CN103705514A - 一种含尼莫地平的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及钙拮抗剂药物技术领域，公开了一种含尼莫地平的组合物及其制备方法和应用。所述含尼莫地平的组合物，以质量浓度计，包括0.02%～1%的尼莫地平和0.2%～3%的表面活性剂，所述含尼莫地平的组合物的pH值范围为6.5～8.5。在本发明含尼莫地平的组合物中，不采用具有刺激性的乙醇，降低了含尼莫地平的组合物的用药风险，并提高了含尼莫地平的组合物的稳定性。

Description

一种含尼莫地平的组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及钙拮抗剂药物技术领域，特别是涉及一种含尼莫地平的组合物及其制备方法和应用。

背景技术

尼莫地平（Nimodipine），又称硝苯吡酯（Nimotop），是第二代吡啶类钙拮抗剂，本品于1985年4月由德国拜尔（Bayer）公司研制上市，目前我国有一百多个厂家生产。由于尼莫地平具有很高的亲脂性特点，易透过血脑屏障，具有选择性扩张脑血管、显著逆转基底动脉和脊髓前动脉痉挛的作用，因此，尼莫地平在临床上多用于脑血管病变的治疗，即用于缺血性脑血管病，治疗轻或中度高血压，预防和治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、突发性耳聋以及偏头痛等，是目前脑血管治疗的首选药物，特别对老年性痴呆具有较高的临床应用价值。

在临床上常用的尼莫地平制剂有片剂、胶囊剂和注射剂。尼莫地平为水难溶性药物，溶解度小并且有较强的肝首过效应，致使口服给药后的生物利用度低，健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的生物利用度分别为5%～13%和3%～28%。该药生物半衰期短（约1.5～2h），每日需3～4次频繁用药，不仅使用不方便，而且可使血药浓度出现“峰谷”现象，引起毒副作用；由于尼莫地平为水不溶性，临床上所用的尼莫地平注射液均含较高浓度的乙醇以增溶，对皮肤及血管刺激性大。由于尼莫地平必须以1～2mg/h（毫克/小时）的速度慢速滴注，否则病人无法耐受其副作用，即10mg药物所需滴注时间一般需至少5小时，使用时需与葡萄糖或生理盐水混合滴注或用特殊的三通输液器与葡萄糖或生理盐水同时滴注，混合液直接输入病人体内。多数临床医生在使用时是将尼莫地平注射液加入输液瓶中，混匀后使用，由于尼莫地平在乙醇中溶解，在水中不溶，尼莫地平输液为含乙醇的非水溶性制剂，当与其它输液配伍后，均可析出结晶，含量下降，降低了药物疗效，也给病人带来一定程度的危险。

现有技术的缺陷在于，现有的尼莫地平注射液的毒副作用较大，用药安全风险高，稳定性较差。

发明内容

本发明提供一种含尼莫地平的组合物及其制备方法和应用，用以降低尼莫地平组合物的毒副作用及用药风险，并提高尼莫地平组合物的稳定性。

在本发明中质量浓度是指单位体积组合物中某组分的质量。

本发明含尼莫地平的组合物，以质量浓度计，包括0.02%～1%的尼莫地平，0.2%～3%的表面活性剂和余量的注射用水，所述含尼莫地平的组合物的pH值范围为6.5～8.5。

在本发明技术方案中，不采用乙醇等有机溶剂，避免了刺激反应，降低了毒副作用，并且pH值调节至6.5～8.5，可以使Zeta电位绝对值均大于20mV（毫伏）以上，因此，组合物的稳定性较好。另外，本发明含尼莫地平的组合物的处方简单，利于工业化生产。

优选的，所述表面活性剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。

表面活性剂优选为离子型或非离子型表面活性剂，例如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80，并且仅采用少量的单一表面活性剂即可。优选采用蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。

