CN101637476A - 一种经皮给药制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

一种芍药苷经皮给药制剂及制备方法，用芍药苷和骨架型材料、聚丙烯酸盐类及透皮吸收促进剂按一定比例混合制成。该经皮给药制剂载药量大，能有效维持药物在体内的血药浓度，能显著提供芍药苷的生物利用度；使用方便、增加患者的适应性，对防治心脑血管疾病尤其是冠心病有明显的作用。

Description

一种经皮给药制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及含单一有效成分的经皮给药制剂及其制备方法和用途，具体涉及含芍药苷的经皮给药制剂及制备方法和用途。

背景技术

芍药苷为从赤芍、白芍，牡丹皮中提取得到的具有吸湿性的，无定形粉末。可用于治疗急性心肌缺血，扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，提高心肌对缺氧的耐受性。尤其适用于冠心病的治疗(申请号：CN200310121025.9，一种芍药甙注射剂及其制备方法和应用)。另外，芍药苷还可用于：1)预防和治疗帕金森病等神经系统疾病(ZL200410025717.8，芍药甙的药用途)，2)预防术后肠粘连(CN200510042410.3，芍药苷的医药新用途)；3)抑制和改善皮肤衰老(WO2005107698，SKIN AGING TREATMNET COMPRISING PAEONIFLORIN)。

因芍药苷口服给药在体内有肝脏首过效应和肠道菌群代谢的现象，其口服生物利用度较低。

经皮给药系统(TTS)是一种新的给药途径，该剂型与常规制剂比较具有以下特点：①起效时间短，可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，减少用药的个体差异；②制剂的载药量大，药物可持续进入体内，减少给药次数，延长给药间隔，可增加患者的适应性、降低毒副反应；③使用方便，可随时给药或停药，便于携带，特别适合老人及不宜口服的病人使用等。

药物的理化性质对其经皮吸收的影响是复杂的，因此将某药物开发成透皮给药制剂必需具备一定的理化性质和药理特征，理想的经皮吸收药物应该符合以下特征：①注射给药剂量小于20mg/天；②半衰期短；③无皮肤毒性(刺激性和过敏性)；④药物分子量小于500；⑤药物的油水分配系数对数值在1-4之间；⑥在液状石蜡和水中的溶解度都大于1mg/ml。

药物的油水分配系数是影响药物经皮吸收的最主要的因素之一。角质层类脂膜，脂溶性大的药物易通过角质层，一般脂溶性药物容易经皮吸收。药物通过角质层后，需分配进入活性表皮继而被吸收，因活性表皮是水性组织，脂溶性太大的药物难于分配进入活性表皮，所以药物穿过皮肤的渗透系数与油水分配系数呈抛物线关系，即渗透系数开始随油水分配系数的增大而增大，但油水分配系数大到一定程度渗透系数反而下降。因此要求药物的油水分配系数对数值在一定范围之间，具有一定的脂溶性，易透过角质层，同时可以分配进入活性表皮而被吸收。另外，中药所含成分复杂，有效成分不明确，中药经皮给药制剂多以粗提物入药，制备工艺简单，制剂的稳定性、生物利用度等指标难以满足要求。而且，市售的一些外用橡皮膏由于黏性过大，使用时易黏带体毛，并难以恢复黏度继续使用，而且长期使用会出现皮肤泛白、刺痒及红斑等刺激性或过敏性问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是将水溶性较强的芍药苷开发成经皮给药制剂，该发明突破了常规经皮给药制剂药物应该符合的油水分配系数在1-4之间的常理，并提高了芍药苷的生物利用度，达到了缓控释效果。

本发明还研究含有芍药苷的经皮给药制剂的制备方法，以及其在制备防治心脑血管疾病药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于含有效剂量的芍药苷、基质、透皮吸收促进剂和水；其中，主要活性成分芍药苷的用量可以是作为该制剂药效学要求的有效量，同时，也要依据经皮制剂的形态、基质的种类及用量等变化而有所不同。

其中，芍药苷、基质、透皮吸收促进剂重量份比为0.8～1.8∶0.63～6.35∶0.3～4.5；优选为1～1.5∶1～4∶1～2.5；

该含有芍药苷的经皮给药制剂的含水量按重量/重量计为4-10％；优选为5-9％；更优选为6-8％。

所述透皮吸收促进剂选自氮酮及其同系物、丙二醇、二甲基亚砜、泊洛沙姆、油酸、亚油酸、尿素、薄荷醇中的任意一种或选自它们的混合物；

优选的，所述透皮吸收促进剂是氮酮及其同系物与丙二醇的混合物；

所述氮酮和丙二醇的重量份比为1∶2～10；优选的，所述氮酮和丙二醇的重量份配比为1∶4～8；

所述氮酮同系物为α-吡咯酮、N-甲基吡咯酮、5-甲基吡咯酮；

所述基质中含骨架材料、黏性剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂；基质中成分也可根据不同的透皮制剂的形态而有所区别，且由可选自2种或者2种以上的基质成分进行适当组合。组合量可根据选择的制剂形态、骨架材料、黏性剂、保湿剂、交联剂或交联调节剂的种类的不同而不同；

优选的，所述基质中含骨架材料、黏性剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂，其重量比为：0.1～0.3∶0.5～1∶2～4∶0.015～0.025∶0.015～0.025；优选的，其重量比为：0.1～0.2∶0.8～1∶2～3∶0.01～0.02∶0.01～0.02；

所述的骨架材料选自丙烯酸聚合物、卡波姆、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、西黄耆胶中的任意一种或选自它们的混合物；

所述黏性剂选自聚丙烯酸盐，甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钠中的任意一种或选自它们的混合物；

所述的保湿剂选自甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇中的任意一种或选自它们的混合物；

所述的交联剂选自氯化铝、氯化镁、氯化钙、氯化钠、复合铝盐、氢氧化铝、氢氧化镁或氢氧化钙的任意一种；

所述的交联调节剂选自柠檬酸、酒石酸、油酸或乳酸中的任意一种。

比较优选的，所述骨架材料为卡波姆(U10，980，940)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；所述聚丙烯酸盐为聚丙烯酸钠、交联聚丙烯酸钠；所述保湿剂为甘油、山梨醇；所述交联剂为氯化铝、氢氧化铝、氢氧化镁、氯化镁、氯化钠；所述交联调节剂为酒石酸、柠檬酸、油酸；

含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于还含有防腐剂；其中防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯或苯甲酸中的任意一种。

含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于制剂的形态为贴剂。

含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于含有保护层和背衬层，其中保护层选自防粘纸、塑料薄膜、铝箔-聚乙烯复合膜或PET基材离型膜；背衬层为棉布或无纺布；

如上所述的含有芍药苷的经皮给药制剂的制备方法，包括如下步骤：

骨架材料、黏性剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂和水各组分的重量份比为：0.1～0.3∶0.5～1∶2～4∶0.015～0.025∶0.015～0.025∶5～8；

取骨架材料、芍药苷与水混合，得混合物I；取黏性剂、保湿剂、透皮吸收促进剂及水混和，得混合物II；取交联剂、交联调节剂及水混和，得混合物III；将混合物I、II、III混合后，倒入涂布机上；将背衬层与保护层分别铺展于涂布机上；通过挤压的方式得到含有芍药苷的贴剂，干燥后，成品中含水量为5-9％。

优选的，含有芍药苷的经皮给药制剂的制备方法，包括如下步骤：

骨架材料、黏性剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂和水的重量份比为：0.1～0.2∶0.8～1∶2～3∶0.01～0.02∶0.01～0.02∶6～7；将混合物II、III混合后，再与混合物I混合；干燥后，成品中含水量为6-8％。

