CN109289041A - 一种维生素d-胰岛素纳米缓释经皮制剂及其制备方法 - Google Patents

一种维生素d-胰岛素纳米缓释经皮制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种维生素D‑胰岛素纳米缓释经皮制剂及其制备方法。本发明是以维生素D作为载体与以胰岛素为主要活性成分共组装形成纳米溶液，与保湿剂、透皮助渗剂及防腐剂等混合制成维生素D‑胰岛素纳米经皮给药制剂。本发明运用纳米技术，用维生素D包裹胰岛素制备出的长效缓释制剂，具有比表面积大、稳定性高、表面能大的优势。同时维生素D纳米微球有良好的脂溶性，可以加速药物透过皮肤，被机体利用。本发明将维生素D与胰岛素进行结合利用，不仅可以缓释降血糖，同时可以改善胰岛β细胞的功能，具有广泛的生理作用。本发明实现了无痛、缓释、便捷的给药，制备方法简便，生产成本低。

Description

一种维生素D-胰岛素纳米缓释经皮制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药剂学技术领域，具体涉及一种维生素D-胰岛素纳米经皮制剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病是危害人类健康的第三大杀手。胰岛素作为治疗糖尿病的首选药物，其本质为蛋白质，但是由于其分子量大、尺寸大，并且具有特定的三级结构，十分不稳定，在人体环境中容易被破坏，导致蛋白变性而失去活性。目前临床上治疗糖尿病使用最多的是胰岛素注射给药的方法。然而长期频繁地注射胰岛素会使注射部位出现皮肤红肿、发痒、硬结及感染，皮下脂肪萎缩或纤维化增生等严重的副作用，这将给病人身心带来相当大的痛苦和压力。
研究显示，维生素D可以影响糖负荷后的胰岛素分泌。维生素D的直接作用可能是通过其活性的1，25-OHD与胰腺beta细胞上的维生素D受体相结合而介导的。钙摄入的不足和维生素D的缺乏可能改变beta细胞内外钙的储存，从而影响胰岛素的释放，尤其是糖负荷下的胰岛素释放。维生素D和钙水平的不足和2型糖尿病之间存在着相关性，维生素D和钙的水平可能对血糖水平产生一定的影响，从而导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能受到影响。
由此，我们应用先进的纳米缓释技术，使用维生素D作为载体制备出胰岛素纳米长效缓释制剂。维生素D为类固醇衍生物，属脂溶性维生素。它不仅仅影响钙磷代谢，而且具有广泛的生理作用，是维持人体健康、细胞生长和发育的必不可少的物质，与2型糖尿病的治疗密切相关。本发明运用纳米技术，用维生素D包裹胰岛素制备出的长效缓释制剂，具有比表面积大、稳定性高、表面能大的优势。并且由于维生素D的脂溶性特性，能够促进药物更好地透过皮肤被机体吸收。将这一制剂作用于皮肤，胰岛素能从维生素D中稳定释放，透过皮肤渗进入体内中，发挥了降血糖作用。
发明内容
本发明是为了解决胰岛素注射所带来的生理痛苦、瞬时低血糖以及长期频繁注射形成脂肪垫、价格昂贵等问题，提供一种维生素D-胰岛素纳米缓释经皮制剂及其制备方法。本发明利用纳米医药技术提高胰岛素生物利用度，增加缓释释药，降低副作用，避免瞬时低血糖，具有药效期长以及经济便捷的优点。
为实现上述目的采用以下技术方案：
本发明技术方案是提供一种胰岛素缓释系统制剂：维生素D -胰岛素缓释系统。维生素D包载的胰岛素纳米（维生素D-胰岛素纳米）平均粒径达到80-200 nm，纳米颗粒越小，药物的透皮吸收性越好。
所述维生素D-胰岛素纳米缓释经皮制剂，是以维生素D作为载体与以胰岛素为主要活性成分共组装形成纳米溶液，与维生素D、保湿剂、助渗剂、增稠剂、防腐剂混合制成维生素D-胰岛素纳米经皮给药制剂。