优选的，所述尼莫地平的质量浓度为0.02%～0.08%，所述表面活性剂的质量浓度为0.2%～1%。

优选的，所述含尼莫地平的组合物的pH值范围为7.5～8.5。

所述含尼莫地平的组合物还包括渗透压调节剂和/或增稠剂。例如，渗透压调节剂可以为甘油、增稠剂可以为聚乙二醇。透压调节剂和/或增稠剂用量按照常规用量即可。

对于上述任一种含尼莫地平的组合物，所述含尼莫地平的组合物为尼莫地平纳米混悬型注射剂。

纳米混悬型注射剂是仅含少量表面活性剂的药物纳米粒，该剂型载药量高，解决了难溶性药物的口服和注射给药问题。尼莫地平不溶于水溶液，它是通过少量表面活性剂的稳定作用将尼莫地平药物粒子分散在水中而形成的一种纳米胶体分散体系，通过调节溶液的pH值，使微粒带电荷量增加，大大提高了制剂的稳定性。本发明尼莫地平纳米混悬型注射剂临床应用时可以与葡萄糖或氯化钠注射液任意稀释配伍使用。

本发明含尼莫地平的组合物的制备方法，包括：

取注射用水，调节注射用水的pH值为8～12，形成水相；

取表面活性剂加入所述水相中，氮气保护，在水温为50～70℃条件下，剪切表面活性剂至分散均匀；

将尼莫地平加入上述含表面活性剂的溶液中，剪切得到混悬液；

将所述混悬液在40℃～65℃下进行均质，得到粒径小于200nm（纳米）的纳米混悬液；

将所述纳米混悬液在121℃、F0≥12条件下流通蒸汽灭菌。

在含尼莫地平的组合物的制备方法中，无需采用气流粉碎或加有机溶剂的沉淀法并除去有机溶剂，仅需剪切搅拌，进一步进行均质循环即可，大大简化了工艺流程，有利于工业化生产。

优选的，所述将所述混悬液在40℃～65℃下进行均质，得到粒径小于200nm的纳米混悬液，具体包括：

将所述混悬液在40℃～65℃下进行300～500bar低压循环处理，形成低压均质液；

将所述低压均质液在40℃～65℃下进行900～1100bar高压循环处理，得到粒径小于200nm的纳米混悬液。

先采用低压均质，再采用高压均质，目的一是可以将混悬液均质得更均匀，二是将粒径较大的粒子进行粉碎，防止在高压下损坏高压均质机。

优选的，所述调节注射用水的pH值为8～12具体为用2%氢氧化钠溶液调节注射用水的pH值为8～12。

本发明还涉及上述任一种含尼莫地平的组合物在制备钙拮抗剂药物中的应用。

具体实施方式

为了降低尼莫地平组合物的用药风险，提高患者的顺应性，本发明实施例提供了一种含尼莫地平的组合物及其制备方法和应用，在该技术方案中，采用表面活性剂将难溶于水的尼莫地平与注射用水混合，并调节pH值至合适的范围来确保混合液的稳定性，不采用具有刺激性的乙醇，因此，降低了含尼莫地平的组合物的用药风险，并提高了含尼莫地平的组合物的稳定性。为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下举实施例对本发明作进一步详细说明。

在本发明中，质量浓度为单位体积组合物中某组分的质量。

本发明实施例提供一种含尼莫地平的组合物，以质量浓度计，包括0.02%～1%的尼莫地平和0.2%～3%的表面活性剂，所述含尼莫地平的组合物的pH值范围为6.5～8.5。

在本发明实施例中，不采用乙醇等有机溶剂，避免了刺激反应，降低了毒副作用，并且pH值调节至6.5～8.5，可以使Zeta电位绝对值均大于20mV（毫伏）以上，因此，组合物的稳定性较好。另外，本发明含尼莫地平的组合物的处方简单，利于工业化生产。该含尼莫地平的组合物的余量为注射用水，

在本发明技术方案中，当表面活性剂含量低于0.2%时，该组合物易发生凝聚，当表面活性剂含量高于3%时，该组合物黏度变大，不宜均质，粒径变大；当pH值小于6.5时，该组合物Zeta电位绝对值较小，纳米粒不稳定，当pH值大于8.5时，该组合物有关物质增大。

优选的，所述表面活性剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。

表面活性剂优选为离子型或非离子型表面活性剂，例如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80，并且仅采用少量的单一表面活性剂即可。优选采用蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。

