CN102008536B - 一种雷公藤提取物巴布剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种雷公藤提取物巴布剂及其制备方法，本发明的雷公藤提取物巴布剂含有雷公藤提取物及基质，其中雷公藤提取物与基质的重量比为1：3～12。以本发明提供的雷公藤提取物巴布剂，提高了雷公藤临床用药的安全性，并增加雷公藤在炎性关节局部的药物浓度，增强了其抗炎作用；降低了其血药浓度的波动，减少了药物引起的不良和毒副反应。

Description

一种雷公藤提取物巴布剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种预防和治疗可用于类风湿关节炎、多形红斑、银屑病等抗炎、免疫药物的透皮给药剂型，具体地说是雷公藤提取物巴布剂及其制备方法。

背景技术

雷公藤为卫矛科植物雷公藤的根，主产于福建、浙江、安徽、河南等地。具有功效祛风除湿、通络止痛、消肿止痛、解毒杀虫左右。用于湿热结节、癌瘤积毒，临床上用其治疗麻风反应、类风湿性关节炎等，药理研究也表明其有抗肿瘤、抗炎等作用。但其有大毒，目前使用雷公藤提取物的内服制剂，临床反应服用后有较多的毒副作用，严重者可发生急性肾功能衰竭甚至死亡。因此有必要进行药剂学研究以提高本品临床使用的安全性。而外用制剂在安全性方面要优于内服制剂，本发明就是基于这点将雷公藤提取物采用透皮给药技术制成巴布剂，既提高了临床使用安全性，又具有缓释和靶向作用，是雷公藤提取物的最佳剂型。

透皮给药技术是当今药剂学领域的前沿方向。巴布剂指药材提取物、药材或和适宜亲水性基质混合后，涂布于背衬材料上制成的外用制剂，主要供皮肤敷贴，可产生局部或全身作用的一类外用制剂。巴布剂分为三层，即保护层：贴剂表面一层聚酯保护膜，使用前揭去；储药层：一层含水分子和药物的水溶性高分子框架结构；支持层：一层容许空气流通的无纺布，非常接近动物人的皮肤含水状况。在这样的环境下，小分子药物可以在其中沿着浓度梯度自由移动，由此造成膏体内药物最大限度地渗透人皮肤进入局部组织。由于巴布剂采用水溶性高分子化合物或亲水性物质作为基质，故使其与皮肤有较好的相容性、亲和性，使用过程中，皮肤无刺激性及致敏性，无疼痛感，使用舒适。其以无纺布为支持层，故透气性、耐汗性好，且可反复揭贴，不影响疗效。此外巴布剂载药量较大，起效迅速，最重要的是，巴布剂可长时间连续给药，从而维持必要水平的血药浓度，更有利于发挥药物的作用。

发明内容

针对雷公藤提取物现有内服制剂的不足，本发明的目的是提供一种雷公藤提取物巴布剂及其制备方法，该巴布剂采用新型高分子材料制备而成。

通过透皮给药技术，提高雷公藤临床用药的安全性，特别是该剂型的采用，提高了雷公藤在炎性关节局部的药物浓度，增强了其抗炎作用，降低了血药浓度的波动，减少了药物引起的不良反应。根据需要可以随时揭帖，一天一贴，提高了患者的顺应性。

本发明通过以下方案予以实施：

一种雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook)提取物巴布剂，含有雷公藤提取物及基质，其中雷公藤提取物与基质的重量比为1∶3～12。

所述雷公藤提取物可采用各种常规的中药有效成分提取方法来获得。较佳的，所述雷公藤提取物为采用20％～95％(重量体积比，即g/100ml)的乙醇渗漉或加热回流提取获得，其中乙醇的最佳浓度为30％～55％。

所述基质可以是任何一种或多种药剂学上所说的巴布剂辅料组成的基质。

较佳的，所述基质中除水外，还含有下述重量份的组分：壳聚糖0.5～10份，聚乙烯醇1～12份，明胶1～12份，乳酸0.1～3份，聚乙烯吡咯烷酮0.5～8份，卡拉胶2～14份，甘油2～8份。

所述基质中的各高分子聚合物可以是天然的也可以是合成的。

最佳的，所述基质中除水外，还含有下述重量份的组分：壳聚糖4份，聚乙烯醇6份，明胶8份，乳酸1份，聚乙烯吡咯烷酮4份，卡拉胶8份，甘油5份，。

除优选方案中所列的辅料外，基质中还可以含有其他常用巴布剂辅料成分。

本发明的雷公藤提取物巴布剂的制备方法包括如下步骤：

步骤一、雷公藤提取物的制备

1)称取经粗碎后的雷公藤药材，用30％～95％的乙醇渗漉或加热回流提取，所得药液减压回收乙醇并浓缩成35℃～85℃下相对密度为1.10～1.50的浸膏提取物。

步骤二、巴布剂基质的制备

1、乳酸0.1～3份加水10～20份，混匀。然后加入0.5～10份壳聚糖，加热至40～65℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为A相。

