CN101623286B - 包含葫芦素类活性成分的经皮给药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含葫芦素类活性成分的经皮给药组合物。葫芦素类活性成分的经皮给药制剂中的经皮通透促进剂为油酸、氮酮、桉油、或肉豆蔻酸异丙酯等中的一种或多种的组合物，经皮通透促进剂的用量为0.1～50％，最好为0.3～30％。葫芦素类活性成分的经皮给药可以采用凝胶剂、乳剂、软膏剂、溶液剂、微乳剂、醇质体或喷雾剂等液体和半固体制剂，或贴剂、巴布剂等贴膏剂。上述制剂经皮给药后，活性成分可长时间持续通过皮肤吸收进入体内发挥治疗作用，患者适应性显著优于口服用药，可用于肝炎、癌症等疾病的预防、治疗和改善患者生活质量。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及包含葫芦素类活性成分的经皮给药组合物，尤其是涉及一种用于预防或治疗肝炎或癌症的经皮给药组合物。
背景技术
文献报道，葫芦素类成分具有多种治疗活性，其中多个组分具有细胞毒作用、保肝作用、抗炎作用、心血管作用以及抗糖尿病作用(参见Jayaprakasam B，et al.，Anticancer and anti-inflammatory activities of cucurbitacins from Cucurbitaandreana.Cancer Lett，2003，189：11-16.和Yesilada E，et al.，Isolation of ananti-inflammatory principle from the fruit juice of Ecballium elaterium.J NatProd，1988，51：504-508.)。近年来，有研究报道证实：葫芦素B、D、E以及I能够抑制一些癌细胞株的增长，并抑制环氧化酶2而非环氧化酶1；葫芦素B和I对黑色素瘤细胞也表现出明显的抑制作用；葫芦素B和E的葡萄糖苷对人乳腺癌可起到有效的化学预防作用；二氢葫芦素B能够抑制人乳腺癌细胞株Bcap37、HeLa、SW620、SMMC-7721、K562和MCF-7增生，在很低浓度时即可诱导人乳腺癌细胞Bcap37凋亡；葫芦素B对人乳腺癌细胞ER、Her2神经鞘的增生以及p53突变体，均表现出明显的抗增生能力；葫芦素B、E对鼻咽癌细胞具有较强的杀伤作用，同时能促进正常淋巴细胞的转化功能；葫芦素B能有效地诱导骨髓细胞性白血病细胞的分化、细胞周期停滞以及肌纤蛋白细胞骨架变质(杨凯.颈淋巴结靶向葫芦素BE聚乳酸纳米微粒的急性毒性和局部刺激实验研究.华西口腔医学杂志，2001，19(6)：380-382.Peters RR，et al.Anti-inflammatory effects ofthe products from Wilbrandia ebracteata on carrageenan-induced pleurisy inmice.Life Sci，1999，64：2429-37.Yang L，et al.23，24-Dihydrocucurbitacin Binduces g2/M cell-cycle arrest and mitochondria-dependent apoptosis in humanbreast cancer cells(Bcap37).Cancer Lett，2007，256(2)：267-278.Haritunians T，etal.Cucurbitacin B induces differentiation，cell cycle arrest，and actin cytoskeletalalterations in myeloid leukemia cells.Leukemia Res，2008，32(9)：1366-1373.)。葫芦素类活性成分在肝炎、多种肿瘤疾病等的治疗方面有广泛的临床应用前景。
