CN103908484B

CN103908484B - 一种用于治疗类风湿性关节炎的雷公藤涂膜剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103908484B
Application number: CN201410106892.3A
Authority: CN
Inventors: 马凤森; 周密; 方剑乔; 方多凤; 方芳
Original assignee: Hangzhou Haihang Biological Medicine Science & Technology Co ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT; Third Affiliated Hospital of ZCMU
Current assignee: Hangzhou Haihang Biological Medicine Science & Technology Co ltd; Zhejiang University of Technology ZJUT; Third Affiliated Hospital of ZCMU
Priority date: 2014-03-20
Filing date: 2014-03-20
Publication date: 2017-05-03
Anticipated expiration: 2034-03-20
Also published as: CN103908484A

Abstract

本发明公开了一种用于治疗类风湿性关节炎的雷公藤涂膜剂及其制备方法。本发明雷公藤涂膜剂，按重量组分共100份计，配比如下：雷公藤提取物：0.5～1.5份；成膜材料：0.1～10份；增塑剂：2～8份；溶剂：16～25份；pH调节剂：0.1～1份；其余为水。本发明雷公藤涂膜剂可用于治疗类风湿性关节炎，并且安全、持久、稳定。

Description

一种用于治疗类风湿性关节炎的雷公藤涂膜剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药经皮给药制剂领域，涉及一种以去甲泽拉木醛为目标药物的治疗类风湿性关节炎的雷公藤涂膜剂及其制备方法，该发明雷公藤涂膜剂可用于治疗或缓解类风湿性关节炎引起的各种症状。

背景技术

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以多发性和对称性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病，发病率极高，本病呈全球性分布，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一，在中国位居前十种慢性病之一。

雷公藤作为治疗RA的主要植物药，近年来得到广泛关注。雷公藤为卫矛科植物雷公藤的根、叶及花，具有祛风除湿、通络止痛、消肿止痛、解毒杀虫等功效，《湖南药物志》记载雷公藤有大毒，目前临床常用来治疗RA。

至今从雷公藤属植物中分离得到的70多种成分中，二萜类成分中的雷公藤内酯醇（雷公藤甲素）是雷公藤治疗RA等疾病的主要有效成分，雷公藤甲素是雷公藤中活性最高的环氧二萜内酯化合物，同时也是雷公藤引起毒副作用的主要成分，对心、肝、骨髓、胸、脾、肾及生殖系统等都有一定的毒性。目前市面上经药监局批准的雷公藤产品除提取物外全部为口服制剂，2004年-2011年9月，国家药品不良反应中心病理报告数据显示长期服用雷公藤制剂可引起肝、肾、血液系统和生殖系统等损害，如涉及雷公藤多苷片的病例报告633例，其中严重者53例(占8.4%)，主要表现为药物性肝炎、肾功能不全、粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、闭经、精子数量减少、心律失常等；涉及雷公藤片病例报告201例，其中严重者19例(占9.5%)，主要表现为药物性肝炎、肝肾功能异常、肾功能衰竭、胃出血、白细胞减少、血小板减少、闭经等；涉及雷公藤双层片病例报告5例，其中严重者1例，表现为骨髓抑制。而上述雷公藤制剂的药效成分全部为雷公藤甲素。相关文献也报道了雷公藤甲素的毒性，如丁虹等（雷公藤甲素急性毒性及其机制研究）测得雷公藤甲素的雄性小鼠腹腔给药LD₅₀为0.725mg/kg，经口给药的LD₅₀为0.788mg/kg。

然而另有研究发现，雷公藤三萜类化合物中一个较少被研究的成分去甲泽拉木醛具有一定的免疫抑制和抗菌作用，其免疫抑制作用在一定剂量范围内与剂量成正相关，不仅对大鼠佐剂型关节炎初次和二次炎症有明显抗炎作用，而且能抑制淋巴母细胞活性，在一定剂量内能抑制T、B细胞增殖反应，去甲泽拉木醛不呈细胞毒性，大鼠口服去甲泽拉木醛LD₅₀为1295mg/kg，毒性显著低于甲素。将去甲泽拉木醛取代雷公藤甲素用于治疗RA是一种更加安全有效的方法。

目前雷公藤制剂全部为口服制剂，其对肝、肾、胃、睾丸的毒副反应强烈，降低口服给药制剂毒性的还有一种方法是局部透皮给药，局部给药不仅可以在患处得到高的药物浓度，而且还可以把药物副反应降低到最小，其中，经皮给药制剂中涂膜剂又是近年来研究比较热门的新剂型。