其中，药品的组分以重量份数计包括：胰岛素25-100份、维生素D122.5-595份、助渗剂70-150份、增稠剂80-100份、防腐剂3-10份、保湿剂20-30份、二次水10000-15000份。
每份制剂中含200 mg/kg-800 mg/kg的胰岛素，维生素D-胰岛素纳米的平均粒径达到80~200 nm。
所述胰岛素为胰岛素或其生物活性衍生物，包括人胰岛素、重组人胰岛素、来自非人类的动物的胰岛素、速效胰岛素、胰岛素类似物、中效胰岛素、长效胰岛素中的一种。
所述保湿剂包括甘油、三甲基甘氨酸、角鲨烷、环聚硅氧烷、硬脂酸、胆固醇、卵磷脂中的一种或多种；所述防腐剂为苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类、脱氢乙酸及钠盐类、对羟基苯甲酸酯类的一种或多种。
所述助渗剂包括丙二醇、氮酮类、吡咯酮类、脂肪酸及其酯类、环糊精类、亚砜类中的一种或多种。
所述胰岛素纳米透皮制剂的制备方法，包括以下步骤：
A：取胰岛素和维生素D，加入1000份二次水。超声震荡15 min后，在25℃室温、避光条件下，机械搅拌2 d，制备获得维生素D-胰岛素纳米溶液。
B：将保湿剂、助渗剂、增稠剂、防腐剂混合，溶于剩余的二次水中，在搅拌的条件下加入维生素D-胰岛素纳米溶液，充分混匀，超声0.5h后即得维生素D-胰岛素纳米经皮给药制剂。
本发明的优点在于：
1、本发明制备的维生素D-胰岛素纳米经皮制剂大大提高了药物的溶解度。
2、本发明制备的维生素D-胰岛素纳米经皮制剂中的维生素D-胰岛素纳米具有很大的比表面积，具有约56%的载药量，提高药物的生物利用度。
3、本发明制备的维生素D-胰岛素纳米经皮制剂具有长效缓释的特性，能够减少患者的用药次数，也可避免注射给患者带来的生理和心理痛苦。
4、胰岛素纳米制剂能够避免由于肌肉注射而引起的脂肪垫结现象而影响药物的吸收，同时有效避免肌肉注射有可能导致的瞬时低血糖。
附图说明
图1 是维生素D-胰岛素纳米的粒径；
图2是维生素D-胰岛素载药层的累积渗透率；
图3是本发明的维生素D-胰岛素纳米经皮制剂对糖尿病的治疗效果。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案作进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
维生素D-胰岛素纳米缓释经皮制剂组分以重量份数计包括：胰岛素75份、维生素D 300份、助渗剂110份、增稠剂90份、防腐剂7份、保湿剂25份，二次水12000份。
A：取75份胰岛素和300份维生素D，加入1000份二次水。超声震荡15min后，在25℃室温、避光条件下，机械搅拌2d，制备获得维生素D-胰岛素纳米溶液。
B：将保湿剂、助渗剂、增稠剂、防腐剂混合，溶于剩余的二次水中，在搅拌的条件下加入维生素D-胰岛素纳米溶液，充分混匀，超声0.5h后即得维生素D-胰岛素纳米经皮给药制剂。
实施例2维生素D-胰岛素纳米载药量的测定
将制备好的维生素D-胰岛素纳米放置于高速离心机中，以10000rpm转速高速离心20分钟，取上清液，使用BCA法测定胰岛素含量并计算，其载药量达56%。
实施例3体外经皮吸收实验
制备6张完整的大鼠腹部皮肤，采用扩散池实验，依照上述制备方法，制备2ml样品进行给药，根据公式计算渗透量
(Q，μg.cm2)
式中，Cn为第n个取样点测得的药物浓度；Ci为第i个取样点测得的药物浓度；A为有效接触面积(cm2)；V为接收池体积(ml)；V0为取样体积(ml)。
以单位面积累计渗透量(Q)为纵坐标，时间(t)为横坐标，绘制透皮吸收实验，结果如图2所示，说明维生素D-胰岛素纳米溶液透皮率较高。
实施例4维生素D-胰岛素纳米凝胶经皮制剂对糖尿病模型小鼠的治疗