目前，处于研发阶段的以葫芦素类物质作为活性成分的剂型包括经口服给药的片剂、滴丸和胶丸，以及经注射给药的注射液和脂质体等(史汉华.甜瓜蒂注射液的药理实验.中国医院药学杂志，1985，5(7)：27；张霄翔，苏德森.葫芦素BE脂质体的制备与性质研究.中草药，1991，22(2)：62.沙静姝，毛洪奎.葫芦素片.药学通报，1986，21(6)：357.)；其中已上市用于临床的产品仅有葫芦素片，其主要活性成分为葫芦素B和葫芦素E，临床用于治疗慢性肝炎、迁延性肝炎和原发性肝癌。
虽然现有的葫芦素片剂从一定程度上发挥了葫芦素类活性成分的治疗活性，为肝炎或癌症病人带来了更多的生存机会或生活质量的改善，但是葫芦素片剂的应用存在着多方面的局限性，概括为如下几个方面：①给药体积大，对于吞咽有困难或厌恶口服给药的人群而言顺应性差；②具有首过效应，在体内易被清除，从而增大了给药剂量且增大了胃肠道副作用；③不能以平稳的给药浓度对机体给予有效的血药浓度，从而治疗效果差，且需要频繁给药。因此，当前十分有必要寻找一种新的给药剂型来克服上述缺陷，以获得更好的治疗效果。
经皮给药是一种新型药物递送方法，其不仅可以发挥局部治疗作用，如缓解肌肉和关节等部位疼痛等，而且也可以使有效量的活性物质进入体循环，实现全身治疗作用。经皮给药的优势在于可减小血药浓度波动、降低药物毒副反应、便于随时终止给药、提高用药的安全性；避免胃肠道及肝脏首过代谢；延长作用时间，减少用药次数；使用方便，易于被老年人及不宜口服的患者和某些特殊病人接受；改善患者用药的顺应性。
但是，并非任意的活性物质均适合用来制备成经皮给药制剂，因为正常人的皮肤作为人体的最外层组织，具有保护机体免收外界环境各种有害物质侵入的功能，该功能造成了皮肤对药物的吸收障碍，这种皮肤吸收障碍以及药物向皮肤下层的分配均会影响进入体循环的有效血药浓度。此外，药物的剂量和浓度、分子大小及脂溶性、pH与pKa等也给能否将活性物质制成经皮给药制剂提出了挑战。
申请人在研究中意外的发现，本发明中的葫芦素活性物质对皮肤酶系统有良好的稳定性，特别是葫芦素B，其代谢产物主要为具有类似活性的葫芦素D，这为葫芦素类活性成分的经皮传递提供了可行性；而且，将本发明的经皮给药组合物应用于患者皮肤后，活性成分可以通过皮肤长时间持续吸收进入体内发挥治疗作用，其与持续输注低浓度天然抗肿瘤药物的药动学过程类似，从而有望降低肿瘤细胞的耐药性来进一步提高治疗效果。
发明内容
为了克服现有技术中葫芦素片的有关应用缺陷，获得顺应性更好、给药次数少、副作用小和释药曲线更加平稳的给药形式，本发明提供了一种经皮给药组合物，其通过下列描述的技术方案来实现。
一方面，本发明提供了一种经皮给药组合物，其特征在于包含葫芦素类活性成分和经皮通透促进剂，其中所述的葫芦素类活性成分选自葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E、葫芦素H、葫芦素I、葫芦素K和葫芦素Q中的一种或多种，所述的经皮通透促进剂选自油酸、氮酮、桉油、肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、薄荷脑、冰片、二乙二醇单乙醚、乙醇和丙二醇中的一种或多种。