涂膜剂是指药材经适宜溶剂和方法提取或溶解，与成膜材料制成的供外用涂抹，能形成薄膜的液体制剂。其透气性、对皮肤黏着性、保湿性均明显优于传统的剂型橡胶膏剂等，具有使用舒适、对皮肤刺激性小等优点，同时膜的形成减少了皮肤表面水分的蒸发，促进了水合作用和溶解角质作用，使药物透过角质层逐渐释放到损伤部位，缩短起效时间，延长药效维持时间。作为经皮给药制剂涂膜剂可避免口服制剂服用后对身体内脏器官损害的缺点，使药效稳定持久。并且它的制造成本低，用药方便，是一种很有发展前途的剂型。

目前有许多将雷公藤提取物应用于涂膜剂的研究报道，如彭松等著《复方雷公藤涂膜剂的研制》，是将雷公藤甲素作为药效指标，而孟丽君等著《雷公藤涂膜剂的制备及稳定性》，将雷公藤总碱、雷公藤甲素、雷公藤红素、雷公藤总苷等作为药效指标，但是未见以去甲泽拉木醛为目标药物的涂膜剂。将去甲泽拉木醛作为雷公藤的目标药物应用与涂膜剂既可以降低雷公藤的毒性，用药更加安全有效，又是一种简单方便的剂型，增加患者的顺应性。

发明内容

鉴于目前研究报道的雷公藤涂膜剂存在不足之处，本发明提供了一种以去甲泽拉木醛为目标药物的雷公藤涂膜剂及其制备方法，该涂膜剂可用于治疗类风湿性关节炎，并且安全、持久、稳定。

本发明采取以下技术方案：

一种用于治疗类风湿性关节炎的雷公藤涂膜剂，其按重量组分共100份计算配比如下：

雷公藤提取物（以去甲泽拉木醛为目标药物）：0.5～1.5份；

成膜材料：0.1～10份；

增塑剂：2～8份；

溶剂：16～25份；

pH调节剂：0.1-1份；

其余为水。

本发明以雷公藤提取物为主药，并包括成膜材料、增塑剂、溶剂、pH调节剂等辅料。

成膜材料是涂膜剂的主要基质成分，处方主要使用一种或者多种成膜材料的组合，使药物能完全溶解并稳定存在于以成膜材料为主的基质中，使涂布后形成一层柔软、均匀的膜。成膜材料可以为聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇缩丁醛、海藻酸钠、甲壳素、壳聚糖、乙基纤维素、白芨、玉米朊中的一种或几种的组合。

增塑剂主要作用是增加涂膜剂涂布后所成膜的柔韧性，使其具有更高的抗拉强度。增塑剂可以为丙二醇、丙三醇、聚乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种的组合。

溶剂的功能是溶解药物使药物能均匀的分散在基质中，常用乙醇作为溶剂，其易挥发的特性使涂膜剂涂布后能快速成膜。溶剂可以为乙醇。

适量pH调节剂可将制剂调节至碱性，使药物更加容易透过角质层进入体内达到促渗效果，并且较高的pH可以增加去甲泽拉木醛的溶解度。pH调节剂可以为三乙醇胺、氨水溶液、柠檬酸钠中的一种或几种的组合。

本发明还公开了一种上述用于治疗类风湿性关节炎的雷公藤涂膜剂的制备方法，其按如下步骤进行：

一、按重量组分共100份确定配比：雷公藤提取物：0.5～1.5份、成膜材料：0.1～10份、增塑剂：2～8份、溶剂：16～25份、pH调节剂：0.1～1份、其余为水；

二、按步骤一确定的比例称取成膜材料，蒸馏水配成0.2～20%浓度，密封，冷水浸润12～18h，水浴80～90℃溶胀2～4小时后，取出放凉备用；

三、在搅拌下向成膜材料溶液内加入步骤一确定比例的增塑剂，搅拌均匀，制得基质；

四、将步骤一确定比例的雷公藤提取物溶于步骤一确定比例的溶剂后，缓慢加入到步骤三的基质，边加边搅，以防成膜材料析出；

五、用蒸馏水加至足量，用pH调节剂调节pH至8～9，得棕褐色雷公藤涂膜剂。

优选的，雷公藤提取物的制备方法为：称取已粉碎的过10～20目筛的雷公藤药材细粉，以乙酸乙酯与雷公藤药材细粉用量比为10～15ml：1g进行超声提取2～3次，每次30～60min，合并滤液，抽滤，50～60℃旋转蒸发挥去乙酸乙酯得浸膏，浸膏经60～70℃真空干燥，研磨，过60～80目筛得浸膏粉粗品，以无水乙醇与浸膏粉粗品用量比为5～10ml：1g进行复溶，抽滤，60～70℃旋转蒸发挥去无水乙醇得浸膏，浸膏经60～70℃真空干燥，研磨，过60～80目筛，即为雷公藤提取物。

