CN109806228A - 一种含有美洛昔康脂质体的溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有美洛昔康脂质体的溶液，该溶液含有美洛昔康或其药用盐、卵磷脂、胆固醇、有机共溶剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中含有美洛昔康或其药用盐为0.001份‑0.1份，卵磷脂为0.01份‑5.0份，胆固醇为0.01份‑1份，所述的美洛昔康脂质体的平均粒径小于300nm。本发明的所制备的含有美洛昔康脂质体的溶液有效解决了美洛昔康溶解性的问题，同时解决了含有美洛昔康溶液贮存过程中的结晶问题，有效提高了美洛昔康溶液的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种含有美洛昔康脂质体的溶液，尤其是一种含有美洛昔康脂质体的注射用溶液。
背景技术
美洛昔康(Meloxicam) 是一种新型烯醇酰胺类NSAIDs,具备有独特的药理学和药效学作用，化学名称为：4- 羟基-2- 甲基-N-(5- 甲基-2- 噻唑基)-2H-1，2- 苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1- 二氧化物，分子式：C14H13N3O4S2，分子量：351.42，化学结构式：
美洛昔康能够有效抑制人体内分泌的Ⅱ型环氧化酶。环氧化酶是由人体内前列腺素生物所形成的中心酶的一种,其中Ⅰ型环氧化酶（简称COX-1）和Ⅱ型环氧化酶(简称COX-2)是氧化酶两种不同的异构体。其中Ⅰ型环氧化酶为细胞内固有酶,由其产生的的前列腺素不仅能够有效的起到抗血栓的作用，还能够对胃粘膜的起到很好的保护作用,其中Ⅱ型环氧化酶是一种可经诱导产生的氧化酶,体内炎症产生于其有着密切的关系。美洛昔康的COX-2/COX-1值大大低于其他临床上常用的NSAIDs，在临床上美洛昔康的应用更为广泛，通常被用于治疗骨关节炎(OA)、治疗急性坐骨神经痛、类风湿性关节炎(RA)等疾病。
美洛昔康于1996年首次在南非上市，目前上市的剂型有片剂、胶囊剂、栓剂和注射剂，由于美洛昔康难溶于水，其注射剂的在贮存过程中极不稳定，常出现结晶现象，因此美洛昔康注射液在临床上的应用受到了限制。
脂质体是一种天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的囊泡，目前可由人工合成的磷脂化合物来制备。它作为一种高效的载体，近年来在医药、化妆品和基因工程领域等都有广泛应用。近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指
数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。
本发明人经过长期研究开发了一种含有美洛昔康脂质体的溶液，该溶液不仅解决了美洛昔康溶解性难的问题，同时有效提高了美洛昔康溶液的稳定性。
发明内容
本发明开发了一种含有美洛昔康脂质体的溶液，采用特定的制剂配方，所制备的含有美洛昔康脂质体的溶液有效解决了美洛昔康溶解性的问题，同时解决了含有美洛昔康溶液贮存过程中的结晶问题，有效提高了美洛昔康溶液的稳定性，本发明的具体方案如下：
本发明公开了一种含有美洛昔康脂质体的溶液，其中含有美洛昔康或其药用盐，卵磷脂、胆固醇及有机共溶剂。
其中所述的美洛昔康脂质体的平均粒径小于300nm,进一步优选小于290nm、再次优选小于280nm，还可以选小于270nm、小于260nm、小于250nm、小于240nm、小于230nm、小于220nm、小于210nm、小于200nm、小于195nm，小于190nm、小于185nm、小于180nm。
其中所述的含有美洛昔康脂质体溶液各组分的含量（重量份）为，美洛昔康或其药用盐为0.001份-0.1份，卵磷脂为0.01份-5.0份，胆固醇为0.01份-1份。
其中美洛昔康或其药用盐可以选自美洛昔康、美洛昔康钠盐或者美洛昔康葡甲胺盐，其含量进一步优选为0.002份-0.09份，含量为0.003份-0.085份，含量为0.004份-0.080份，含量为0.005份-0.075份，含量为0.005份-0.070份，含量为0.006份-0.065份，含量为0.007份-0.060份，含量为0.008份-0.055份，其含量可进一步为0.008份、0.009份、0.01份、0.015份、0.020份、0.025份、0.030份、0.035份、0.040份、0.045份或者0.050份。
其中卵磷脂可选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂，可进一步优选为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂，其中卵磷脂的含量可进一步选自0.02份-4.50份，含量为0.03份-4.00份，含量为0.04份-3.50份，含量为0.05份-3.00份，含量为0.06份-2.50份，还可以进一步选自0.07份、0.08份、0.09份、0.10份、0.12份、0.14份、0.16份、0.18份、0.20份、0.25份、0.30份、0.35份、0.40份、0.45份、0.50份、0.55份、0.60份、0.65份、0.70份、0.75份、0.80份、0.85份、0.90份、0.95份、1.00份、1.10份、1.20份、1.30份、1.40份、1.50份、1.60份、1.70份、1.80份、1.90份、2.00份、2.10份、2.20份、2.30份、2.40份或者2.50份。