本发明中的葫芦素类活性成分包括：葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E、葫芦素H、葫芦素I、葫芦素K和葫芦素Q中的一种或多种。这些活性成分的化学结构类似、分子量相近，因此透过皮肤的性质也比较接近。本领域技术人员可以理解，上述活性成分中的一种或多种的任意组合均适用于本发明的经皮给药组合物。本发明所采用的葫芦素类活性成分经提取、纯化处理，有效单体的纯度高，优选采用纯度95％以上的葫芦素类有效单体，这样较低的给药剂量即可达到有效治疗作用。
由于人体皮肤的屏障作用，多数药物经皮通透性很低，为了提高活性成分的经皮通透量，保证足够产生药效作用的剂量穿透皮肤进入人体内，可以采用多种经皮通透促进方法，包括物理的方法和化学方法。化学方法就是利用适宜的化学经皮通透促剂提高活性成分的经皮通透量。本发明在研究中发现，使用油酸、氮酮、桉油、肉豆蔻酸异丙酯、冰片、薄荷脑等的一种或多种能有效促进葫芦素类活性成分渗透通过皮肤。尽管乙醇和丙二醇也具有促进药物经皮透过的作用，但是与单纯用乙醇和/或丙二醇作为溶剂和通透促进剂相比，采用上述的经皮通透促进剂时，葫芦素类活性成分的经皮通透促性可显著增加。
其中，优选的经皮通透促进剂为油酸、氮酮、桉油和肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种。
制剂中经皮通透促进剂的用量是决定药物经皮吸收量的关键因素，而且随着经皮通透促进剂的用量增加，药物的透过量并不一定单调增加，而是可能存在最佳的用量。对于氮酮和油酸等，用量在1％左右时药物的透过量最大；而肉豆蔻酸异丙酯和桉油等，在一定用量范围内，药物的透过量随其用量增加单调增加。另外一个需要考虑的因素是，经皮通透促进剂的用量过多可能产生皮肤刺激性等不良反应。本发明的经皮给药组合物中经皮通透促进剂的重量百分比为0.1-50％，优选组合物中经皮通透促进剂的重量百分比为0.3-30％。
本发明中所述的经皮给药组合物的剂型可以为凝胶剂、乳剂、软膏剂、溶液剂、微乳剂、醇质体或喷雾剂、贴剂或巴布剂。根据每种制剂的特点，需采用公知的药物制剂工艺制备，其中喷雾剂的制备可以是将上述的凝胶剂、溶液剂、微乳剂或醇质体装入适宜的药用喷雾容器中制得。
根据制剂的特点，其中含有的葫芦素类活性成分的量如下：凝胶剂、乳剂、软膏剂、溶液剂、微乳剂、醇质体或喷雾剂中葫芦素类活性成分的重量百分含量为0.01％-10％，优选为0.05％-2.5％；贴剂和巴布剂每贴中葫芦素类活性成分的含量为0.1毫克-100毫克，优选为0.5毫克-25毫克。
为了制备安全、有效、质量可控的经皮给药制剂，可以在本发明的经皮给药组合物中添加其它本领域公知的药用辅料，例如压敏胶、凝胶基质、溶剂、防腐剂和/或稳定剂等。
葫芦素类活性成分中，葫芦素B和葫芦素E，尤其是葫芦素B是药材中含量较高的成分，葫芦素B对于预防和治疗癌症、肝炎具有明显疗效，本发明的研究中发现，葫芦素B经皮肤酶或其他作用降解的主要产物葫芦素D也具有类似的药理活性。通过葫芦素B的脱乙酰化反应可以方便地大量制备葫芦素D。
因此，在本发明的另一方面，提供了本发明的经皮给药组合物在制备治疗肝炎或癌症中的药物的应用。
