CN101810597B - 一种含马钱子碱的透皮贴剂及其制备方法和其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含马钱子碱的透皮贴剂及其制备方法和其应用，该贴剂由背衬层、保护层和含药基质层组成，其中含药基质层由马钱子碱、亲水性基质和促渗剂组成，亲水性基质由羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇400、甘油和水组成，促渗剂选用氮酮、油酸、丙二醇、薄荷脑中的一种或几种；本发明提供的马钱子碱贴剂，各组分配比科学合理，尤其采用亲水性基质，可增加载药量，有效的促进马钱子生物碱通过粘胶层释放，提高生物利用度。且本发明提供的马钱子生物碱贴剂，经过药理实验表明，含马钱子的贴剂透皮吸收后能维持稳定的血药浓度，在避免其毒性的同时发挥其良好的镇痛抗炎效果，且制备工艺可操作性强，可实现工业化生产。

Description

一种含马钱子碱的透皮贴剂及其制备方法和其应用

技术领域：

本发明涉及一种贴剂，具体涉及一种具有抗炎镇痛作用的含马钱子碱的透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

马钱子，又名番木鳖，始载于《本草纲目·卷十八》，是马钱科植物马钱(Strychnosnux vomica L.)的干燥成熟种子，性苦、温，有大毒，归肝、脾经，具有通络止痛、散结消肿之功效，但其剧烈的毒性严重限制了该药材在临床当中的应用。

现代研究表明，马钱子碱占马钱子总生物碱的15％～30％，是马钱子中活性较强的生物碱。与马钱子中另一主要生物碱士的宁相比，马钱子碱毒性小而镇痛抗炎活性强，口服中毒剂量为士的宁的71倍，注射为45倍。研究证明，马钱子碱镇痛抗炎药效确切，对感觉神经末梢有麻痹作用，极大剂量时，可阻断神经肌肉传导，呈现箭毒样作用。马钱子碱与吗啡合用，不仅能明显增加吗啡镇痛作用，延长其镇痛时间，还能推迟吗啡镇痛耐受时间。而且没有任何免疫抑制和依赖性。

但是，马钱子碱仍然具有比较强烈的中枢神经毒性，严重影响了其临床应用。经本申请人研究表明，外用是中药马钱子临床镇痛抗炎的有效途径，马钱子碱游离药物经皮给药血药浓度平稳且维持时间较长，能够有效避免马钱子碱给药后血药浓度的剧烈波动，降低毒性。公开号为CN1698612A的中国专利公开了一种“纳米马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂及其制备方法和应用”，主要是采用脂质体作为载体，显著提高镇痛药效并降低毒性，但该专利制剂的不足是采用喷雾剂方式给药，马钱子碱的吸收时间比较短，为了维持药效，在临床应用时必须对准患处连续喷30min，使用很不方便。因此很有必要开发一种使用方便，药效好，且毒性等不良反应低的马钱子药物制剂。

发明内容

发明目的：本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种给药方便的含马钱子碱的透皮贴剂，本发明另一个目的是提供该马钱子碱透皮贴剂的制备方法和其应用。

技术方案：为了实现以上目的，本发明所述的一种含马钱子碱的透皮贴剂，包括含药基质层、背衬层和保护层，所述的含药基质层包括亲水性基质、促渗剂和马钱子碱。

作为优选方案，所述的含药基质层，由15～30份亲水性基质、0.5～2份促渗剂和1～2份马钱子碱所组成。作为进一步的优选方案，所述的含药基质层，由15～20份亲水性基质、1～2份促渗剂和1～2份马钱子碱所组成。本发明以贴剂的可载药量，马钱子生物碱透过率为参考指标，考察亲水性基质、促渗剂和马钱子碱三者的用量组成，确定最佳的组成比例。

本发明采用选用L9(3⁴)正交实验表对羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇400和甘油的重量组成比例进行实验筛选，以贴剂的均匀性、可涂展性、粘度、剥离强度等外观性状和马钱子碱的累积渗透量为综合考察指标，确定亲水性基质由1份羧甲基纤维素钠、1～5份聚乙烯醇、4～8份聚乙烯吡咯烷酮、0.5～1份聚乙二醇400、10～15份甘油组成。本发明采用亲水性凝胶基质，与亲脂性基质相比它具有的优点有：贴剂的可载药量大大增加，且能更有效的促进马钱子生物碱通过粘胶层释放，进入体内，生物利用度提高，疗效更好。

本发明以马钱子碱体外透皮时的经皮吸收速率、单位面积透过量和累积透过百分率为指标，筛选出对马钱子碱具有最佳促透效果的促透剂，作为优选方案，所述的促渗剂为氮酮、油酸、丙二醇、薄荷脑中的一种或几种。实验结果表明氮酮促透效果与空白组相比，经皮吸收速度提高近4倍，单位面积透过量提高2.58倍，作为更优的技术方案，选择氮酮Azone作为马钱子碱经皮给药的最佳促透剂。

一种制备含马钱子碱的透皮贴剂的方法，具体包括以下步骤：

(1)取羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮以水为溶剂溶胀，放置12h，加入甘油搅拌混匀，得透明状粘稠液体，备用；

(2)将马钱子碱用聚乙二醇400溶解，和促透剂一起加入步骤(1)制备得到的粘稠液体中，搅拌溶解混匀，超声脱气，趁热涂布于防粘层上，干燥，覆盖背衬层，裁切，封口，即得。

以上所述的制备方法中，所用到的羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇400和甘油的重量比为1∶1～5∶4～8∶0.5～1∶10～15。

且以上制备方法制备得到的含马钱子碱的透皮贴剂，其中活性成分马钱子碱在含药基质层中占1～2份，促透剂在含药基质层中占0.5～2份。

有益效果：本发明提供的含马钱子碱的透皮贴剂和现有技术相比具有以下优点：

1、本发明提供的含马钱子碱的透皮贴剂，其中含药基质层、促渗剂和马钱子碱各组成成分之间配比科学合理，其中亲水性基质选用羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇400和甘油组成，亲水性基质各组成采用正交实验优选得到，亲水性基质相比亲脂性基质具有的优点有：贴剂的可载药量大大增加，且能更有效的促进马钱子生物碱通过粘胶层释放，进入体内，生物利用度提高，疗效更好；并且经过筛选，选用氮酮等作为促渗剂可以最大程度增加马钱子生物碱的透皮性能，增加单位面积累积透过量、经皮吸收速率和累积透过百分率，疗效更好。

2、本发明提供的含有马钱子碱的透皮贴剂，具有使用方便，作用时间长的优势，本发明提供的含有马钱子碱的透皮贴剂，可以长时间的贴敷于患处，透皮吸收后能维持稳定的血药浓度，在避免其毒性的同时发挥其良好的镇痛抗炎效果，且应用广泛，制备工艺可操作性强，易于实现工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1

一种含有马钱子碱的贴剂，包括含药基质层、背衬层和保护层，其制备方法为：

(1)取羧甲基纤维素钠1份、聚乙烯醇1份和聚乙烯吡咯烷酮7份加入30份水中充分溶胀，放置12h，加入10份甘油，水浴加热溶解后用搅拌均匀，再加入用1份用聚乙二醇400溶解的1.5份马钱子碱，搅拌溶解。

(2)加入促透剂氮酮1份，混匀，形成透明状含药粘稠胶液，超声脱气，趁热涂布于防粘层上，自然晾干，至表面固化，盖上背衬层，切割成合适的大小，即得含马钱子碱的贴剂。(批号001)。

实施例2

一种含有马钱子碱的贴剂，包括含药基质层、背衬层和保护层，其制备方法为：

(1)取羧甲基纤维素钠1份、聚乙烯醇3份和聚乙烯吡咯烷酮4份加入30份水中充分溶胀，放置12h，加入15份甘油，水浴加热溶解后用搅拌均匀，再加入1份聚乙二醇400溶解的1份马钱子碱，搅拌溶解。

