CN105727303B - 一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物及其制剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物及其制剂和制备方法。本发明的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物中，以白蛋白纳米颗粒和非纳米颗粒形式的载体白蛋白包载卡巴他赛载药量达13％～25％(重量)，并且以纳米颗粒形式存在的载体白蛋白占总白蛋白载体的重量百分含量为50％以上。本发明组合物临床使用方便，大大降低了辅料白蛋白用量，更高效包载药物，递送至病灶，发挥作用。

Description

一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物及其制剂和制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物及其制剂和制备方法。

背景技术

卡巴他赛由Sanofi-aventis公司研发，2010年FDA批准其注射液(商品名Jevtana)上市。适用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治的转移性前列腺癌患者。Jevtana属于紫杉烷类抗肿瘤药物，它通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。它可与游离的微管蛋白结合,促进微管蛋白装配成稳定的微管,同时抑制其解聚,导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定,从而抑制细胞的有丝分裂。与其它紫杉烷类药物一样，卡巴他赛的水溶性非常差(6μg/ml)，因此，实践上不能与水介质配制用于静脉内给药。目前，已上市的卡巴他赛注射液为两瓶装制剂，一瓶制剂为60mg：1.5ml，含1.56g Tween 80；另一瓶为5.7ml含13％乙醇溶液的稀释剂。其主要依靠表面活性剂吐温-80及助溶剂乙醇来达到溶解卡巴他赛的目的。但因表面活性剂和溶媒易产生不良反应并引起较多的并发症，如严重的过敏反应、体液潴留等，临床给药时需预先采用药物防止过敏，且输注时间长(通常在1小时以上)，这给临床使用带来极大不便和众多安全性问题。

为了解决卡巴他赛注射液毒副作用等缺陷，一个行之有效的方法就是将卡巴他赛制备成微粒系统，可以延长其体内半衰期，提高靶向性，降低毒副作用。

药物新型微粒系统中，白蛋白载药技术随着Abraxane广泛使用已得到认可。CN102458112A公开紫杉烷类药物白蛋白纳米颗粒组合物，但其包载效率不高，组合物中小于约25％的白蛋白是以纳米颗粒形式包载，大多白蛋白与药物是以非纳米颗粒形式存在，大大降低纳米颗粒靶向性，因此使用该技术制备Abraxane产品在组织分布中并未表现非常好的组织靶向性。CN103393632A也公开卡巴他赛白蛋白组合物，但其组合物载药量低于12.5％，大大增大白蛋白人体注入量，相应会带来一定白蛋白使用的副作用，包括寒颤、发热、颜面潮红、皮疹、恶心呕吐等症状。因此开发高载药白蛋白组合物更易产品安全。

白蛋白纳米粒制备新技术逐渐被开发，专利CN1515244A的高压均质法、专利CN102048695A的蛋白折叠变性复性法等均可有效制备卡巴他赛白蛋白纳米颗粒，但药物卡巴他赛大多为与白蛋白结合的非纳米颗粒形式存在，大大降低纳米粒的靶向性。本发明通过研究制备卡巴他赛白蛋白组合物，以纳米颗粒形式存在的载体白蛋白占总白蛋白载体的重量百分含量大于50％，大大提高使用时的纳米颗粒的靶向性。

发明内容

针对现有制剂、技术的不足，本发明提供了一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物。

本发明的组合物中，以白蛋白纳米颗粒和非纳米颗粒形式的载体白蛋白包载卡巴他赛载药量达13％～25％(重量)，优选15％～25％(重量)，更优选20％-25％(重量)；且以纳米颗粒形式存在的载体白蛋白占总白蛋白载体的重量百分含量为50％以上，优选为80％以上。

作为本发明的优选，所述白蛋白为重组白蛋白、动物血清白蛋白或人血清白蛋白，优选为人血清白蛋白。

作为本发明的优选，所述白蛋白纳米颗粒的平均粒径范围为50～200nm，更优选为80～150nm；pH为5.0～8.0，Zeta电位为-10～-40mv。

作为本发明的优选，组合物中卡巴他赛药物的包封率>80％，更优选包封率>90％。

本发明的组合物能够大大降低了白蛋白辅料的用量，且避免了卡巴他赛注射液中使用乙醇和吐温80，降低了过敏反应的发生，解决了普通制剂溶血等毒副作用和输注时间长等问题，同时还延长了卡巴他赛在体内的循环时间，提高了靶向性，降低了毒性，临床使用更加方便，能够更安全、高效地包载药物并递送药物至病灶从而发挥作用。并且，白蛋白纳米颗粒的平均粒径不大于200nm，易于除菌过滤，更有利于产业化应用。

