CN112972419B - 一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种制备白蛋白纳米药物组合物的方法，该方法简单、温和、可控。采用本发明提供的制备方法，在冷冻干燥前，无需采用额外工序除去有机溶剂或浓缩，且制备得到的注射用纳米药物组合物粒径分布均匀，复溶性好，质量优异。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域。更具体地，本发明涉及一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法及用途。
背景技术
难溶性药物的注射剂通常使用大量的增溶剂，多数的增溶剂在体内会造成明显的毒副作用。例如市售紫杉醇注射液所用的溶剂系统为聚氧乙烯蓖麻油：乙醇(约为1：1，V/V)，在临床给予治疗剂量的情况下，聚氧乙烯蓖麻油可导致严重的呼吸性窘迫、低血压等过敏反应，甚至可能产生肾毒性和神经毒性。纳米药物的开发避免了增溶剂的使用进而达到降低毒副作用的效果。
Abraxane是Abraxis Bioscience,LLC公司开发的一种注射用紫杉醇白蛋白纳米药物，规格为100mg/瓶，使用剂量为180mg/m2～266mg/m2，约为250mg～450mg/次，其相对于紫杉醇注射液具有毒性低、疗效好等显著优势。然而其制备过程中通常将含紫杉醇的有机相(如氯仿、二氯甲烷等)和白蛋白水溶液经高压均质处理后，真空蒸发除去有机溶剂后，再冷冻干燥得到紫杉醇白蛋白纳米颗粒，制备工艺较为复杂。
专利US6749868和US5560933中公开了一种注射用紫杉醇白蛋白纳米药物的制备方法。其采用有机溶剂溶解紫杉醇，经过高压均质形成药液；再通过薄膜挥发等方法除去溶剂，再冻干形成纳米颗粒。在其制备工艺中，薄膜挥发过程通常需要较高温度，会产生大量的蛋白二聚体或多聚体；同时由于增加了工序，不利于生产效率的提高和成本的降低。
在专利CN102048695公开的白蛋白纳米药物中，主要使用乙醇、丙酮来溶解药物，并且制备的纳米药物溶液浓度较低，若为了满足临床使用100mg/瓶的要求，在后期冷冻干燥之前需要采用透析的方法去除有机溶剂和浓缩，才能获得质量合格的冻干粉末，增加了生产步骤，不利于社会化大生产。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本申请提供了一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法。本申请提供的制备方法工艺简单、可控，在白蛋白纳米药物组合物乳液形成后，可直接进行冻干操作，无需进行蒸发或浓缩等去除溶剂的工艺步骤，非常适合于工业化大生产。且采用本申请提供的制备方法制备得到的白蛋白纳米药物组合物粒径分布均匀，质量稳定，复溶性好。
基于上述目的，本申请提供一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法，包含以下制备步骤：
(a)将治疗性药物溶解于N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中形成药物溶液，即药液；
(b)在适宜温度下将人血白蛋白与纯化水或适宜浓度氯化钠水溶液混合，即形成白蛋白溶液；
(c)将步骤(a)中的药液缓慢加入步骤(b)中所述的白蛋白溶液中，制备成白蛋白纳米药物组合物乳液；直接冻干形成白蛋白纳米药物冻干粉末制剂。
在部分实施方案中，本发明步骤(a)中，所述的N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂选自：N-甲基吡咯烷酮-乙醇混合溶剂和N-甲基吡咯烷酮-丙酮混合溶剂。
在部分实施方案中，所述N-甲基吡咯烷酮-乙醇混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮与乙醇的体积比为：9：1。
在部分实施方案中，所述N-甲基吡咯烷酮-丙酮混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮与丙酮的体积比为：9：1。
在部分实施方案中，步骤(b)中所述的适宜温度为37～50℃；
在部分实施方案中，步骤(b)中所述的氯化钠水溶液的质量浓度为0.9％～5％。
在部分实施方案中，本发明所述的白蛋白纳米药物组合物的平均直径为50nm～500nm，进一步优选为150～250nm。
在部分实施方案中，本发明所述的治疗性药物与白蛋白的质量比为1:4～1:25。
在部分实施方案中，本发明所述治的疗性药物选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、伊立替康、他克莫司、雷帕霉素和拉帕替尼中的一种或者多种药物的混合物；进一步优选为紫杉醇。
本发明技术方案中，步骤(c)中，所述的药液与白蛋白溶液的体积比为1:2～1:18。
本发明技术方案中，步骤(c)所述的白蛋白纳米药物组合物乳液中，紫杉醇的含量为2mg/ml—6mg/ml。
本发明技术方案还任选地包含搅拌、剪切、高压均质、微射流中的一种或多种步骤。
本发明技术方案所述的搅拌或剪切转速为500～5000rpm，优选转速为500～1000rpm；高压均质或微射流的操作压力为10000～30000psi。
