CN1274310C - 一种治疗关节炎的透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗关节炎的透皮贴剂，该透皮贴剂的储药层以青藤碱、磷脂、胆固醇、卡波姆、缓冲液、聚丙烯酸钠、甘油为原料，先将青藤碱、磷脂、胆固醇加有机溶剂溶解，另取缓冲液，加热至40～80℃并保持恒温，将所制备的有机溶液匀速注入不断搅拌下的缓冲液中，待有机溶剂挥尽后超声处理10～60min；再把卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油润湿研匀加入并搅拌，使其溶胀，调pH至7～10，搅拌，制得青藤碱脂质体凝胶；然后将所制得的凝胶均匀地涂布于背衬层上，四周涂以压敏胶粘贴层，制成透皮贴剂。本发明所述的透皮贴剂可使药物靶向、恒速释放至局部病灶组织，疗效显著。
Description
技术领域：
本发明涉及一种医用配制品，一种含有有机成份的医药配制品，特别是涉及一种含有青藤碱(C19H23NO4，Sinomenine)的透皮贴剂及其制备方法，该透皮贴剂适用于治疗风湿及类风湿性关节炎。
背景技术：
青藤碱是从防己科植物青藤[Sinomenium acutum(Thunb)Rehd et Wils]或毛青藤[Sinomeniumacutum(Thunb)Rehd et Wils.var.cinereum Rehd.et Wils]的藤茎或其它含青藤碱的植物中提取得到的一种生物碱单体，对治疗风湿及类风湿性关节炎具有较好的疗效。目前，以青藤碱为主要成分制成治疗关节炎的药物，主要是口服给药的片剂和注射给药的针剂，如青藤碱缓释片和青藤碱注射液等。这两种剂型的给药方式，片剂存在经过肝脏的“首过效应”，药物作用受到胃肠道消化液的破坏，作用时间短：注射剂需频繁给药才能达到治疗效果，且患者顺从性差。现代医学研究表明，青藤碱在大鼠体内的口服生物利用度仅15％。其次，经口服或注射给药，药物经全身吸收，已发现有不同程度的毒副作用。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的剂型，改善青藤碱治疗风湿及类风湿性关节炎的效果。
本发明解决上述问题的技术解决方案是：
一种治疗关节炎的透皮贴剂，包括背衬层、储药层和粘贴层，其特征在于所述储药层含有下列重量(份)组分：
青藤碱1、磷脂4～10、胆固醇2～5、卡波姆5～10、缓冲液200～1000、聚丙烯酸钠2～5、甘油10～100。
为了防止药物尤其是脂质体的氧化，所述的储药层的一个优选配比重量(份)组分为：青藤碱1、磷脂4～10、胆固醇2～5、卡波姆5～10、缓冲液200～1000、聚丙烯酸钠2～5、甘油10～100、抗氧剂0.1～0.5。
所述的储药层的一个最佳配比重量(份)组分为；
青藤碱1、磷脂6.8、胆固醇3.2、卡波姆7.5、缓冲液500、聚丙烯酸钠2.5份、甘油50、抗氧剂0.2。
上述优选配比和最佳配比方案中所述的抗氧剂是维生素E、叔丁基对羟基茴香醚、没食子酸丙酯的任意一种。
将上述任一配比方案的各组分制成本发明所述治疗关节炎的透皮贴剂的制备方法是：
a、脂质体的制备：取青藤碱、磷脂、胆固醇，加有机溶剂溶解；另取缓冲液，加热至40～80℃并保持恒温，将所制备的有机溶液匀速注入不断搅拌下的缓冲液中，继续搅拌待有机溶剂挥尽后超声处理10～60分钟，制得乳白色青藤碱脂质体混悬液。
b、药物凝胶的制备：取卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油，润湿研匀，加至步骤a所制备的青藤碱脂质体混悬液中，搅拌使其溶胀，调pH至7-10，继续搅拌，制得青藤碱脂质体凝胶。
c、透皮贴剂的制备：将步骤b所制备的青藤碱脂质体凝胶均匀地涂布于背衬层上，凝胶四周涂以压敏胶粘贴层，制成透皮贴剂。
为了避免在储运过程中药物的挥发，最后将所制成透皮贴剂加以保护层复合，剪裁，密封包装，即可出厂。
