CN101406454A - 低分子量壳聚糖修饰的脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域,具体公开了新型药物载体——低分子量壳聚糖修饰脂质体及其制备方法。本发明的低分子量壳聚糖修饰脂质体由磷脂、胆固醇、低分子量壳聚糖、药物和其他添加剂组成。该载体可以和药物组合制成用于临床各种用途的药物制剂。低分子量壳聚糖修饰脂质体与普通脂质体相比,具有独特的特性,能够改善药物的吸收和转运,提高生物利用度,提高缓释与长效作用,实现靶向给药作用,并能够降低药物的毒副作用,减少给药频率,提高患者的顺应性和方便给药,且制备方法比较便利,适合工业化生产,在药物制剂领域将极具应用价值。
Description
技术领域:
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及低分子量壳聚糖修饰的脂质体及其制备方法。
背景技术:
壳聚糖是唯一天然来源的正电性多糖,具有优良的生物性能,例如:生物膜黏附性、促进药物吸收、良好的生物相容性、具有抗菌活性等。但缺点是在生理条件下不溶于水。为改善其水溶性,人们进行了大量的研究对其进行修饰,主要有季铵化、羧甲基化和硫酸酯化衍生物等。壳聚糖分子上大量的羟基和氨基,会形成分子间和分子内氢键。当壳聚糖降解后,分子量降低,分子内的氢键作用减弱,容易与溶剂分子作用,且分子构象发生变化,从而使溶解性得到显著改善。因此,低分子量壳聚糖(Low molecular weight chitosan)具有良好的水溶性,并具有一系列独特的生物功能。
脂质体是一种新型的生物相容性药物载体,经过近年来不断的研究,已逐渐开始进入临床应用,具有良好的前景。脂质体能够增强药物的溶解性、实现靶向给药、降低药物毒副作用、实现缓释和长效给药、提高药物的稳定性、提高药物的跨膜转运、提高生物利用度等,具有极强的实用价值。
本发明所述的低分子量壳聚糖修饰脂质体不仅结合了低分子量壳聚糖与脂质体的优点,且具有一系列独特的优势,是一种有价值的新型药物载体。
发明内容:
本发明的目的是提供一种低分子量壳聚糖修饰的脂质体及其制备方法。
本发明是通过如下技术方案完成的:
本发明的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,含以下组分及重量百分比:
磷脂 0.01%-90.00%
胆固醇 0.00%-65.00%
阴离子脂质 0.00%-89.99%
低分子量壳聚糖 0.0001%-99.00%
药物 0.00%-79.00%
水 0.00%-99.9899%
渗透压调节剂 0.00%-98.00%
冻干保护剂 0.00%-98.00%
抗氧剂 0.00%-79.00%。
本发明的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其中磷脂为两条脂肪烃链各含有8至26个饱和/或不饱和碳原子的天然来源、人工合成、人工半合成或人工修饰的磷脂类物质,选自大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、烷基醚磷脂酰胆碱中的一种或几种,或其中任何一种的衍生物的一种或几种。
本发明的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其中阴离子脂质为胆酸、胆酸钠、去氧胆酸钠、脂肪烃链各含有5至39个饱和或不饱和碳原子的天然来源、人工合成、人工半合成或人工修饰的脂肪酸及其盐类中的一种或几种。
本发明的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其特征在于使用低分子量对脂质体双分子膜进行包覆或修饰。
本发明的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其中低分子量壳聚糖为分子量为165至119000、脱乙酰度≥50%。
本发明的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其所包含的药物为胰岛素、降钙素、辅酶Q10、环孢素、猪脾肽、谷胱甘肽、氨碘肽、法可林、苄达赖氨酸、吡诺克辛钠、双氯芬酸钠、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、拓扑替康、氨甲喋呤中的一种。
本发明的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其中渗透压调节剂为:氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、壳聚糖、低分子量壳聚糖、甘油、玻璃酸钠、透明质酸中的一种或几种。