本发明进一步提供了一种制备上述高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物的方法。

所述方法是采用均质乳化法制备上述高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物。该方法包括以下步骤：

1)将卡巴他赛或其溶剂合物，如，丙酮溶剂合物，溶于有机溶剂，如三氯甲烷、乙醇、丙酮或其任意组合的混合溶剂中，形成有机相；在有机相中卡巴他赛的浓度为10～45mg/ml；

2)将白蛋白分散于水、生理盐水、5％葡萄糖溶液或pH5.0～8.0的缓冲液中，形成水相；在所述水相中，白蛋白的浓度为1～50mg/ml；

3)将步骤1)的有机相与步骤2)的水相混合，将该混合物置于高速剪切机内以20,000～40,000rpm的转速剪切后转入均质机内，在15,000～25,000psi的压力下进行均质，优选至少3个循环，制备得到颗粒平均直径不大于200nm的混悬液，其中卡巴他赛药物的浓度为0.1～6mg/ml，优选0.5～3mg/ml；

4)将步骤3)所得溶液进行超滤浓缩，优选浓缩2～20倍，即得到卡巴他赛药物的白蛋白组合物。

可选地，本方法还包括：

5)将步骤4)中所得的组合物进行过滤除菌，然后冷冻干燥，即制得卡巴他赛蛋白质药物组合物无菌冷冻干燥制剂。

上述经除菌过滤后进行冷冻干燥得到卡巴他赛的蛋白纳米颗粒冻干制剂，其中以纳米颗粒形式存在的载体白蛋白占总白蛋白载体的重量百分含量在50％以上。由于经过浓缩后得到的纳米颗粒组合物较浓缩前具有较好的化学稳定性与物理稳定性，因此需经过步骤4)的浓缩步骤。

本发明还提供了另外一种制备上述高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物的方法。

该方法通过加入蛋白结构展开剂，利用蛋白及多肽结构展开后，将药物包入蛋白纳米颗粒。

所述制备方法包括以下步骤：

1)用水、生理盐水、5％葡萄糖溶液或pH5.0～8.0缓冲液溶解白蛋白，获得白蛋白溶液，其中，所述白蛋白的浓度优选为1～50mg/ml；

2)将卡巴他赛或其溶剂合物溶于有机溶剂如乙醇、丙酮或这两种混合溶剂中，形成有机相；卡巴他赛的浓度为10～45mg/ml；

3)将蛋白结构展开剂添加到步骤1)所得的白蛋白溶液中，进行孵育反应，优选孵育反应在37～80℃下进行，孵育时间为0.1～10小时；所述蛋白结构展开剂选自巯基乙醇、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、二硫苏糖醇或它们的组合；

4)将步骤2)所得有机相加入到步骤3)孵育反应后所得的溶液中，在加入的同时剪切，剪切的转速为1,000～10,000rpm，即得卡巴他赛的白蛋白纳米颗粒稀溶液；

5)将步骤4)所得的溶液进行超滤浓缩，优选浓缩2～20倍，即可得到卡巴他赛药物的白蛋白组合物。

可选地，本方法还包括：

6)将步骤5)中所得的组合物进行过滤除菌，然后冷冻干燥，即制得卡巴他赛药物的白蛋白组合物的无菌冷冻干燥制剂。

由于高压均质机在生产过程中一般处理速度有限，因此其处理速度往往成为生产产量的限速步骤，因此本方法巧妙地避免了在卡巴他赛白蛋白纳米粒的制备过程中使用高压均质乳化。本发明人发现在没有使用高压均质乳化的情况下，蛋白纳米颗粒仍然保持了相当的稳定性，Zeta电位在-10～-30mv之间，室温稳定性可达48小时。

