CN109528632A - 尼莫地平药物组合物、尼莫地平注射液及其制备方法 - Google Patents

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张健存
李德耀
张礼军
张袁超
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Abstract

本发明涉及一种尼莫地平药物组合物、尼莫地平注射液及其制备方法。该尼莫地平药物组合物由尼莫地平和Kolliphor HS15组成；或者由尼莫地平、Kolliphor HS15和适量的药物制剂中可接受的辅料组成；所述Kolliphor HS15与尼莫地平的质量比不小于10：1。本发明的药物组合物对尼莫地平具有很强的增溶效果，使尼莫地平在水中的溶解度和稳定性能够满足临床配制水溶性注射剂的要求。本发明的注射液可减少临床用药刺激性和静脉炎症的发生，可直接稀释静脉输注而不会出现药物析晶现象，具有良好的稳定性；并且具有处方及工艺简单、可控的特点，避免了使用过多辅料增溶造成的工艺复杂和成本增加。

Description

尼莫地平药物组合物、尼莫地平注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种尼莫地平药物组合物、尼莫地平注射液及其制备方法。
背景技术
尼莫地平(Nimodipine)其化学名为异丙基-2-甲氧乙基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，是第二代1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂。临床用于预防和治疗由于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤以及老年性脑功能损伤、偏头痛、突发性耳聋等。尼莫地平是目前临床脑血管疾病治疗的首选用药。临床上使用的尼莫地平用药剂型包括片剂、胶囊剂、溶液剂以及注射剂。
因起效迅速，尼莫地平注射液临床用于脑血管疾病治疗时具有其他剂型不可比拟的优势，但因尼莫地平不溶于水，目前临床使用的尼莫地平注射液均使用乙醇(23.7％)和PEG400(17％)作增溶剂，以提高尼莫地平的溶解度。虽然乙醇为可接受的用于注射给药的非水溶剂，但用量不宜过大。尼莫地平注射目前使用的规格主要有10mg:50ml和20mg：100ml，由于组方中非水溶剂所占比例大(～40.7％)，导致临床长时间静脉输液(一般为不小于10小时)时血管刺激性大，易引发静脉炎。此外，尼莫地平注射液临床用药时，需经三通阀与下列任何一种液体：5％葡萄糖、0.9％氯化钠、乳酸钠林格氏液、含镁乳酸钠林格氏液、右旋糖酐40溶液或6％的HAES聚氧-2-羟乙基淀粉，以大致1：4(尼莫地平注射液：联合输液)的比例同时静脉输注，而不宜直接稀释使用，因为直接稀释容易析出药物结晶。但该输注方式存在较大安全风险，滴注速度和混合比例不易控制，操作过程繁琐且用药成本较高等不足，故在临床上用药的顺应性较差。
为改善目前尼莫地平注射液临床使用存在的顺应性差，有研究将尼莫地平制成脂肪乳剂、共混胶束剂、注射微球等，以期提高其临床用药的顺应性。如专利CN200510081668.4公开了一种供静脉注射用的高浓度尼莫地平乳注射液，其组成由尼莫地平、注射用油、乳化剂、助溶剂、等渗调节剂、注射用水组成。专利CN201410082370.4公开了一种尼莫地平脂肪乳注射液。专利CN200910021091.6公开了一种注射用尼莫地平脂质微球。但是制备成脂肪乳或微球存在工艺复杂且稳定性不高的缺陷。制备脂肪乳或微球，需分别制备油相和水相，工艺过程较长；且工艺参数对于脂肪乳或微球的粒径分布影响很大，工艺较难控制。制备的乳剂或微球容易出现相分离。同时，对于非注射级辅料需要精制才能使用，增加了工艺复杂性和成本。
发明内容
基于此，本发明提供了一种尼莫地平药物组合物，该药物组合物可以显著提高尼莫地平在水中的溶解度，使尼莫地平在水中的溶解度和稳定性能够满足临床配制水溶性注射剂的要求。
具体技术方案如下：
一种尼莫地平药物组合物，由尼莫地平和KolliphorHS15组成；或者由尼莫地平、Kolliphor HS15和适量的药物制剂中可接受的辅料组成；所述Kolliphor HS15与尼莫地平的质量比不小于10：1。
在其中一些实施例中，所述KolliphorHS15与尼莫地平的质量比为10-400:1。