本发明优选的实施例，所述尼莫地平的质量浓度为0.02%～0.08%，所述表面活性剂的质量浓度为0.2%～1%。

本发明优选的实施例，所述含尼莫地平的组合物的pH值范围为7.5～8.5。

所述含尼莫地平的组合物还包括渗透压调节剂和/或增稠剂。例如，渗透压调节剂可以为甘油、增稠剂可以为聚乙二醇。透压调节剂和/或增稠剂用量按照常规用量即可。

对于上述任一种含尼莫地平的组合物，所述含尼莫地平的组合物为尼莫地平纳米混悬型注射剂。

纳米混悬型注射剂是仅含少量表面活性剂的药物纳米粒，该剂型载药量高，解决了难溶性药物的口服和注射给药问题。尼莫地平不溶于水溶液，它是通过少量表面活性剂的稳定作用将尼莫地平药物粒子分散在水中而形成的一种纳米胶体分散体系，通过调节溶液的pH值，使微粒带电荷量增加，大大提高了制剂的稳定性。本发明尼莫地平纳米混悬型注射剂临床应用时可以与葡萄糖或氯化钠注射液任意稀释配伍使用。

本发明实施例提供一种含尼莫地平的组合物的制备方法，包括：

取注射用水，调节注射用水的pH值为8～12，形成水相；

取表面活性剂加入所述水相中，氮气保护，在水温为50～70℃条件下，剪切表面活性剂至分散均匀；

将尼莫地平加入上述含表面活性剂的溶液中，剪切得到混悬液；

将所述混悬液在40℃～65℃下进行均质，得到粒径小于200nm（纳米）的纳米混悬液；

将所述纳米混悬液在121℃、F0≥12条件下流通蒸汽灭菌。

在含尼莫地平的组合物的制备方法中，无需采用气流粉碎或加有机溶剂的沉淀法并除去有机溶剂，仅需剪切搅拌，进一步进行均质循环即可，大大简化了工艺流程，有利于工业化生产。

优选的，所述将所述混悬液在40℃～65℃下进行均质，得到粒径小于200nm的纳米混悬液，具体包括：

将所述混悬液在40℃～65℃下进行300～500bar低压循环处理，形成低压均质液；

将所述低压均质液在40℃～65℃下进行900～1100bar高压循环处理，得到粒径小于200nm的纳米混悬液。

先采用低压均质，再采用高压均质，目的一是可以将混悬液均质得更均匀，二是将粒径较大的粒子进行粉碎，防止在高压下损坏高压均质机。

优选的，所述调节注射用水的pH值为8～12具体为用2%氢氧化钠溶液调节注射用水的pH值为8～12。

本发明实施例还提供上述任一种含尼莫地平的组合物在制备钙拮抗剂药物中的应用。

以下通过具体的实施例来说明本发明含尼莫地平的组合物及其制备方法和应用。在下述实施例中，蛋黄卵磷脂购自德国Lipoid GmbH公司，大豆磷脂购自上海爱康精细化工有限公司，泊洛沙姆188购自北京凤礼精求商贸有限公司，吐温80购自上海展云化工有限公司，羟丙基甲基纤维素（Hydroxy PropylMethyl Cellulose，简称HPMC）购自安徽山河药用辅料有限公司，聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl pyrrolidone，简称PVP）购自安徽山河药用辅料有限公司。

实施例1

取1000L的注射用水，用2%氢氧化钠溶液调节注射用水pH值为8～12，形成水相；

称取表1所示量的表面活性剂（蛋黄卵磷脂），其中含量为质量浓度，加入水相中，在氮气保护下，剪切表面活性剂至分散均匀，水温控制在50～70℃；

将表1所示量的尼莫地平（含量为质量浓度）加入上述含表面活性剂的溶液中，剪切制成混悬液；

将混悬液以梯度升压的方式进行均质：先进行300～500bar（巴）低压循环处理，再进行900～1100bar高压循环处理，制备得到粒径小于200nm的纳米混悬液，均质温度控制在40～65℃；

