CN107714652B - 替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂、制法和用途 - Google Patents

替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂、制法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂、制法和用途。本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物解决了现有技术中必须使用氯仿/二氯甲烷等与水不互溶的有机溶剂的技术缺陷，它是由替西罗莫司或其衍生物采用与水互溶的有机溶剂溶解，白蛋白采用水性介质分散，二者混合制成纳米混悬液，即得，pH为6.0～7.5，平均粒径不大于200nm的纳米组合物。其具有优秀稳定性的纳米颗粒，增加了药物的稳定性和安全性。同时，该纳米组合物制备冻干制剂时，不需要添加冻干保护剂和蛋白稳定剂，也能够制备得到合格的冻干制剂。制成冻干制剂后，再用水性介质分散后的zeta电位为‑2～‑40mv。

Description

替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂、制法和用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂、制法和用途。
背景技术
替西罗莫司(英文名，Temsirolimus)是雷帕霉素的4,2-双-羟甲基丙酸酯，其结构式如下：
Figure BDA0001077122440000011
该化合物首次在美国专利US5362718A中公开，研究表明替西罗莫司对多种组织肿瘤细胞的生长都有抑制作用。美国FDA于2007年批准惠氏公司研制的两瓶装制剂上市，用于晚期肾细胞癌，欧盟批准其用于至少具有三个以上预后危险因子的晚期肾细胞癌的一线治疗。
由于替西罗莫司的水溶性很差，而且为非电解质，难以通过pH值调节和成盐等方式来提高其水溶性，原料药本身不稳定，需要在-20℃以下进行存储，因此惠氏公司开发的制剂为两瓶装，一瓶为非水溶剂的浓缩液，含有乙醇、维生素E、PEG和柠檬酸。另一瓶为特配的稀释剂，含有乙醇、吐温80、PEG400等非水溶媒。由于两批瓶装制剂含有大量辅料增溶溶剂，而这些辅料中的吐温80、乙醇等不仅会给临床应用带来诸多不便，还会因为吐温-80等辅料的引入而造成一系列的过敏、溶血等安全性问题。
因此，为了解决替西罗莫司的溶解性缺陷和辅料带来的不良反应，现有技术中大多采用表面活性剂增溶难溶性药物开发成水溶性制剂；例如CN201210460639.9公开一种西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法，采用聚乙二醇硬脂酸酯15增溶替西罗莫司形成瓶装的冻干制剂，制剂中采用大量的表面活性剂聚乙二醇硬脂酸酯15，为产品带来安全隐患。
为了开发安全性好的替西罗莫司药物组合物，解决替西罗莫司的溶解性缺陷和辅料带来的不良反应，根据最新的白蛋白增溶技术，可采用白蛋白纳米制剂的方式开发替西罗莫司药物组合物。通常采用的白蛋白纳米制剂的制备方法多为基于二硫键形成法的技术，即首先将药物溶于与水不互溶的有机溶剂内得到油相，将白蛋白溶于水性介质内得到水相，然后再将油相与水相混合均化、制备纳米粒。但是此方法必须使用氯仿、二氯甲烷等水不溶性有机溶剂才能保证在制备的过程中得到均匀的混悬乳液，从而保证能够制备细微的纳米颗粒，然而这些有机溶剂不仅具有较大的毒性不宜于长期大量施用于人体，还会导致白蛋白变性，破坏蛋白纳米粒制剂的稳定性。
本发明的发明人欲提供一种不使用二氯甲烷/氯仿等有毒溶剂的、安全的、稳定的替西罗莫司白蛋白纳米组合物及其冻干制剂和制备方法。
发明内容
现有技术为了能够在水相中形成极微细的非水性溶剂分散小滴，均使用到了氯仿/二氯甲烷等毒性大的溶剂，目前还没有任何文献报道不使用水不溶性溶剂能够制备得到稳定的替西罗莫司白蛋白纳米颗粒。本发明技术方案创造性的使用与水互溶的有机溶剂制备有机相，制备得到了稳定的粒径小于200nm的纳米颗粒，解决了现有技术中必须使用氯仿/二氯甲烷等与水不互溶的有机溶剂的技术缺陷。
本发明所解决的第一个技术问题是提供一种稳定的、安全的、不使用二氯甲烷/氯仿等有毒溶剂的替西罗莫司白蛋白纳米组合物。
本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物主要是由替西罗莫司或其衍生物与白蛋白为组分制成；所述替西罗莫司或其衍生物采用与水互溶的有机溶剂溶解，白蛋白采用水性介质分散，二者混合制成纳米混悬液，即得替西罗莫司白蛋白纳米组合物。
进一步地，将上述得到的替西罗莫司白蛋白纳米组合物浓缩，得到浓度更高的替西罗莫司白蛋白纳米组合物。
进一步地，还可以将上述替西罗莫司白蛋白纳米组合物或者浓缩后的组合物过滤除菌。
上述技术方案中，所述有机溶剂优选为醇类溶剂。进一步的，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、异丙醇中的至少一种；所述醇类溶剂更优选乙醇。
上述技术方案中，替西罗莫司或其衍生物采用与水互溶的有机溶剂溶解，得到的有机相中替西罗莫司的浓度为10～45mg/ml，优选为20-40mg/ml。
