CN1827096A - 含壳聚糖衍生物的多西他塞脂质体、冻干制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种壳聚糖衍生物修饰的多西他塞脂质体、冻干制剂及制备方法。其特征是含有：多西他塞1份、壳聚糖衍生物1－10份、磷脂10－50份、胆固醇1－10份。本发明的多西他塞脂质体质量稳定、包封率高，药效比普通脂质体好。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种壳聚糖衍生物修饰的多西他塞脂质体、冻干制剂及制备方法。
背景技术
多西他塞(又名多烯紫杉醇，英文名docetaxel)是紫杉醇的衍生物，临床上用于治疗乳腺癌和非小细胞癌，对肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌和头颈癌有效。用于先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌和以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。美国FDA已于2002年7月15日批准多西他塞加顺铂作为一线方案应用于晚期非小细胞肺癌。多西他塞的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管蛋白解聚作用，导致形成稳定的非功能性微竹束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。本品的细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，对顺铂、足叶乙苷、5Fu或紫杉醇耐药的细胞株，多西他塞不产生交叉耐药性。
多西他塞的水溶性差，有很好的脂溶性，目前市售的注射剂是由吐温80和乙醇组成的复合溶媒制成的，部分病例在静脉注射后可能发生严重过敏反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。部分病例也可能发生轻度过敏反应，如脸红、伴有或不伴有骚痒的红斑、胸闷、背痛、呼吸困难、药物热或寒颤。还有部分病例可能发生液体潴留。所有病人在接受多西他赛治疗期前均必须口服糖皮质激素类，以预防过敏反应和体液潴留。目前的多西他赛注射液在使用前先用250ml的5％的葡萄糖溶液或0.9％的生理盐水注射液稀释，这种稀释过后的注射液必须立即使用，并在规定时间内使用完，否则放置数小时即有多西他塞析出。除了复合溶媒的问题外，多西他塞本身也有很强的毒性，常见的比如骨髓抑制、神经毒性、低血压等，所以希望在不降低疗效的情况下，能够减少药物的用量以减低药物的副作用。
脂质体具有靶向性，可以提高药物疗效减低毒副作用。Maria laura Immordino等人报道了一种多西他塞脂质体，但由于技术原因这种脂质体稳定性差，4℃一天就泄露超过50％，其脂质体生产方法不适合工业化大生产(Maria laura Immordino，Paola Brusa，J.Journal ofControlled Release，91(2003)417-429)，更不适合用于临床。
发明内容
本发明公开了一种稳定的多西他塞脂质体组合物，通过将壳聚糖衍生物融入到脂质体的制备过程中，制备的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体适合工业化大生产且稳定性高。由于使用的都是生物可降解材料比现有注射剂毒性明显降低。与传统的由吐温80和乙醇溶液制备成的注射液相比，壳聚糖修饰多西他塞脂质体减少了临床使用中的不安全因素。动物试验证明由于壳聚糖衍生物的加入，其与传统脂质体相比提高了药物对肿瘤细胞的杀灭效果，并且使药物在血液中持续释放，延长了药物在血液中的循环时间，从而可以减少药物的用量，提高药物的疗效，降低药物的毒副作用。
本发明的多西他塞脂质体组合物，含有以下重量比的组分：
多西他塞 1份
壳聚糖衍生物 1-10份
磷脂1 0-50份
胆固醇 1-10份。
各组分优选的重量比为：