发明者进行了一系列的比较试验，以检验本发明所述的治疗关节炎的透皮贴剂的药效，试验过程如下：
一、材料及使用工具：
1.药物与试剂 发明所述的治疗关节炎的透皮贴剂(申请批号名称为：青藤碱脂质体透皮贴剂，批号为：031021，每贴含青藤碱10mg，每日一贴，成人体重以60kg计，则日剂量为0.17mg/kg)；青藤碱普通透皮贴剂(不含脂质体，批号为：031024)；空白脂质体透皮贴剂(不含青藤碱，批号为：031102)；青藤碱缓释片(国药准字Z20010174，每日2次，每次1片，每片含青藤碱60mg，成人日剂量为2mg/kg)；青藤碱注射液(国药准字Z43020279，一日两次，每次肌内注射1ml，每毫升含青藤碱25mg，成人日剂量为0.83mg/kg)；弗氏完全佐剂(美国sigma公司生产)。
2.仪器 微透析系统(美国BAS公司)；Summit P680型高效液相色谱仪(德国Dionex公司)；GJ-8402热板测痛仪(上海试验动物仪器厂)，游标卡尺，电子分析天平，722光栅分光光度计(上海精密科学仪器有限公司)
3.动物 BALB/C裸鼠，Wistar大鼠，NIH小鼠。
二、在体经皮渗透试验
采用微透析法对青藤碱脂质体透皮贴剂和青藤碱普通透皮贴剂(不含脂质体)进行了局部组织药物浓度的比较试验。试验过程为：将裸鼠腹腔注射戊巴比妥溶液(0.6ml/10g)麻醉，将微透析探针植入裸鼠关节上部的皮下组织，以Kreb’s-Ringer为灌流液，以0.5μl/min的流速灌流1h左右，以使局部血流量恢复正常，并待裸鼠苏醒。将贴剂(剂量为含青藤碱1.7mg/kg)紧密贴于探针通过部位的皮肤表面，同时开始收集探针流出端的透析液。收集过程中保持裸鼠清醒状态，维持灌流液流速0.5μl/min，取样时间间隔为30min，每次收集量为15μl，总收集时间为20h，透析液用高效液相色谱检测青藤碱含量。结果见表1和说明书附图。
表1 两种贴剂关节部位局部组织中青藤碱含量测定结果(n＝3)
| 给药时间(h) | 青藤碱含量(μg/ml) | 给药时间(h) | 青藤碱含量(μg/ml) | ||
| 脂质体贴剂 | 普通贴剂 | 脂质体贴剂 | 普通贴剂 | ||
| 0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0 | 0.01900.06320.04001.32752.35992.71183.37143.62423.98033.79284.37013.96133.76544.38914.46704.17424.19314.42493.91923.9192 | 0.02090.06970.04420.41850.16270.34870.46500.53470.37200.55790.92990.86950.92991.09270.67420.74390.86020.53470.48820.2557 | 10.511.011.512.012.513.013.514.014.515.015.516.016.517.017.518.018.519.019.520.0 | 4.23323.96134.46704.36174.27324.07723.82444.31114.15523.76543.76543.96133.72743.88343.47253.10163.21963.02372.63392.4779 | 0.86020.60440.79040.53470.55790.55790.32550.55790.11620.49050.44870.44870.10690.32080.23020.24880.13480.53010.34410.3720 |