在其中一些实施例中，所述KolliphorHS15与尼莫地平的质量比为30-70：1。
在其中一些实施例中，所述药学上可接受的赋型剂选自缓冲盐、PEG400和氨基酸中的至少一种。
本发明还提供了一种尼莫地平注射液。该注射液可以减少临床用药刺激性和静脉炎症的发生，提高病人的顺应性，可直接稀释静脉输注而不会出现药物析晶现象。
具体技术方案如下：
一种尼莫地平注射液，由上述的尼莫地平药物组合物和注射用水制备得到。
在其中一些实施例中，所述尼莫地平注射液中所述尼莫地平的浓度为0.1-6mg/ml；所述Kolliphor HS15的浓度为5-200mg/ml。
在其中一些实施例中，所述尼莫地平注射液中所述尼莫地平的浓度为0.2-1.5mg/ml，所述Kolliphor HS15的浓度为10-100mg/ml。
本发明还提供了上述尼莫地平注射液的制备方法。该制备方法制备工艺简单、过程可控。
具体技术方案如下：
一种上述的尼莫地平注射液的制备方法，包括以下步骤：
1)将尼莫地平溶于熔化的Kolliphor HS15中，形成尼莫地平溶液；或者将尼莫地平和所述药物制剂中可接受的辅料溶于熔化的Kolliphor HS15中，形成尼莫地平溶液；
2)在搅拌条件下将部分注射用水加入至所述尼莫地平溶液中，得到药物溶液；
3)将所述药物溶液进行除热源处理后补加注射用水至足量，即得。
一种上述的尼莫地平注射液的制备方法，包括以下步骤：
1)将尼莫地平溶于熔化的Kolliphor HS15中，形成尼莫地平溶液；
2)在搅拌条件下将部分注射用水加入至所述尼莫地平溶液中，得到药物溶液；或者将药物制剂中可接受的辅料溶于部分注射用水中，在搅拌条件下加入至所述尼莫地平溶液中，得到药物溶液；
3)将所述药物溶液进行除热源处理后补加注射用水至足量，即得。
在其中一些实施例中，所述除热源处理包括在所述药物溶液中加入活性炭进行搅拌处理或者将所述药物溶液进行纳滤处理。
在其中一些实施例中，所述在所述药物溶液中加入活性炭进行搅拌处理包括：在所述药物溶液中加入活性炭，在40-50℃的条件下保温搅拌15-25min，所述活性炭的加入量为所述药物溶液重量的0.08-0.12％。
在其中一些实施例中，所述尼莫地平注射液的制备方法还包括灭菌的步骤：将经过步骤3)处理后的组合物分装于安瓿瓶中，熔封，在121℃条件下灭菌20min。
本发明的尼莫地平药物组合物、尼莫地平注射液及其制备方法具有以下优点和有益效果：
本发明的发明人在其长期的经验积累和实验过程中意外的发现Kolliphor HS15对尼莫地平具有很强的增溶效果，使尼莫地平在水中的溶解度和稳定性能够满足临床配制水溶性注射剂的要求，仅仅使用KolliphorHS15(或者同时添加少量的药学上可接受的其它辅料)即可将尼莫地平制备成性质稳定的注射液，该注射液无需使用乙醇等非水溶剂，可减少临床用药刺激性和静脉炎症的发生，提高病人的顺应性，可直接稀释静脉输注而不会出现药物析晶现象；该尼莫地平注射液具有良好的药物稳定性，与尼莫地平原料药的储存稳定性相当。
现有文献公开的尼莫地平注射液中常常使用多种辅料以保证对尼莫地平的增溶效果，导致质量较难控制。注射剂对于安全性要求很高，除了原料自身的安全性外，辅料的质量控制对于注射剂安全性影响显著。目前国内可用于注射剂的注射级药用辅料大多没有针对注射剂使用制定专门的法定标准，由此造成不同厂家、不同来源的辅料质量差异较大，对注射剂安全性造成潜在的隐患。因此，在不影响注射剂工艺成型和(或)达到特殊释药的情况下，使用较少的辅料种类是有利的。用本明的尼莫地平药物组合物制备而成的注射液，其辅料种类仅仅是KolliphorHS15，或者是KolliphorHS15和少量的药学上可接受的其它辅料，处方简单，质量可控，且简单的处方可以简化制备工艺，具有处方及工艺简单、可控的特点，避免了使用过多辅料增溶造成的工艺复杂和成本增加。
本发明的尼莫地平注射液的制备方法简单、过程可控，发明人通过大量实验研究优化了制备方法中各组分的加入顺序，制备注射液时将尼莫地平先用KolliphorHS15溶解后再补加注射用水才能较快的制备得到水溶液，从而制备得稳定的注射液。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明。
尼莫地平：购自武汉远成共创科技有限公司(批号：150928)。