多西他塞 1份
壳聚糖衍生物 4-6份
磷脂 23-30份
胆固醇 2-5份。
以上组分是多西他塞脂质体组合物的主要组分，各组分的组合及配比使多西他塞脂质体组合物显示了特别好的稳定性和很高的包封率。脂质体的基质为水，一份药物一般要1-500份水。如果是制成脂质体前体冻干物，则水份在冻干过程中挥发。
上述多西他塞脂质体组合物中，其中壳聚糖衍生物优选取代度为0.1-1的正己酸酰化壳聚糖、月桂酸酰化壳聚糖、油酸酰化壳聚糖、硬脂酸酰化壳聚糖、棕榈酸酰化壳聚糖或琥珀酸酰化壳聚糖。
磷脂优选卵磷脂、大豆磷脂、聚乙二醇的二硬脂酸磷酯酰胺衍生物(PEG-DSPE)或二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)中的一种或几种。
上述壳聚糖修饰的多西他塞脂质体，可以进一步制备成注射液(小针)和输液，在制备成注射液或输液时可根据需要添加其它药用辅料如等渗调节剂等。还可以将壳聚糖修饰的多西他塞脂质体冻干成冻干粉末，冻干时优选加入赋形剂，赋形剂的量为冻干粉末总重量50-80％。
赋形剂优选由a和b两部分组成，其中a是甘露醇、蔗糖、右旋糖甘、山梨醇、葡萄糖或海藻糖；b是聚乙二醇硬脂酸15(优选SolutolHS 15)或蓖麻油聚烃氧脂35(优选CremophorELP)。
药物(即多西他塞)、a、b优选的重量比为1∶30-60∶10-25。
本发明的壳聚糖修饰多西他塞脂质体的制备方法简单，可使用薄膜分散法、乙醇注入法、逆相蒸发法、乙醚注入法和机械法等，其中机械法包括使用均质机、超声仪、超临界流体仪和挤出仪器等机器设备制备脂质体的方法。按比例将多西他塞、磷脂和胆固醇用薄膜分散法、乙醇注入法、逆相蒸发法或乙醚注入法制得脂质体混悬液，将壳聚糖衍生物用PH6.0-6.8的醋酸溶液溶解分散均匀，将脂质体混悬液冲入氮气在室温下缓慢搅拌，将壳聚糖衍生物溶液滴入脂质体混悬液中，滴加完毕后在室温下孵化，将PH7-8的磷酸盐缓液加入到混悬液中混合，调节混悬液的PH到7.4左右，即得。为了得到小粒径的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体，将得到的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体使用均质机或挤出仪进行二次均质或挤压。
壳聚糖修饰多西他塞脂质体的较优的制备方法包括以下步骤：
1)壳聚糖衍生物修饰前的普通多西他塞脂质体混悬液的制备：称取处方量的多西他塞、磷脂和胆固醇溶解于适量的乙醇溶液中，通入氮气后混合均匀在温度45℃的水浴中用旋转蒸发仪抽干乙醇(毒性小，不必担心有机溶剂残留)，形成均一的磷脂膜，使用PH7.4的磷酸盐缓冲液洗脱磷脂膜。将得到的脂质体混悬液倒入APV2000均质机中，在一级阀1760bar和二级阀270bar的压力下均质5次，然后用200nm的滤膜通过挤出仪挤压出来。
2)制备得到脂质体混悬液后，将壳聚糖衍生物用PH6.8的醋酸溶液溶解分散均匀，酸部分碳大于10个的使用PH6.5的醋酸溶解。将脂质体混悬液冲入氮气在室温下缓慢搅拌，将壳聚糖衍生物溶液以恒定速度滴入脂质体混悬液中，滴加完毕后在室温下孵化1小时，得到混悬液备用。
3)使用PH7-8的磷酸盐缓液加入到混悬液中混合，调节混悬液的PH到7.4左右，得到稳定的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体。
4)为了得到小粒径的壳聚糖衍生物修饰多多西他塞脂质体，将得到的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体使用均质机或挤出仪进行二次均质或挤压。
所述的壳聚糖修饰多西他塞脂质体冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：将赋形剂溶于水中，再将上述方法制备的脂质体混悬液滴入赋形剂溶液中，冻干，即得。
更具体更优选的制备方法如下：