2、将聚乙烯醇1～12份加水8～16份，加热至55～80℃溶解，搅拌均匀，作为B相。

3、将明胶1～12份加水8～16份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为C相。

4、将聚乙烯吡咯烷酮0.5～8份和卡拉胶2～14份加水10～22份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为D相

1、将A和B两相混合，在40～60℃下搅拌依次加入C相和D相，然后加入2～8份甘油，在40～60℃搅拌均匀既得巴布剂基质。

步骤三、巴布剂的制备

1、将步骤一所得雷公藤浸膏提取物与步骤二中得基质按1∶3～12的重量比混合，搅拌10-30分钟，涂布于背衬材料上，切割，切片，包装既得巴布剂。

本发明的优点是：以本发明所述方法制得的巴布剂，提高了雷公藤临床用药的安全性，并增加雷公藤在炎性关节局部的药物浓度，增强了其抗炎作用；降低了其血药浓度的波动，减少了药物引起的不良和毒副反应。

本发明经药效学试验研究：用小鼠耳肿胀试验，结果表明本发明有抗炎作用；用小鼠扭体法进行镇痛试验，结果表明本发明有较好的镇痛作用。

本发明所制得的巴布剂粘附力适中，黏弹性佳，剥离时无疼痛，根据需要应用，可以随时揭贴，一天一帖，提高了患者的顺应性。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行说明，该实施例仅用于说明本发明而对本发明并没有任何限制。

实施例1：

按下述方法制备雷公藤提取物：

称取足量雷公藤药材，粗碎，用55％的乙醇加热回流提取三次，过滤，合并滤液，滤液回收乙醇浓缩成相对密度为1.35的浸膏提取物。

按下述方法制备巴布剂基质：

1、将1份乳酸加水15份，混匀。然后加入4份壳聚糖，加热至40～65℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为A相。

2、将6份聚乙烯醇加水10份，加热至55～80℃溶解，搅拌均匀，作为B相。

3、将8份明教加水12份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为C相。

4、将4份聚乙烯吡咯烷酮和8份卡拉胶加水12份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为D相

5、将A和B两相混合，在40～60℃下搅拌依次加入C相和D相，然后加入5份甘油，在40～60℃搅拌均匀既得巴布剂基质。

取1份上述浸膏加入到5份上述方法制备好的基质中，搅拌15分钟，涂布，切片，包装既得巴布剂。

实施例2

按下述方法制备雷公藤提取物：

称取足量雷公藤药材，粗碎，用55％的乙醇加热回流提取三次，过滤，合并滤液，滤液回收乙醇浓缩成相对密度为1.35的浸膏提取物。

按下述方法制备巴布剂基质：

1、将0.1份乳酸加水10份，混匀。然后加入0.5份壳聚糖，加热至40～65℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为A相。

2、将12份聚乙烯醇加水16份，加热至55～80℃溶解，搅拌均匀，作为B相。

3、将1份明胶加水8份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为C相。

4、将8份聚乙烯吡咯烷酮和2份卡拉胶加水22份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为D相

5、将A和B两相混合，在40～60℃下搅拌依次加入C相和D相，然后加入8份甘油，在40～60℃搅拌均匀既得巴布剂基质。

取1份上述浸膏加入到12份上述方法制备好的基质中，搅拌15分钟，涂布，切片，包装既得巴布剂。

实施例3

按下述方法制备雷公藤提取物：

称取足量雷公藤药材，粗碎，用30％的乙醇加热回流提取三次，过滤，合并滤液，滤液回收乙醇浓缩成相对密度为1.40的浸膏提取物。

按下述方法制备巴布剂基质：

1、将3份乳酸加水20份，混匀。然后加入我10份壳聚糖，加热至40～65℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为A相。

2、将1份聚乙烯醇加水8份，加热至55～80℃溶解，搅拌均匀，作为B相。

3、将12份明胶加水16份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为C相。

4、将0.5份聚乙烯吡咯烷酮和14份卡拉胶加水10份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为D相