本发明提供的两种卡巴他赛药物白蛋白纳米颗粒的制备方法因未采用卡巴他赛注射液中添加的乙醇及吐温80而避免了其带来的严重过敏反应。

通过本发明方法制备的卡巴他赛蛋白纳米颗粒能够以较小体积输送高剂量药理活性物质，这可以使病人接受大体积液体输注时的不适感和住院时间减至最小。此外，蛋白质外壳或包衣通常在体内可被蛋白水解酶完全降解，因此，本发明药物组合物因制剂本身产生的副作用极小。此外，通过采用本发明方法制备的卡巴他赛白蛋白组合物，其中所述卡巴他赛白蛋白组合物中以纳米颗粒形式存在的载体白蛋白占总白蛋白载体的重量百分含量在50％以上,大大提高了卡巴他赛白蛋白组合物使用时的纳米靶向性。

附图说明

图1示出了实施例1的卡巴他赛白蛋白纳米颗粒的粒径分布图。

图2示出了实施例4的卡巴他赛白蛋白纳米颗粒的粒径分布图。

图3示出了实施例5的卡巴他赛白蛋白纳米颗粒的粒径分布图。

图4示出了实施例2的卡巴他赛白蛋白纳米颗粒的zeta电位图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1

将300mg的卡巴他赛加入50ml的瓶中，加入20ml的乙醇与氯仿混合溶媒(乙醇：氯仿体积比＝1:1)，溶解并将其在20,000转/分钟(rpm)的高速剪切下均匀分散在750ml，1mg/ml白蛋白的水溶液中。然后转入均质机中，在15,000磅/平方英寸(psi)下进行乳化，产生的体系被转移到超滤浓缩装置里面(PALL，100KD膜包)，超滤至50ml。产生的卡巴他赛组合物颗粒的平均粒径为180nm(Malvern Nano-ZS90，参见图1)，Zeta电位为-15.3mv，pH为6.95。通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥48h即可。经HPLC分析检测，计算得到卡巴他赛白蛋白组合物载药量为25.4％，包封率为93.2％。

实施例2

将200mg的卡巴他赛加入50ml的瓶中，加入15ml的乙醇与氯仿混合溶媒(乙醇：氯仿体积比＝1:4)，超声溶解并将其在30,000转/分钟(rpm)的高速剪切下均匀分散在50ml含15mg/ml白蛋白的生理盐水中。然后转入均质机中，在20,000磅/平方英寸(psi)下进行乳化，产生的体系被转移到超滤浓缩装置里面(PALL，100KD膜包)，超滤至25ml。产生的卡巴他赛组合物颗粒的平均粒径为153nm(Malvern Nano-ZS90)，Zeta电位为-20.8mv(参见图4)，pH为7.03。通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥48h即可。经HPLC分析检测，计算得到卡巴他赛白蛋白组合物载药量为18.2％，包封率为95.7％。

实施例3

将150mg的卡巴他赛加入50ml的瓶中，加入10ml的丙酮与氯仿混合溶媒(丙酮：氯仿体积比＝1:5)，超声溶解并将其在40,000转/分钟(rpm)的高速剪切下均匀分散在15ml含50mg/ml白蛋白的5％的葡萄糖溶液中。然后转入均质机中，在25,000磅/平方英寸(psi)下进行乳化，产生的体系被转移到超滤浓缩装置里面(PALL，100KD膜包)，超滤至8ml。产生的卡巴他赛组合物颗粒的平均粒径为138nm(Malvern Nano-ZS90)，Zeta电位为-32.4mv，pH为7.03。通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥48h即可。经HPLC分析检测计算得到卡巴他赛白蛋白组合物载药量为13.4％，包封率为98.5％。

实施例4

将300mg的卡巴他赛加入50ml的瓶中，加入25ml的乙醇溶液，超声溶解后得到有机相。将100mg谷胱甘肽加入到75ml，含10mg/ml白蛋白，pH5.0的磷酸缓冲液中,80℃孵育6min后得到水相。将有机相在1,000转/分钟(rpm)的剪切下均匀分散水相中，产生的体系被转移到超滤浓缩装置里面(PALL，300KD膜包)，超滤至25ml。产生的卡巴他赛组合物颗粒的平均粒径为68nm(Malvern Nano-ZS90，参见图2)，Zeta电位为-39.2mv，pH为5.14，通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥48h即可，经HPLC分析检测，计算得到卡巴他赛白蛋白组合物载药量为25.5％，包封率为97.3％。