(2)加入促透剂氮酮2份，混匀，形成透明状含药粘稠胶液，超声脱气，趁热涂布于防粘层上，自然晾干，至表面固化，盖上背衬层，切割成合适的大小，即得马钱子碱贴剂。(批号002)。

实施例3

一种含有马钱子碱的贴剂，包括含药基质层、背衬层和保护层，其制备方法为：

(1)取羧甲基纤维素钠1份、聚乙烯醇4份和聚乙烯吡咯烷酮8份加入30份水中充分溶胀，放置12h，加入12份甘油，水浴加热溶解后用搅拌均匀，再加入1份聚乙二醇份400溶解2份马钱子碱，搅拌溶解。

(2)加入促透剂氮酮0.5份，混匀，形成透明状含药粘稠胶液，超声脱气，趁热涂布于防粘层上，自然晾干，至表面固化，盖上背衬层，切割成合适的大小，即得马钱子碱贴剂。

实施例4

一种含有马钱子碱的贴剂，包括含药基质层、背衬层和保护层，其制备方法为：

(1)取羧甲基纤维素钠1份、聚乙烯醇5份和聚乙烯吡咯烷酮8份加入30份水中充分溶胀，放置12h，加入15份甘油，水浴加热溶解后用搅拌均匀，再加入1聚乙二醇份400溶解2份马钱子碱，搅拌溶解。

(2)加入促透剂油酸和氮酮共2份，混匀，形成透明状含药粘稠胶液，超声脱气，趁热涂布于防粘层上，自然晾干，至表面固化，盖上背衬层，切割成合适的大小，即得马钱子碱贴剂。

实施例5

一种含有马钱子碱的贴剂，包括含药基质层、背衬层和保护层，其制备方法为：

(1)取羧甲基纤维素钠1份、聚乙烯醇5份和聚乙烯吡咯烷酮5份加入30份水中充分溶胀，放置12h，加入12份甘油，水浴加热溶解后用搅拌均匀，再加入0.5聚乙二醇份400溶解2份马钱子碱，搅拌溶解。

(2)加入促透剂油酸和氮酮共2份，混匀，形成透明状含药粘稠胶液，超声脱气，趁热涂布于防粘层上，自然晾干，至表面固化，盖上背衬层，切割成合适的大小，即得马钱子碱贴剂。

实施例6

一种含有马钱子碱的贴剂，包括含药基质层、背衬层和保护层，其制备方法为：

(1)取羧甲基纤维素钠1份、聚乙烯醇3份和聚乙烯吡咯烷酮6份加入30份水中充分溶胀，放置16h，加入13份甘油，水浴加热溶解后用搅拌均匀，再加入0.5聚乙二醇份400溶解1份马钱子碱，搅拌溶解。

(2)加入促透剂丙二醇和薄荷脑共2份，混匀，形成透明状含药粘稠胶液，超声脱气，趁热涂布于防粘层上，自然晾干，至表面固化，盖上背衬层，切割成合适的大小，即得马钱子碱贴剂。

实施例7马钱子生物碱贴剂药理活性实验。

1、热板法

1.1实验方法

水浴槽加满水，使水面接触热板，调节恒温装置，水温控制在55±5℃，室温20±1℃热板需预热10min。取体重18～22g的昆明种小鼠50只，雌性，每次一只放在热板上，小鼠自放在热板上至出现舔后足或者跳离热板所需时间(秒)作为该鼠的痛阈值。凡舔足时间小于5秒或大于30秒者弃之不用。将合格的小组随机分为5组(赋形剂组，阳性对照组，马钱子生物碱贴剂高、中、低三个剂量组)，每组10只。在试验前24小时于小鼠腹部相同部位脱毛，脱毛面积约2.0×2.0cm²。24h后测定其给药前基础痛阈值。