称取处方量的赋形剂溶解于适量的水中，混合均匀后，将制备得到的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体缓慢滴入到溶液中，边滴入边搅拌，得到稳定的混悬液后通过0.15μm的微孔滤膜过滤灭菌后放入超低温冰箱，在零下70℃下放置一天，然后放入冻干机中进行冻干，冻干完毕后冲入氮气封口。
本发明的壳聚糖修饰多西他塞脂质体和冻干粉水合后的脂质体，其包封率为80％-99％，粒径为20nm-5μm。
本发明壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体稳定性高，将本发明的壳聚糖修饰多西他塞脂质体避光放置在4℃冰箱内观察其1个月后的物理稳定性。放置前脂质体的平均粒径为22.3nm，zeta电位为-30.1mv，包封率为92.2±1.48。放置后脂质体的平均粒径为29.9nm，zeta电位为-29.1mv，包封率为91.1％±2.18(n＝5)。包封率、粒径和zeta电位均没有显著变化。壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体冻干粉在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置9个月，检测的各项指标符合质量标准，其中一批样品结果见下表1。
表1 壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体冻干粉长期试验结果
| 时间(月) | 外观性状 | 检查 | 含量测定(％) | ||||
| 粒径 | 碱度 | 包封率(％) | 有关物质(％) | 无菌 | |||
| 0 | 微黄色疏松粉末 | 221nm | 8.51 | 99.80 | 1.13 | 符合规定 | 102.2 |
| 3 | 微黄色疏松粉末 | 223nm | 8.47 | 99.15 | 1.18 | -- | 101.5 |
| 6 | 微黄色疏松粉末 | 225nm | 8.58 | 98.89 | 1.28 | -- | 102.3 |
| 9 | 微黄色疏松粉末 | 229nm | 8.48 | 98.61 | 1.27 | 符合规定 | 103.1 |
在多西他塞脂质体的研究过程中发现，壳聚糖衍生物的加入能使脂质体的质量更稳定。发明人在前期研究中制备了没有使用壳聚糖修饰的普通多西他塞脂质体。具体制备过程是：称取10mg多西他塞、300mg卵磷脂和20mg胆固醇溶于15ml氯仿中，置于35-40℃水浴中用旋转蒸发仪100rpm并减压的条件下除去氯仿，使混合物在茄形瓶中形成均一的类脂膜，用20ml纯净水洗脱类脂物质，得到乳白色的脂质体混悬液，将脂质体混悬液倒入APV2000均质机，在一级阀1760bar和二级阀270bar的压力下均质5次，得到较澄清透明的多西他塞脂质体溶液(脂质体B)。所制备的脂质体包封率为91％，粒径为311nm(马尔文zetasize3000测定)，但脂质体的稳定性较差，放置12小时后粒径增加到1.1μm，包封率下降到75％。加入表面活性剂后脂质体的稳定时间可以提高。而用同样的方法，再加入壳聚糖衍生物50mg后所得脂质体包封率为97％，粒径为301nm(马尔文zetasize3000测定)，放置12小时后粒子增加到305nm，包封率为97％。
研究还发现本发明的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体比普通的多西他塞脂质体疗效更高，下面是药理学试验及数据：
选接种后7天的S180腹水型荷瘤鼠，抽取腹水接种裸鼠，接种完成证实为小白鼠肉瘤后，将裸鼠随机分为4组，每组10只以上，分别尾静脉注射给于生理盐水、市售注射剂、普通脂质体(脂质体B)和本发明脂质体(实施例1制得)，药物的剂量按照人70mg/m2换算成小鼠的剂量。相同剂量的本发明的脂质体、普通脂质体和市售产品对荷瘤大鼠注射后，停药后5天，处死动物称体重，剥下肿瘤称重，以生理盐水组为对照，按下列公式计算：S180荷瘤裸鼠的抑瘤率％＝对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重/对照组平均瘤重×100％。结果表明：本发明脂质体对大鼠的抑瘤作用高于普通脂质体，而普通脂质体的效果高于市售注射剂，结果见表2。