实施例5

将300mg的卡巴他赛溶解被加入到在50ml的瓶中，并且溶在加入20ml的丙酮溶液中，超声溶解后得到有机相。将100mg巯基乙醇加入到150ml，含5mg/ml白蛋白，pH6.0的磷酸缓冲液中，37℃孵育10h后得到水相。将有机相在10,000转/分钟(rpm)剪切下均匀分散水相中，产生的体系被转移到超滤浓缩装置里面(PALL，100KD膜包)，超滤至30ml。产生的卡巴他赛组合物颗粒的平均粒径为107nm(Malvern Nano-ZS90，参见图3)，Zeta电位为-35.4mv，pH为6.45，通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥48h即可，经HPLC分析检测，计算得到卡巴他赛白蛋白组合物载药量为25.8％，包封率为94.3％。

实施例6

将150mg的卡巴他赛溶解被加入到在50ml的瓶中，并且溶在加入5ml的乙醇溶液中，超声溶解后得到有机相。将100mg乙酰半胱氨酸加入到25ml，含30mg/ml白蛋白，pH8.0的磷酸缓冲液中，60℃孵育3h后得到水相。将有机相在5,000转/分钟(rpm)剪切下均匀分散水相中，产生的体系被转移到超滤浓缩装置里面(PALL，100KD膜包)，超滤至10ml。产生的卡巴他赛组合物颗粒的平均粒径为123nm(Malvern Nano-ZS90)，Zeta电位为-35.4mv，pH为7.85，通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥48h即可，经HPLC分析检测，计算得到卡巴他赛白蛋白组合物载药量为14.6％，包封率为94.3％。

对比实施例7

参考专利文献CN102458112A中的实施例12制备卡巴他赛白蛋白纳米粒的方法：将64.9mg卡巴他赛溶解在0.56ml氯仿-叔丁醇(10.2∶1，v/v)中。然后将该溶液加入到18ml5％(w/v)HSA溶液中。为了形成粗乳液，将混合物以10,000rpm预匀化5分钟(FA30model)，然后转移至微射流内(Microfulidics),以19,000psi进行乳化。将所得的体系转移至旋转蒸发器中，于40℃在减压下(40mm Hg)快速地去除氯仿和叔-丁醇10分钟。用注射用水将所得的悬浮液制成20ml，产生的卡巴他赛组合物颗粒的pH为6.9，Zeta电位为-19mv，卡巴他赛颗粒平均直径为101nm(Malvern Nano-ZS90)。通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥48h即可。经HPLC分析检测计算，得到卡巴他赛白蛋白组合物载药量为6.1％，包封率为86.3％。

对比实施例8

参考专利文献CN103393632A中的实施例5制备卡巴他赛白蛋白纳米粒的方法：将500mg卡巴他赛溶解于3.0ml的三氯甲烷及0.5ml的无水乙醇中，有机相加入到59ml(8.47％,w/v)的人血白蛋白水溶液中，混合物在低转速条件下剪切均浆3分钟形成粗乳液(FA 30model)，转移至高压均浆器内(Microfulidics)，以20,000psi压力条件下均浆5次循环。得到的药液转移至旋转蒸发器内，40℃条件下减压蒸发30分钟除去有机溶剂。得到的分散悬浮液为半透明，pH为6.8，Zeta电位为-15mv，卡巴他赛颗粒平均直径为151nm(Malvern Nano-ZS90)。将分散悬浮液通过0.22μm微孔滤膜过滤器，然后冷冻干燥48小时。经HPLC分析检测，计算得到卡巴他赛白蛋白组合物载药量为8.5％，包封率为90.1％。

以纳米颗粒形式存在的白蛋白含量的测定

分别称取0.5g实施例1、2、3、4、5、6、7、8制备的样品溶解在10ml生理盐水中，然后取2ml上述溶液置于截留分子量为500KD的透析袋中透析48h。另外取2ml同样浓度的白蛋白溶液置于截留分子量为500KD的透析袋中透析48h。因为白蛋白分子量在60KD左右，所以没有以纳米颗粒形式存在的白蛋白几乎都会被透析出来。因此，以纳米颗粒形式存在的载体白蛋白的比例＝组合物透析袋内载体白蛋白含量/组合物载体白蛋白总含量(组合物透析袋内载体白蛋白含量+组合物透析袋外载体白蛋白含量)。

