限公司 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024001964A1 (zh) 2024-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5847722B2 (ja) ｐＨ調節剤を含むタキサンの医薬溶液、およびその作製方法
RU2716218C2 (ru) Состав для инъекции на основе жировой эмульсии кабазитаксела, способ его получения и применение
CN104224711B (zh) 以类固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳
WO2022160971A1 (zh) 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂
JP5860468B2 (ja) シクロスポリンエマルジョン
WO2024001964A1 (zh) 不含乙醇和磷脂的湿热灭菌的尼莫地平组合物及其制备方法
CN102525917B (zh) 一种尼莫地平胶束注射剂及其制备方法
WO2012146057A1 (zh) 一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂
CN110464846B (zh) 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用
CN1723887A (zh) 一种紫杉醇注射剂及其制备方法
CN101708156B (zh) 一种喜树碱类药物注射溶液及其注射剂和制备方法
CN109758423B (zh) 使用维生素k1脂肪乳注射液治疗凝血功能障碍的方法
CN105534904A (zh) 注射用多西他赛组合物及其制备方法
CN109528632A (zh) 尼莫地平药物组合物、尼莫地平注射液及其制备方法
CN103202805B (zh) 一种含有长春西汀的注射用药物组合物及其制备方法
CN105560182A (zh) 注射用卡巴他赛组合物及其制备方法
CN116350586B (zh) 一种尼莫地平胶束注射液及其制备方法
CN108653204B (zh) 一种多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物及其制备方法
CN109806225B (zh) 维生素k1脂肪乳注射液
WO2024032050A1 (zh) 可自乳化的多西他赛注射用组合物及其制备方法
CN106937944A (zh) 一种注射用甲硝唑冻干粉针制剂及其制备方法
CN1973839B (zh) 尼扎替丁注射液
CN117338708A (zh) 一种尼莫地平包合物注射液及其制备方法
CN114224832A (zh) 一种恩杂鲁胺注射剂及其制备方法和应用
CN115887446A (zh) 包含右硫辛酸赖氨酸盐的组合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination