CN101209251A - 含有紫杉醇或多烯紫杉醇的弹性纳米囊泡制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,特别涉及转运活性成分紫杉醇(paclitaxel,taxol)或多烯紫杉醇透过天然渗透屏障或孔隙(如皮肤、黏膜、组织器官等)的弹性纳米囊泡制剂及其制备方法。该制剂至少含有以下成分,均为重量百分比:3~15%磷脂、0.3~5%胆酸钠或去氧胆酸钠、0.01~5%紫杉醇或多烯紫杉醇、5~30%醇,其余为水或磷酸盐缓冲液。形成的弹性纳米囊泡具有脂质双分子层,典型的弹性纳米囊泡直径小于200nm。该制剂用于治疗恶性肿瘤,可以通过注射、喷雾或透皮给药。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,特别涉及转运活性成分紫杉醇(paclitaxel,taxol)或多烯紫杉醇透过天然渗透屏障或孔隙(如皮肤、黏膜、组织器官等)的弹性纳米囊泡制剂及其制备方法。
背景技术
紫杉类药物是红豆杉的树皮或针叶中提取或半合成的新抗肿瘤药物,作用于微管/微管蛋白系统,与其他植物碱不同,是通过促进微管双聚体装配成微管,而且通过防止去多聚化过程而使微管稳定,阻滞细胞于G2和M期,从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。目前该类药物临床上有紫杉醇和多烯紫杉醇两种。前者是从红豆杉中分离的天然产品,1992年经美国FDA批准上市。后者是从天然产物经半合成得到的新一代紫杉类化合物。
紫杉醇难溶于水,注射剂中要加大量聚氧乙基蓖麻油(Cremophor EL)助溶。因此易致过敏,用药前要先给肾上腺皮质激素、苯海拉明、西米替丁(或雷尼替丁),且滴速缓慢。多烯紫杉醇是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上,经结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物,其抗谱与紫杉醇类似,由于其溶解性能优于紫杉醇,因此药效比紫杉醇强。虽然多烯紫杉醇溶解性能优于紫杉醇,但多烯紫杉醇在水中的溶解度也只有0.025mg/L,为了助溶,制剂(商品名:泰索帝(TAXOTERE)注射剂)浓缩液里通常含有高浓度(体积浓度近100%)的吐温80(TWEEN 80或Polysorbate 80),浓缩液用含体积浓度为13%的乙醇稀释液稀释后方能注射。吐温80是一种表面活性剂,用于溶解多烯紫杉醇。但吐温80用于静脉内注射,会引起过敏反应,包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹等过敏样反应症状。这些不良反应在临床研究中有的表现十分严重,甚至有死亡报道。为防止这些不良反应,所有病人必须在使用紫杉醇或多烯紫杉醇前进行药物预防,防止严重过敏反应的发生。一些病人尽管在药物预防之后,仍然会过敏。
为了解决紫杉醇及其衍生物用药中存在的问题,近几年来国内外研究者主要从两个方面开展了大量的研究,一是从药物结构上合成增加亲水性成分的修饰,二是在制剂上进行改进,制备成不含致敏成分的纳米颗粒或纳米乳冻干注射剂。例如美国FDA批准的新型紫杉醇注射剂Abraxane临床显示与单纯紫杉醇注射剂相比,其作用时间更长,副作用比较小。紫杉醇和多烯紫杉醇是一类极有效的抗癌药物,所以,开发一种具有可靠的安全性、无过敏性、无需预先药物过敏治疗、方便患者、可以替代目前普通注射制剂的改良制剂,能够改善患者的生活质量,具有重要的社会意义。