如上所述含芍药苷的经皮给药制剂在制备防治心脑血管疾病药物中的应用。

芍药苷(paeoniflorin)分子式：C₂₃H₂₈O₁₁，分子量480.05。

芍药苷结构式：

经测定芍药苷的油水分配系数的对数值为-0.44，表明芍药苷的水溶性较强，理论上分析难于透过皮肤角质层而被吸收。本实验针对芍药苷水溶性较强这一特点，选择与其性质相似的水溶性基质处方及透皮吸收促进剂组合，并且在处方组成中加入5-8份的水，优选6-7份水；最终成品中含水量为按重量/重量计为4-10％，优选含水量按重量/重量计为5-9％，更优选含水量按重量/重量计为6-8％；使芍药苷能够很好地溶解并均匀分散在基质中，保证制剂的成型性及药物与制剂的稳定性，同时使药物易透过皮肤并具有较好的药效，能够显著提高药物的生物利用度。

根据芍药苷经皮给药制剂的用途不同，可选择不同的剂型，比如用于防治冠心病可选择贴剂、巴布剂等，优选为贴剂。作为本发明的典型的经皮给药制剂，列举以下贴剂，也可根据常法调制成其它外用制剂，对制剂形态没有任何限制。

本发明所述的含有芍药苷的经皮给药制剂，可用于在制备防治心脑血管疾病药物中的应用，尤其适用于冠心病。

优选的含有芍药苷的经皮贴剂在制备防治心脑血管疾病中的应用。药效研究表明，本发明所述的含有芍药苷的贴剂对冠心病具有较好的防治作用。

皮肤过敏及刺激性试验表明，含有芍药苷的经皮制剂对敷贴局部无刺激性和致敏性，对人体较为安全。

本发明所述方法制成的芍药苷经皮给药制剂，可至少含芍药苷10mg/cm²，载药量大，大大减少给药次数，经过稳定性考察，符合药典要求。通过全面的药理实验考察，发现对动物的皮肤无刺激性；药物在大鼠体内缓慢释放，在24h的生物利用度为35.5％；48h的生物利用度为44.4％，而芍药苷口服给药的生物利用度仅为1.3％，因此本发明所述的含有芍药苷的经皮给药制剂可大大提高生物利用度。防治大鼠心肌梗死的有效剂量为231mg/贴。

本发明所述的芍药苷经皮给药制剂作用缓和，对皮肤无刺激性，在体内血药浓度持久稳定，适合长期给药，增加患者的适应性，并具有给药方便的特点。建议人的临床用量为规格为21-25mg/cm²的芍药苷贴剂10cm²，可贴于胸前皮肤，一次一贴，1-2天/贴。该制剂的制备工艺简单，对环境无污染，适合工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例及实验例详细说明本发明技术方案的实施，但不应由此限定本发明的实施范围。

本实施例中所述的芍药苷可合成，可市购，亦可由赤芍、牡丹皮等药材中分离获得。例如：可经过水或有机溶剂提取后，经大孔树脂吸附，水或乙醇洗脱制得(北京中医药大学学报，2006，29(4)：267-269)。从植物中提取分离得到的芍药苷，可含有常规杂质或该植物中其它结构类似成份。本发明所用芍药苷，按药典方法进行含量测定，其芍药苷含量不低于80％，以90％以上为优选，以95％以上为最优。

实施例1优选的芍药苷贴剂及其制备方法

处方：以下各组分均为重量份

芍药苷           1.5份

卡波姆(U10)      0.2份

聚丙烯酸钠(7S)   1.0份

氯化铝           0.2份

柠檬酸           0.015份

甘油             2.26份

氮酮             0.5份

丙二醇           4份

水               7份

羟苯乙酯         0.0021份

制备方法：

按处方羟苯乙酯在蒸馏水中充分溶解均匀后作为水相，备用；卡波姆、芍药苷与适量水相充分溶胀并分散均匀，得混合物I；聚丙烯酸钠、甘油、氮酮、丙二醇与适量水相混和均匀，得混合物II；柠檬酸、氯化铝和剩下的水相混和溶解，得混合物III。将混合物I、II、III合并后充分搅拌；或者先将混合物II、III混合后，再加入混合物I；将得到的总混合物倒入涂布机上背衬层与保护层之间(可用BT-S-1小型涂布机或者GST-II水凝胶中试涂布机，涂布厚度0.5-3.5mm、涂布速度2-6米/分钟)；通过挤压的方式得到含有芍药苷的贴剂，贴剂自动被压出切割后，将样品放置1小时后放于烘箱中40℃烘烤，称重法控制失水量，成品中含水量约为7％，取出后切割、分装。