本发明采用N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂溶解治疗性药物，再将其与白蛋白溶液混合，通过搅拌、高压均质等方法形成白蛋白纳米药物组合物乳液，直接分装后，冷冻干燥，即可得到高质量的注射用白蛋白纳米药物。粒径分布均匀，复溶性好。
采用本发明提供的方法，在制备过程中，无需额外采用蒸发或者浓缩等工序去除有机溶剂，有效避免了由于蒸发或浓缩有机溶剂步骤中白蛋白二聚体或多聚体杂质的产生，更加保证了产品质量的稳定。同时，由于简化了工艺步骤，不仅降低了生产成本，还显著提高了生产效率，更加适合于工业化大生产。
附图说明
图1是实施例1所制备的白蛋白纳米药物的粒径分布曲线
图2是实施例2所制备的白蛋白纳米药物的粒径分布曲线
图3是实施例3所制备的白蛋白纳米药物的粒径分布曲线
图4是实施例1所制备的白蛋白纳米药物与Abraxane的体外溶解分布曲线。
具体实施例方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下通过实施例，对本发明进行进一步详细说明，而非用于限制本文所述的本发明的范围。
以下实施例或对比例所使用的市售人血白蛋白溶液，来源于四川远大蜀阳药业股份有限公司，规格为10g/50ml，主要成份为人血白蛋白，含辛酸钠作稳定剂，不含防腐剂和抗生素。
实施例1：
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为20mg/mL的药液；于市售人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加适量45℃预热的5％NaCl溶液，稀释得到浓度为60mg/mL人血白蛋白溶液。将25mL药液缓慢滴加于上述75mL的60mg/mL人血白蛋白溶液中，500rpm下搅拌混合，高压微射流均质机26000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
实施例2:
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为50mg/mL的药液；于市售人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加适量45℃预热的3％NaCl，稀释得到浓度为60mg/mL人血白蛋白溶液。将10mL药液缓慢滴加于上述75mL的60mg/mL人血白蛋白溶液中，5000rpm下进行剪切，高压微射流均质机10000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
实施例3:
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为20mg/mL的药液；于市售人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加适量40℃预热的5％NaCl，稀释得到浓度为40mg/mL人血白蛋白溶液。将20mL药液溶液缓慢滴加于上述90mL的40mg/mL人血白蛋白溶液中，1000rpm下搅拌，高压微射流均质机20000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
实施例4:
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为50mg/mL药液；于人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加入适量37℃预热的0.9％NaCl，稀释得到浓度为50mg/mL人血白蛋白溶液。将5mL药液缓慢滴加于上述90mL的50mg/mL人血白蛋溶液中，1000rpm下搅拌混合，高压微射流均质机15000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
实施例5:
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为30mg/mL药液；于人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加适量45℃预热的纯化水稀释得到浓度为60mg/mL的人血白溶液，45℃条件下作用30min。将20mL药液溶液缓慢滴加于上述90mL的60mg/mL人血白溶液中，500rpm下搅拌混合均匀，高压微射流均质机30000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
实施例6:
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为10mg/mL药液；于人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加适量50℃预热的3％NaCl，稀释得到浓度为45mg/mL的人血白蛋白溶液。将30mL药液溶液缓慢滴加于上述60mL的45mg/mL人血白蛋白溶液中，500rpm下搅拌混合均匀，高压微射流均质机20000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