上述技术方案中，白蛋白采用水性介质分散，得到的水相中白蛋白浓度为1-25mg/ml，优选为3-9mg/ml，例如3mg/ml或6mg/ml。
上述技术方案中，所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物中替西罗莫司的浓度为0.1～6mg/ml；进一步优选0.4～4mg/ml。
上述技术方案中，所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物中颗粒的平均粒径不大于200nm。平均粒径不大于200nm的替西罗莫司白蛋白纳米组合物可以从一定程度上反映出组合物具有令人满意的稳定性的原因。
上述技术方案中，所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物的pH 6.0～7.5。
上述技术方案中，替西罗莫司或其溶剂合物按照替西罗莫司计，本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物中组分的重量配比计为：替西罗莫司1份、白蛋白2～50份。
进一步优选，本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物中替西罗莫司或其溶剂合物按照替西罗莫司计，组分的重量配比计为：替西罗莫司1份、白蛋白8～36份。
上述技术方案中，所述白蛋白为带有巯基或二硫键的白蛋白，更优选人血清白蛋白。
采用上述技术方案得到的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，pH为6.0～7.5，平均粒径不大于200nm。
本发明所解决的第二个技术问题是提供由本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物制成的冻干制剂。
本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，是以上述替西罗莫司白蛋白纳米组合物为原料，直接冷冻干燥即得。本发明制备冻干制剂的过程中，无需添加冻干保护剂即可得到冷冻形态好，易复溶、稳定性好的冻干制剂。
进一步的，制备本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，以上述替西罗莫司白蛋白纳米组合物为原料，直接冷冻干燥即得。
更进一步的，制备本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，以上述替西罗莫司白蛋白纳米组合物为原料，先过滤除菌，再冷冻干燥即得。
本发明冻干制剂用水性介质分散后的zeta电位为-2～-40mv。进一步的优选，zeta电位为-10～-30mv。
本发明的水性介质是指临床上可使用的各种含水溶液，用于复溶冻干制剂。例如包括水(优选注射用水)、生理盐水、葡萄糖溶液等。
本发明所解决的第三个技术问题是提供本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物的制备方法。包括如下步骤：
A、替西罗莫司或其衍生物采用与水互溶的有机溶剂溶解，得到有机相；
B、白蛋白采用水性介质分散，得到水相；
C、混合步骤A所得有机相和步骤B水相，制成纳米混悬液，即得替西罗莫司白蛋白纳米组合物。
进一步地，还可将步骤C得到的纳米混悬液浓缩，得到浓缩的替西罗莫司白蛋白纳米组合物。
上述技术方案中，步骤C制备纳米混悬液可以采用例如高速剪切和/或均质的方法制备纳米混悬液。
其中，高速剪切的转速优选为7000～15000rpm。
其中，均质优选采用高压均质；高压均质的压力优选为30000～40000psi。
其中，均质步骤优选重复2～10个循环，更优选5～6个循环。
其中，步骤C的替西罗莫司白蛋白纳米组合物还可以过滤除菌。
其中，步骤C浓缩后的浓缩替西罗莫司白蛋白纳米组合物还可以过滤除菌。
上述技术方案中，步骤A所述与水互溶的有机溶剂优选为醇类溶剂。进一步的，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、异丙醇中的至少一种；所述醇类溶剂优选乙醇。
上述技术方案中，步骤A替西罗莫司或其衍生物采用与水互溶的有机溶剂溶解，得到的有机相中替西罗莫司的浓度为10～45mg/ml；优选为20-40mg/ml。
上述技术方案中，步骤B白蛋白采用水性介质分散，得到的水相中白蛋白浓度为1-25mg/ml，优选为3-9mg/ml，例如3mg/ml或6mg/ml。
上述技术方案中，步骤C所述纳米混悬液中替西罗莫司的浓度为0.1～6mg/ml；进一步优选0.4～4mg/ml。
上述技术方案中，步骤C所述纳米混悬液中颗粒的平均粒径不大于200nm。
上述技术方案中，步骤C所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物中替西罗莫司的浓度为0.4～4mg/ml。以及步骤C所述西罗莫司白蛋白纳米组合物浓缩后所得浓缩的西罗莫司白蛋白纳米组合物的浓度为0.4～4mg/ml。
上述技术方案中，替西罗莫司或其衍生物按照替西罗莫司计，本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物中组分的重量配比计为：替西罗莫司1份、白蛋白2～50份。