含量测定：用高效液相色谱法测定芍药苷的含量，色谱条件为：色谱仪：JASCOPU-1580；色谱柱：RP-C18柱(250×4.6mm，5μm)；柱温：27.2℃；流速：1ml/min；进样量10μl；流动相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钠(20∶80)；检测波长：230nm。得到含芍药苷23.1mg/cm²的贴剂，包装即可。

按照中国药典2005版一部附录II贴膏剂项下检测指标进行检测，均符合药典要求。

实施例2优选的芍药苷贴剂及其制备方法

处方：以下各组分均为重量份

芍药苷          1.0份

卡波姆(980)     0.25份

聚丙烯酸钠(7M)  0.8份

氢氧化铝        0.018份

酒石酸          0.02份

甘油            2.5份

氮酮            0.5份

丙二醇          1份

水              7.5份

羟苯甲酯        0.002份

制备方法：

按处方取羟苯甲酯在蒸馏水中充分溶解后备用；按照实施例1的制备方法制备，即得含芍药苷15.7mg/cm²的贴剂，含水量约为8.9％，包装即可。

实施例3优选的芍药苷贴剂及其制备方法

处方：

芍药苷                  0.8份

聚乙烯醇                0.1份

交联聚丙烯酸钠(NP-700)  0.8份

氢氧化镁                0.025份

酒石酸                  0.02份

山梨醇                  2.8份

1-甲基-2-吡咯烷         0.7份

水                      6.8份

制备方法：

按照实施例1的制备方法制备，区别在于无防腐剂，即得含芍药苷12.5mg/cm²的贴剂，包装即可。

实施例4优选的芍药苷贴剂及其制备方法

处方：

芍药苷                  1.2份

聚乙烯吡咯烷酮          0.15份

交联聚丙烯酸钠(NP-800)  0.6份

丙二醇                  0.02份

氯化镁                  0.015份

油酸                    2.0份

二甲基亚砜              0.3份

水         7.8份

制备方法：

按照实施例1的制备方法制备，即得含芍药苷18.7mg/cm²的贴剂，含水量约为8.2％，包装即可。

实施例5优选的芍药苷贴剂及其制备方法

处方：

芍药苷              1.5份

卡波姆(940)         0.3份

聚丙烯酸钠(7M)      0.5份

聚乙二醇            2.8份

氯化钠              0.015份

柠檬酸              0.025份

尿素                4.0份

二甲基亚砜          0.8份

水                  5.0份

制备方法：

按照实施例1的制备方法制备，区别在于无防腐剂，含芍药苷23.4mg/cm²的贴剂，含水量约为4.5％，包装即可。

实施例6优选的芍药苷贴剂及其制备方法

处方：

芍药苷                1.0份

骨架材料为卡波姆(U10) 0.15份

聚丙烯酸钠(7S)        0.8份

氢氧化铝     0.01份

酒石酸       0.01份

甘油         2.5份

氮酮         0.5份

丙二醇       3份

水           7份

羟苯乙酯     0.002份

制备方法：

按照实施例1的制备方法制备，得含芍药苷23.4mg/cm²的贴剂，含水量约为5.8％，包装即可。

实施例7优选的芍药苷贴剂及其制备方法

处方：

芍药苷                1.2份

骨架材料为卡波姆(980) 0.1份

聚丙烯酸钠(7M)        1.0份

甘羟铝                0.02份