Kolliphor HS15：购自巴斯夫(批号：47811068E0)。Kolliphor HS15为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，是巴斯夫开发的一种有效的新型增溶剂，获准用于注射剂，已分别被德国药典(DAB)、美国药典(USP)和欧洲药典(Ph.Eur.)收录，国外多个上市产品及临床试验均证明了其具有良好的生理耐受性，安全性高。
实施例1
本实施例测试尼莫地平在不同浓度的Kolliphor HS15水溶液中的溶解度(25℃)。
实验方法：分别称取KolliphorHS150.05g、0.1g、0.2g、1.0g、2.0g，水浴加热使熔化；称取尼莫地平原料药足量，分别加入到上述KolliphorHS15中，超声使溶解，得到各浓度的尼莫地平-Kolliphor HS溶液或混悬液。分别向上述尼莫地平-KolliphorHS溶液中加入纯水至体积为10ml，涡旋，得到各浓度的药物溶液，用锡箔纸避光后，至室温放置过夜。上述药物溶液中Kolliphor HS15的浓度分别为0.5％、1.0％、2.0％、10.0％和20.0％。
结果：1.KolliphorHS15浓度为0.5％、1.0％、2.0％、10.0％和20.0％时，药物溶液中均析出尼莫地平原料药结晶。2.将药物溶液过滤后，参照英国药典8.0版尼莫地平输液剂品种下有关物质检查法项下HPLC色谱条件测定样品浓度。
色谱条件：进样量10ul
柱温：30度
波长：235nm
流动相水：乙腈：四氢呋喃＝64：12：24
流速：1.5ml/min
色谱柱：Lichrospher 60RP-selectB 4.6*250mm，5um
结果如下：
文献报道尼莫地平在水中的溶解度为0.23mg/100ml(美国专利US3932645)。上述试验数据表明，随着水中KolliphorHS15浓度的增加，尼莫地平在水中的溶解度显著提高；在上述考察范围内，尼莫地平的溶解度与KolliphorHS15浓度的关系满足y＝0.0138x2+0.0095x+0.0223(R2＝0.999,y为尼莫地平的溶解度，mg/ml；x为Kolliphor HS15使用浓度,％)。市售尼莫地平注射液的规格为50ml:10mg或100ml:20mg，浓度为0.2mg/ml；当KolliphorHS15使用浓度约为1％时，尼莫地平在水中的溶解度为0.260mg/ml，即可满足市售规格的尼莫地平注射液对溶解度的需求；当KolliphorHS15使用浓度为2％时，尼莫地平在水中的溶解度为0.398mg/ml，约为市售规格浓度的2倍；当KolliphorHS15浓度为10％时，尼莫地平在水中的溶解度为1.65mg/ml，约为市售规格浓度的8倍；而当Kolliphor HS15浓度为20％时，尼莫地平在水中的溶解度为5.91mg/ml，约为市售规格浓度的30倍。
现有研究表明Kolliphor HS15应用于人体注射的单次单日最大安全剂量可达8克，安全性很高。
实施例2
本实施例比较不同溶解方式对制备尼莫地平水溶液的影响。
溶解方式(1)：将300mg KolliphorHS15水浴加热使熔化，取4mg尼莫地平加入到上述KolliphorHS15中，60℃水浴加热并涡旋，完全溶解后(记录尼莫地平完全溶解需要的时间)，向所得尼莫地平-KolliphorHS溶液中加入纯水至体积为10ml，涡旋，得药物溶液，用锡箔纸避光后，至室温放置过夜。
溶解方式(2)：将300mg KolliphorHS15水浴加热使熔化，加入1.0g PEG400，再加入4mg尼莫地平，60℃水浴加热并涡旋，完全溶解后(记录尼莫地平完全溶解需要的时间)，向所得尼莫地平-Kolliphor HS-PEG400溶液中加入纯水至体积为10ml，涡旋，得药物溶液，用锡箔纸避光后，至室温放置过夜。
溶解方式(3)：将300mg KolliphorHS15制备成10ml kolliphorHS15水溶液(浓度3％)，取尼莫地平4mg加入至上述10ml kolliphorHS15水溶液中，60℃水浴加热并涡旋，记录尼莫地平完全溶解需要的时间。
结果如下：
可见，制备含有KolliphorHS15的尼莫地平水溶液时，各组分的加入顺序对尼莫地平的溶解具有很大影响，将尼莫地平先用Kolliphor HS15或者PEG400和KolliphorHS15的混合物溶解后再补加水才能较快的形成稳定的水溶液；如果将尼莫地平加入到KolliphorHS15的水溶液中，其溶解速度非常慢，难以制备得到相同浓度的尼莫地平水溶液。
实施例3
本实施例提供的尼莫地平注射液，其处方如下：
尼莫地平 0.2g
KolliphorHS15 10g
注射用水 加至1000ml
制备方法如下：