由以上结果可见，青藤碱浓度脂质体贴剂明显高于不含脂质体的普通贴剂，说明青藤碱脂质体贴剂比普通贴剂更易于蓄积在关节部位局部组织中，可形成对局部病灶组织的靶向。青藤碱脂质体贴剂在给药2h后青藤碱开始被检测出，2～6h呈上升趋势，6h～17h为稳态过程，17h后药物浓度逐渐下降，具备控释制剂的特征。由此，青藤碱脂质体透皮贴剂的剂量确定为每天1贴。
三、药效学试验：
1、抗炎试验
1.1本发明所述的治疗关节炎的透皮贴剂(即青藤碱脂质体透皮贴剂，下述相同)对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
昆明种小鼠60只，雌雄各半，在均衡条件下随机分为6组，每组10只。空白对照组给予不含药的透皮贴剂(空白脂质体)，贴于膝关节处；青藤碱大、中、小剂量组剂量分别为含青藤碱3.4mg/kg、1.7mg/kg、0.85mg/kg的青藤碱脂质体透皮贴剂(临用前制备)，贴于膝关节处；青藤碱缓释片20mg/kg[临用前用蒸馏水配制成1mg/ml的药液(以青藤碱计)]，灌胃给药；青藤碱注射液剂量为8.3mg/kg，肌内注射。各组连续给药7天，末次药后0.5h用微量进样器给各组小鼠右耳均匀涂抹二甲苯30μl/只，15min后，剪下小鼠的左右耳片，用直径8mm的铳头铳取两耳相同部位的耳片，分别称重，计算各鼠的耳肿胀度。结果表明青藤碱大、中、小剂量的青藤碱脂质体透皮贴剂组均有不同程度的抑制耳肿胀度的作用。试验结果见表2(与空白对照组比较，*P＜0.05，**＜0.01，***P＜0.001，下同)：
表2 二甲苯致小鼠耳肿胀抗炎试验结果(
x±s，n＝10)
| 组别 | 耳肿胀度(mg) |
| 空白对照组大剂量组中剂量组小剂量组青藤碱缓释片组青藤碱注射液组 | 4.2±1.32.8±1.0**3.2±1.4**3.4±1.82.2±1.1***2.1±0.9*** |
1.2发明所述的治疗关节炎的透皮贴剂对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增加的影响
昆明种小鼠60只，雌雄各半，在均衡条件下随机分为6组，每组10只。分组及给药均同1.1。末次给药后1h，各鼠尾静脉注射2％的伊文思蓝生理盐水溶液0.1ml/10g，同时腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.2ml/只，20min后，脱颈处死，轻柔腹腔，打开腹腔，用总计5ml的蒸馏水冲洗腹腔3次，收集冲洗液并补足5ml体积，1000r/min离心5min，取上清液用722分光光度计在590nm波长处测定吸光度(OD)，结果表明青藤碱大、中、小剂量的青藤碱脂质体透皮贴剂组均有不同程度的抑制毛细血管渗出的作用。试验结果见表3。
表3 醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性抗炎试验结果(
x±s，n＝10)
| 组别 | 吸光度(OD) |
| 空白对照组大剂量组中剂量组小剂量组青藤碱缓释片组青藤碱注射液组 | 0.296±0.0400.189±0.044**0.234±0.035**0.212±0.058*0.157±0.080***0.145±0.037*** |
1.3发明所述的治疗关节炎的透皮贴剂对佐剂性关节炎大鼠的影响
1.3.1发明所述的治疗关节炎的透皮贴剂对佐剂性关节炎大鼠原发病变的影响Wistar雄性大鼠60只，在均衡条件下随机分成6组，空白对照组给予生理盐水，青藤碱大、中、小剂量组剂量分别为含青藤碱2.38mg/kg、1.19mg/kg、0.595mg/kg的青藤碱脂质体透皮贴剂(临用前制备，贴于大鼠膝关节处)，青藤碱缓释片14mg/kg(临用前用蒸馏水配制成1.4mg/ml的药液，灌胃给药)，青藤碱注射液组剂量为5.81mg/kg。用游标卡尺分别测定各鼠右后足跖厚度作为正常值，各给药组右后足跖皮下注入0.1ml的弗氏完全佐剂1h后给药，连续给药9天，同时按表3所示时间测量右后足跖厚度，以足肿胀率作为抗关节炎作用的指标，结果表明青藤碱大、中、小剂量的青藤碱脂质体透皮贴剂组均可明显抑制佐剂性关节炎原发病变，作用强于注射液组和缓释片组。试验结果见表4。