将纳米混悬液在121℃、F0≥12条件下流通蒸汽灭菌，得到本发明尼莫地平纳米混悬型注射剂。

采用PH计检测尼莫地平纳米混悬型注射剂（即表1中终产品）的pH值；采用美国Brookhaven Instruments公司的粒径与Zata电位测定仪对尼莫地平纳米混悬型注射剂的粒径和Zata电位进行检测。Zeta电位（Zeta potential），又叫电动电位或电动电势，是指剪切面（Shear Plane）的电位，是表征胶体分散系稳定性的重要指标，Zeta电位（正或负）越高，体系越稳定。反之，Zeta电位（正或负）越低，越倾向于凝结或凝聚，即吸引力超过了排斥力，分散被破坏而发生凝结或凝聚。下述Zata电位检测方法与此相同。

实施例2～15

实施例2～15制备组合物的各组分及含量等如表1所示，实施例2～15除尼莫地平含量、表面活性剂含量以及水相pH与实施例1不同外，其余与实施例1相同。

表1实施例1～15所用组分及检测结果表

从表1可知，采用蛋黄卵磷脂作为表面活性剂，并且含量在0.2%～3%，特别是在0.2%～1%时，制备的尼莫地平纳米混悬型注射剂的粒径较小且均匀，终产品的pH值为6.5～8.5，特别是pH值为7.5～8.5时，Zata电位的绝对值大于25mV，甚至对于实施例12，Zata电位大于30mV，说明本发明制备的尼莫地平纳米混悬型注射剂稳定性较好。

实施例16～28

实施例16～28采用的表面活性剂为大豆磷脂，其制备组合物的各组分及含量等如表2所示，实施例16～28除尼莫地平含量、表面活性剂及其含量，以及水相pH与实施例1不同外，其余与实施例1相同。

表2实施例16～28所用组分及检测结果表

从表2可知，采用大豆磷脂作为表面活性剂，并且含量在0.2%～3%，特别是在0.2%～1%时，制备的尼莫地平纳米混悬型注射剂的粒径较小且均匀，终产品的pH值为6.5～8.5，特别是pH值为7.5～8.5时，Zata电位的绝对值大于25mV，甚至对于实施例20，Zata电位大于30mV，说明本发明制备的尼莫地平纳米混悬型注射剂稳定性较好。

对比例1～10

对比例1～10采用的表面活性剂为泊洛沙姆或吐温，其制备组合物的各组分及含量等如表3所示，对比例1～10除表面活性剂及其含量，以及水相pH与实施例1不同外，其余与实施例1相同。

表3对比例1～10所用组分及检测结果表

表1至表3对比可得，采用其他表面活性剂如吐温80和泊洛沙姆188，终产品pH值在6.5～8.5时，Zata电位的绝对值较低，不能达到20mV，说明尼莫地平纳米混悬型注射剂不稳定。

另外，分别采用本发明制备的尼莫地平纳米混悬型注射剂和现有的尼莫地平注射液（市售品，购自山东新华制药股份有限公司）进行稀释配伍试验。

与葡萄糖注射液的稀释配伍试验具体试验步骤包括：取尼莫地平纳米混悬型注射剂或现有的尼莫地平注射液按照稀释体积百分比加入到葡萄糖注射液中，混合均匀，静止，观察混合液体中有无析出物。其中，稀释体积百分比表示本发明尼莫地平纳米混悬型注射剂或现有的尼莫地平注射液与葡萄糖注射液的体积比。结果示于表4。

与氯化钠注射液的稀释配伍试验具体试验步骤包括：取尼莫地平纳米混悬型注射剂或现有的尼莫地平注射液按照稀释体积百分比加入到氯化钠注射液中，混合均匀，静止，观察混合液体中有无析出物。其中，稀释体积百分比表示本发明尼莫地平纳米混悬型注射剂或现有的尼莫地平注射液与氯化钠注射液的体积比，结果示于表5。

表4本发明制备的尼莫地平纳米混悬型注射剂和现有的尼莫地平注射液分别与葡萄糖注射液的稀释配伍试验表

稀释体积百分比	本发明尼莫地平纳米混悬型注射剂	现有的尼莫地平注射液
			2%	无析出晶体	析出结晶
4%	无析出晶体	析出结晶
			8%	无析出晶体	析出结晶
20%	无析出晶体	析出结晶