将处方量的Kolliphor HS15在50～60℃加热熔化并保温；将处方量的尼莫地平原料药加入至上述Kolliphor HS15中，搅拌使溶解，形成尼莫地平-Kolliphor HS15溶液；
在搅拌条件下在尼莫地平-Kolliphor HS15溶液中加注射用水至体积为总量的60％，得到药物溶液；
在药物溶液中加入活性炭(加入量为所述药物溶液重量的0.1％)，45℃保温搅拌20min，然后用0.45μm聚醚砜滤膜过滤，再加注射用水至1000ml，搅拌均匀；将所得药液分装于安瓿瓶中，熔封。在121℃条件下灭菌20min。
市售尼莫地平注射液的规格为50ml:10mg或100ml:20mg，浓度为0.2mg/ml。本实施例所制备的注射剂中尼莫地平的浓度为0.2mg/ml，与市售品种的浓度一致，但不含乙醇，不易产生静脉刺激。
实施例4
本实施例提供的尼莫地平注射液，其处方如下：
尼莫地平 0.4g
KolliphorHS15 30g
PEG400 50g
注射用水 加至1000ml
制备方法如下：
将处方量的Kolliphor HS15在50～60℃加热熔化并保温，向其中加入处方量的PEG400搅拌均匀；将处方量的尼莫地平原料药加入至上述Kolliphor HS15和PEG400中，搅拌使溶解，形成尼莫地平-Kolliphor HS15-PEG400溶液；
在尼莫地平-Kolliphor HS15-PEG400溶液中加注射用水至体积为总量的60％，得到药物溶液；
在药物溶液中加入活性炭(加入量为所述药物溶液重量的0.1％)，45℃保温搅拌20min，然后用0.45μm.聚醚砜滤膜过滤；再加注射用水至1000ml，搅拌均匀；将所得药液分装于安瓿瓶中，熔封。在121℃条件下灭菌20min。
本实施例所制备的注射液中尼莫地平的浓度为0.4mg/ml,为市售尼莫地平注射液(0.2mg/ml)浓度的2倍，不含乙醇。
实施例5
本实施例提供的尼莫地平注射液，其处方如下：
尼莫地平 1.5g
KolliphorHS15 80g
注射用水 加至1000ml
制备方法同实施例3。
本实施例所制备的注射液中尼莫地平的浓度为1.5mg/ml,为市售尼莫地平注射液(0.2mg/ml)浓度的7.5倍。
实施例6
本实施例提供的尼莫地平注射液，其处方如下：
尼莫地平 1.5g
KolliphorHS15 80g
枸橼酸钠 12.9g
枸橼酸 q.s
注射用水 加至1000ml
制备方法如下：
将处方量的KolliphorHS15在50～60℃加热熔化并保温；将处方量的尼莫地平原料药加入至上述Kolliphor HS15中，搅拌使溶解，形成尼莫地平-Kolliphor HS15溶液；
将枸橼酸钠溶于适量的注射用水，再用枸橼酸调节pH至5～7，得枸橼酸缓冲液，在搅拌条件下将所得枸橼酸缓冲液加入至尼莫地平-Kolliphor HS15溶液中，得药物溶液；
将所述药物溶液进行纳滤，再补加注射用水至1000ml，搅拌均匀；将所得药液分装于安瓿瓶中，熔封。在121℃条件下灭菌20min。
本实施例所制备的注射液中尼莫地平的浓度为1.5mg/ml,为市售尼莫地平注射液(0.2mg/ml)浓度的7.5倍。
实施例7
本实施例对尼莫地平-Kolliphor HS15水溶液模拟临床配置使用是否析晶进行考察。
取尼莫地平-Kolliphor HS15水溶液(Kolliphor HS15浓度分别为1.0％、2.0％，对应的尼莫地平浓度分别为0.260mg/ml、0.398mg/ml，配制方法同实施例1)1ml，分别加入4ml的5％葡萄糖溶液或者0.9％氯化钠溶液，涡旋混合，室温避光放置，考察析晶情况。结果如下：
目前临床使用的尼莫地平注射液与5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液配置时均会出现析晶现象，临床用药时，需经三通阀与5％葡萄糖或0.9％氯化钠以大致1：4(尼莫地平注射液：联合输液)的比例同时静脉输注，存在较大安全风险。本实施例结果表明，在低浓度Kolliphor HS15时，即能抑制尼莫地平与5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液配置时的析晶，保证用药安全。
实施例8
对实施例3-6制备的尼莫地平注射液的稀释析晶进行考察。
分别取实施例3-6制备的尼莫地平注射液1ml，分别加入4ml的5％葡萄糖溶液或者0.9％氯化钠溶液，涡旋混合，室温避光放置，考察析晶情况。结果如下：实施例3-6制备的尼莫地平注射液与5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液配置时均无析晶现象。