表2 不同剂型对S180荷瘤裸鼠的抑瘤率％
| 组别 | n | 平均瘤重/g | 抑瘤率％ |
| 生理盐水市售注射剂脂质体B | 101010 | 2.51±0.311.27±0.320.98±0.28 | -49.4％60.9％ |
| 本发明脂质体 | 10 | 0.79±0.26 | 68.5％ |
选取大鼠18只，分三组分别尾静脉注射本发明的脂质体(实施例2制得)、普通脂质体(脂质体B)和市售产品。剂量同上。给药后分别于1，5，10，20，100，200，250，500，1500min眼底取血，血样用肝素抗凝并离心分离血浆，用液质法测定血浆中的多西他塞浓度。在本发明中，药物在壳聚糖衍生物修饰脂质体中持续释放，显著提高了血药浓度，显著延长了药物在血液中的作用时间(大鼠静脉注射壳聚糖修饰多西他塞脂质体、普通脂质体和市售注射剂的药物在血液中的经时曲线，药动学参数见表3，结果见图1)。
表3 经时曲线药动学参数
| AUC | t1/2α | t1/2β | MRT | |
| 本发明脂质体脂质体B | 15.66.11 | 2.291.54 | 667259 | 953369 |
| 市售产品 | 0.218 | 1.16 | 53.4 | 50.2 |
本产品采用天然生物材料可以用任意比与普通输液混合，在临床上大剂量和长时间使用过程中提高了用药的安全性。由于延长了药物在血液中的作用时间，提高了对肿瘤细胞的杀灭作用，所以可以减少药物的用量，降低多西他塞药物本身对病人的伤害。
附图说明
图1是大鼠静脉注射壳聚糖修饰多西他塞脂质体、普通脂质体和市售注射剂的药物在血液中的经时曲线
具体实施方式
实施例1
称取15mg多西他塞、375mg卵磷脂和45mg胆固醇溶解于10ml乙醇溶液中，通入氮气后混合均匀在温度45℃的水浴中用旋转蒸发仪抽干乙醇，形成均一的磷脂膜后，使用PH7.4的磷酸盐缓冲液洗脱磷脂膜10ml。将得到的脂质体混悬液倒入APV2000均质机中，在一级阀1760bar和二级阀270bar的压力下均质5次，然后用200nm的滤膜通过挤出仪挤压出来。制备得到脂质体混悬液后，将棕榈酸酰化壳聚糖50mg用PH6.5的醋酸溶液溶解分散均匀。将脂质体混悬液冲入氮气在室温下缓慢搅拌，以恒定速度滴入脂质体混悬液中，滴加完毕后在室温下孵化1小时，得到混悬液备用。将PH7.5的磷酸盐缓液加入到混悬液中混合，调节混悬液的PH到7.4左右，得到稳定的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体。将壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体使用均质机二次均质。制备的壳聚糖衍生物修饰脂质体包封率为98.4％，粒径为20nm(马尔文zetasize3000测定)。
实施例2
称取10mg多西他塞、200mg豆磷脂、50mgPEG-DSPE和30mg胆固醇溶解于10ml乙醚溶液中，将溶液缓慢低入到10mlPH7.4的磷酸盐缓冲液中，在室温下挥干乙醚，。将得到的脂质体混悬液倒入APV2000均质机中，在一级阀1760bar和二级阀270bar的压力下均质5次，然后用200nm的滤膜通过挤出仪挤压出来。制备得到脂质体混悬液后，将硬脂酸酰化壳聚糖40mg用PH6.5的醋酸溶液溶解分散均匀。将脂质体混悬液冲入氮气在室温下缓慢搅拌，以恒定速度滴入脂质体混悬液中，滴加完毕后在室温下孵化1小时，得到混悬液备用。将PH7.5的磷酸盐缓液加入到混悬液中混合，调节混悬液的PH到7.4左右，得到稳定的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体。将壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体使用均质机二次均质。制备的壳聚糖衍生物修饰脂质体包封率为99.6％，粒径为22nm(马尔文zetasize3000测定)。