表5本发明制备的尼莫地平纳米混悬型注射剂和现有的尼莫地平注射液分别与氯化钠注射液的稀释配伍试验表

稀释体积百分比	本发明尼莫地平纳米混悬型注射剂	现有的尼莫地平注射液
			2%	无析出晶体	析出结晶
4%	无析出晶体	析出结晶
			8%	无析出晶体	析出结晶
20%	无析出晶体	析出结晶

从表4和表5可知，现有的尼莫地平注射液与其他注射液进行稀释配伍，均会析出晶体，导致尼莫地平的含量下降，大大降低了药物疗效，并且也给病人带来了一定程度的危险，而本发明尼莫地平纳米混选型注射剂则均未析出晶体，说明本发明剂型临床应用时可以与葡萄糖或氯化钠注射液任意稀释配伍使用。

此外，采用实施例1～25和对比例1～10制备的尼莫地平纳米混悬型注射剂，取部分样品在25±2℃下放置6个月，进行稳定性试验，并分别于第1、2、3、6个月取样检测Zata电位。实施例5、实施例19和对比例5的结果示于表6中，因试验数据繁杂，其他实施例和对比例的结果与上述类似，在此就不一一列举了。

表6部分实施例及对比例制备的尼莫地平纳米混悬型注射剂Zata电位长期稳定性考察结果表

Zata电位（mV）	0个月	1个月	2个月	3个月	6个月
						实施例5	-26.78	-26.35	-26.55	-26.10	-25.52
实施例19	-27.75	-27.40	-27.09	-26.95	-26.37
						对比例5	-18.36	-17.13	-16.46	-15.61	-12.13

从表6可知，实施例5的Zata电位的绝对值六个月后与初始值相差1.26mV，实施例19的Zata电位的绝对值六个月后与初始值相差1.38mV，其余实施例的Zata电位的绝对值六个月后与初始值相差1.0～1.5mV左右，而对比例5的Zata电位的绝对值在三个月后与初始值相差2.75mV，六个月后与初始值相差6.23mV，其他对比例Zata电位的绝对值在六个月后与初始值相差6.0～8.5mV左右，因此，说明本发明尼莫地平纳米混悬型注射剂的长期稳定性较好，不用制备成混悬型冻干剂可以具有较高的稳定性。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种含尼莫地平的组合物，其特征在于，以质量浓度计，包括0.02%～1%的尼莫地平和0.2%～3%的表面活性剂，所述含尼莫地平的组合物的pH值范围为6.5～8.5。

2.如权利要求1所述的含尼莫地平的组合物，其特征在于，所述表面活性剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。

3.如权利要求1所述的含尼莫地平的组合物，其特征在于，所述尼莫地平的质量浓度为0.02%～0.08%，所述表面活性剂的质量浓度为0.2%～1%。

4.如权利要求1所述的含尼莫地平的组合物，其特征在于，所述含尼莫地平的组合物的pH值范围为7.5～8.5。

5.如权利要求1所述的含尼莫地平的组合物，其特征在于，还包括渗透压调节剂和/或增稠剂。

6.如权利要求1～5任一项所述的含尼莫地平的组合物，其特征在于，所述含尼莫地平的组合物为尼莫地平纳米混悬型注射剂。

7.一种如权利要求6所述的含尼莫地平的组合物的制备方法，其特征在于，包括：

取注射用水，调节注射用水的pH值为8～12，形成水相；

取表面活性剂加入所述水相中，氮气保护，在水温为50～70℃条件下，剪切表面活性剂至分散均匀；

将尼莫地平加入上述含表面活性剂的溶液中，剪切得到混悬液；

将所述混悬液在40℃～65℃下进行均质，得到粒径小于200nm的纳米混悬液；

将所述纳米混悬液在121℃、F0≥12条件下流通蒸汽灭菌。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述将所述混悬液在40℃～65℃下进行均质，得到粒径小于200nm的纳米混悬液，具体包括：

将所述混悬液在40℃～65℃下进行300～500bar低压循环处理，形成低压均质液；

将所述低压均质液在40℃～65℃下进行900～1100bar高压循环处理，得到粒径小于200nm的纳米混悬液。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述调节注射用水的pH值为8～12，具体为用2%氢氧化钠溶液调节注射用水的pH值为8～12。

10.权利要求1～6中任一项所述的含尼莫地平的组合物在制备钙拮抗剂药物中的应用。