进一步优选，本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物中替西罗莫司或其溶剂合物按照替西罗莫司计，组分的重量配比计为：替西罗莫司1份、白蛋白8～36份。
上述技术方案中，所述白蛋白为带有巯基或二硫键的白蛋白，更优选人血清白蛋白。
本发明所解决的第四个技术问题是提供以本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物制成的冻干制剂的制备方法。包括如下步骤：
(1)以替西罗莫司白蛋白纳米组合物为原料；
(2)冷冻干燥，即得。
进一步优选，步骤(2)为先过滤除菌，再冷冻干燥。
本发明判断产品稳定性的方法为：如果替西罗莫司在含水介质中一段时间，如至少约1、2、4、6、8、12、24等小时中的任意时间没有可见的沉淀或者沉降，则它在此时间范围在含水介质中是稳定的。通过本发明方法制备的替西罗莫司白蛋白纳米组合物在室温下能够稳定24小时以上。
通过本发明方法制备的替西罗莫司白蛋白冻干制剂，不需要使用冻干保护剂和蛋白稳定剂，该冻干制剂以水性介质复溶后，在室温下能够稳定24小时以上。在白蛋白纳米制剂中，通常为了增加纳米颗粒的负Z电势来增加稳定性，会加入一些负电荷成分。采用本发明的方法制备得到的冻干制剂，不需要增加负电荷成分，用水性介质分散后的zeta电位为-2～-40mv，进一步的优选，zeta电位为-10～-30mv。
本发明的替西罗莫司白蛋白纳米组合物或其冻干制剂可以通过肠胃外给予，例如静脉内等方式给药。
本发明的替西罗莫司白蛋白纳米组合物或其冻干制剂可以单独或联合用于预防和/或治疗免疫性疾病、炎症、真菌感染、增生性疾病和肿瘤等疾病。
本发明的有益效果为：通过本发明方法制备的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，避免了使用二氯甲烷/氯仿等与水不互溶的有机溶剂，降低了制备过程中白蛋白的浓度，本发明的替西罗莫司白蛋白纳米组合物是具有优秀稳定性的纳米颗粒，增加了药物的稳定性和安全性。此外，发明人还意外的发现，使用本发明替西罗莫司白蛋白纳米组合物在制备冻干制剂时，不需要添加冻干保护剂和蛋白稳定剂，也能够制备得到合格的冻干制剂。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，说明但不限制本发明。
本发明中的rpm是转速的单位，即转/分；psi压力的单位，即磅/平方英寸。
本发明中的替西罗莫司的衍生物包括但不限制于结构类似于替西罗莫司的化合物，或者在与替西罗莫司、替西罗莫司类似物、或者替西罗莫司或其类似物的药学上可接受盐同一个总化学类别中的化合物，还可以包括上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明的平均粒径的测定：取待测样品加注射用水或0.9％氯化钠等溶液分散均匀，得样品贮备液，取样品贮备液适量，用水稀释至半透明(或用水稀释5-30倍)，使用纳米粒度仪(Zetasizer Nano ZS，马尔文仪器有限公司)进行平均粒径的测定。
本发明的Zeta电位的测定：取待测样品加注射用水或0.9％氯化钠溶液分散均匀，使用纳米粒度仪(Zetasizer Nano ZS，马尔文仪器有限公司)进行Zeta电位的测定。
实施例1
将300mg的替西罗莫司溶于30ml的乙醇中，形成有机相，将1000ml的15mg/ml的人血白蛋白水溶液作为水相，将水相与有机相混合，置于高速剪切机内以10000rpm的转速剪切后转入高压均质机内，在35000psi的压力下进行均质，5次循环，制备得到组合物的颗粒，平均粒径为124.3nm，pH为6.7，通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥60h即可。冷冻干燥完成后，以生理盐水作为复溶介质，测得zeta电位为-5.7mv。
实施例2
将300mg的替西罗莫司溶于15ml的乙醇中，形成有机相，将100ml人血白蛋白(6mg/ml)作为水相，将水相与有机相混合，置于高速剪切机内以7000rpm的转速剪切后转入高压均质机内，在30000psi的压力下进行均质，5次循环，制备得到的组合物，经测定，其平均粒径为139.4nm，pH为6.5，通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥60h即可。冷冻干燥完成后，以水作为复溶介质，测得zeta电位为-23.6mv。
实施例3
将300mg的替西罗莫司溶于10ml的乙醇中，形成有机相，将20ml人血白蛋白(20mg/ml)作为水相，将水相与有机相混合，置于高速剪切机内以15000rpm的转速剪切后转入高压均质机内，在40000psi的压力下进行均质，6次循环，制备得到的组合物，经测定其平均粒径为185.7nm，pH为7.0，通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥60*h即可。冷冻干燥完成后，以生理盐水作为复溶介质，测得zeta电位为-7.5mv。
实施例4
将300mg的替西罗莫司溶于6.7ml的乙醇中，形成有机相，将3600ml人血白蛋白(3mg/ml)作为水相，将水相与有机相混合，置于高速剪切机内以12000rpm的转速剪切后转入高压均质机内，在30000psi的压力下进行均质，6次循环，制备得到的组合物，其平均粒径为185.3nm，pH为7.5，通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥60h即可。冷冻干燥完成后，以水作为复溶介质，测得zeta电位为-24.6mv。