5、将A和B两相混合，在40～60℃下搅拌依次加入C相和D相，然后加入2份甘油，在40～60℃搅拌均匀既得巴布剂基质。

取1份上述浸膏加入到3份上述方法制备好的基质中，搅拌15分钟，涂布，切片，包装既得巴布剂。

实施例4

按实施例3制备雷公藤提取物浸膏和巴布剂基质，取1份上述浸膏加入到12份上述方法制备好的基质中，搅拌15分钟，涂布，切片，包装既得巴布剂。

实施例5

雷公藤巴布剂抗炎作用试验研究。

取昆明种小鼠50只，随机分为5组，第一组为赋性剂对照组(实施例1中巴布剂基质不添加雷公藤浸膏制得空白的巴布剂)，第二组为阳性对照药天河骨通膏治疗组，第三组为实施例1雷公藤巴布剂组，第四组为实施例2雷公藤巴布剂组，第五组为实施例3雷公藤巴布剂组。将药物贴于小鼠尾部，面积为1cm，一不致敏胶布固定，每天给药一次，连续给药7天，第8天每只小鼠右耳均匀的涂二甲苯0.05ml/只，致炎15分钟后，将小鼠脱颈椎出死，用打孔器冲下左右耳廓，分别在电子天平上称重后，计算耳肿胀率。结果见表2。

表2雷公藤巴布剂对小鼠耳廓肿胀的影响(n＝10)

组别	耳肿胀率(％)	抑制率(％)
			赋性剂组	102.9±41.7
天和骨通组	51.2±28.5	51.3
			雷公藤巴布剂1组	47.9±24.6	54.9
雷公藤巴布剂2组	44.8±23.8	56.2
			雷公藤巴布剂3组	50.3±26.8	51.7

注：各试验组与赋性剂组比P＜0.05

结果表明，雷公藤巴布剂能明显抑制小鼠由二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀。说明雷公藤巴布剂有很好的抗炎作用。

实施例6

雷公藤巴布剂镇痛作用试验研究。

取昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，分组同实施例5.将药物贴于小鼠尾部，面积为1cm²，以不致敏胶布固定，每天给药一次，连续给药7天，于第七天腹腔注射0.6％0.2ml/10g，同时用秒表计时，记录各鼠出现第一次扭体次数的时间(即潜伏期)以及10分钟内各鼠的扭体次数，结果见表3.

表3雷公藤巴布剂对醋酸致痛小鼠的镇痛作用(n＝10)

组别	潜伏期(min)	扭体次数	镇痛率
				赋性剂组	3.38±1.52	32.8±8.0
天和骨通组	8.53±2.04	17.7±11.8	46.5
				雷公藤巴布剂1组	7.19±2.77	15.2±7.6	50.9
雷公藤巴布剂2组	8.15±2.87	14.9±6.8	53.2
				雷公藤巴布剂3组	7.39±2,53	15.1±6.5	51.5

结果表明，雷公藤巴布剂能延长小鼠镇痛潜伏期，并能降低小鼠的扭体次数，表明雷公藤巴布剂有明显的镇痛作用。

实施例7

急性经皮毒性试验。

设4个实验室组、即完整皮肤高(实施例2)、低(实施例3)剂量组合破损皮肤(用消毒针头划痕，以渗血为度)高、低剂量组。另设两个对照组，即完整皮肤组对照组和破损皮肤对照组。取健康白毛家兔24只，随机分成4组。实验前将家兔剂脊柱两侧毛剪净，去毛约为体表面积的10％，去毛后24小时检查有无局部破损。对照组敷贴巴布剂基质，高低剂量组各敷贴相同面积的巴布剂固定，分笼喂养，给药24h后用温水洗脱。分别于去除受试药药1、24、48、72h观察动物的重量、皮肤、毛发、眼和粘膜的变化，呼吸，中枢神经均未见任何异常反应，无1例死亡。与对照组比较未见明显不同。表明公藤巴布剂无毒性作用。

实施例8

皮肤刺激实验

取健康白毛家兔6只，随机分成2组，即完整皮肤组。破损皮肤组(用消毒针头划痕，以渗血为度)。实验前24h将家兔脊柱两侧毛剪净，去毛约为体表面积的10％，采用同体左右侧自身对比，各组均在左侧贴雷公藤巴布剂，右侧贴巴布剂基质，用长度合适的橡皮筋捆扎胸部固定，用药24h后取下，用温水洗脱，分别于去除受试药1、24、48、72肉眼观察局部有无红斑和水肿。结果家兔完整皮肤、破损皮肤组接触雷公藤巴布剂后，均未见局部有红斑和水肿现象，同体左右侧比较未见异常反应。表明公藤巴布剂对皮肤无刺激。

实施例9

在雷公藤巴布剂的配制过程中的一个主要难点就是黏弹性不够，本发明经基质配方的摸索，很好的解决了黏弹性问题，对比一般的巴布剂基质获得了更佳的黏性和弹性。

聚丙烯酸钠基质制备：根据预测试验结果，选用聚丙烯酸钠、明胶、高岭土、甘羟铝、柠檬酸、蓖麻油、PVPK30、甘油为巴布剂基质，采用均匀试验设计，选用U₁₇(17¹⁶)均匀设计表进行拟水平试验，最优化配比组成为：为聚丙烯酸钠∶明胶∶高岭土∶甘羟铝∶蓖麻油∶甘油∶聚乙烯醇(6.46∶6.0∶4.1∶0.08∶0.1∶56∶0.05)