本发明的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其中冻干保护剂为:蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、壳聚糖、低分子量壳聚糖、亮氨酸中的一种或几种。
本发明的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其中抗氧剂为氢醌、羟基香豆素、α-生育酚、维生素C、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、去甲二氢愈创木酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或几种。
本发明的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,可进一步制成注射液、注射用冻干粉针、滴眼剂、凝胶剂、混悬剂、片剂、胶囊、软胶囊、吸入制剂、透皮制剂、植入剂中的一种。
本发明的低分子量壳聚糖修饰的脂质体制备方法如下:方法1:以一定量的磷脂、胆固醇、阴离子脂质、水、渗透压调节剂、冻干保护剂、抗氧剂和药物通过适当的方法制备成脂质体,例如:薄膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸发法、冻干法、单相溶剂冻干法、喷雾干燥法、高压匀质法、微射流法、主动载药法等。然后,将低分子量壳聚糖溶解于脂质体的水相中,通过静电力作用使低分子量壳聚糖连接于脂质体的表面。方法2:通过化学修饰将磷脂、胆固醇、阴离子脂质等其中的一种或几种与低分子量壳聚糖进行共价连接,形成低分子量壳聚糖衍生物。再以一定量的磷脂、胆固醇、低分子量壳聚糖衍生物、水、渗透压调节剂、冻干保护剂、抗氧剂和药物通过适当的方法制备成脂质体,例如:薄膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸发法、冻干法、单相溶剂冻干法、喷雾干燥法、高压匀质法、微射流法、主动载药法等。
初步研究表明,本发明的低分子量壳聚糖修饰脂质体作为眼用药物载体时能够延长药物的作用时间,促进药物的吸收,且无毒性和刺激性。以双氯芬酸钠为模型药物,以家兔为模型动物,考察低分子量壳聚糖修饰脂质体的体内药动学过程。动物实验如下:
目的:分子量壳聚糖修饰脂质体的眼部药动学研究
动物:新西兰白兔,体重2.5-3.0kg,雌雄不限。
试药:双氯芬酸钠脂质体、双氯芬酸钠低分子量壳聚糖修饰脂质体(实施例10)、双氯芬酸钠滴眼液(山东鲁抗辰欣药业有限公司,批号0705301)。规格均为每毫升含双氯芬酸钠1.0mg。
方法:家兔按时间点分组,眼睑内滴入样品50μL,闭合眼睑使药物分布均匀。于不同时间点处死,取房水房200μL置于离心管中,加入200μL甲醇,涡旋1min,离心(3000rpm、10min),取上清液于氮气流下吹干,残渣用100μL甲醇涡旋溶解,离心后进样HPLC分析。
结果:实验结果见表1和附图1。根据药物动力学计算结果,低分子量壳聚糖修饰脂质体的药时曲线下面积(AUC0-∞)分别为脂质体和滴眼液的2.47和4.03倍(即相对生物利用度),眼内半衰期(T1/2)分别为脂质体和滴眼液的1.75和2.64倍。
表1家兔眼部药动学参数(n=6,mean±SD)
结论:低分子量壳聚糖修饰脂质体能够大幅延长药物的作用时间,提高生物利用度,相对于常规的滴眼液和眼用脂质体取得了长足的进步,因此具有很大的实用价值和产业化前景。
本发明将低分子量壳聚糖连接于脂质体的表面,低分子量壳聚糖的修饰改变了脂质体的表面性质,并对其药物传递机制产生深远的影响,相对于普通脂质体,其在体内的分布、转运、释放、吸收、代谢等方面均有独特的性质。
低分子量壳聚糖修饰脂质体是一种非常有潜力的新型药物载体,能够促进药物的吸收和转运,提高生物利用度,提高缓释与长效作用,实现靶向给药作用,并能够降低药物的毒副作用,减少给药频率,提高患者的顺应性和方便给药,且制备方法比较便利,适合工业化生产,在药物制剂领域将极具应用价值。
附图说明:
图1为家兔房水中药物浓度-时间曲线(n=6)
◆-滴眼液;■-未修饰脂质体;▲-低分子量壳聚糖修饰脂质体。
具体实施方式:
实施例1
磷脂 500mg
胆固醇 100mg
磷脂酰丝氨酸 25mg
低分子量壳聚糖(分子量 150mg
5000)
降钙素 50mg
水 25mL
葡萄糖 400mg
甘露醇 1000mg
α-生育酚 10mg
制备方法:将处方量的磷脂、胆固醇、磷脂酰丝氨酸、降钙素和α-生育酚溶于适量乙醇中,置圆底烧瓶中,旋转蒸发使乙醇挥发完全,真空干燥12h成膜;将处方量葡萄糖与甘露醇溶于25mL水得水相;取20mL水相置于磷脂成膜的圆底烧瓶中,充分振摇使薄膜分散为脂质体混悬液,置高压乳匀机中,在600Bar压力下循环8次;将处方量低分子量壳聚糖溶于5mL水相,在搅拌下缓缓加入到上述脂质体中,室温搅拌20min,即得。
实施例2
磷脂 900mg
低分子量壳聚糖(分子量 10mg
4000)