表4 佐剂性关节炎大鼠原发病变(足肿胀率)抗炎试验结果(
x±s，n＝10)
| 组别 | 1d | 2d | 3d | 5d | 7d | 9d |
| 空白组大剂量组中剂量组小剂量组缓释片组注射液组 | 0.404±0.0410.342±0.033*0.350±0.045*0.364±0.0760.375±0.0480.352±0.055* | 0.461±0.0610.365±0.067*0.377±0.0510.409±0.0930.412±0.044*0.385±0.056** | 0.520±0.0610.402±0.053**0.418±0.087**0.454±0.1030.453±0.054*0.432±0.063** | 0.489±0.0720.406±0.065**0.401±0.056**0.428±0.0970.422±0.052*0.406±0.087* | 0.437±0.0620.361±0.058*0.354±0.051*0.373±0.0850.382±0.0540.360±0.086* | 0.388±0.0540.319±0.044*0.324±0.046*0.344±0.0790.352±0.0470.335±0.082 |
1.3.2发明所述的治疗关节炎的透皮贴剂对佐剂性关节炎大鼠继发病变(足肿胀率)的影响
分组及各组的剂量同1.3.1。用游标卡尺分别测定各鼠右后足跖厚度作为正常值，各给药组右后足跖皮下注入0.1ml的弗氏完全佐剂，致炎后第10天开始给药，持续到第28天结束，按表4所示时间用游标卡尺分各别测定各鼠左后足(非致炎足)跖厚度，计算足肿胀率。结果表明青藤碱大、中、小剂量的青藤碱脂质体透皮贴剂组均可明显抑制佐剂性关节炎的继发病变，作用强于缓释片组、注射液组。试验结果见表5。
表5 佐剂性关节炎大鼠继发病变(足肿胀率)抗炎试验结果(
x±s，n＝10)
| 组别 | 10d | 14d | 18d | 22d | 26d | 28 |
| 空白组大剂量组中剂量组小剂量组缓释片组注射液组 | 0.349±0.0510.293±0.048*0.299±0.053*0.311±0.0750.297±0.0830.305±0.061 | 0.371±0.0580.315±0.055*0.321±0.0530.329±0.0520.323±0.0780.323±0.082 | 0.431±0.0480.321±0.053**0.326±0.045***0.336±0.046***0.333±0.073**0.334±0.082** | 0.337±0.0520.280±0.057*0.276±0.0480.283±0.0770.295±0.0820.286±0.052* | 0.291±0.0290.235±0.034*0.247±0.047*0.266±0.0580.258±0.0790.255±0.069 | 0.205±0.0320.141±0.026**0.145±0.020**0.165±0.043*0.195±0.0150.154±0.026** |
2、镇痛试验
发明所述的治疗关节炎的透皮贴剂对醋酸所致小鼠疼痛的影响昆明种小鼠60只，雌雄各半，在均衡条件下随机分为6组，每组10只。分组及给药均同1.1。各组连续给药7天，末次药后1h腹腔注射0.6％的醋酸溶液，0.2ml/只，记录注射醋酸后15min内各鼠发生扭体反应的潜伏期及15min内扭体次数。结果表明青藤碱大、中、小剂量的青藤碱脂质体透皮贴剂组均有不同程度的镇痛作用。试验结果见表6。
表6 镇痛试验结果(
x±s，n＝10)
| 组别 | 潜伏期(min) | 扭体次数(15min内) |
