RU2734236C2 - Композиции бендамустина и циклополисахарида - Google Patents

Композиции бендамустина и циклополисахарида Download PDF

Info

Publication number
RU2734236C2
RU2734236C2 RU2016124871A RU2016124871A RU2734236C2 RU 2734236 C2 RU2734236 C2 RU 2734236C2 RU 2016124871 A RU2016124871 A RU 2016124871A RU 2016124871 A RU2016124871 A RU 2016124871A RU 2734236 C2 RU2734236 C2 RU 2734236C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bendamustine
cyclodextrin
beta
composition
cyclopolysaccharide
Prior art date
Application number
RU2016124871A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016124871A (ru
RU2016124871A3 (ru
Inventor
Попек Томаз
Пател Кишоре
Алахов Валерий
Пиетрзински Грзегорз
Original Assignee
Софткемо Фарма Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42631521&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2734236(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Софткемо Фарма Корп. filed Critical Софткемо Фарма Корп.
Publication of RU2016124871A publication Critical patent/RU2016124871A/ru
Publication of RU2016124871A3 publication Critical patent/RU2016124871A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2734236C2 publication Critical patent/RU2734236C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим (а) бендамустин и (б) заряженный циклополисахарид. Такие композиции обладают неожиданно высокой необходимой стабильностью в реактивной окружающей среде, такой как плазма, в сочетании с нужной противораковой активностью. Указанные композиции пригодны для инъекционного или инфузионного введения пациентам, нуждающимся в терапии бендамустином. 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 9 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим бендамустин и заряженный циклополисахарид.
Уровень техники
Бендамустин, 4-[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил] бутановая кислота, используется при лечении лейкемии и определенных лимфом. Тем не менее, это соединение имеет ограниченную стабильность в плазме, вследствие чего требуются высокие или повторяющиеся дозы для достижения терапевтического эффекта. Таким образом, существует необходимость в создании лекарственных форм указанного средства, которые будут иметь повышенную стабильность.
Предпринимались попытки увеличить стабильность бендмустина путем образования комплексов бендамустина с полимерными материалами. Однако, при использовании такого подхода был достигнут лишь незначительный успех. Так, Пенчева с соавторами (Pencheva et al. "HPLC study on the stability of bendamustine hydrochloride immobilized onto polyphosphoesters" J. Pharma. Biomed. Anal. 2008) пытались улучшить стабильность бендамустина путем образования его комплексов со сложными полифосфоэфирами. Однако, на Рис. 2 в указанной статье показано, что даже наиболее стабильный комплекс распадается до полной log точки (90%) в течение около 45 минут при рН 7.
Практически аналогичным образом Ивджин (Evjen "Development of Improved Bendamustin-Liposomes" Masters Thesis. University of Tromso, 2007) применяли двойное асимметричное центрифугирование для включения бендамустина в липосомы. Согласно данным, приведенным в Табл. 18 (стр. 79), эти композиции обеспечивают лишь незначительное увеличение стабильности по сравнению со свободным бендамустином (20 минутный период полураспада по сравнению с 14 минутным периодом полураспада для свободного бендамустина при растворении в культуральной клеточной среде).
Соответственно, существует необходимость в разработке улучшенных композиций бендамустина, которые обладают повышенной стабильностью в водных растворах, в особенности, в плазме.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) бендамустин и (b) заряженный полисахарид. Такая композиция неожиданно обеспечивает нужную стабильность в реактивной окружающей среде, такой, как плазма, в сочетании с желаемой противоопухолевой активностью. Такая композиция пригодна для инъекционного или инфузионного введения пациентам, нуждающимся в лечении бендамустином.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции, включающей: (а) бендамустин и (b) заряженный полисахарид.
Предпочтительно, соотношение активного ингредиента к циклополисахариду по весу, составляет, приблизительно, от 1:12500 до, приблизительно, 1:25; более предпочтительно, приблизительно от 1:5000 до, приблизительно, 1:50; и еще более предпочтительно, приблизительно, от 1:2500 до, приблизительно, 1:75, и наиболее предпочтительно, приблизительно, от 1:1500 до, приблизительно, 1:100.