拓扑替康 10mg
蔗糖 80mg
制备方法:处方量的磷脂、拓扑替康与10mL水置高剪切力乳化机中乳化7min得初乳;将蔗糖溶于5mL水中,加上述初乳混合均匀,置高压乳匀机中,在600Bar压力下循环8次得脂质体混悬液;将处方量低分子量壳聚糖溶于1mL去离子水,在搅拌下缓缓加入到上述脂质体中,室温搅拌20min,冷冻干燥除去水,即得。
实施例3
磷脂 240mg
胆固醇 650mg
多西他赛 20mg
低分子量壳聚糖(分子量 10mg
4000)
蔗糖 80mg
制备方法:将处方量的磷脂、胆固醇和多西他赛溶于适量乙醇中,置圆底烧瓶中,旋转蒸发使乙醇挥发完全,真空干燥12h成膜;将处方量葡萄糖与甘露醇溶于25mL水得水相;取20mL水相置于磷脂成膜的圆底烧瓶中,充分振摇使薄膜分散为脂质体混悬液,置高压乳匀机中,在600Bar压力下循环8次;将处方量低分子量壳聚糖溶于5mL水中,在搅拌下缓缓加入到上述脂质体中,室温搅拌20min,冷冻干燥除去水,即得。
实施例4
磷脂 0.1mg
磷脂酰丝氨酸 899.9mg
低分子量壳聚糖(分子量 10mg
4000)
蔗糖 90mg
制备方法:处方量的磷脂和磷脂酰丝氨酸溶于适量乙醇中,置圆底烧瓶中,旋转蒸发使乙醇挥发完全,真空干燥12h成膜;将处方量葡萄糖与甘露醇溶于25mL水得水相;取20mL水相置于磷脂成膜的圆底烧瓶中,充分振摇使薄膜分散为脂质体混悬液,置高压乳匀机中,在600Bar压力下循环8次;将处方量低分子量壳聚糖溶于5mL水相,在搅拌下缓缓加入到上述脂质体中,室温搅拌20min,冷冻干燥除去水,即得。
实施例5
磷脂 10mg
低分子量壳聚糖(分子量 990mg
4000)
制备方法:处方量的磷脂溶于适量乙醇中,置圆底烧瓶中,旋转蒸发使乙醇挥发完全,真空干燥12h成膜;将处方量低分子量壳聚糖溶于30mL水得水相,加入到磷脂成膜的圆底烧瓶中,充分振摇使薄膜分散为脂质体混悬液,置高压乳匀机中,在600Bar压力下循环8次,冷冻干燥除去水,即得。
实施例6
磷脂 90mg
低分子量壳聚糖(分子量 1mg
4000)
紫杉醇 10mg
水 999.899mL
制备方法:处方量的磷脂和紫杉醇溶于适量乙醇中,置圆底烧瓶中,旋转蒸发使乙醇挥发完全,真空干燥12h成膜,加入20mL水,充分振摇使薄膜分散为脂质体混悬液,置高压乳匀机中,在600Bar压力下循环8次;将处方量低分子量壳聚糖溶于5mL水,在搅拌下缓缓加入到上述脂质体中,室温搅拌20min,加入剩余量的水,混合均匀,即得。
实施例7
磷脂 130mg
胆固醇 20mg
低分子量壳聚糖(分子量 30mg
4000)
紫杉醇 20mg
蔗糖 9.8克
制备方法:处方量的磷脂、紫杉醇和胆固醇溶于适量乙醇中,置圆底烧瓶中,旋转蒸发使乙醇挥发完全,真空干燥12h成膜;将处方量蔗糖溶于200mL水得水相;取20mL水相置于磷脂成膜的圆底烧瓶中,充分振摇使薄膜分散为脂质体混悬液,置高压乳匀机中,在600Bar压力下循环8次;将处方量低分子量壳聚糖溶于5mL水相,在搅拌下缓缓加入到上述脂质体中,室温搅拌20min,再加入剩余水相混合均匀,冷冻干燥除去水,即得。
实施例8
磷脂 130mg
胆固醇 20mg
低分子量壳聚糖(分子量 30mg
4000)
谷胱甘肽 20mg
甘露醇 9.8克
制备方法:处方量的磷脂和胆固醇溶于适量乙醇中,置圆底烧瓶中,旋转蒸发使乙醇挥发完全,真空干燥12h成膜;将处方量甘露醇溶于200mL水得水相;取20mL水相,加入处方量谷胱甘肽溶解,所得溶液置于磷脂成膜的圆底烧瓶中,充分振摇使薄膜分散为脂质体混悬液,置高压乳匀机中,在600Bar压力下循环8次;将处方量低分子量壳聚糖溶于5mL水相,在搅拌下缓缓加入到上述脂质体中,室温搅拌20min,再加入剩余水相混合均匀,冷冻干燥除去水,即得。
实施例9
磷脂 100mg
α-生育酚 790mg
低分子量壳聚糖(分子量 30mg
4000)
蔗糖 80mg
制备方法:处方量的磷脂和α-生育酚溶于适量乙醇中,置圆底烧瓶中,旋转蒸发使乙醇挥发完全,真空干燥12h成膜;将处方量蔗糖溶于25mL水得水相;取20mL水相置于磷脂成膜的圆底烧瓶中,充分振摇使薄膜分散为脂质体混悬液,置高压乳匀机中,在600Bar压力下循环8次;将处方量低分子量壳聚糖溶于5mL水相,在搅拌下缓缓加入到上述脂质体中,室温搅拌20min,冷冻干燥除去水,即得。
实施例10
磷脂 500mg
磷脂酰丝氨酸 25mg
胆固醇 100mg
双氯芬酸钠 20mg
0.2M醋酸钙 20mL
低分子量壳聚糖(分子量 150mg
5000)
制备方法:将处方量的磷脂、磷脂酰丝氨酸和胆固醇溶于10mL乙醇中,置圆底烧瓶中,旋转蒸发成薄膜,真空干燥12h,再加入20mL 0.2M醋酸钙溶液,充分振摇使薄膜分散为脂质体混悬液,置高压乳匀机中,在600Bar压力下循环8次,样品置透析袋中,以1000mL 0.9%NaCl溶液透析12h,再加入处方量双氯芬酸钠,在60℃条件下搅拌10min;将处方量低分子量壳聚糖溶于1mL水,在搅拌下缓缓加入到上述脂质体中,室温搅拌20min,即得。