其中所述胆固醇的含量可进一步优选为0.02份-0.90份、0.03份-0.80份、0.04份-0.70份、0.05份-0.60份或者0.06份-0.50份，还可以选自0.07份、0.08份、0.09份、0.10份、0.11份、0.12份、0.15份、0.16份、0.18份、0.20份、0.22份、0.25份、0.28份、0.30份、0.32份、0.35份、0.38份、0.40份、0.42份、0.44份、0.45份、0.46份或者0.48份。
其中所述的有机共溶剂选自卤仿、醇溶剂或者二者的混合溶剂，其中卤仿选自二氯甲烷或者三氯甲烷，醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙二醇或者异丙醇，其中进一步优选为卤仿和醇溶剂的混合溶剂，混合溶剂可以选自二氯甲烷和甲醇、二氯甲烷和乙醇、二氯甲烷和丙二醇、三氯甲烷和甲醇、三氯甲烷和乙醇或者三氯甲烷和丙二醇，进一步优选为三氯甲烷和甲醇、三氯甲烷和乙醇或者三氯甲烷和丙二醇，再一次优选为三氯甲烷和甲醇、三氯甲烷和乙醇，其中某些实施例中可以优选三氯甲烷和甲醇，其中卤仿与醇溶剂的用量（体积）大于1：2，小于11:1，可进一步为1:1-10:1，可进一步优选为2:1-8:1，再次优选2.5：1-7.5:1，还可以选自3:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5：1。
其中美洛昔康或其药用盐与卵磷脂和胆固醇的用量（重量）比为1:10-1:50，可进一步优选为1:15-1:45，再次优选1:18-1:42，还可以选自1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:31、1:32、1:33、1：34、1：35、1:36、1:37、1:38、1:39、1:40、1:41、1:42。
其中所述的卵磷脂和胆固醇的用量（重量）比为10:1-1：5，可进一步优选9.0:1-1:4，再一次优选8.0:1-1:3，还可以选自7.0:1-1:2.5，6.0:1-1:2，5.0:1-1:1.5或者4.0:1-1:1。
其中所述含有美洛昔康脂质体溶液中，美洛昔康的浓度为大于0.1mg/ml，进一步选择大于0.2mg/ml，再次选择大于0.3mg/ml，还可以选择大于0.4mg/ml，还可以优选则大于0.5mg/ml。
其中所述美洛昔康脂质体溶液用于治疗疼痛和炎症，其中该溶液的用药方式为静脉注射、皮下注射、肌内注射或者关节内注射。
其中所述的含有美洛昔康脂质体的溶液的制备方法，包括如下步骤：
（1）称取处方量的美洛昔康、卵磷脂和胆固醇置于容器中，加入共溶剂，搅拌溶解；
（2）将上述溶液旋蒸至形成薄膜，然后加入纯化水进行水化；
（3）水化液采用水浴式超声波仪进行超声；
（4）采用滤膜进行过滤，将滤液进行高压/过滤灭菌处理，得产品。
本发明所制备的含有美洛昔康脂质体的溶液为混悬液或澄清透明液，所采用的制剂配方有效提高了美洛昔康的溶解性，增强了含有美洛昔康或其药用盐溶液的稳定性，有效延长了美洛昔康的储存期，降低了美洛昔康的贮藏成本，其次本发明所制备的含有美洛昔康或其药用盐的溶液制剂配方采用的辅料成分简单，降低了由于辅料过多引起药物副作用的几率，进一步提高了药品的安全性，最后，本发明制备工艺简单，更有利于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例仅仅是对本发明优选方案的说明，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本发明所公开内容的教导下，在不背离本发明精神和主旨的前提下，可以对本发明进行适当的修饰和改进，这些都将落入本发明的范围之内。
实施例 1
| 处方1 | 含量 |
| 美洛昔康（g) | 0.10 |
| 卵磷脂（g） | 1.01 |
| 胆固醇（g） | 0.52 |
| 氯仿：甲醇 | 3:1 |
| 纯化水 (mL) | 10.00 |
制备方法：称取处方量的美洛昔康、卵磷脂和胆固醇置于容器中，加入适量的氯仿和甲醇的混合溶剂，搅拌溶解；将上述溶液旋蒸至形成薄膜，然后加入纯化水进行水化，用水浴式超声波仪进行超声得到脂质体悬液；采用滤膜进行过滤，将滤液进行过滤灭菌处理，得产品。
实施例 2-6
表1
制备方法参照实施例1.
比较例1
| 处方 | 含量 |
| 美洛昔康（g) | 0.10 |
| 卵磷脂（g） | 1.00 |
| 胆固醇(g) | 0.52 |
| 泊洛沙姆188（g） | 0.10 |
| 氯仿：甲醇 | 4:1 |
| 纯化水 | 10.00 |
制备方法：称取处方量的美洛昔康、卵磷脂、胆固醇和泊洛沙姆188置于容器中，加入适量的氯仿和甲醇的混合溶剂，搅拌溶解；将上述溶液旋蒸至形成薄膜，然后加入纯化水进行水化，用水浴式超声波仪进行超声得到脂质体悬液；采用滤膜进行过滤，将滤液进行过滤灭菌处理，得产品。
比较例 2-7
表2
制备方法参照实施例1.