Циклополисахариды
Циклополисахариды, которые могут использоваться для осуществления настоящего изобретения, включают циклодекстрины, цикломаннины, циклоалтрины, циклофруктины и им подобные соединения. Предпочтительно, циклополисахариды включают от 6 до 8 сахаридных единиц. Одними из предпочтительных полисахаридов, используемых при осуществлении изобретения, являются циклодекстрины.
Циклодекстрины являются циклическими олиго-1-4-альфа-D-глюкопиранозами, включающими, по меньшей мере, 6 сахаридных единиц. Наиболее широко известные циклодекстрины содержат шесть, семь или восемь сахаридных единиц. Циклодекстрины, содержащие шесть сахаридных единиц, известны как альфа-циклодекстрины; циклодекстрины, содержащие семь сахаридных единиц, известны как бета-циклодекстрины, и циклодекстрины, содержащие восемь сахаридных единиц, известны как гамма-цикл од екстрины. Предпочтительными циклодекстринами являются бета-циклодекстрины.
Циклополисахариды, согласно изобретению, модифицируют с помощью одной или более групп, несущих заряд. Такие группы могут быть анионными, в этом случае стабилизирующий агент является катионным; такие группы могут быть и катионными, в этом случае стабилизирующий агент является анионным. Предпочтительные анионные группы включают карбоксильную, сульфонильную и сульфатную группы; предпочтительные катионные группы включают группы четвертичного аммония.
Используемый здесь термин "заряженный циклополисахарид" относится к циклополисахариду с одной или более гидроксильными группами, замещенными фрагментом, несущим заряд. Такая молекула сама по себе может представлять собой группу, несущую заряд (например, такую, как сульфонильная группа), или может включать органическую молекулу (например, молекулу C1-С6 алкила или C1-С6 алкилового эфира), замещенную одним или более фрагментом, несущим заряд. Предпочтительные замещенные циклополисахариды включают, без ограничений указанными, сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, бета-циклодекстрин, замещенный 2-гидрокси-N,N,N-триметилпропанаммонием, карбоксиметилированный бета-циклодекстрин, О-фосфатированный бета-циклодекстрин, сукцинил-(2-гидрокси)пропил-бета-циклодекстрин, сульфопропилированный бета-циклодекстрин, гептакис(6-амино-6-деокси)бета-циклодекстрин, О-сульфатированный бета-циклодекстрин и 6-монодеокси-6-моно(3-гидрокси)пропиламино-b-циклодекстрин; при этом наиболее предпочтительным является сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина.
Эксципиенты (наполнители)
Композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, также могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители, такие, как сахара, полиспирты, растворимые полимеры, соли и липиды.
Сахара и полиспирты, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают, без ограничений указанными, лактозу, сахарозу, маннитол и сорбитол.
Примеры растворимых сополимеров, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают полиоксиэтилен, полоксамеры, поливинилпирролидон и декстран.
К полезным солям относятся, без ограничений указанными, хлорид натрия, хлорид магния и хлорид кальция.
Липиды, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, без ограничений указанными, включают жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот и глицерина, гликолипиды и фосфолипиды.
Получение композиции
Композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть приготовлены путем растворения твердого бендамустина в водном растворе циклополисахарида или путем смешивания водного раствора циклополисахарида с водным базовым раствором бендамустина. Полученную таким образом смесь затем интенсивно перемешивают и, необязательно, подвергают воздействию ультразвуковых волн для получения гомогенного и уравновешенного водного раствора. В том случае, когда циклополисахарид представляет собой циклодекстрин, предпочтительно, водный раствор циклодекстрина, используемый для приготовления композиции, содержит, по крайней мере, 4% циклодекстрина; более предпочтительно, такой раствор содержит, по крайней мере, 10% циклодекстрина.