柠檬酸                0.02份

甘油                  2.3份

氮酮                  0.3份

丙二醇                3份

水                    7份

羟苯乙酯              0.002份

制备方法：

按照实施例1的制备方法制备，得含芍药苷18.7mg/cm²的贴剂，含水量约为6.5％，包装即可。

实施例8芍药苷贴剂药物释放率考察

受试动物：Wistar大鼠♂(180-200g)腹部皮肤

所用仪器：Frans扩散池；水浴温度：37±1℃

接受池体积：7ml；

供试品：按照实施例1处方制备的芍药苷贴剂；

实验方法：将贴剂贴于预处理的皮肤上，固定在释放池上，注入接收液生理盐水在设定的时间点取样，滤过，测定浓度，计算单位面积累计透过量和累计透过率，实验数据见表1。

表1芍药苷贴剂不同时间点的体外累积透过率

其体外24小时单面积累计透过量为9.63mg/cm²和累计透过率为56.61％。

取上述的芍药苷贴剂，高效液相色谱法测定的色谱条件为：

HPLC：Shimadzu SPD-10ATVP液相色谱仪；Shimadzu SPD-10Avp紫外检测器；色谱柱：Agilent XDB-C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-0.4％醋酸水溶液(17.5∶82.5)，进样量：20μL；流速：1.0mL/min；检测波长：230nm；柱温：室温；检测灵敏度：1.000AUFS。

实施例9芍药苷贴剂的药物释放率考察

受试动物：Wistar大鼠♂(180-200g)腹部皮肤

所用仪器：Frans扩散池；水浴温度：37±1℃

接受池体积：7ml；

供试品：分别按照实施例2-7处方制备的芍药苷贴剂；

实验方法：将贴剂贴于预处理的皮肤上，固定在释放池上，注入接收液生理盐水在设定的时间点取样，滤过，测定浓度，计算单位面积累计透过量和累计透过率，实验数据见表2。

表2芍药苷贴剂体外24h的累积透过率

实施例10：芍药苷贴剂在体透过能力考察试验

实验方法：取Wistar大鼠12只，雌雄各半，随机分成两组。分别为芍药苷静脉注射给药组和芍药苷贴剂给药组。

芍药苷静脉注射给药组：静脉注射芍药苷40mg/kg，给药后分别于0，0.5，2，5，10，20，30，45，60，90，120，150，180，240，360min取血，经预处理后测定，用HPLC法分别测定其中芍药苷的血药浓度，色谱条件参见实施例8。

芍药苷贴机组：给药方式为单次，贴于胸前给药(贴剂样品按实施例5方法制作)，给药量为120.4mg/贴/只，给药后分别于0h、4h、8h、12h、24h、32h、48h取血，给药24h后处死3只大鼠，48h后处死3只大鼠，处死大鼠后，立即取下贴剂。血浆和皮肤样品经过预处理后，用HPLC法分别测定其中芍药苷的血药浓度，色谱条件同上。

实验结果：

给药后芍药苷经皮吸收入血后，4h时血药浓度较大，芍药苷的平均浓度为19.81mg/L；血药浓度随时间延长而减小。到24h时血药浓度为2.96mg/L，48h时为0.94mg/L。吸收较快，血浆中药物浓度较高，且维持时间较长，有利于药物在体内发挥药效。

用梯形面积法计算血药浓度时间曲线下面积(AUC)。经计算，贴剂组24h的AUC0-24＝228.62mg·h/L，48h的AUC0-48＝285.82mg·h/L，静脉给药组AUC0-t＝42.75mg·h/L。因此，芍药苷贴剂的绝对生物利用度：F0-24h＝228.62×40/(602×42.75)×100％＝35.5％；F0-48h＝285.82×40/(602×42.75)×100％＝44.4％。即F0-24h＝35.5％；F0-48h＝＝44.4％

由以上实验数据可知，贴剂中芍药苷经皮吸收较快，而且血浆中药物浓度较高，且维持时间较长，有利于药物在体内发挥药效。

以下通过药效实验说明本发明所述的含有芍药苷的经皮皮制剂的作用效果，尤其是含有芍药苷的贴剂用于防治心脑血管疾病的作用效果。但并不因此限于本发明所述的含有芍药苷的透皮制剂的用途。