本发明所描述的经皮给药制剂，经皮肤单次给药后，活性成分可以持续24小时以上通过皮肤吸收进入人体发挥治疗作用，且对皮肤无刺激性，患者的顺应性好。
附图说明
图1是用于体外经皮通透性研究的水平式扩散池和立式(Franz)扩散池的示意图。
(A)为水平式扩散池，(B)为立式(Franz)扩散池
图2是用不同经皮通透促进剂预处理大鼠离体腹部皮肤后，葫芦素B饱和溶液中药物的累积透过量(Q)～时间(t)曲线。
图3是葫芦素B凝胶剂经不同动物、不同部位离体皮肤的累积药物透过量(Q)～时间(t)曲线。
图4是含不同用量经皮通透促进剂油酸的葫芦素B凝胶剂和不含经皮通透促进剂油酸的葫芦素B凝胶剂经大鼠离体皮肤的累积药物透过量(Q)～时间(t)曲线。
具体实施方式
本发明将在下文对照具体实施例进行更加详尽的说明，但本领域技术人员可以理解的是，这些具体实施例不具有限制性。
实施例1：葫芦素类活性成分体外经皮通透性的研究方法。
用不同经皮通透促进剂预处理动物离体皮肤对药物透过性影响的实验方法如下：实验所用装置为水平式扩散池，如图1所示。取健康雄性Wistar大鼠，麻醉后剪去腹部皮肤上的鼠毛，用剃须刀仔细修剪后，剥离皮肤，平铺于光滑平板上，角质层向下，剔除皮下脂肪和黏连物，用生理盐水反复冲洗干净后剪成适当大小，冷冻备用，实验前目测检查鼠皮的完整性，不得有任何破损。取备用的鼠皮自然解冻，夹于扩散池的两个半池之间，角质层朝向给药池，给药池中加入5％通透促进剂的乙醇溶液，接收池中加入40％丙二醇溶液，密封，32℃条件下放置8小时，将扩散池中的溶液倾出，依次用蒸馏水和40％丙二醇溶液反复冲洗；然后在给药池中加入葫芦素B饱和溶液(用40％丙二醇溶液为溶剂)3.5毫升，接收池中加入3.5毫升40％丙二醇溶液作为接收介质，32℃恒温磁力搅拌，分别在不同时间间隔取样，同时补加等体积的40％丙二醇溶液，样品经微孔滤膜滤过，高效液相色谱法测定葫芦素B的含量，绘制药物累积透过曲线。
含葫芦素类活性成分的制剂的药物经离体动物皮肤的透过性实验方法如下：实验所用装置为立式(Franz)扩散池，如图1所示。取按上述方法处理和自然解冻的离体动物皮肤，夹于立式扩散池的两个半池之间，皮肤角质层面向供给池，将所考察的制剂置于供给池中，接受池中加入40％丙二醇溶液作为接收介质，32℃恒温磁力搅拌，分别在不同时间间隔取样，样品经微孔滤膜滤过，高效液相色谱法测定葫芦素类活性成分的含量，绘制药物的累积透过曲线，计算24小时累积透过单位面积皮肤进入接收介质的药物量或累积透过百分率。根据所得数据可以表征不同制剂的药物经皮通透性的优劣。
图2是用不同经皮通透促进剂预处理大鼠离体腹部皮肤后，葫芦素B饱和溶液中药物的累积透过量(Q)～时间(t)曲线。由图2可看出，油酸、氮酮、桉油、肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、薄荷脑、冰片、二乙二醇单乙醚和丙二醇有一定的促进药物经皮通透的效果，其中油酸、氮酮、桉油和肉豆蔻酸异丙酯的对葫芦素B的经皮通透促进效果比较好。由于葫芦素类活性成分具有类似的化学结构和理化性质，按照本领域技术人员公知的原理，油酸、氮酮、桉油和肉豆蔻酸异丙酯对其他葫芦素类活性成份应同样具有较好的经皮通透促进效果。