通过三次测定，分别计算出实施例1、2、3、4、5、6以及对比实施例7、8的卡巴他赛白蛋白组合物以纳米颗粒形式存在的比例分别是93％，94％，88％，80％，96％，87％，20％和41％。

因此，可以确定，本发明方法制备的卡巴他赛白蛋白组合物以纳米颗粒形式存在的比例均大于50％，甚至均在80％以上。而参考专利文献CN102458112A与专利文献CN103393632A制备的卡巴他赛白蛋白组合物以纳米颗粒形式存在的比例均小于50％。

实施例9：实施例5制备的样品在大鼠体内的药代动力学参数的研究

取12只雌性大鼠，随机分成4组，每组3只。然后取市售的卡巴他赛注射液(赛诺菲安万特)与实施例5制备的样品，分别按20mg/kg和30mg/kg的剂量给药，在不同时间点取样，经过测定后得到大鼠体内药动学参数，实验数据见表1。

表1：卡巴他赛白蛋白纳米颗粒与卡巴他赛注射液在大鼠体内药动学参数的比较

备注：Cmax为最大血药浓度，AUC为生物利用度，Vz为表观分布容积，Cl为血浆清除率。

从表1中可以看出：在30mg/kg的剂量下，本发明的卡巴他赛白蛋白纳米颗粒制剂的生物利用度(AUC)及最大血药浓度明显低于卡巴他赛注射液的生物利用度，因此其能有效降低体内卡巴他赛在血浆中的暴露量，从而起到降低毒性的目的。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，且每一篇文献被单独引用作为参考。此外，应该理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等同替换形式同样落于本申请权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

1.一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物，其特征在于，以白蛋白纳米颗粒和非纳米颗粒形式的载体白蛋白包载卡巴他赛载药量达13％～25％(重量)，并且以纳米颗粒形式存在的载体白蛋白占总白蛋白载体的重量百分含量为50％以上；

其中，所述白蛋白组合物的制备方法选自以下方法一和方法二中的任意一种，

方法一包括步骤：

1)将卡巴他赛或其溶剂合物溶于有机溶剂中，形成有机相；在所述有机相中，卡巴他赛的浓度为10～45mg/ml；所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙醇、丙酮或其任意组合的混合溶剂；

2)将白蛋白分散于水、生理盐水、5％葡萄糖溶液或pH5.0～8.0的缓冲液中，形成水相；在所述水相中，白蛋白的浓度为1～50mg/ml；

3)将步骤1)的有机相与步骤2)的水相混合，将该混合物置于高速剪切机内，以20,000～40,000rpm的转速剪切后转入均质机内，在15,000～25,000psi的压力下进行均质，制备得到颗粒平均直径不大于200nm的混悬液，其中卡巴他赛药物的浓度为0.1～6mg/ml；

4)将步骤3)所得溶液进行超滤浓缩，即得到卡巴他赛药物的白蛋白组合物；

方法二包括步骤：

1)用水、生理盐水、5％葡萄糖溶液或pH5.0～8.0缓冲液溶解白蛋白，获得白蛋白溶液，其中，所述白蛋白的浓度为1～50mg/ml；

2)将卡巴他赛或其溶剂合物溶于有机溶剂中，形成有机相；其中，卡巴他赛的浓度为10～45mg/ml；所述有机溶剂选自乙醇、丙酮或其二者的混合溶剂；

3)将蛋白结构展开剂添加到步骤1)所得的白蛋白溶液中，进行孵育反应；其中，所述蛋白结构展开剂选自巯基乙醇、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、二硫苏糖醇或它们的组合；

4)将步骤2)所得有机相加入到步骤3)孵育反应后所得的溶液中，在加入的同时剪切，剪切的转速为1,000～10,000rpm，即得卡巴他赛的白蛋白纳米颗粒稀溶液；

5)将步骤4)所得的溶液进行超滤浓缩，即得到卡巴他赛药物的白蛋白组合物。

2.根据权利要求1所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物，其特征在于，所述方法一的步骤3)