本发明涉及一种以去甲泽拉木醛为目标药物的用于治疗类风湿性关节炎的雷公藤涂膜剂及其制备方法，该发明以去甲泽拉木醛为目标药物，将雷公藤应用于涂膜剂，用于治疗RA，降低雷公藤口服制剂的毒副作用。与现有技术和产品相比，本发明有以下优点：

①本发明以去甲泽拉木醛为目标药物，突破了传统的以雷公藤甲素作为目标药物制备雷公藤制剂，减少了雷公藤甲素对身体的毒副作用，增强了制剂的安全性。本发明制备的雷公藤提取物中去甲泽拉木醛含量可达到15%。

②本发明将以去甲泽拉木醛为目标药物的雷公藤提取物应用于经皮给药新剂型涂膜剂，与市售产品如雷公藤多苷片、雷公藤双层片、雷公藤片等口服制剂相比，该新剂型作为局部给药可以使药物浓度更高，降低毒副作用，使雷公藤的毒性得以降低，制剂更加安全。

③本发明通过调节制剂的pH，使药物更加容易透过角质层，同时增加了去甲泽拉木醛的溶解度。因为外用制剂pH范围为4～9，较高的pH可使皮肤角质层的致密性和粘合性降低，有利于药物的透过，与多项以氮酮、冰片等作为促渗剂的涂膜剂研究相比，本发明在没有添加促渗剂的情况下使药物达到了良好的渗透效果，减少了辅料用量，降低成本。而且根据去甲泽拉木醛的pKa（去甲泽拉木醛化学参数：分子量480.59，lgP4.442±1.165，pKa：4.78±0.7），在碱性条件下，去甲泽拉木醛溶解度更高，使得载药量增加。

附图说明

图1是累积透过率实验数据图。

具体实施方式

实施例1雷公藤涂膜剂的制备

各物料配比如下：

雷公藤提取物	1g
		聚乙烯醇124	5g
丙二醇	2g
		乙醇	25g

三乙醇胺	0.7g
		蒸馏水加至	100g

制备方法：

按处方量称取聚乙烯醇124，蒸馏水配成10%浓度，密封，冷水浸润12h，水浴80℃溶胀2h后，取出放凉备用。在搅拌下向聚乙烯醇124溶液加入处方量丙二醇溶液，搅拌均匀。将处方量雷公藤提取物溶于处方量乙醇后，缓慢加入到上述基质，边加边搅，以防聚乙烯醇124析出。最后用蒸馏水加至足量，三乙醇胺调节pH至8，得棕褐色雷公藤涂膜剂。

实施例2雷公藤涂膜剂的制备

各物料配比如下：

雷公藤提取物	0.5g
		聚乙烯醇1788	10g
丙三醇	6g
		乙醇	16g
氨水	0.5g
		蒸馏水加至	100g

制备方法：

按处方量称取聚乙烯醇1788，蒸馏水配成20%浓度，密封，冷水浸润18h，水浴80℃溶胀3h后，取出放凉备用。在搅拌下向聚乙烯醇1788溶液加入处方量丙三醇溶液，搅拌均匀。将处方量雷公藤提取物溶于处方量乙醇后，缓慢加入到上述基质，边加边搅，以防聚乙烯醇1788析出。最后用蒸馏水加至足量，氨水调节pH至9，得棕褐色雷公藤涂膜剂。

实施例3雷公藤涂膜剂的制备

各物料配比如下：

雷公藤提取物	1.5g
		卡波姆940	0.1g
邻苯二甲酸二乙酯	4g
		乙醇	20g

柠檬酸钠	0.3g
		蒸馏水加至	100g

制备方法：

按处方量称取卡波姆，蒸馏水配成0.2%浓度，密封，冷水浸润12h，水浴90℃溶胀2h后，取出放凉备用。在搅拌下向卡波姆溶液加入处方量邻苯二甲酸二乙酯溶液，搅拌均匀。将处方量雷公藤提取物溶于处方量乙醇后，缓慢加入到上述基质，边加边搅。最后用蒸馏水加至足量，柠檬酸钠调节pH至8，得棕褐色雷公藤涂膜剂。