图3是葫芦素B凝胶剂经不同动物和不同部位离体皮肤的累积药物透过量(Q)～时间(t)曲线，葫芦素B凝胶剂根据表1中的处方3制备。由图2的曲线趋势可看出，葫芦素B凝胶剂经动物离体皮肤通透一般存在一定的时滞，即初期仅有少量或没有药物透过，然后进入稳定透过阶段，后期透过速率可能出现一定程度的下降，药物经皮通透的稳定透过阶段持续时间可达24小时以上。猪皮对药物的通透性与人皮肤比较接近，因此，这一结果表明葫芦素类活性成分经皮给药获得适合于临床治疗的人体内药物浓度是可行的。
实施例2：油酸为经皮通透促进剂的葫芦素B凝胶剂
使用不同用量的油酸作为经皮通透促进剂制备得到葫芦素B凝胶剂，处方见表1，制备方法如下：卡波姆用部分水充分溶胀，加入适量三乙醇胺调pH值至6-7，加入1，2-丙二醇，充分搅拌，形成黏稠凝胶基质；将EDTA-Na2用少量水溶解，加入到上述凝胶基质中，充分搅拌；将乙醇加入到凝胶中，搅拌均匀，再加入处方量的油酸作为经皮通透促进剂和适量稳定剂，加水至处方量，充分搅拌；在持续搅拌下，将葫芦素B粉末加入到上述凝胶基质中，搅拌至药物溶解。
表1.经皮通透促进剂为油酸时的葫芦素B凝胶剂的处方及其经大鼠离体皮肤的24小时累积通透量
按上述处方和工艺制得的凝胶剂为无色透明或半透明的、微有乳白色的黏稠凝胶，有醇味。该实施例用卡波姆作为凝胶基质材料，处方中可容纳高含量的乙醇和丙二醇，乙醇和丙二醇可以溶解药物和促进药物经皮通透。含不同用量油酸的葫芦素B凝胶剂和不含油酸的葫芦素B凝胶剂经大鼠离体皮肤24小时累积药物透过量见表1，累积药物透过量(Q)～时间(t)曲线见图4。试验结果表明油酸的用量为1％时具有最佳的药物经皮通透量。各处方的凝胶均无明显皮肤过敏性和刺激性。
实施例3：氮酮为经皮通透促进剂的葫芦素B凝胶剂
使用不同用量的氮酮作为经皮通透促进剂制备得到葫芦素B凝胶剂，处方见表2，除用氮酮代替油酸外，制备方法同实施例2。
表2.经皮通透促进剂为氮酮的葫芦素B凝胶剂的处方及其经大鼠离体皮肤24小时累积通透量
按上述处方和工艺制得的凝胶剂为无色透明或半透明的、微有乳白色的黏稠凝胶，有醇味。经大鼠离体皮肤24小时累积药物透过量见表2，试验结果表明氮酮的用量为1％时具有最佳的经皮通透量。
实施例4：肉豆蔻酸异丙酯为经皮通透促进剂的葫芦素B凝胶剂
使用不同用量的肉豆蔻酸异丙酯作为经皮通透促进剂制备得到葫芦素B凝胶剂，除用肉豆蔻酸异丙酯代替油酸外，制备方法同实施例2。
表3.经皮通透促进剂为肉豆蔻酸异丙酯时的葫芦素B凝胶剂的处方及其经大鼠离体皮肤24
小时累积通透量
按上述处方和工艺制得的凝胶剂为无色透明或半透明的、微有乳白色的黏稠凝胶，有醇味。经大鼠离体皮肤24小时累积药物透过量见表3，试验结果表明肉豆蔻酸异丙酯的用量增加，药物经皮通透量增加，考虑到凝胶对肉豆蔻酸异丙酯的容纳量和皮肤刺激性等因素，肉豆蔻酸异丙酯的用量在10％以内比较适宜。
实施例5：桉油为经皮通透促进剂的葫芦素B凝胶剂
除用1％桉油代替油酸外，葫芦素B凝胶剂的处方和制备方法与实施例2中的处方3和制备方法均相同。
按上述处方和工艺制得的凝胶剂为无色透明或半透明的、微有乳白色的黏稠凝胶，有醇味。经大鼠离体皮肤24小时累积药物透过量为235.5微克/厘米2。
实施例6：含不同葫芦素类活性成分的凝胶剂
以葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E、葫芦素H、葫芦素I、葫芦素K或葫芦素Q为活性成分的凝胶剂的处方见表4，凝胶剂的制备方法同实施例2。
表4.含不同葫芦素类活性成分的凝胶剂的处方及其经大鼠离体皮肤的24小时累积通透量