Наполнитель (если таковой присутствует), предпочтительно, вводят в композицию, добавляя их к предварительно приготовленному водному гомогенному и уравновешенному раствору бендамустина с циклополисахаридом. Такие агенты могут добавляться как в виде чистых веществ, так и в виде водных растворов; предпочтительно их перемешивают путем аккуратного встряхивания.
Предпочтительно, конечную композицию фильтруют перед использованием для инъекционного введения.
Композиция, при необходимости, может быть лиофилизирована для получения твердого материала, пригодного для растворения в инъекционной среде перед использованием.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, заявленную композицию приготавливают путем смешивания ингредиентов и инкубации.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, заявленную композицию получают путем смешивания компонентов и последующей ультразвуковой обработкой смеси.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, заявленную композицию получают путем смешивания компонентов, инкубации и последующей лиофилизации полученного продукта.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, заявленную композицию получают путем смешивания компонентов, последующей ультразвуковой обработкой смеси и лиофилизации конечного продукта.
Композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, обладают повышенной стабильностью в водном растворе и при введении в плазму, как in vivo, так и in vitro. Таким образом, такие композиции будут иметь более продолжительный период полувыведения из плазмы, чем свободный бендамустин; период полувыведения бендамустина таким образом может быть увеличен более чем на 50%, предпочтительно, более чем на 100%.
Кроме того, композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, как неожиданно было показано, обладают улучшенной противоопухолевой активностью по сравнению с композициями, содержащими только бендамустин.
Примеры.
Пример 1. Получение композиции бендамустина с натриевым сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина.
6 мг бендамустин гидрохлорида растворяют в 1 мл 20% (вес/вес) раствора натриевого сульфобутилового эфира β-циклодекстрина. Раствор инкубируют при 20°С в течение 15 минут на ультразвуковой бане.
Пример 2. Получение композиции бендамустина с натриевым сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина
6 мг Бендамустин гидрохлорида растворяют в 1 мл 30% вес/вес раствора натриевого сульфобутилового эфира β-циклодекстрина. Раствор предварительно инкубируют при 10°С в течение 15 минут на ультразвуковой бане
Пример 3. Получение композиции бендамустина с 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином
6 мг бендамустин гидрохлорида растворяют в 1 мл 20% (вес/вес) раствора 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина. Раствор инкубируют при 20°С в течение 15 минут на ультразвуковой бане.
Пример 4. Получение композиции бендамустина с натриевым сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина
6 мг бендамустин гидрохлорида и 8,5 мг маннитола растворяют в 0,8 г 50% (вес/вес) раствора натриевого сульфобутилового эфира -β-циклодекстрина. Раствор инкубируют при 20°С в течение 15 минут на ультразвуковой бане
Пример 5. Получение композиции бендамустина с натриевым сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина
2,5 мг бендамустин гидрохлорида и 4,3 мг маннитола растворяют в 0,800 г 50% (вес/вес) раствора натриевого сульфобутилового эфира β-циклодекстрина. Раствор взбалтывают при 20°С в течение 90 минут и затем инкубируют в течение 30 минут на ультразвуковой бане.
Пример 6. Получение композиции бендамустина с натриевым сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина ("SBECD")
400 мг раствора натриевого сульфобутилового эфира β-циклодекстрина смешивают с 0,6 мл воды и встряхивают до полного растворения. 16 мг бендамустин гидрохлорида и 27,3 мг маннитола добавляют к полученному раствору и взбалтывают в течение 90 минут. Продукт хранят при 4°С. Оценивают содержание бендамустина в продукте при помощи аналитической RP-HPLC, как описано ниже. 10 мкл образцы разделяют на колонке Waters SymmetryShield RP-18 3,5 мкм (4,6×50 мм) при скорости потока 1,5 мл/минуту в ацетонитрил-водном градиенте, содержащем 0,1% TFA. Пик определяют путем регистрации поглощения УФ излучения при 260 нм. Область пика бендамустина используют для оценки степени стабильности лекарства, трехкратно. Площадь под пиковой кривой для бендамустина через 24 часа составляет 101,8% от исходной (стандартное отклонение 2%).