| 空白对照组大剂量组中剂量组小剂量组青藤碱缓释片组青藤碱注射液组 | 4.85±1.656.47±0.92*5.86±1.44*5.37±1.315.80±1.076.86±1.42* | 32.3±10.622.7±4.8*26.8±7.628.6±6.921.8±7.3*19.5±8.7** |
上述药效学试验结果表明，发明所述的治疗关节炎的透皮贴剂具有明显的局部抗炎、镇痛作用和一定的全身抗炎、镇痛作用。其中，对关节炎模型的局部抗炎作用优于青藤碱缓释片和注射液。说明本发明所述的治疗关节炎的透皮贴剂可使青藤碱富集于关节炎病灶组织，相对减少其在全身其它组织、器官的分布，即具有靶向性地缓解炎症，有利于关节炎的治疗，并可减轻药物对全身的毒副作用。
由于发明所述的治疗关节炎的透皮贴剂是一种贴剂，尤其是采用脂质体作为药物载体，因此具备靶向、控释的特点，目前国内尚未有控制释放的中药脂质体透皮贴剂产品上市。本发明除了上述在体经皮渗透试验及药效学试验结果体现的显著效果外，还具有下列优点：
1、剂型的优点：
①避免首过效应：经皮给药，不经过肝脏代谢，无首过效应，避免了药物的降解破坏，达到降低剂量，提高疗效的目的。
②避免胃肠道刺激：经皮给药，药物无须经过胃肠道，可避免对胃肠道的刺激，减小毒副作用。
③控释制剂，药效稳定：与其它普通外用贴膏剂如橡皮膏剂、巴布膏剂等相比，药物以恒定的速度释放，作用平稳、持续，药效维持时间长，避免了频繁给药引起药物浓度的峰、谷现象，保证治疗安全、有效。
④治疗的顺从性：使用方法简便，维持时间长，避免口服及注射剂型频繁用药所产生的麻烦和痛苦，提高了患者用药的顺从性。
2、载体的优点：
由子以脂质体作为药物的载体，与其他普通透皮制剂相比，其优点如下：
①靶向作用：与皮脂相似的类脂如神经鞘磷脂所形成的脂质体与皮肤角质层脂质有高度的相似性，能增加药物在皮肤局部的积累，起到持续的药物释放作用。为了证实这一点，发明人制备了青藤碱普通透皮贴剂进行比较试验，结果表明，本发明所述的透皮贴剂用药后，皮肤中的药物浓度是普通贴剂的4.39倍，作用部位肌肉中的药物浓度为普通贴剂的3.28倍。说明制成青藤碱脂质体后，透过角质层的药量以及在皮肤和肌肉的滞留量明显增加，可形成对局部病灶组织的靶向。这一点对于关节炎的局部治疗是尤为有利的因素。
②降低毒副作用：脂质体制剂具有药物全身吸收的限速屏障作用，可减少药物进入血循环的总量，减少全身吸收，从而避免药物的毒副作用。发明人经体外经皮渗透试验结果表明，脂质体贴剂中青藤碱透过皮肤到达全身的量仅为普通贴剂的62.36％。说明制成青藤碱脂质体后，制剂中青藤碱透过皮肤进入血液的时间延长，药量减少。
③增溶作用：能够使药物较好地被包裹在给药系统中，并对难溶性药物具有增溶作用，可提高药物的生物利用度。发明人测定并比较了青藤碱在制备脂质体前后的溶解度，结果青藤碱室温下在缓冲液中的溶解度为0.42mg/ml，制成青藤碱脂质体后青藤碱的浓度为2mg/ml，载药量较普通制剂提高了4倍。
附图说明：
说明书附图为两种贴剂关节部位局部组织中青藤碱含量测定结果比较图(n＝3)。
具体实施方式：
实施例1：
按下列配比称取原料：
青藤碱10g，豆磷脂40g，胆固醇20g，卡波姆-940 50g
聚丙烯酸钠20g，磷酸盐缓冲液2kg，甘油100g，维生素E 1g。
制备方法如下：
a、脂质体的制备：称取青藤碱、豆磷脂、胆固醇、维生素E，加乙醚溶解；另取磷酸缓冲液，加热至40～80℃并保持恒温，将所制备的乙醚溶液匀速注入不断搅拌下的缓冲液中，继续搅拌待乙醚挥尽后超声处理10～60分钟，制得乳白色青藤碱脂质体混悬液。
b、药物凝胶的制备：取卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油，润湿研匀，加至步骤a所制备的青藤碱脂质体混悬液中，搅拌使其溶胀，调pH至7-10，继续搅拌，制得青藤碱脂质体凝胶。