在本发明中,我们制备了一种含有磷脂/膜软化剂/醇/水的新型弹性纳米囊泡制剂,具有极好的天然屏障穿透力,能够用于注射、喷雾、透皮给药。
发明内容
本发明的目的之一在于提供含有紫杉醇或多烯紫杉醇的弹性纳米囊泡制剂,其中该弹性纳米囊泡的直径在30~500nm,特别优选直径在50~200nm。
本发明的目的之二在于提供含有紫杉醇或多烯紫杉醇的弹性纳米囊泡制剂的制备方法。
本发明的含有紫杉醇或多烯紫杉醇的弹性纳米囊泡制剂至少含有以下成分,均为重量百分比:3~15%磷脂、0.3~5%胆酸钠或去氧胆酸钠、0.01~5%紫杉醇或多烯紫杉醇以及5~30%醇,其余为水或磷酸盐缓冲液,其中磷酸盐缓冲液的pH为5~7.5。上述成分充分混合得到弹性纳米囊泡制剂。
本发明的弹性纳米囊泡具有脂质双分子层,既一层或几层磷脂双分子层组成的膜。(单层或多层脂质双分子层是根据组分含量的不同而形成的不同层的膜,通常颗粒大的是多层膜,小于100nm的是单层膜,脂质双分子层是因为磷脂具有双亲性,自身在水溶液中形成不同形状的双分子层结构)。
生产的弹性纳米囊泡制剂可以通过过滤的方法除去细菌,细菌的过滤器的孔径为小于220nm。
所述的弹性纳米囊泡的直径在30~500nm,特别优选直径在50~200nm。
如果弹性纳米囊泡制剂的系统对空气或氧气比较敏感,可以将此囊泡制剂冷藏储存,例如4度,同时也可以在惰性气体的环境下(如氮气)制备和储存。弹性纳米囊泡制剂可以冻干保存,使用时再分散在介质中使用。
为了增加弹性纳米囊泡制剂的稳定性,可以在制备方法中加入抗氧化剂和/或稳定剂(有部分抗氧化剂和/或稳定剂被包裹在弹性纳米囊泡中),其中抗氧化剂和/或稳定剂在制剂中的含量小于3wt%。抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、酯化抗坏血酸或它们的任意混合物等;稳定剂如苯酚、苯甲酚或它们的混合物等。还可以将弹性纳米囊泡制剂分散在医用水凝胶、乳膏中、乳液中增强稳定性,制作透皮制剂使用。
本发明的含有紫杉醇或多烯紫杉醇的弹性纳米囊泡制剂的制备方法包括以下步骤:
(1).称取处方量磷脂、紫杉醇或多烯紫杉醇,用适量乙醇溶解后,用旋转蒸发仪或通氮气使乙醇挥发得脂质膜;
(2).将水溶性成分胆酸钠或去氧胆酸钠溶于0.5mM~10mM的磷酸缓冲液或水中;
(3).将步骤(2)得到的产物与步骤(1)除去乙醇的产物混合,加入处方量的醇,高压匀浆器粉碎或超声搅拌混合,得到含有紫杉醇或多烯紫杉醇弹性纳米囊泡制剂,该制剂含有3~15wt%磷脂、0.3~5wt%胆酸钠或去氧胆酸钠、0.01~5wt%紫杉醇或多烯紫杉醇以及5~30wt%醇,其余为水或磷酸盐缓冲液。上述混合液中的部分磷脂、膜软化剂、醇和水或磷酸盐缓冲液混合可形成弹性纳米囊泡。
(4).将步骤(3)得到的弹性囊泡制剂过滤除去杂质和细菌,装罐。可以先使用450nm滤膜除去杂质,再使用小于220nm滤膜除菌,也可以直接使用220nm除杂质和细菌。
在上述的制备过程中,在步骤(1)溶解磷脂时可以加入抗氧化剂和/或稳定剂,其中抗氧化剂和/或稳定剂在制剂中的含量小于3wt%,优选为0.01~3wt%。
上述操作过程通常在室温下进行,温度在0~80度均可,对于含有温度不稳定的成分最好在室温以下进行。
定义
磷脂,phospholipid.含磷的类脂物质,种类甚多,在活细胞的结构和代谢方面起重要作用。在本发明中使用的磷脂可以是天然的,也可以是合成的,可以是饱和系列、不饱和系列、对称型、非对称型、PEG结合磷脂,结合癌细胞靶向官能团转铁蛋白(transferrin)的磷脂,结合叶酸靶向给药基团的磷脂,结合多糖的磷脂等,其基本分子结构中含有极性部分和非极性部分。分子的非极性部含有两个脂肪酸的长烃链(R1和R2),所述的R1和R2的长烃链可以是对称的,非对称的,饱和的,非饱和的,链长在C10至C18。极性部分由磷脂酰和终端单元X组成,磷脂可根据极性头的不同来分类。如下式表示。