Пример 7. Цитотоксичность композиций бендамустина
Клетки линий Н460 (клетки рака легких), RPMI8226 (клетки множественной миеломы) и MDA-MB-231 (клетки твердой опухоли карциномы груди человека) культивируют в подходящей среде, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) и антибиотики.
Через 24 ч к клеточным культурам добавляют бендамустин (ВМ); ВМ в присутствии натриевого сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD) в различных концентрациях и клетки выращивают в течение трех дней. Цитотоксичность лекарственного средства оценивают при помощи методики WST-1.
Величины IC50 определяют для бендамустина и бендамустина с SBECD. В Таблице 1 показано увеличение активности ВМ, которое происходит при комбинировании лекарственного средства с SBECD. Для оценки изменений цитотоксической активности ВМ рассчитывают соотношения IC50 ВМ к IC50 ВМ в SBECD. Для каждой клеточной линии указанные соотношения соответствуют средним величинам в 3-12 независимых исследованиях
Figure 00000001
Композиция на основе SBECD позволяет увеличить активность ВМ, уменьшая его IC50.
Для указанных трех клеточных линий величины IC50 для ВМ в среднем уменьшаются в 1,2-1,6 раза при введении композиций с SBECD.
Пример 8. Химическая стабильность бендамустина в композиции с сульфобутиловым эфиром бета-циклодекстрина (SBECD)
4% SBECD (вес/вес) в фосфатном буфере (SBECD/PB) получают путем растворения SBECD в 5 мМ фосфатного буфера и доведения величины рН до 7,2.
Получают и тестируют следующие композиции: Контроль: 0,6 мг/мл бендамустин гидрохлорида (ВМ) в воде; получают путем растворения ВМ в 5 мМ фосфатного буфера (РВ), рН 7,2.
Композиция 30-1: 0,6 мг/мл ВМ в 4% SBECD, полученная путем растворения ВМ в SBECD/PB
Композиции инкубируют при 25°С и периодически анализируют при помощи HPLC, как описано ниже. 10 - мкл образцы разделяют при помощи HPLC на колонке Waters SyrnmetryShield RP-18, 3,5 мкм (4,6×50 мм) при скорости потока 1,5 мл/мин в ацетонитрил-водном градиенте, содержащем 0,1% TFA. Пик определяют путем регистрации поглощения УФ излучения при 260 нм. Область пика бендамустина используют для оценки скорости разрушения лекарственного средства в кинетической модели первого уровня. Результаты, выраженные через период полувыведения (Т1/2), представлены в Таблице 2 ниже.
Figure 00000002
Результаты показывают, что SBECD увеличивает стабильность ВМ в растворе ВМ и SBECD (период полувыведения или деградации бендамустина в комплексе с SBECD увеличивается с 44 мин. до 642 мин.)
Пример 9. Химическая стабильность бендамустина в плазме
В гепаринизированную человеческую плазму, 20 мкл гепарина на 780 мкл плазмы, вводят следующие композиции бендамустина (ВМ):
Контроль: 0.6 мг/мл бендамустин гидрохлорида (ВМ) в воде; получают путем растворения бендамустина в воде.
Композиция 31-А: 0,6 мг/мл ВМ в 4% SBECD, полученная путем растворения ВМ в 4% (вес/вес) растворе SBECD в воде.
Композиция 31-В: 0,6 мг/мл ВМ в 8% SBECD, полученная путем растворения ВМ в 8% (вес/вес) растворе SBECD в воде.
Композиция 31-С: 0,6 мг/мл ВМ в 20% SBECD, полученная путем растворения ВМ в 20% (вес/вес) растворе SBECD в воде.
Композиция 31-D: 0,6 мг/мл ВМ в 40% SBECD, полученная путем растворения ВМ в 40% (вес/вес) растворе SBECD в воде.
Первоначальная концентрация бендамустина в плазме после его введения составляет 0,015 мг/мл. Образцы плазмы инкубируют при 37°С. Периодически из плазмы забирают образец объемомо 50 мкл и переносят его в 200 мкл 100 мМ раствора HCl в ацетонитриле, смешивают и центрифугируют. 50 мкл супернатанта разводят 20 раз 95% ацетонитрилом, затем 20 мкл разведенных образцов сепарируют на колонке Waters SymmetryShield RP18, 3,5 мкм (4,6×50 мм), используя градиент ацетонитрила (0,1% TFA) в воде (0,1% TFА), скорость потока 1,5 мл/мин. Пик определяют путем регистрации флуоресценции с угасанием при 327 нм и эмиссией при 420 нм. Область пика бендамустина используют для оценки скорости разрушения лекарствненого средства в кинетической модели первого уровня. Результаты, выраженные через величину периода полувыведения (Т1/2), представлены в Таблице 3 ниже.
Figure 00000003
Figure 00000004
Результаты свидетельствуют о том, что SBECD увеличивает стабильность ВМ в плазме от 134 мин. do 242 мин. относительно контроля (ВМ).
Все примеры приведены исключительно с иллюстративной целью и не ограничивают объем притязаний.