建模及分组：体重200-300 g的昆明大鼠、四氧嘧啶（Alloxan）30~50 mg/kg，正常饲养一周后，如果连续两天血糖值超过11.0 mmol/L或者葡萄糖耐量试验120 min时的血糖值仍未恢复到注射前水平则认为糖尿病大鼠造模成功，30只大鼠成功建立其模型。将糖尿病大鼠分为3组，实验组为透皮给药组，胰岛素注射组，设阳性对照组。
称量实验大鼠的体重，按30 mg/kg剂量进行透皮治疗，实验大鼠固定在木板上，除去腹部的毛后，紧贴维生素D-胰岛素纳米经皮制剂，面积为6 cm2，将大鼠放回笼子正常饲养。
血糖指标检测：将各组给药治疗0、1、1.5、2、2.5、4、6、10、12、24、48h后从尾静脉取血，再测定血糖浓度，考察血糖浓度变化情况，如图3所示，说明维生素D-胰岛素纳米凝胶制剂确实具有较好的降糖效果。
实施例5透皮制剂的刺激性观察
实验大鼠经维生素D-胰岛素纳米凝胶经皮制剂治疗后，无明显的精神状态不正常现象，连续观察2天后，未发现透皮部位皮肤出现红肿和发炎等现象。
以上所述为本发明最佳实施方式的举例，其中未详细述及的部分均为本领域普通技术人员的公知常识。本发明的保护范围以权利要求的内容为准，任何基于本发明的技术启示而进行的等效变换，也在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种维生素D-胰岛素纳米缓释经皮制剂，其特征在于：所述制剂的组分以重量份数计包括：胰岛素25-100份、维生素D122.5-595份、助渗剂70-150份、增稠剂80-100份、防腐剂3-10份、保湿剂20-30份、二次水10000-15000份。
2.根据权利要求1所述的一种维生素D-胰岛素纳米缓释经皮制剂，其特征在于：
维生素D作为载体与以胰岛素为主要活性成分共组装形成纳米溶液，与维生素D、保湿剂、助渗剂、增稠剂、防腐剂混合制成维生素D-胰岛素纳米经皮给药制剂。
3.根据权利要求1所述的一种维生素D-胰岛素纳米缓释经皮制剂，其特征在于：每份制剂中含200 mg/kg- 800 mg/kg的胰岛素，维生素D-胰岛素纳米的平均粒径达到80~200 nm。
4.根据权利要求1所述的一种维生素D-胰岛素纳米缓释经皮制剂，其特征在于：所述胰岛素为胰岛素或其生物活性衍生物，包括人胰岛素、重组人胰岛素、来自非人类的动物的胰岛素、速效胰岛素、胰岛素类似物、中效胰岛素、长效胰岛素中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种维生素D-胰岛素纳米缓释经皮制剂，其特征在于：所述保湿剂包括甘油、三甲基甘氨酸、角鲨烷、环聚硅氧烷、硬脂酸、胆固醇、卵磷脂中的一种或多种；所述防腐剂为苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类、脱氢乙酸及钠盐类、对羟基苯甲酸酯类的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种维生素D-胰岛素纳米缓释经皮制剂，其特征在于：所述助渗剂包括丙二醇、氮酮类、吡咯酮类、脂肪酸及其酯类、环糊精类、亚砜类中的一种或多种。
7.一种制备如权利要求1-6任一所述的维生素D-胰岛素纳米缓释经皮制剂的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
A：取胰岛素和维生素D，加入1000份二次水，超声震荡15 min后，在25℃室温、避光条件下，机械搅拌2 d，制备获得维生素D-胰岛素纳米溶液；
B：将保湿剂、助渗剂、增稠剂及防腐剂混合，溶于剩余的二次水中，在搅拌的条件下加入维生素D-胰岛素纳米溶液，充分混匀，超声0.5 h后即得维生素D-胰岛素纳米经皮给药液体制剂。
8.如权利要求1所述维生素D-胰岛素经皮给药制剂用于制备具有降糖功效的药物制剂的应用，其特征在于：所述经皮给药制剂包括软膏剂、贴剂、喷雾剂。
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