受试药各组分别于小鼠腹部脱毛区贴由实施例1制备得到的批号001马钱子碱贴剂，贴药面积为1.0×1.0cm²，每组给药量分别为低剂量60mg·kg^-1、中剂量120mg·kg^-1、高剂量240mg·kg^-1，赋形剂组贴相同面积空白贴，阳性对照组贴云南白药贴，给药面积与给药组相同。用医用胶布加以固定，每日外贴给药一次，连续给药三天，末次给药后的0.5、1、2、4、6、10h分别测定其反应时间，如60秒钟仍无反应，将小鼠取出，以免烫伤，其痛阈值以60秒计算。

按下列公式计算痛阈提高百分率，痛阈提高百分率＝(用药后平均反应时间-用药前平均反应时间)/用药前平均反应时间×100％。

1.2实验结果

以痛阈提高百分率为纵坐标，给药后不同时间为横坐标作图以示量效、时效关系。简化随机概率法计算有效药物在一定时限内痛阈提高ED50及其95％可信限度，结合统计检验，比较各组作用强度。检验方法为t-检验。具体实验结果如表1所示。

表1各组小鼠热板法疼痛实验痛阈值的比较

与赋形剂组比较^△P＜0.05，^△△P＜0.01

2、醋酸扭体法

2.1实验方法

取体重18～22g的昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组(空白组，阳性对照组，马钱子生物碱贴剂高、中、低三个剂量组各10只)。在试验前24小时于小鼠腹部相同部位脱毛，脱毛面积约2.0×2.0cm²。受试药各组分别于小鼠腹部脱毛区贴由实施例2制备得到的批号002马钱子碱贴剂，每组给药量分别为低剂量60mg·kg^-1、中剂量120mg·kg^-1、高剂量240mg·kg^-1，空白贴组贴相同面积空白贴，阳性对照组贴云南白药贴，给药面积与给药组相同。每日外贴给药一次，连续给药三天，末次给药6h后，腹腔注射0.6％醋酸水溶液(10mL/kg)，然后将小鼠单独放入透明的塑料笼中，计数其在20min内的扭体次数。

按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(空白组平均次数-治疗组平均次数)×100％/空白组平均次数。

2.2实验结果

将给药各组动物扭体平均数与对照组扭体平均数比较，进行统计学t-检验。具体实验结果如表2所示：

表2马钱子碱贴剂对小鼠腹腔注射醋酸后扭体次数的影响(n＝10)

注：与空白贴剂组比较^△P＜0.05，^△△P＜0.01

由以上小鼠热板法和醋酸扭体法实验结果表明，本发明提供的马钱子生物碱贴剂具有很好的镇痛和抗炎效果，能明显提高小鼠的痛阈值，并且呈现一定的量效关系，马钱子生物碱贴剂高、中剂量组和空白组比较具有明显统计学意义，且和阳性对照组相比，显示了更优越的镇痛抗炎效果，因此本发明提供的马钱子生物碱贴剂有望开发成为新一代的镇痛抗炎贴剂。

以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种含马钱子碱的透皮贴剂，它包括含药基质层、背衬层和保护层，其特征在于，所述的含药基质层由15～30份亲水性基质、0.5～2份促渗剂和1～份马钱子碱组成，所述的亲水性基质由1份羧甲基纤维素钠、1～5份聚乙烯醇、4～8份聚乙烯吡咯烷酮、0.5～1份聚乙二醇PEG400、10～15份甘油组成。

2.根据权利要求1所述的含马钱子碱的透皮贴剂，其特征在于，所述的促渗剂为氮酮、油酸、丙二醇、薄荷脑中的一种或几种。

3.一种制备权利要求1或2所述的含马钱子碱的透皮贴剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮以水为溶剂溶胀，放置12～24小时，加入甘油搅拌混匀，得透明状粘稠液体，备用；

(2)将马钱子碱用聚乙二醇400溶解，和氮酮一起加入步骤(1)制备得到的粘稠液体中，搅拌溶解混匀，超声脱气，趁热涂布于防粘层上，干燥，覆盖背衬层，裁切，即得。

4.权利要求1或2所述的含马钱子碱的透皮贴剂在制备镇痛抗炎药物中的应用。