实施例4雷公藤涂膜剂的制备

各物料配比如下：

雷公藤提取物	1g
		羧甲基纤维素钠	0.5g
丙二醇	8g
		乙醇	25g
氨水	0.8g
		蒸馏水加至	100g

制备方法：

按处方量称取羧甲基纤维素钠，蒸馏水配成1%浓度，密封，冷水浸润12h，水浴80℃溶胀4h后，取出放凉备用。在搅拌下向羧甲基纤维素钠溶液加入处方量丙二醇溶液，搅拌均匀。将处方量雷公藤提取物溶于处方量乙醇后，缓慢加入到上述基质，边加边搅。最后用蒸馏水加至足量，氨水调节pH至8，得棕褐色雷公藤涂膜剂。

实施例5雷公藤涂膜剂的制备

各物料配比如下：

雷公藤提取物	0.5g
		聚乙烯醇1788	8g
羧甲基纤维素钠	0.3g
		聚乙二醇	4g
乙醇	16g

三乙醇胺	1g
		蒸馏水加至	100g

制备方法：

按处方量称取聚乙烯醇1788和羧甲基纤维素钠，混合后加20ml蒸馏水，密封，冷水浸润16h，水浴80℃溶胀4h后，取出放凉备用。在搅拌下向聚乙烯醇1788和羧甲基纤维素钠溶液加入处方量聚乙二醇溶液，搅拌均匀。将处方量雷公藤提取物溶于处方量乙醇后，缓慢加入到上述基质，边加边搅。最后用蒸馏水加至足量，三乙醇胺调节pH至8，得棕褐色雷公藤涂膜剂。

实施例6雷公藤涂膜剂的制备

各物料配比如下：

雷公藤提取物	1.5g
		聚乙烯醇缩丁醛	10g
丙二醇	6g
		乙醇	25g
柠檬酸	0.1g
		蒸馏水加至	100g

制备方法：

按处方量称取聚乙烯醇缩丁醛，蒸馏水配成20%浓度，密封，冷水浸润12h，水浴85℃溶胀2h后，取出放凉备用。在搅拌下向聚乙烯醇缩丁醛溶液加入处方量丙二醇溶液，搅拌均匀。将处方量雷公藤提取物溶于处方量乙醇后，缓慢加入到上述基质，边加边搅。最后用蒸馏水加至足量，柠檬酸调节pH至8.5，得棕褐色雷公藤涂膜剂。

实施例7对实施例1～6进行体外透皮实验考察透皮性能

采用改良的Franz扩散池，上室为扩散室，下室为接收室，将去毛去皮下脂肪的的小鼠背部皮肤夹于两室之间，真皮层面向接受室，接受室一侧的接受液为聚乙二醇400：无水乙醇：生理盐水为1:4:5的混合液，接受室内无气泡，开启磁力搅拌，水温控制在37±1℃。各吸取0.1ml实施例产品均匀涂布于角质层一侧，进行24小时的药物透过试验，分别于2、4、6、8、10、12、24小时取出部分接受液，并补回原体积溶液，用高效液相色谱法测定药物的浓度，求得雷公藤涂膜剂中去甲泽拉木醛的累积透过率。实验数据见表1、图1。

表1累积透过率实验数据

由体外透皮实验可知24小时后目标药物去甲泽拉木醛基本完全透过，雷公藤涂膜剂的透过性良好。

实施例8去甲泽拉木醛、雷公藤甲素和雷公藤提取物毒性比较

对去甲泽拉木醛纯品（南通飞宇生物科技有限公司FY18540803纯度99%）、雷公藤甲素纯品（南京泽朗医药科技有限公司20110315纯度99%）和本发明用于制雷公藤涂膜剂的雷公藤提取物进行急性毒性实验。