Y为H、Na或NH4。
例如,X=H,构成最简单的磷脂酸;X为2-三甲胺基乙基(胆碱基),叫做磷脂酰胆碱(卵磷脂的主要成分)。其他如磷脂酰甘油、磷脂酰油、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂主要成分)、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、多烯磷脂酰胆碱、磷脂酰PEG衍生物、磷脂酰叶酸衍生物、磷脂酰转铁蛋白衍生物、磷脂酰抗体衍生物、磷脂酰多糖衍生物或磷脂酰多肽衍生物等。
醇:乙醇、乙二醇、丙醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇、丁二醇、二丙烯乙二醇或它们的任意混合物。
本发明的制剂可用于治疗恶性肿瘤,可以注射、喷雾或透皮给药。
附图说明
图1.本发明实施例1的含有弹性纳米囊泡的制剂透射电镜照片。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明内容,但是不局限本发明。除非另有说明,比例是指重量比,百分数是指重量百分数,百分比是指占总体积的比例,粒径测定是在室温下进行。
实施例1~6
将大豆卵磷脂和紫杉醇、0.1%维生素E用适量乙醇溶解,混合均匀后,通氮气使乙醇挥发,然后加入一定量含有胆酸钠的5mM磷酸缓冲液pH 6.5,并加入异丙醇,使异丙醇占总体积的10%,室温搅拌1小时,然后水浴超声30分钟,得到含有弹性纳米囊泡的制剂,其中该弹性纳米囊泡悬浮在上述成分混合形成囊泡后剩余的各种成分的混合溶液中。其中,大豆卵磷脂和胆酸钠的含量如下表,紫杉醇含量为0.2%,异丙醇的含量为10%。
用Sephadex G-50凝胶分离游离药物与囊泡,使用HPLC检测包封率,用激光粒度光散射仪测定粒径。样品1含有弹性纳米囊泡的制剂透射电镜照片如图1所示。
表1磷脂与胆酸钠含量
表2样品1~6的包封率与粒径
样品序号 | 包封率 | 粒径nm |
1 | 73.3% | 120 |
2 | 67.0% | 153 |
3 | 81.1% | 186 |
4 | 86.75% | 194 |
5 | 91.56% | 217 |
6 | 93.20% | 232 |
实施例7~8
将大豆磷脂(磷脂酰胆碱>92%)和多烯紫杉醇、棕榈酸抗坏血酸酯和维生素E用适量乙醇溶解,混合均匀后,旋转蒸发使乙醇挥发,然后加入一定量含有胆酸钠的水溶液,并加入乙醇,在室温搅拌1小时,然后水浴超声30分钟,得到含有弹性纳米囊泡的制剂,该弹性纳米囊泡悬浮在上述成分混合形成囊泡后剩余的各种成分的混合溶液中。其中,大豆卵磷脂和胆酸钠的含量如下表,多烯紫杉醇含量为0.2%,棕榈酸抗坏血酸酯为0.1%,维生素E0.1%,乙醇的含量为20%。
用Sephadex G-50凝胶分离游离药物与囊泡,使用HPLC检测包封率,用激光粒度光散射仪测定粒径。
表3磷脂与胆酸钠含量
表4样品1~2的包封率与粒径
样品序号 | 包封率 | 粒径nm |
1 | 82.4% | 72 |
2 | 87.5% | 113 |
实施例9~12