Claims (6)

1. Композиция с противоопухолевой активностью для инъекционного или инфузионного введения, включающая бендамустин и заряженный циклополисахарид, причем заряженный циклополисахарид имеет одну или более анионных групп, которые выбирают из группы, включающей сульфатные или сульфонильные группы, и указанный циклополисахарид является бета-циклодекстрином.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что циклополисахарид представляет собой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, сульфопропилированный бета-циклодекстрин или О-сульфатированный бета-циклодекстрин.
3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что циклополисахарид представляет собой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соотношение бендамустина к циклополисахариду по весу составляет от 1:250 до 1:25.
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит маннитол.
6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что бета-циклодекстрин представляет собой натриевый бета-циклодекстрин.
RU2016124871A 2009-02-25 2010-02-24 Композиции бендамустина и циклополисахарида RU2734236C2 (ru)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20854109P 2009-02-25 2009-02-25
US61/208,541 2009-02-25
US26994409P 2009-07-01 2009-07-01
US61/269,944 2009-07-01
US27136409P 2009-07-20 2009-07-20
US61/271,364 2009-07-20
US27929309P 2009-10-19 2009-10-19
US61/279,293 2009-10-19
US12/711,979 US8436032B2 (en) 2009-02-25 2010-02-24 Bendamustine cyclopolysaccharide compositions
US12/711,979 2010-02-24

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011138844/15A Division RU2591804C2 (ru) 2009-02-25 2010-02-24 Композиции бендамустина и циклополисахарида

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016124871A RU2016124871A (ru) 2018-12-04
RU2016124871A3 RU2016124871A3 (ru) 2019-11-11
RU2734236C2 true RU2734236C2 (ru) 2020-10-13

Family

ID=42631521

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016124871A RU2734236C2 (ru) 2009-02-25 2010-02-24 Композиции бендамустина и циклополисахарида
RU2011138844/15A RU2591804C2 (ru) 2009-02-25 2010-02-24 Композиции бендамустина и циклополисахарида

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011138844/15A RU2591804C2 (ru) 2009-02-25 2010-02-24 Композиции бендамустина и циклополисахарида