试验例1 药物浓度的测定
对制备的样品进行药物浓度的测定，测定结果如下：
测定方法：高效液相色谱法
测定仪器：高效液相色谱仪（生产厂商：日本岛津制作所，型号LC-20A）
表3. 实施例1-6所制备样品的药物浓度测定结果
表4. 比较例1-7所制备样品的药物浓度测定结果
试验例2 粒径的测定
测定方法：动态光散射法
测定仪器 粒径仪（生产厂商：马尔文，型号Zetasizer Nano ZS）
脂质体灭菌前后平均粒径及聚合物分散性指数（PDI）的测定，测定结果如表5所示：
表5.样品粒径及PDI测定
本发明对药物浓度，卵磷脂和胆固醇用量及共溶剂的用量比均做了深入的研究，研究发现，当卵磷脂和胆固醇用量过高时，其所得的脂质体粒径无法满足药用标准，当卵磷脂和胆固醇用量过低时，所制备的脂质体制剂不仅粒径无法满足用药标准，而且卵磷脂和胆固醇不能完全包裹美洛昔康，使得活性药物裸露在外，无法形成有效的脂质体制剂，例如比较例6和7，同时，卵磷脂和胆固醇的用量比对本发名脂质体制剂也有着重要影响，当卵磷脂与胆固醇的用量比为4:1-1:2时，所制备的样品制剂最优；其次，本发明对制备的样品所用的溶剂也进行了研究，当使用混合溶剂，例如氯仿和甲醇，其所制备的制剂在灭菌前比使用单独溶剂制备样品质量高，当其体积比大于1:2、小于1:11时，所制备的制剂的粒径均有不同程度的变化，同时在灭菌后，制剂粒径均超过500nm ,无法满足临床用药标准，综上结果可知，在本发明的配方及用量条件下，能够制备出满足临床要求的美洛昔康脂质体注射液，且该制剂有效提高了美洛昔康的溶解度，进一步提高了美洛昔康溶液的稳定性，延长了美洛西康溶液的贮藏时间，降低了药品管理成本。
试验例3 稳定性试验
上市品：美洛昔康注射液（商品名：莫比可，厂家：Boehringer Ingelheim France）
试验条件：将实施例1-6的样品及上市品放在温度40±2℃、 湿度75±5%的条件下放置0个月、1个月、2个月、3个月，分别按时取样检查样品的药物活性含量，以百分比计，结果如表6所示：
表6. 实施例1-6样品及上市品的稳定性试验结果
由上述结果可知，本发明所制备的美洛昔康溶液与上市药品相比，其稳定性更高，更有利于临床应用，在保证药物疗效的前提下，有效提高了患者的用药安全。
Claims (10)
1.一种含有美洛昔康脂质体的溶液，其特征在于该溶液包括美洛昔康或其药用盐为0.001份-0.1份，卵磷脂为0.01份-5.0份，胆固醇为0.01份-1份以及有机共溶剂。
2.根据权利要求1所述的含有美洛昔康脂质体的溶液，其特征在于美洛昔康或其药用盐与卵磷脂和胆固醇的用量（重量）比为1:10-1:50。
3.根据权利要求1所述的含有美洛昔康脂质体的溶液，其特征在于其中所述的卵磷脂和胆固醇的用量（重量）比为10:1-1：5。
4.根据权利要求1所述的含有美洛昔康脂质体的溶液，其特征在于有机共溶剂选自卤仿、醇溶剂或者二者的混合溶剂，其中卤仿选自二氯甲烷或者三氯甲烷，醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙二醇或者异丙醇。
5.根据权利要求2所述的含有美洛昔康脂质体的溶液，其特征在于有机共溶剂为卤仿和醇溶剂的混合溶剂，卤仿与醇溶剂的用量（体积）大于1：2，小于11:1。
6.根据权利要求3所述的含有美洛昔康脂质体的溶液，其特征在于混合溶剂可以选自二氯甲烷和甲醇、二氯甲烷和乙醇、二氯甲烷和丙二醇、三氯甲烷和甲醇、三氯甲烷和乙醇或者三氯甲烷和丙二醇。
7.根据权利要求3所述的含有美洛昔康脂质体的溶液，其特征在于混合溶剂选为三氯甲烷和甲醇、三氯甲烷和乙醇或者三氯甲烷和丙二醇，优选三氯甲烷和甲醇、三氯甲烷和乙醇。
8.根据权利要求1所述的含有美洛昔康脂质体的溶液，其特征在于美洛昔康或其药用盐可以选自美洛昔康、美洛昔康钠盐或者美洛昔康葡甲胺盐。
9.根据权利要求1所述的含有美洛昔康脂质体的溶液，其特征在于卵磷脂可选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂，可进一步优选为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂。
10.根据权利要求1所述的含有美洛昔康脂质体的溶液，其特征在于美洛昔康脂质体溶液用于治疗疼痛和炎症，其中该溶液的用药方式为静脉注射、皮下注射、肌内注射或者关节内注射。
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