实施例9
尼莫地平-KolliphorHS15水针稳定性考察
制备0.4mg/ml尼莫地平模拟水针：称取0.3g KolliphorHS15水浴加热溶解；加入4.0mg尼莫地平，60℃水浴超声使溶解；加注射用水至6ml，混合使均匀，加入0.1％针用活性炭，45℃保温搅拌20分钟；补加注射用水至10ml；用0.45μm聚醚砜滤膜过滤，收集滤液并移取0.8ml至1ml安瓿瓶中，熔封。在121℃条件下灭菌20min。上述药液浓度为0.4mg/ml。
高低温循环考察：上述样品以及尼莫地平原料药，部分进行高低温循环实验：样品在2～8℃放置两天，然后取出在40℃放置2天，此为一个循环；共考察2个循环。
高温加速考察：上述样品，部分至60℃放置5天。
将高低温循环和高温加速考察后的模拟尼莫地平水针样品，分别送样检测样品纯度和有关物质。
色谱条件：进样量10ul
柱温：30度
波长：235nm
流动相水：乙腈：四氢呋喃＝64：12：24
流速：1.5ml/min
色谱柱：Lichrospher 60RP-select B 4.6*250mm，5um
不同条件放置考察稳定性的样品的纯度和有关物质测试结果如下：
实验结果表明，Kolliphor H5增溶后的尼莫地平模拟水针样品(0.4mg/ml)在高低温循环2次以及高温60℃放置5天后，样品纯度、有关物质的数量和水平均与尼莫地平原料药以及0天样品一致，显示出良好的稳定性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种尼莫地平药物组合物，其特征在于，由尼莫地平和Kolliphor HS15组成；或者由尼莫地平、KolliphorHS15和适量的药物制剂中可接受的辅料组成；所述KolliphorHS15与尼莫地平的质量比不小于10：1。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平药物组合物，其特征在于，所述Kolliphor HS15与尼莫地平的质量比为10-400:1。
3.根据权利要求2所述的尼莫地平药物组合物，其特征在于，所述Kolliphor HS15与尼莫地平的质量比为30-70：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的尼莫地平药物组合物，其特征在于，所述药物制剂中可接受的辅料选自缓冲盐、PEG400和氨基酸中的至少一种。
5.一种尼莫地平注射液，其特征在于，由权利要求1-4任一项所述的尼莫地平药物组合物和注射用水制备得到。
6.根据权利要求5所述的尼莫地平注射液，其特征在于，所述尼莫地平注射液中所述尼莫地平的浓度为0.1-6mg/ml；所述Kolliphor HS15的浓度为5-200mg/ml。
7.根据权利要求6任一项所述的尼莫地平注射液，其特征在于，所述尼莫地平注射液中所述尼莫地平的浓度为0.2-1.5mg/ml，所述KolliphorHS15的浓度为10-100mg/ml。
8.一种权利要求5-7任一项所述的尼莫地平注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将尼莫地平溶于熔化的KolliphorHS15中，形成尼莫地平溶液；或者将尼莫地平和所述药物制剂中可接受的辅料溶于熔化的KolliphorHS15中，形成尼莫地平溶液；
2)在搅拌条件下将部分注射用水加入至所述尼莫地平溶液中，得到药物溶液；
3)将所述药物溶液进行除热源处理后补加注射用水至足量，即得。
9.一种权利要求5-7任一项所述的尼莫地平注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将尼莫地平溶于熔化的KolliphorHS15中，形成尼莫地平溶液；
2)在搅拌条件下将部分注射用水加入至所述尼莫地平溶液中，得到药物溶液；或者将药物制剂中可接受的辅料溶于部分注射用水中，在搅拌条件下加入至所述尼莫地平溶液中，得到药物溶液；
3)将所述药物溶液进行除热源处理后补加注射用水至足量，即得。
10.根据权利要求8或9任一项所述的尼莫地平注射液的制备方法，其特征在于，所述除热源处理包括在所述药物溶液中加入活性炭进行搅拌处理或者将所述药物溶液进行纳滤处理。
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