将大豆卵磷脂(磷脂酰胆碱>92%)和一定量多烯紫杉醇,活性维生素D3(增加多烯紫杉醇活性的抗癌效果)用乙醇溶解,混合均匀后,旋转蒸发除掉乙醇,加入去氧胆酸钠的5mM磷酸缓冲液(pH 6.8),加入乙二醇,在室温搅拌超声1小时,得到半透明的含有弹性纳米囊泡的制剂,该弹性纳米囊泡悬浮在上述成分混合形成囊泡后剩余的各种成分的混合溶液中。包封率和外观如表6。其中,大豆卵磷脂7%,活性维生素D3为1%,多烯紫杉醇含量如表5,去氧胆酸钠1.5%,乙二醇的含量为20%。
表5多烯紫杉醇含量
样品序号 | 多烯紫杉醇 |
1 | 0.1% |
2 | 0.2% |
3 | 0.3% |
4 | 0.5% |
表6样品1~4的包封率与外观
样品序号 | 包封率% | 外观 |
1 | 105.3 | 透明 |
2 | 84.3 | 透明 |
3 | 88.1 | 有沉淀物 |
4 | 42.9 | 有沉淀物 |
Claims (10)
1.一种含有紫杉醇或多烯紫杉醇的弹性纳米囊泡制剂,其特征是:该制剂至少含有以下成分,均为重量百分比:3~15%磷脂、0.3~5%胆酸钠或去氧胆酸钠、0.01~5%紫杉醇或多烯紫杉醇以及5~30%醇,其余为水或磷酸盐缓冲液。
2.根据权利要求1所述的弹性纳米囊泡制剂,其特征是:所述的弹性纳米囊泡制剂中含有抗氧化剂和/或稳定剂,其中抗氧化剂和/或稳定剂在制剂中的含量小于3wt%。
3.根据权利要求2所述的弹性纳米囊泡制剂,其特征是:所述的抗氧化剂是维生素E、抗坏血酸、酯化抗坏血酸或它们的任意混合物;所述的稳定剂是苯酚、苯甲酚或它们的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的弹性纳米囊泡制剂,其特征是:所述的弹性纳米囊泡具有一层或几层磷脂双分子层组成的膜。
5.根据权利要求1或2所述的弹性纳米囊泡制剂,其特征是:其特征是:所述的弹性纳米囊泡的直径在30~500nm。
6.根据权利要求1所述的弹性纳米囊泡制剂,其特征是:所述的磷脂的基本分子结构中含有极性部分和非极性部分,分子的非极性部含有两个脂肪酸的长烃链,该长烃链是对称的,非对称的,饱和的,非饱和的,链长在C10至C18;极性部分由磷脂酰和终端单元组成。
7.根据权利要求6所述的弹性纳米囊泡制剂,其特征是:所述的磷脂是磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、多烯磷脂酰胆碱、磷脂酰PEG衍生物、磷脂酰叶酸衍生物、磷脂酰转铁蛋白衍生物、磷脂酰抗体衍生物、磷脂酰多糖衍生物或磷脂酰多肽衍生物。
8.根据权利要求1所述的弹性纳米囊泡制剂,其特征是:所述的醇是乙醇、乙二醇、丙醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇、丁二醇、二丙烯乙二醇或它们的任意混合物。
9.一种根据权利要求1~8任一项所述的弹性纳米囊泡制剂的制备方法,其特征是,该方法包括以下步骤:
(1).称取磷脂、紫杉醇或多烯紫杉醇,用乙醇溶解后,用旋转蒸发仪或通氮气使乙醇挥发得脂质膜;
(2).将水溶性成分胆酸钠或去氧胆酸钠溶于0.5mM~10mM的磷酸缓冲液或水中;
(3).将步骤(2)得到的产物与步骤(1)除去乙醇的产物混合,加入醇,高压匀浆器粉碎或超声搅拌混合,得到含有紫杉醇或多烯紫杉醇的弹性纳米囊泡制剂,该制剂含有3~15wt%磷脂、0.3~5wt%胆酸钠或去氧胆酸钠、0.01~5wt%紫杉醇或多烯紫杉醇以及5~30wt%醇,其余为水或磷酸盐缓冲液。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征是:在步骤(1)溶解磷脂时加入抗氧化剂和/或稳定剂,其中抗氧化剂和/或稳定剂在制剂中的含量小于3wt%。
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