精密称取去甲泽拉木醛纯品、雷公藤甲素纯品和雷公藤浸膏粉分别加0.5%CMC-Na溶液，搅拌后超声使混悬均匀，制成一定浓度混悬液，如表2。

表2去甲泽拉木醛、雷公藤甲素和雷公藤浸膏粉试验组药液的配制

组别	药液	浓度（mg/mL）	溶解状况
				1	空白对照	0	---
2	去甲泽拉木醛1	63.6	混悬
				3	去甲泽拉木醛2	135.8	混悬
4	去甲泽拉木醛3	260.4	药物溶液较稠
				5	雷公藤甲素1	0.018	溶解

6	雷公藤甲素2	0.037	溶解
				7	雷公藤甲素3	0.073	溶解
8	雷公藤浸膏粉1	387.4	药物溶液较稠
				9	雷公藤浸膏粉2	502.6	药物溶液较稠
10	雷公藤浸膏粉3	795.8	溶剂很少，浸膏粉呈浸润状态

选择昆明种雌、雄性小鼠（动物使用许可证号：SCXK(浙)-20080033）实验，小鼠给药前一天晚上禁食不禁水。小鼠的分组：按照体重将小鼠分成3组，再随机取各体重组的小鼠分成10组，每组10只，雌雄各半，空白对照组（0.5%CMC-Na溶液），如表4所示。每只老鼠灌胃0.2mL，统计死亡率，并计算LD₅₀，见表3。

表3雷公藤急性毒性试验结果

由上述结果可知：本实验中去甲泽拉木醛的LD₅₀与文献报道的1295mg/kg接近，且远大于雷公藤甲素，显示毒性远远小于雷公藤甲素；与去甲泽拉木醛相比，本发明所用雷公藤浸膏LD₅₀大于去甲泽拉木醛及雷公藤甲素的LD₅₀，其毒性低于纯的去甲泽拉木醛和雷公藤甲素。

Claims

1.一种用于治疗类风湿性关节炎的雷公藤涂膜剂，其特征是按重量组分共100份计，配比如下：

雷公藤提取物，以去甲泽拉木醛为目标药物：0.5～1.5份；

成膜材料：0.1～10份；

增塑剂：2～8份；

溶剂：16～25份；

pH调节剂，调节pH为8～9：0.1～1份；

其余为水；

所述雷公藤提取物按以下方法制得：称取已粉碎的过10～20目筛的雷公藤药材细粉，以乙酸乙酯与雷公藤药材细粉用量比为10～15ml：1g进行超声提取2～3次，每次30～60min，合并滤液，抽滤，50～60℃旋转蒸发挥去乙酸乙酯得浸膏，浸膏经60～70℃真空干燥，研磨，过60～80目筛得浸膏粉粗品，以无水乙醇与浸膏粉粗品用量比为5～10ml：1g进行复溶，抽滤，60～70℃旋转蒸发挥去无水乙醇得浸膏，浸膏经60～70℃真空干燥，研磨，过60～80目筛，即为雷公藤提取物。

2.如权利要求1所述的雷公藤涂膜剂，其特征是：成膜材料为聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇缩丁醛、海藻酸钠、甲壳素、壳聚糖、乙基纤维素、白芨、玉米朊中的一种或几种的组合。

3.如权利要求1所述的雷公藤涂膜剂，其特征是：增塑剂为丙二醇、丙三醇、聚乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种的组合。

4.如权利要求1所述的雷公藤涂膜剂，其特征是：溶剂为乙醇。

5.如权利要求1所述的雷公藤涂膜剂，其特征是：pH调节剂为三乙醇胺、氨水溶液、柠檬酸钠中的一种或几种的组合。

6.如权利要求1-5所述雷公藤涂膜剂的制备方法，其按如下步骤进行：

所述雷公藤提取物的制备方法为：称取已粉碎的过10～20目筛的雷公藤药材细粉，以乙酸乙酯与雷公藤药材细粉用量比为10～15ml：1g进行超声提取2～3次，每次30～60min，合并滤液，抽滤，50～60℃旋转蒸发挥去乙酸乙酯得浸膏，浸膏经60～70℃真空干燥，研磨，过60～80目筛得浸膏粉粗品，以无水乙醇与浸膏粉粗品用量比为5～10ml：1g进行复溶，抽滤，60～70℃旋转蒸发挥去无水乙醇得浸膏，浸膏经60～70℃真空干燥，研磨，过60～80目筛，即为雷公藤提取物；

二、按步骤一确定的比例称取成膜材料，蒸馏水配成0.2～20％浓度，密封，冷水浸润12～18h，水浴80～90℃溶胀2～4小时后，取出放凉备用；