实验例1：芍药苷贴剂对垂体后叶素所致大鼠实验性心肌缺血的影响

供试品：按照实施例1处方制备的芍药苷贴剂；

取Wistar大鼠50只，随机分为5组，空白对照组(贴空白贴剂)、模型组(贴空白贴剂)、芍药苷贴剂(约含芍药苷23.1mg/cm²)小剂量(5cm²)组、芍药苷贴剂中剂量(10cm²)组、芍药苷贴剂大剂量(20cm²)组，每组10只，单次给药，贴于腹部。采用舌下静脉注射垂体后叶素建立大鼠心肌缺血模型，以造模前后15s、30s、1min、5min、10min、15min时T波变化绝对值、心率及其变化百分率为观测指标，研究药物对心肌缺血大鼠心电图的影响。实验数据均以均数±标准差(x±s)表示，模型组与空白对照组比较，其它剂量组均与模型组比较，采用F检验和t检验进行统计分析。结果见表3和表4。

结果评价标准

T波变化绝对值出现统计学差异的时间点个数n	4≤n≤6	2≤n＜4	1个	无
					有效性评价标准	良好的抗心肌缺血活性	有抗心肌缺血活性	可能具有抗心肌缺血活性	未见抗心肌缺血活性

1)芍药苷贴剂对垂体后叶素所致实验性心肌缺血大鼠T波变化绝对值的影响：

表3芍药苷贴剂对实验性心肌缺血大鼠II导联心电图T波变化绝对值的影响

(x±s，单位：mV，n＝10)

注：与空白对照组比较，^ΔΔP＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05 ^**P＜0.01

由表3可知，舌下静脉注射垂体后叶素后，与空白对照组比较，模型组在各时间点均显著升高T波变化绝对值，经统计学处理差异具有显著性(P＜0.05或P＜0.01)；与模型组比较，芍药苷贴剂小剂量组(相当于116mg/贴)在1min、芍药苷贴剂中剂量组(相当于231mg/贴)在5min-10min、芍药苷贴剂大剂量组(相当于463mg/贴)在1min-10min时能够显著降低T波变化绝对值，经统计学处理差异具有显著性(P＜0.05或P＜0.01)。

2)芍药苷贴剂对垂体后叶素所致实验性心肌缺血大鼠心率及其变化百分率的影响：

表4芍药苷贴剂对实验性心肌缺血大鼠心率变化百分率的影响

(x±s，单位：mV，n＝16)

注：与空白对照组比较，^ΔΔΔP＜0.001。

由表4可知，舌下静脉注射垂体后叶素后，与空白对照组比较，模型组在各时间点均显著降低心率，其变化百分率经统计学处理差异具有非常显著性(P＜0.001)；与模型组比较，芍药苷贴剂小剂量组(116mg/贴)、芍药苷贴剂中剂量组(231mg/贴)和芍药苷贴剂大剂量组(463mg/贴)在各时间点对心率变化百分率均没有明显影响，经统计学处理差异均无显著性(P＞0.05)。

结论：芍药苷贴剂中、大剂量组具有抗心肌缺血的活性，且中大剂量组具有一定的量效关系，起效剂量约为231mg/贴。

实验例2：芍药苷贴剂对大鼠脑中动脉结扎所致大鼠脑梗死的影响。

将Wistar大鼠96只，随机分为6组，每组16只，分别为：假手术组、模型组、阳性药组(尼莫地平30mg/kg)、芍药苷贴剂(约含芍药苷23.1mg/cm²)小剂量(5cm²)组、芍药苷贴剂中剂量(10cm²)组、芍药苷贴剂大剂量(20cm²)组。芍药苷贴片单次给药，贴于腹部；尼莫地平灌胃给药。采用结扎大鼠大脑中动脉复制局部脑梗死的动物模型，观察其对局部脑缺血及梗死的影响，考察其对脑梗死面积的影响。结果见表5：

表5芍药苷贴剂对大脑中动脉结扎所致脑梗死面积占全脑面积的

百分比的影响(x±s，n＝16)