实施例5
将300mg的替西罗莫司溶于15ml的乙醇中，形成有机相，将1125ml人血白蛋白(4mg/ml)作为水相，将水相与有机相混合，置于高速剪切机内以7000rpm的转速剪切后转入高压均质机内，在40000psi的压力下进行均质，6次循环，制备得到的组合物，经测定平均粒径为173.6nm，pH为6.2，通过0.22μm的无菌滤头过滤除菌，冷冻干燥60h即可。冷冻干燥完成后，以生理盐水作为复溶介质，测得zeta电位为-2.8mv。
将实施例1-5冻干后的样品，用生理盐水复溶后，分别在室温下放置不同时间，测定放置后的平均粒径和Zeta电位，结果如表1和表2所示。
表1：各实施例冻干制剂复溶后放置不同时间后的平均粒径结果
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
0h平均粒径(nm) 124.3 139.4 185.7 185.3 173.6
12h平均粒径(nm) 126.2 141.1 186.2 190.3 168.5
24h平均粒径(nm) 130.4 146.3 185.1 189.2 173.6
表1结果表明，实施例1-实施例5得到的冻干制剂在室温下平均粒径的稳定性至少24小时，且平均粒径均在200nm以内。
表2：各实施例冻干制剂复溶后放置不同时间后的Zeta电位结果
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
0h Zeta电位(mv) -5.7 -23.6 -7.5 -24.6 -2.8
12h Zeta电位(mv) -6.1 -25.6 -6.5 -28.3 -2.7
24h Zeta电位(mv) -5.8 -24.3 -7.2 -26.1 -3.1
表2结果表明，实施例1-实施例5得到的冻干制剂在室温下Zeta电位的稳定性至少24小时，负Zeta电位值在-2～-40mv之间。
以上结果表明，本发明制备方法制备得到的冻干制剂稳定性好。
试验例1
依照实施例1的制备方法，除了有机溶剂种类不同以外，其他参数均相同，得到不同有机溶剂制备得到的冻干制剂。考察不同有机溶剂对于替西罗莫司白蛋白纳米组合物冻干制剂的平均粒径和稳定性的影响，将不同有机溶剂制备得到的冻干制剂，用生理盐水复溶后，分别在室温下放置不同时间，测定其平均粒径，结果如表3。
表3：不同溶剂得到的冻干制剂复溶后放置不同时间的平均粒径结果
Figure BDA0001077122440000071
表3的结果表明，以氯仿、二氯甲烷、丙酮、氯仿/乙醇的混合溶、二氯甲烷/乙醇的混合溶剂制备的组合物在12小时平均粒径就开始明显增加，在24小时的时候已经出现沉淀。而采用乙醇、甲醇、丙二醇、异丙醇作为制备替西罗莫司冻干制剂的有机溶剂得到的冻干制剂的粒径在24h内都保持稳定。
试验例2
依照实施例3的制备方法，除了制备时作为水相使用的人血白蛋白水溶液浓度不同以外，其他参数均相同，得到不同白蛋白浓度制备得到的替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂。考察不同白蛋白浓度对于冻干制剂的平均粒径的影响，将不同白蛋白浓度制备得到的冻干制剂，用生理盐水复溶后，测定其平均粒径，结果如表4。
表4：不同白蛋白浓度的替西罗莫司白蛋白纳米组合物冻干制剂复溶后的平均粒径结果
浓度(mg/ml) 1 1.5 4 6 12 25 50 80 100
平均粒径(nm) 95.2 103.2 115.3 123.1 125.1 175.4 256.2 534.2 631.2
表4结果显示：白蛋白在水性介质中的浓度会影响纳米组合物冻干制剂的平均粒径，在采用本发明的与水互溶的溶剂制备白蛋白纳米组合物时，白蛋白在水性介质中的浓度为1～25mg/ml时，制备得到组合物的平均粒径在200nm以内。

Claims (23)

1.替西罗莫司白蛋白纳米组合物，主要是由替西罗莫司与白蛋白为组分制成；其特征在于组分的重量配比计为：替西罗莫司1份、白蛋白2～50份；其制备方法包括如下步骤：
A、替西罗莫司采用有机溶剂溶解，得到有机相；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙二醇和异丙醇中的至少一种；其中有机相中替西罗莫司的浓度为10～45mg/ml；
B、白蛋白采用水性介质分散，得到水相；其中白蛋白浓度为1-25mg/ml；
C、混合步骤A所得有机相和步骤B水相，采用高速剪切和/或均质的方法制备成纳米混悬液，即得替西罗莫司白蛋白纳米组合物。
2.根据权利要求1所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇。
3.根据权利要求1所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：所述替西罗莫司采用有机溶剂溶解得到的有机相中替西罗莫司的浓度为20-40mg/ml。
4.根据权利要求1所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：白蛋白采用水性介质分散得到的水相中白蛋白浓度为3-9mg/ml。