Claims (10)
1、一种低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其特征在于:含以下组分及重量百分比:
磷脂 0.01%-90.00%
胆固醇 0.00%-65.00%
阴离子脂质 0.00%-89.99%
低分子量壳聚糖 0.0001%-99.00%
药物 0.00%-79.00%
水 0.00%-99.9899%
渗透压调节剂 0.00%-98.00%
冻干保护剂 0.00%-98.00%
抗氧剂 0.00%-79.00%。
2、权利要求1所述的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其特征在于:所述的磷脂为两条脂肪烃链各含有8至26个饱和/或不饱和碳原子的天然来源、人工合成、人工半合成或人工修饰的磷脂类物质,选自大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、烷基醚磷脂酰胆碱中的一种或几种,或其中任何一种的衍生物的一种或几种。
3、权利要求1所述的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其特征在于:所述的阴离子脂质选自胆酸、胆酸钠、去氧胆酸钠中的一种或几种;也可以选自脂肪烃链各含有5至39个饱和或不饱和碳原子的天然来源、人工合成、人工半合成或人工修饰的脂肪酸及其盐类中的一种或几种。
4、权利要求1所述的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其特征在于:所述的低分子量壳聚糖的分子量为165至119000、脱乙酰度≥50%。
5、权利要求1所述的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其特征在于:所述的药物为胰岛素、降钙素、辅酶Q10、环孢素、猪脾肽、谷胱甘肽、氨碘肽、法可林、苄达赖氨酸、吡诺克辛钠、双氯芬酸钠、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、拓扑替康、氨甲喋呤中的一种。
6、权利要求1所述的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其特征在于:所述的渗透压调节剂为:氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、壳聚糖、低分子量壳聚糖、甘油、玻璃酸钠、透明质酸中的一种或几种。
7、权利要求1所述的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其特征在于:所述的冻干保护剂为:蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、壳聚糖、低分子量壳聚糖、亮氨酸中的一种或几种。
8、权利要求1所述的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其特征在于:所述的抗氧剂为氢醌、羟基香豆素、α-生育酚、维生素C、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸烷酯、丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、去甲二氢愈创木酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或几种。
9、权利要求1所述的低分子量壳聚糖修饰的脂质体,其特征在于:所述的低分子量壳聚糖修饰的脂质体可进一步制成注射液、注射用冻干粉针、滴眼剂、凝胶剂、混悬剂、片剂、胶囊、软胶囊、吸入制剂、透皮制剂、植入剂中的一种。
10、一种如权利要求1所述的低分子量壳聚糖修饰的脂质体的制备方法,其特征在于:以磷脂、胆固醇、阴离子脂质、水、渗透压调节剂、冻干保护剂、抗氧剂和药物通过薄膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸发法、冻干法、单相溶液冻干法、喷雾干燥法、高压匀质法、微射流法、主动载药法中的任一种方法制备成脂质体,然后,将低分子量壳聚糖溶解于脂质体的水相中,通过静电力作用使低分子量壳聚糖连接于脂质体的表面;或通过化学修饰将磷脂、胆固醇、阴离子脂质中的一种或几种与低分子量壳聚糖进行共价连接,形成低分子量壳聚糖衍生物;然后,以磷脂、胆固醇、低分子量壳聚糖衍生物、水、渗透压调节剂、冻干保护剂、抗氧剂和药物通过适当的方法制备成脂质体。
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