实施例3
称取10mg多西他塞、500mg卵磷脂和40mg胆固醇溶解于15ml乙醇溶液中，将溶液匀速缓慢的滴入到PH7.4的磷酸盐缓冲液8ml中，在室温下挥干乙醇。将得到的脂质体混悬液倒入APV2000均质机中，在一级阀1760bar和二级阀270bar的压力下均质5次，然后用200nm的滤膜通过挤出仪挤压出来。制备得到脂质体混悬液后，将月桂酸酰化壳聚糖40mg用PH6.8的醋酸溶液5ml溶解分散均匀。将脂质体混悬液冲入氮气在室温下缓慢搅拌，以恒定速度滴入脂质体混悬液中，滴加完毕后在室温下孵化2小时，得到混悬液备用。将PH7.5的磷酸盐缓冲液加入到混悬液中混合，调节混悬液的PH到7.4左右，得到稳定的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体。将壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体使用均质机二次均质。称取500mg甘露醇和100mg CremophorELP溶解于10ml水中，混合均匀后，将制备得到的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体缓慢滴入到溶液中，边滴入边搅拌，得到稳定的混悬液后通过0.15μm的微孔滤膜过滤灭菌后放入超低温冰箱，在零下70℃下放置一天后放入冻干机中进行冻干，冻干完毕后冲入氮气封口。制备的壳聚糖衍生物修饰脂质体冻干粉水合后的脂质体包封率为97.5％，粒径为216nm(马尔文zetasize3000测定)。
实施例4
称取20mg多西他塞、350mg卵磷脂、100mgPEG-DSPE和90mg胆固醇溶解于20ml乙醚溶液中，将溶液匀速缓慢的滴入到PH7.4的磷酸盐缓冲液8ml中，在室温下挥干乙醚。将得到的脂质体混悬液倒入瓶中，用细胞超声仪在240v下超声10min。制备得到脂质体混悬液后，将琥珀酸酰化壳聚糖60mg用PH6.5的醋酸溶液5ml溶解分散均匀。将脂质体混悬液冲入氮气在室温下缓慢搅拌，以恒定速度滴入脂质体混悬液中，滴加完毕后在室温下孵化2小时，得到混悬液备用。将PH7.8的磷酸盐缓液加入到混悬液中混合，调节混悬液的PH到7.4左右，得到稳定的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体。将壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体使用均质机二次均质。称取1200mg蔗糖和200mg SolutolHS 15溶解于25ml水中，混合均匀后，将制备得到的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体缓慢滴入到溶液中，边滴入边搅拌，得到稳定的混悬液后通过0.15μm的微孔滤膜过滤灭菌后放入超低温冰箱，在零下70℃下放置一天后放入冻干机中进行冻干，冻干完毕后冲入氮气封口。制备的壳聚糖衍生物修饰脂质体冻干粉水合后的脂质体包封率为99.8％，粒径为196nm(马尔文zetasize3000测定)。
实施例5
称取25mg多西他塞、400mg豆磷脂、100mgPEG-DSPE和70mg胆固醇溶解于20ml乙醇溶液中，将溶液匀速缓慢的滴入到PH7.4的磷酸盐缓冲液8ml中，在室温下挥干乙醇。将得到的脂质体混悬液倒入瓶中，用超临界流体仪分散。制备得到脂质体混悬液后，将油酸酰化壳聚糖40mg和正己酸酰化壳聚糖30mg用PH6.5的醋酸溶液5ml溶解分散均匀。将脂质体混悬液冲入氮气在室温下缓慢搅拌，以恒定速度滴入脂质体混悬液中，滴加完毕后在室温下孵化2小时，得到混悬液备用。将PH7.7的磷酸盐缓液加入到混悬液中混合，调节混悬液的PH到7.4左右，得到稳定的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体。将壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体使用均质机二次均质。称取1200mg右旋糖苷和200mg SolutolHS 15溶解于20ml水中，混合均匀后，将制备得到的壳聚糖衍生物修饰多西他塞脂质体缓慢滴入到溶液中，边滴入边搅拌，得到稳定的混悬液后通过0.15μm的微孔滤膜过滤灭菌后放入超低温冰箱，在零下70℃下放置一天后放入冻干机中进行冻干，冻干完毕后冲入氮气封口。制备的壳聚糖衍生物修饰脂质体冻干粉水合后的脂质体包封率为98.2％，粒径为201nm(马尔文zetasize3000测定)。