按上述处方和工艺制得的凝胶剂为无色透明或半透明的、微有乳白色的黏稠凝胶。经大鼠离体皮肤24小时累积药物透过量数据见表4，对不同的葫芦素类活性成分，均具有较高的经皮透过量。用羟丙甲纤维素作为凝胶基质材料，溶剂可以用适宜pH(5～8)的柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐等缓冲盐溶液，凝胶在制备和贮存过程pH更稳定。甲基纤维素等纤维素衍生物、海藻酸及其盐、聚维酮、泊洛沙姆等也可用作凝胶基质材料。N-甲基吡咯烷酮可以作为溶剂，代替处方中部分或全部乙醇或1，2-丙二醇，其中N-甲基吡咯烷酮有一定的抑制药物水解作用。
实施例7：含多种葫芦素类活性成分的凝胶剂
制备含有多种葫芦素类活性成分的凝胶剂，其中活性成分为葫芦素B和葫芦素E各0.2克，共0.4克，处方中其他成分同实施例6中处方1，凝胶剂的制备方法同实施例2。按上述处方和工艺制得的凝胶剂为浅黄色半透明的黏稠凝胶，有醇味。葫芦素B和葫芦素E经大鼠离体皮肤24小时累积透过量分别为210.39微克/厘米2和168.62微克/厘米2。
实施例8：含不同葫芦素类活性成分的贴剂
采用整体式结构压敏胶贴剂，按照表5中的处方，以丙烯酸酯聚合物为压敏胶基质，增塑剂为柠檬酸三乙酯，丙酮为溶剂制备贴剂，制备方法如下：将葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E、葫芦素I或葫芦素K用丙酮溶解，加入含有压敏胶液和经皮通透促进剂的胶液中，搅拌得均匀细腻的胶液，涂布、干燥，覆盖背衬层，切割成适宜面积的贴剂，每贴的面积为1-100厘米2，一般以2-20厘米2为宜。按上述处方和工艺制得黏度适宜的贴剂，经大鼠离体皮肤24小时累积药物透过量见表5。
除使用柠檬酸三乙酯为增塑剂外，也可采用邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等药用增塑剂。压敏胶可以用丙烯酸酯、硅橡胶或聚异丁烯等公知的药用压敏胶材料。可以用丙酮、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、乙酸乙酯等挥发性有机溶剂或适宜的混合溶剂溶解压敏胶聚合物和处方中的其他成分。
表5.葫芦素类活性成分贴剂的处方组成和药物经大鼠离体皮肤24小时累积通透量
实施例9：含多种葫芦素类活性成分的贴剂
制备含有多种葫芦素类活性成分的贴剂，其中活性成分为葫芦素B和葫芦素E各0.2克，共0.4克，处方中其他成分同实施例8中处方4，贴剂的制备方法同实施例8。按上述处方和工艺制得的贴剂呈微黄色，黏度适宜。葫芦素B和葫芦素E经大鼠离体皮肤24小时累积透过量分别为128.0微克/厘米2和112.5微克/厘米2。
实施例10：葫芦素B、或葫芦素D、或葫芦素E的醇质体
按以下处方和工艺制备醇质体。将葫芦素B、葫芦素E或葫芦素D作为活性成分，和大豆卵磷脂溶解于乙醇中，密闭、50℃恒温、700转/分持续搅拌条件下，将等温度的蒸馏水以细流状缓慢注入，搅拌5分钟，加入处方量的油酸，混合均匀，冷却至室温即得。
成分 用量
葫芦素B、葫芦素D或葫芦素E 0.2克
磷脂 2克
乙醇 30克
油酸 1克
蒸馏水 加至100克
葫芦素B醇质体经大鼠离体皮肤24小时药物通透量为375.44微克/厘米2；葫芦素D醇质体经大鼠离体皮肤24小时药物通透量为393.54微克/厘米2；葫芦素E醇质体经大鼠离体皮肤24小时累积药物透过量为398.27微克/厘米2。