实施例7:
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为20mg/mL药液；于人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加入适量40℃预热的5％NaCl，稀释得到浓度为45mg/mL人血白蛋白溶液。将20mL药液溶液缓慢滴加于上述80mL的45mg/mL人血白蛋白溶液中，1000rpm下搅拌混合均匀，高压微射流均质机15000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
实施例8：
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为50mg/mL药液；于人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加入适量45℃预热的3％NaCl水溶液，稀释得到浓度为60mg/mL人血白蛋白溶液，将27mL药液溶液缓慢滴加于上述90mL的60mg/mL人血白蛋白溶液中，1000rpm下搅拌混合均匀，高压微射流均质机20000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
实施例9：
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为20mg/mL药液；于人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加入适量45℃预热的3％NaCl水溶液，稀释得到浓度为60mg/mL人血白蛋白溶液，将7.2mL药液溶液缓慢滴加于上述60mL的60mg/mL人血白蛋白溶液中，1000rpm下搅拌混合均匀，高压微射流均质机26000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
实施例10：
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮-乙醇混合溶液(N-甲基吡咯烷酮：乙醇＝9:1)中得到浓度为20mg/mL药液；于人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加入适量40℃预热的3％NaCl水溶液，稀释得到浓度为60mg/mL人血白蛋白溶液，将25mL药液溶液缓慢滴加于上述75mL的60mg/mL人血白蛋白溶液中，1000rpm下搅拌混合均匀，高压微射流均质机26000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
实施例11：
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮-丙酮混合溶液(N-甲基吡咯烷酮：丙酮＝9:1)中得到浓度为20mg/mL药液；于人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加入适量45℃预热的5％NaCl水溶液，稀释得到浓度为45mg/mL人血白蛋白溶液，将20mL药液溶液缓慢滴加于上述80mL的45mg/mL人血白蛋白溶液中，500rpm下搅拌混合均匀，高压微射流均质机26000psi下进行均质，得到白色乳液，将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
对比例1
紫杉醇在超声条件下溶解于适量叔丁醇中得到浓度为20mg/mL药液；于人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加入适量45℃预热的5％NaCl水溶液，稀释得到浓度为60mg/mL人血白蛋白溶液，将26.4mL药液溶液缓慢滴加于上述80mL的60mg/mL人血白蛋白溶液中，500rpm下搅拌混合后可以发现立刻产生白色沉底，不能制备成稳定的纳米组合物。
对比例2
紫杉醇在超声条件下溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中得到浓度为50mg/mL药液；于人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加入适量25℃预热的5％NaCl水溶液，稀释得到浓度为60mg/mL人血白蛋白溶液，将6.7mL药液溶液缓慢滴加于上述70mL的60mg/mL人血白蛋白溶液中，500rpm下搅拌混合均匀，高压微射流均质机26000psi下进行均质，得到白色乳液，经马尔文粒度仪检测得到其平均直径为495.2nm。将乳液分装，直接冻干得到白蛋白纳米药物，为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
对比例3
紫杉醇在超声条件下溶解于适量乙醇中得到浓度为20mg/mL的药液；于市售人血白蛋白溶液(200mg/mL)中加适量45℃预热的5％NaCl溶液，稀释得到浓度为60mg/mL人血白蛋白溶液。将25mL药液缓慢滴加于上述75mL的60mg/mL人血白蛋白溶液中，500rpm下搅拌混合，高压微射流均质机26000psi下进行均质，以水为清洗液将所得纳米制剂通过超滤膜包进行清洗、置换。分装，冻干后的白蛋白纳米药物为白色粉末状，复溶后为白色乳液。