按实施例2和实施例3方法分别制备以聚丙烯酸钠为基础基质的雷公藤巴布剂(样品1、2)，并与实施例2和实施例3中所得的巴布剂(样品3、4)分别进行初黏力试验和剥离度试验，试验方法和结果如下：

初黏力试验  将巴布剂，取下防黏层后平铺于水平桌面上，将与水平桌面成12度的经清洁的不锈钢板固定于巴布剂的一端，钢板的长端与巴布剂的长端平行分别用直径9.5mm、12.5mm经清洁的钢珠于不锈钢板上相同位置自由滚下，确保滚动轨迹于钢板长端平行，以钢板与巴布剂相接处为0点，测量钢珠在巴布剂上的滚动距离，不同直径的钢珠分别实验6次，并记录实验数据。以测得的最小值为100分，与其余相之比(最小值/测得值)×100计算得分

剥离度试验  将巴布剂裁剪成4cm×615cm的块状，其中上端4cm×115cm用于悬挂重物，作为自由端，4cm×5cm为实验区域。取下巴布剂防黏层黏贴在经清洁的不锈钢板上，巴布剂的短边与不锈钢板上的刻线齐平，巴布剂的长边与不锈钢板的长边平行用压辊来回滚动压紧，确保黏接处无气泡存在，在自由端内悬挂一托盘，在托盘内分别放入50g、100g的砝码，并用手托住，放开托盘的同时用秒表记录下实验区域完全脱离钢板的时间，重复实验3次。分别用50g与100g的砝码重复以上实验，用秒表记数以测得最大值为100分，其余与之相比(测得值/最大值)×100计算得分

表4对比试验结果

结果表明：本发明的雷公藤巴布剂相比普通基质配方的雷公藤巴布剂黏弹性获得了极大的提高。

Claims (3)

1.一种雷公藤提取物巴布剂，含有雷公藤提取物及基质，其中雷公藤提取物与基质的重量比为1∶3～12，所述雷公藤提取物巴布剂采用下列方法制得：

步骤一、雷公藤提取物的制备

1)称取经粗碎后的雷公藤药材，用30％～95％的乙醇渗漉或加热回流提取，所得药液减压回收乙醇并浓缩成35℃～85℃下相对密度为1.10～1.50的浸膏提取物；

步骤二、巴布剂基质的制备

1)乳酸0.1～3份加水10～20份，混匀，然后加入0.5～10份壳聚糖，加热至40～65℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为A相；

2)将聚乙烯醇1～12份加水8～16份，加热至55～80℃溶解，搅拌均匀，作为B相；

3)将明胶1～12份加水8～16份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为C相；

4)将聚乙烯吡咯烷酮0.5～8份和卡拉胶2～14份加水10～22份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为D相；

5)将A和B两相混合，在40～60℃下搅拌依次加入C相和D相，然后加入2～8份甘油，在40～60℃搅拌均匀既得巴布剂基质；

步骤三、巴布剂的制备：将步骤一所得雷公藤浸膏提取物与步骤二中得基质按1∶3～12的重量比混合，搅拌10-30分钟，涂布于背衬材料上，切割，切片，包装得巴布剂。

2.如权利要求1所述雷公藤提取物巴布剂，其特征在于，所述雷公藤提取物为采用30％～55％的乙醇渗漉或加热回流提取获得。

3.如权利要求1所述雷公藤提取物巴布剂的制备方法，包括下列步骤：

步骤一、雷公藤提取物的制备

1)称取经粗碎后的雷公藤药材，用30％～95％的乙醇渗漉或加热回流提取，所得药液减压回收乙醇并浓缩成35℃～85℃下相对密度为1.10～1.50的浸膏提取物；

步骤二、巴布剂基质的制备

1)乳酸0.1～3份加水10～20份，混匀，然后加入0.5～10份壳聚糖，加热至40～65℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为A相；

2)将聚乙烯醇1～12份加水8～16份，加热至55～80℃溶解，搅拌均匀，作为B相；

3)将明胶1～12份加水8～16份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为C相；

4)将聚乙烯吡咯烷酮0.5～8份和卡拉胶2～14份加水10～22份，加热至40～60℃搅拌使完全溶解，并混合均匀，作为D相；

5)将A和B两相混合，在40～60℃下搅拌依次加入C相和D相，然后加入2～8份甘油，在40～60℃搅拌均匀既得巴布剂基质；步骤三、巴布剂的制备：将步骤一所得雷公藤浸膏提取物与步骤二中得基质按1∶3～12的重量比混合，搅拌10-30分钟，涂布于背衬材料上，切割，切片，包装得巴布剂。