Claims (9)
1.一种多西他塞脂质体组合物，其特征在于含有以下重量比的组分：
多西他塞 1份
壳聚糖衍生物 1-10份
磷脂 10-50份
胆固醇 1-10份。
2.权利要求1的多西他塞脂质体组合物，各组分的重量比为：
多西他塞 1份
壳聚糖衍生物 4-6份
磷脂 23-30份
胆固醇 2-5份。
3、权利要求1或2的多西他塞脂质体组合物，其中壳聚糖衍生物为取代度为0.1-1的正己酸酰化壳聚糖、月桂酸酰化壳聚糖、油酸酰化壳聚糖、硬脂酸酰化壳聚糖、棕榈酸酰化壳聚糖或琥珀酸酰化壳聚糖。
4、权利要求1或2的多西他塞脂质体组合物，其中磷脂为卵磷脂、大豆磷脂、聚乙二醇的二硬脂酸磷酯酰胺衍生物或二棕榈酸磷脂酰胆碱中的一种或几种。
5、权利要求1或2的多西他塞脂质体组合物，还含有赋形剂。
6、权利要求5的多西他塞脂质体组合物，其中赋形剂由a和b组成，其中a是甘露醇、蔗糖、右旋糖苷、山梨醇、葡萄糖或海藻糖；b是聚乙二醇硬脂酸15或蓖麻油聚烃氧脂35。
7、权利要求6的多西他塞脂质体组合物，其中药物、a、b的重量比为1∶30-60∶10-25。
8、权利要求1至4中任一项的多西他塞脂质体组合物的制备方法，包括：
将多西他塞、磷脂和胆固醇用薄膜分散法、乙醇注入法、逆相蒸发法或乙醚注入法制得脂质体混悬液，将壳聚糖衍生物用PH6.0-6.8的醋酸溶液溶解分散均匀，将脂质体混悬液冲入氮气在室温下缓慢搅拌，将壳聚糖衍生物溶液滴入脂质体混悬液中，滴加完毕后在室温下孵化，将PH7-8的磷酸盐缓液加入到混悬液中混合，调节混悬液的PH到7.4，即得。
9、权利要求5的多西他塞脂质体组合物的制备方法，包括：将赋形剂溶于水中，再将权利要求8方法制得的脂质体混悬液滴入赋形剂溶液中，冻干，即得。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101406454A (zh) * | 2008-11-14 | 2009-04-15 | 沈阳药科大学 | 低分子量壳聚糖修饰的脂质体及其制备方法 |
| CN101199505B (zh) * | 2007-12-20 | 2012-05-23 | 沈阳药科大学 | 维拉帕米脂质体及其制备方法 |
| CN101584663B (zh) * | 2008-05-22 | 2013-02-20 | 广州瑞济生物技术有限公司 | 新型的注射用多西他赛脂质体给药系统及其制备方法 |
| CN107714707A (zh) * | 2017-11-21 | 2018-02-23 | 青岛大学附属医院 | 一种具有pH响应性的多西环素控释季铵盐壳聚糖‑脂质体复合纳米粒及其制备方法 |
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101199505B (zh) * | 2007-12-20 | 2012-05-23 | 沈阳药科大学 | 维拉帕米脂质体及其制备方法 |
| CN101584663B (zh) * | 2008-05-22 | 2013-02-20 | 广州瑞济生物技术有限公司 | 新型的注射用多西他赛脂质体给药系统及其制备方法 |
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| CN107714707B (zh) * | 2017-11-21 | 2020-09-22 | 青岛大学附属医院 | 一种具有pH响应性的多西环素控释季铵盐壳聚糖-脂质体复合纳米粒及其制备方法 |
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