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8436032B2 (ru)
EP (2) EP2792369B1 (ru)
JP (1) JP5654498B2 (ru)
KR (1) KR101798951B1 (ru)
CN (2) CN102421451B (ru)
AU (1) AU2010217297A1 (ru)
CA (1) CA2753641C (ru)
ES (2) ES2675620T3 (ru)
HU (1) HUE038234T2 (ru)
NO (1) NO2792369T3 (ru)
RU (2) RU2734236C2 (ru)
WO (1) WO2010097700A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102421451B (zh) 2009-02-25 2013-11-06 休普拉特克药品有限公司 苯达莫司汀环多糖组合物
US8609707B2 (en) 2010-01-28 2013-12-17 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
WO2011103150A2 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Cephalon, Inc. Lyophilized preparations of bendamustine
US20110207764A1 (en) * 2010-02-23 2011-08-25 Valery Alakhov Cyclopolysaccharide compositions
US8383663B2 (en) * 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
AP3656A (en) * 2011-09-18 2016-04-04 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions
AR092790A1 (es) 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
SI2827862T1 (sl) 2012-03-20 2024-03-29 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulacije bendamustina
HRP20230276T1 (hr) 2012-03-20 2023-04-28 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Tekući pripravci bendamustina za uporabu u postupku liječenja stanja koja reagiraju na bendamustin kod pacijenata kojima za primjenu trebaju reducirani volumeni
US20230241218A1 (en) * 2012-07-10 2023-08-03 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
AU2013352141B2 (en) * 2012-11-30 2018-04-05 The Regents Of The University Of California Anticonvulsant activity of steroids
CA2922099C (en) * 2013-08-27 2022-11-29 Vasilios VOUDOURIS Bendamustine pharmaceutical compositions
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
WO2019068904A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Tube Pharmaceuticals Gmbh ORAL ADMINISTRATION OF BENDAMUSTINE FORMULATIONS
US11730815B2 (en) * 2018-11-26 2023-08-22 Good Health, Llc Stable liquid pharmaceutical compositions comprising bendamustine
US20220304983A1 (en) * 2020-04-09 2022-09-29 Bika Biotech (Guangzhou) Co., Ltd Bendamustine composition and use thereof
CN111557904A (zh) * 2020-04-09 2020-08-21 比卡生物科技（广州）有限公司 苯达莫司汀组合物及其用途
US20240148696A1 (en) 2022-10-25 2024-05-09 Softkemo Pharma Inc. Lyophilized bendamustine-cyclodextrin composition

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD159289A1 (de) * 1981-06-01 1983-03-02 Uwe Olthoff Verfahren zur herstellung stabiler injektionsloesungen von n-lostverbindungen
WO2006076620A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions for lyophilisation
US20070116729A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Palepu Nageswara R Lyophilization process and products obtained thereby
RU2388462C2 (ru) * 2003-12-31 2010-05-10 Сайдекс, Инк. Ингаляционная композиция, содержащая сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и кортикостероид

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407079B1 (en) * 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5068226A (en) * 1987-12-07 1991-11-26 Cyclex, Inc. Pharmaceutical preparations containing cyclodextrins and their use in iontophoretic therapies
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
DE59607089D1 (de) * 1995-03-10 2001-07-19 Roche Diagnostics Gmbh Polypeptid-enthaltende pharmazeutische darreichungsformen in form von mikropartikeln und verfahren zu deren herstellung
PT814778E (pt) * 1995-03-10 2001-11-30 Roche Diagnostics Gmbh Formas de administracao farmaceuticas contendo polipeptidos sob a forma de microparticulas e processo para a sua preparacao
US6624141B1 (en) * 1999-03-17 2003-09-23 The Regents Of The University Of Michigan Protamine fragment compositions and methods of use
DE10204792A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Lyophilisierte Zubereitung enthaltend Immuncytokine
RU2321597C2 (ru) * 2002-04-19 2008-04-10 Новартис Аг Биоматериал, способ его приготовления и его применение, медицинское средство, имплантат и вкладыш
BR0317888A (pt) * 2002-12-31 2005-12-06 Altus Pharmaceuticals Inc Cristais do hormÈnio do crescimento humano e processos para preparação dos mesmos
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
WO2005120551A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal formulations of interferon beta free of stabilizers that are proteins or polypeptides
WO2006013084A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-09 Royal College Of Surgeons In Ireland Phenytoin formulations, and uses thereof in wound healing
JP2008519032A (ja) * 2004-11-03 2008-06-05 キュラジェン コーポレイション Ｆｇｆ−２０の調合物、生成方法および使用
MX2007005361A (es) * 2004-11-05 2008-01-11 Cephalon Inc Tratamientos para cancer.
US20060128653A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of decitabine
UA94036C2 (ru) * 2005-01-14 2011-04-11 Сефалон, Инк. Фармацевтическая композиция бендамустина, предназначенная для лиофилизации
DK1848813T3 (da) * 2005-01-28 2013-07-15 Univ Brigham Young Aktivering af bakterielt glycolipid fra CD1D-begrænsede NKT-celler
CN1846685A (zh) 2006-01-25 2006-10-18 济南帅华医药科技有限公司 含苯达莫司汀和其增效剂的缓释注射剂
US20100143481A1 (en) 2006-11-08 2010-06-10 Dinesh Shenoy Method of preparing solid dosage forms of multi-phasic pharmaceutical compositions
US8425459B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
CA2679919C (en) * 2007-03-02 2015-12-15 University Of Wollongong Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents
CN101219113A (zh) 2008-01-28 2008-07-16 济南帅华医药科技有限公司 含苯达莫司汀的复方抗癌缓释注射剂
CN102421451B (zh) 2009-02-25 2013-11-06 休普拉特克药品有限公司 苯达莫司汀环多糖组合物
CN101606934B (zh) 2009-07-27 2011-09-28 江苏奥赛康药业有限公司 盐酸苯达莫司汀组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD159289A1 (de) * 1981-06-01 1983-03-02 Uwe Olthoff Verfahren zur herstellung stabiler injektionsloesungen von n-lostverbindungen
RU2388462C2 (ru) * 2003-12-31 2010-05-10 Сайдекс, Инк. Ингаляционная композиция, содержащая сульфоалкиловый эфир циклодекстрина и кортикостероид
WO2006076620A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions for lyophilisation
US20070116729A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Palepu Nageswara R Lyophilization process and products obtained thereby