实施例11：葫芦素B微乳凝胶
按以下处方和工艺制备葫芦素B微乳凝胶。葫芦素B加热溶解于油酸中，加入Labraso/Cremophor RH40混合物，加热混合均匀，得浓缩微乳；羟丙甲纤维素溶解在处方量的水中，加入上述浓缩微乳，搅拌混合均匀，即得。
成分 用量
葫芦素B 0.2克
油酸 6克
Labraso/Cremophor RH40(1∶ 30克
1)
羟丙甲纤维素 0.5克
水 至100克
葫芦素B微乳凝胶制剂经大鼠离体皮肤24小时累积药物透过量为219.6微克/厘米2。
实施例12：葫芦素B磷脂有机凝胶剂(Lecithin Organogel)
按以下处方和工艺制备葫芦素B有机凝胶剂。称取磷脂和肉豆蔻酸异丙酯，适当加入溶解，加入药物和适量抗氧剂，搅拌至溶解后，加入微量的水(处方中水的摩尔量与磷脂的摩尔量之比约为3)，搅拌均匀，冷却至室温，形成粘稠的胶冻状凝胶。处方中抗氧剂可以采用维生素E、BHA、BHT等药剂常用的脂溶性抗氧剂。
成分 用量
葫芦素B 0.05～2克
磷脂(磷脂酰胆碱含量大于90％) 10～30克
抗氧剂 适量
水 微量
加肉豆蔻酸异丙酯至 100克
葫芦素B磷脂有机凝胶剂(含葫芦素B 0.02克，磷脂18克，水的摩尔量与磷脂的摩尔量之比为3，肉豆蔻酸异丙酯至100克)经大鼠离体皮肤24小时累积药物透过量为276.5微克/厘米2。
实施例13：葫芦素B溶液剂和葫芦素B喷雾剂
按以下处方和工艺制备葫芦素B溶液剂。称取处方中的成份，溶解于乙醇、1，2-丙二醇和水组成的混合溶剂中，即得。
成分 用量
葫芦素B 0.2克
乙醇 30克
1，2-丙二醇 20克
油酸 1克
EDTA-Na2 0.1克
稳定剂 适量
水 至100克
葫芦素B溶液剂经大鼠离体皮肤24小时累积药物透过量为436.2微克/厘米2。
将上述溶液剂装入适当的药用喷雾容器中，可制得葫芦素B喷雾剂。
Claims (6)
1.一种包含葫芦素类活性成分的经皮给药组合物，其特征在于包含葫芦素类活性成分和经皮通透促进剂，其中所述的葫芦素类活性成分选自葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E、葫芦素H、葫芦素I、葫芦素K和葫芦素Q中的一种或多种，所述的经皮通透促进剂选自油酸、氮酮、桉油、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或多种；活性成分的重量百分比为0.01-10%；经皮通透促进剂的重量百分比为0.5-5%。
2.根据权利要求1所述的经皮给药组合物，其特征在于所述组合物和药学上可接受的载体或赋形剂混合制成凝胶剂、乳剂、软膏剂、溶液剂、微乳剂、脂质体或喷雾剂。
3.根据权利要求1所述的经皮给药组合物，其特征在于组合物中活性成分的重量百分比为0.05-2.5%。
4.根据权利要求1所述的经皮给药组合物，其特征在于所述组合物和药学上可接受的载体或赋形剂混合制成贴剂或巴布剂，所述贴剂或巴布剂每贴中活性成分的重量为0.1毫克-100毫克。
5.根据权利要求4所述的经皮给药组合物，其特征在于所述组合物制成的贴剂或巴布剂每贴中活性成分的重量为0.5毫克-25毫克。
6.权利要求1-5中任一项所述的经皮给药组合物在制备治疗肝炎或癌症的药物中的应用。
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