中，所述混悬液中卡巴他赛药物的浓度为0.5～3mg/ml。

3.根据权利要求1或2所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物，其特征在于，以白蛋白纳米颗粒和非纳米颗粒形式的载体白蛋白包载卡巴他赛载药量达15％～25％(重量)；所述以纳米颗粒形式存在的载体白蛋白占总白蛋白载体的重量百分含量为80％以上。

4.根据权利要求3所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物，其特征在于，以白蛋白纳米颗粒和非纳米颗粒形式的载体白蛋白包载卡巴他赛载药量为20％～25％(重量)。

5.根据权利要求1或2所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物，其特征在于，所述白蛋白为重组白蛋白、动物血清白蛋白或人血清白蛋白。

6.根据权利要求5所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物，其特征在于，所述白蛋白为人血清白蛋白。

7.根据权利要求5所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物，其特征在于，白蛋白纳米颗粒的平均粒径范围为50～200nm。

8.根据权利要求7所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物，其特征在于，白蛋白纳米颗粒的平均粒径范围为80～150nm。

9.根据权利要求7或8所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物，其特征在于，所述组合物的pH为5.0～8.0，Zeta电位为-10～-40mv。

10.一种权利要求1至9任一项所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物的制备方法，包括步骤：

1)将卡巴他赛或其溶剂合物溶于有机溶剂中，形成有机相；在所述有机相中，卡巴他赛的浓度为10～45mg/ml；所述有机溶剂选自三氯甲烷、乙醇、丙酮或其任意组合的混合溶剂；

2)将白蛋白分散于水、生理盐水、5％葡萄糖溶液或pH5.0～8.0的缓冲液中，形成水相；在所述水相中，白蛋白的浓度为1～50mg/ml；

3)将步骤1)的有机相与步骤2)的水相混合，将该混合物置于高速剪切机内，以20,000～40,000rpm的转速剪切后转入均质机内，在15,000～25,000psi的压力下进行均质，制备得到颗粒平均直径不大于200nm的混悬液，其中卡巴他赛药物的浓度为0.1～6mg/ml；

4)将步骤3)所得溶液进行超滤浓缩，即得到卡巴他赛药物的白蛋白组合物。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述混悬液中卡巴他赛药物的浓度为0.5～3mg/ml。

12.一种权利要求1至9任一项所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物的制备方法，包括步骤：

1)用水、生理盐水、5％葡萄糖溶液或pH5.0～8.0缓冲液溶解白蛋白，获得白蛋白溶液，其中，所述白蛋白的浓度为1～50mg/ml；

2)将卡巴他赛或其溶剂合物溶于有机溶剂中，形成有机相；其中，卡巴他赛的浓度为10～45mg/ml；所述有机溶剂选自乙醇、丙酮或其二者的混合溶剂；

3)将蛋白结构展开剂添加到步骤1)所得的白蛋白溶液中，进行孵育反应；其中，所述蛋白结构展开剂选自巯基乙醇、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、二硫苏糖醇或它们的组合；

4)将步骤2)所得有机相加入到步骤3)孵育反应后所得的溶液中，在加入的同时剪切，剪切的转速为1,000～10,000rpm，即得卡巴他赛的白蛋白纳米颗粒稀溶液；

5)将步骤4)所得的溶液进行超滤浓缩，即得到卡巴他赛药物的白蛋白组合物。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤3)的孵育反应在37～80℃下进行，孵育时间为0.1～10小时。

14.一种制剂，包含根据权利要求1至9任一项所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物以及药学上可接受的辅料。

15.一种制剂，包含根据权利要求10-13任一项所述方法制备的卡巴他赛药物的白蛋白组合物以及药学上可接受的辅料。

16.根据权利要求14或15所述的制剂，其中，所述辅料为载体。

17.根据权利要求14或15所述的制剂，其特征在于，所述制剂采用无菌制备、终端过滤或射线灭菌制备，所得制剂采用溶液保存或被制备成冻干制剂。

18.根据权利要求17所述的制剂，其特征在于，所述制剂为静脉注射制剂。

19.权利要求1-9任一项所述的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物或权利要求14-18任一项所述的制剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症选自前列腺癌、结肠癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、头颈癌、胰腺癌、膀胱癌、脂肪肉瘤、肺癌、胃腺癌、食管癌和卵巢癌。