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. Arun et al., Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review, Sci Pharm. 2008; 76: 567-598. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016124871A (ru) 2018-12-04
NO2792369T3 (ru) 2018-09-15
RU2591804C2 (ru) 2016-07-20
EP2400987A4 (en) 2012-08-22
WO2010097700A1 (en) 2010-09-02
RU2016124871A3 (ru) 2019-11-11
CA2753641C (en) 2014-09-16
US8436032B2 (en) 2013-05-07
ES2675620T3 (es) 2018-07-11
JP5654498B2 (ja) 2015-01-14
KR20120015294A (ko) 2012-02-21
EP2400987A1 (en) 2012-01-04
RU2011138844A (ru) 2013-04-10
US8703964B2 (en) 2014-04-22
CN102421451B (zh) 2013-11-06
KR101798951B1 (ko) 2017-11-20
EP2792369A1 (en) 2014-10-22
CA2753641A1 (en) 2010-09-02
AU2010217297A1 (en) 2011-10-20
JP2012519657A (ja) 2012-08-30
HUE038234T2 (hu) 2018-10-29
EP2792369B1 (en) 2018-04-18
ES2525257T3 (es) 2014-12-19
CN102935080A (zh) 2013-02-20
CN102421451A (zh) 2012-04-18
EP2400987B1 (en) 2014-09-03
US20100216858A1 (en) 2010-08-26
US20130190372A1 (en) 2013-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2734236C2 (ru) Композиции бендамустина и циклополисахарида
WO2007095850A1 (fr) Composition pharmaceutique de docétaxel, préparation et utilisation
AU2019219792B2 (en) Bendamustine anionic-cationic cyclopolysaccharide compositions
KR20090084925A (ko) 피모벤단과 사이클로덱스트린의 복합물을 포함하는 액상 제제
WO2018233095A1 (zh) 具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法
AU2013377404B2 (en) Composition of cabazitaxel and sulfobutylether beta-cyclodextrin
CN113616620A (zh) 安罗替尼白蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途、及包含其的制剂
CN101590029B (zh) 一种丙泊酚组合物
CN102716095B (zh) 一种紫杉醇囊泡型磷脂凝胶注射剂
CN103040745B (zh) 一种环磷腺苷葡胺脂质体注射剂
CN115154422B (zh) Cd44靶向和ros响应的纳米胶束药物组合物及制备方法与应用
CN112451475B (zh) 一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶
CN105287405A (zh) 阿苯达唑纳米脂质体冻干粉及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20190624

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20190813