5.根据权利要求1所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：白蛋白采用水性介质分散得到的水相中白蛋白浓度为3mg/ml或6mg/ml。
6.根据权利要求1或2所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：所述纳米组合物中替西罗莫司的浓度为0.1～6mg/ml。
7.根据权利要求1或2所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：所述纳米组合物中替西罗莫司的浓度为0.4～4mg/ml。
8.根据权利要求1或2所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：组分的重量配比计为：替西罗莫司1份、白蛋白8～36份。
9.根据权利要求1或2所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：所述白蛋白为带有巯基或二硫键的白蛋白。
10.根据权利要求1或2所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：所述白蛋白为人血清白蛋白。
11.根据权利要求1或2所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物，其特征在于：所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物，pH为6.0～7.5，平均粒径不大于200nm。
12.替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，其特征在于，是以权利要求1-11任一项所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物为原料，直接冷冻干燥即得。
13.根据权利要求12所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，其特征在于，是以权利要求1-11任一项所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物为原料，过滤除菌，再直接冷冻干燥即得。
14.根据权利要求12所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，其特征在于，是以权利要求1-11任一项所述替西罗莫司白蛋白纳米组合物为原料，先浓缩，再过滤除菌，然后直接冷冻干燥即得。
15.根据权利要求12-14任意一项所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂用水性介质分散后的zeta电位为-2～-40mv。
16.根据权利要求12-14任意一项所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂用水性介质分散后的zeta电位为-10～-30mv。
17.权利要求1-11任一项替西罗莫司白蛋白纳米组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
A、替西罗莫司采用有机溶剂溶解，得到有机相；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇和异丙醇中的至少一种；其中有机相中替西罗莫司的浓度为10～45mg/ml；
B、白蛋白采用水性介质分散，得到水相；其中白蛋白浓度为1-25mg/ml；
C、混合步骤A所得有机相和步骤B水相，采用高速剪切和/或均质的方法制备成纳米混悬液，即得替西罗莫司白蛋白纳米组合物。
18.根据权利要求17所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物的制备方法，其特征在于：满足至少以下任意一项：
高速剪切的转速为7000～15000rpm；或
均质采用高压均质；高压均质的压力为30000～40000psi；
均质步骤重复2～10个循环。
19.根据权利要求18所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物的制备方法，其特征在于：均质步骤重复5～6个循环。
20.替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）以权利要求1-11任一项所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物为原料；
（2）冷冻干燥，即得。
21.根据权利要求20所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物的冻干制剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）为先过滤除菌，再冷冻干燥。
22.权利要求1-11任一项所述的替西罗莫司白蛋白纳米组合物或权利要求12-16任一项所述冻干制剂在制备单独或联合用于预防和/或治疗免疫性疾病、炎症、真菌感染或增生性疾病的药物中的应用。
23.如权利要求22所述的应用，其特征在于：所述的增生性疾病为肿瘤。
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