试验例1、白蛋白纳米药物组合物粒径分布考察
取各实施例及对比例2、3制备得到的白蛋白纳米药物组合物，用注射用水将其稀释分散至纳米粒的浓度约为5mg/mL的溶液，然后采用Malvern ZEN1690纳米粒度仪测定粒径分布。
表1粒度考察结果
从上表可以看出，本申请各实施例制备得到的紫杉醇白蛋白纳米药物粒径均在150nm—250nm之间，粒径分布均匀。对比例2制备得到的紫杉醇白蛋白纳米药物粒径接近500nm，粒径较大。对比例3在制备过程中，需要以水为清洗液通过超滤膜包进行清洗、置换，制备得到粒径为186.8的白蛋白纳米药物。
试验例2、白蛋白纳米药物组合物复溶后性状考察
取冷冻干燥后得到的白蛋白纳米药物组合物，加入0.9％氯化钠注射液将其配制成紫杉醇浓度约为5mg/mL的溶液，待白蛋白纳米组合物粉末完全分散溶解，观察溶液性状。
表2复溶性考察结果
| 待测样品编号 | 复溶性 | 待测样品编号 | 复溶性 |
| 实施例1 | 复溶后为白色乳液 | 实施例2 | 复溶后为白色乳液 |
| 实施例3 | 复溶后为白色乳液 | 实施例4 | 复溶后为白色乳液 |
| 实施例5 | 复溶后为白色乳液 | 实施例6 | 复溶后为白色乳液 |
| 实施例7 | 复溶后为白色乳液 | 实施例8 | 复溶后为白色乳液 |
| 实施例9 | 复溶后为白色乳液 | 实施例10 | 复溶后为白色乳液 |
| 实施例11 | 复溶后为白色乳液 | 对比例3 | 复溶后为白色乳液 |
试验例3：白蛋白纳米药物溶解分布考察
供试品溶液来源：
实施例1制备的冻干后的紫杉醇白蛋白纳米药物
参比制剂：商品名为Abraxane，来源于Celgene Corporation
试验方法：
将市售白蛋白溶液(来源于四川远大蜀阳药业股份有限公司，规格为10g/50ml)用水稀释，配制含人血白蛋白为50mg/ml的模拟血浆。取实施例1制备的冻干后的白蛋白纳米药物和参比制剂，分别用0.9％氯化钠注射液复溶至紫杉醇的浓度为5mg/ml，再用50mg/ml的模拟血浆配制成紫杉醇浓度分别为5000、1000、500、300、200、100、50以及10μg/mL的样品，取上述各浓度样品溶液进行粒径检测。测定结果如附图4所示。
从上述试验结果可以看出，实施例1制备的紫杉醇白蛋白纳米药物与参比制剂在不同浓度时的粒径分布基本一致。在紫杉醇浓度为大于100μg/mL时，随着浓度的降低样品粒径下降较少，表明样品基本不崩解或崩解较少；当紫杉醇浓度低于100μg/mL时，随着浓度的降低样品粒径急剧下降，表明样品在浓度较低时会快速崩解。可见，实施例1的紫杉醇白蛋白纳米药物与参比制剂Abraxane的溶解分布行为基本一致。
Claims (5)
1.一种白蛋白纳米药物组合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(a)将一定量的治疗性药物溶解于N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中形成药物溶液，即药液；
(b)在适宜温度下，将人血白蛋白与适宜浓度的氯化钠水溶液混合，形成白蛋白溶液；
(c)将步骤(a)中的药液缓慢加入步骤(b)所述的白蛋白溶液中，制备成白蛋白纳米药物组合物乳液；直接冻干形成白蛋白纳米药物组合物冻干粉末制剂；
其中步骤(a)中所述N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂选自：N-甲基吡咯烷酮-乙醇混合溶剂或者N-甲基吡咯烷酮-丙酮混合溶剂；所述N-甲基吡咯烷酮-乙醇混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮与乙醇的体积比为：9：1；所述N-甲基吡咯烷酮-丙酮混合溶剂中，N-甲基吡咯烷酮与丙酮的体积比为：9：1；
步骤(a)中所述的治疗性药物选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛中的一种；
步骤(b)中所述的适宜温度为37～50℃，所述适宜浓度的氯化钠水溶液为质量浓度为0.9～5％的氯化钠水溶液；
所述的白蛋白纳米药物组合物的平均直径为150～250nm。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其所述的治疗性药物与白蛋白的质量比为1:4～1:25。
3.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(a)中所述的治疗性药物为紫杉醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其所述的药液与白蛋白溶液的体积比为1:2～1:18。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(c)中还包含搅拌、剪切、高压均质或微射流中的一种或多种步骤。
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