c、透皮贴剂的制备：将步骤b所制备的青藤碱脂质体凝胶均匀地涂布于背衬层上，凝胶四周涂以压敏胶粘贴层，制成透皮贴剂。最后将所制成的透皮贴剂加以保护层复合，剪裁，密封包装，即可出厂。
实施例2：
按下列配比称取原料：
青藤碱10g，神经鞘磷脂60g，胆固醇30g，卡波姆-934 75g
聚丙烯酸钠25g，醋酸盐缓冲液6kg，甘油500g，叔丁基对羟基茴香醚2.5g。
制备方法如下：
a、脂质体的制备：称取青藤碱、神经鞘磷脂、胆固醇、叔丁基对羟基茴香醚，加乙醇溶解：另取醋酸盐缓冲液，加热至40～80℃并保持恒温，将所制备的乙醇溶液匀速注入不断搅拌下的缓冲液中，继续搅拌待乙醇挥尽后超声处理10～60分钟，制得乳白色青藤碱脂质体混悬液。
b、药物凝胶的制备：取卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油，润湿研匀，加至步骤a所制备的青藤碱脂质体混悬液中，搅拌使其溶胀，调pH至7-10，继续搅拌，制得青藤碱脂质体凝胶。
c、透皮贴剂的制备：将步骤b所制备的青藤碱脂质体凝胶均匀地涂布于背衬层上，凝胶四周涂以压敏胶粘贴层，制成透皮贴剂。最后将所制成的透皮贴剂加以保护层复合，剪裁，密封包装，即可出厂。
实施例3：
按下列配比称取原料：
青藤碱10g， 二棕榈酰甘油磷脂100g，胆固醇50g，卡波姆-941 100g
聚丙烯酸钠50g，枸橼酸盐缓冲液10kg， 甘油1kg， 没食子酸丙酯5g。
制备方法如下：
a、脂质体的制备：称取青藤碱、二棕榈酰甘油磷脂、胆固醇、没食子酸丙酯，加氯仿溶解；另取枸橼酸盐缓冲液，加热至40～80℃并保持恒温，将所制备的氯仿溶液匀速注入不断搅拌下的缓冲液中，继续搅拌待氯仿挥尽后超声处理10～60分钟，制得乳白色背藤碱脂质体混悬液。
b、药物凝胶的制备：取卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油，润湿研匀，加至步骤a所制备的青藤碱脂质体混悬液中，搅拌使其溶胀，调pH至7-10，继续搅拌，制得青藤碱脂质体凝胶。
c、透皮贴剂的制备：将步骤b所制备的青藤碱脂质体凝胶均匀地涂布于背衬层上，凝胶四周涂以压敏胶粘贴层，制成透皮贴剂。最后将所制成透皮贴剂加以保护层复合，剪裁，密封包装，即可出厂。
Claims (4)
1、一种治疗关节炎的透皮贴剂，包括背衬层、储药层和粘贴层，其特征在于所述储药层含有下列重量份组分：
青藤碱1、磷脂4～10、胆固醇2～5、卡波姆5～10、缓冲液200～1000、聚丙烯酸钠2～5、甘油10～100。
2、根据权利要求1所述的一种治疗关节炎的透皮贴剂，其特征在于所述储药层由下列重量份组分制成：
青藤碱1、磷脂4～10、胆固醇2～5、卡波姆5～10、缓冲液200～1000、聚丙烯酸钠2～5、甘油10～100、抗氧剂0.1～0.5。
3、根据权利要求2所述的一种治疗关节炎的透皮贴剂，其特征在于所述的储药层由下列重量份组分制成：
青藤碱1、磷脂6.8、胆固醇3.2、卡波姆7.5、缓冲液500、聚丙烯酸钠2.5、甘油50、抗氧剂0.2。
4、一种制备权利要求1所述的治疗关节炎的透皮贴剂的方法是：
a、脂质体的制备：取青藤碱、磷脂、胆固醇，加有机溶剂溶解；另取缓冲液，加热至40～80℃并保持恒温，将所制备的有机溶液匀速注入不断搅拌下的缓冲液中，继续搅拌待有机溶剂挥尽后超声处理10～60分钟，制得乳白色青藤碱脂质体混悬液；
b、药物凝胶的制备：取卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油，润湿研匀，加至步骤a所制备的青藤碱脂质体混悬液中，搅拌使其溶胀，调pH至7-10，继续搅拌，制得青藤碱脂质体凝胶；
c、透皮贴剂的制备：将步骤b所制备的青藤碱脂质体凝胶均匀地涂布于背衬层上，凝胶四周涂以压敏胶粘贴层，制成透皮贴剂。
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