注：与假手术组比较，^ΔΔΔP＜0.001；与模型组比较，^**P＜0.01

由上表5可见，大脑中动脉结扎后，模型组损伤严重，脑梗死面积显著增大。与模型组比较，尼莫地平组及药物各组均能明显减轻脑动脉缺血导致的局部脑梗死，显著缩小脑梗死面积，芍药苷贴剂的大剂量组与阳性药组作用相当。

同时，本发明人分别采用实施例2-7中制备得到的芍药苷贴剂进行“芍药苷贴剂对垂体后叶素所致大鼠实验性心肌缺血的影响”和“芍药苷贴剂对大脑中动脉结扎所致大鼠脑梗死的影响”。结果表明，不同含量的芍药苷贴剂同样具有抗心肌缺血作用和改善脑梗死情况，且随着给药剂量增加，作用效果也明显增加。

Claims (15)

1.一种含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于含有效剂量的芍药苷、基质、透皮吸收促进剂和水。

2.权利要求1所述含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于芍药苷、基质、透皮吸收促进剂重量份比为0.8～1.8∶0.63～6.35∶0.3～4.5；所述透皮吸收促进剂选自氮酮及其同系物、丙二醇、二甲基亚砜、泊洛沙姆、油酸、亚油酸、尿素、薄荷醇中的任意一种或选自它们的混合物；该含有芍药苷的经皮给药制剂的含水量按重量/重量计为4-10％。

3.权利要求2所述含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于芍药苷、基质和透皮吸收促进剂的重量份比为：1～1.5∶1～4∶1～2.5；所述透皮吸收促进剂是氮酮及其同系物与丙二醇的混合物；所述氮酮同系物为α-吡咯酮、N-甲基吡咯酮、5-甲基吡咯酮；该含有芍药苷的经皮给药制剂的含水量按重量/重量计为5-9％。

4、权利要求2所述含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于基质中含骨架材料、黏性剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂。

5、权利要求4所述含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于基质中骨架材料、黏性剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂的重量份比为：0.1～0.3∶0.5～1∶2～4∶0.015～0.025∶0.015～0.025；所述透皮吸收促进剂氮酮和丙二醇的重量份比为1∶2～10；含有芍药苷的经皮给药制剂的含水量按重量/重量计为6-8％。

6、权利要求5所述含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于该骨架材料、黏性剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂的重量份比为：0.1～0.2∶0.8～1∶2～3∶0.01～0.02∶0.01～0.02；所述氮酮和丙二醇的重量份比为1∶4～8。

7、权利要求4所述含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于，

所述的骨架材料选自丙烯酸聚合物、卡波姆、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、西黄耆胶中的任意一种或选自它们的混合物；

所述黏性剂选自聚丙烯酸盐，甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钠中的任意一种或选自它们的混合物；

所述的保湿剂选自甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇中的任意一种或选自它们的混合物；

所述的交联剂选自氯化铝、氯化镁、氯化钙、氯化钠、复合铝盐、氢氧化铝、氢氧化镁或氢氧化钙的任意一种；

所述的交联调节剂选自柠檬酸、酒石酸、油酸或乳酸中的任意一种。

8、权利要求7所述含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于，

所述骨架材料为卡波姆(U10,980,940)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；所述聚丙烯酸盐为聚丙烯酸钠、交联聚丙烯酸钠；所述保湿剂为甘油、山梨醇；所述交联剂为氯化铝、氢氧化铝、氢氧化镁、氯化镁、氯化钠；所述交联调节剂为酒石酸、柠檬酸、油酸。

9、权利要求1所述含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于含有防腐剂。

10、权利要求9所述的含有芍药苷的经皮给药制剂，其中防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯或苯甲酸中的任意一种。

11、权利要求2所述含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于制剂的形态为贴剂。

12、权利要求11所述含有芍药苷的经皮给药制剂，其特征在于含有保护层和背衬层，其中保护层选自防粘纸、塑料薄膜、铝箔-聚乙烯复合膜或PET基材离型膜；背衬层为棉布或无纺布。

13、权利要求2-12任一权利要求所述含有芍药苷的经皮给药制剂的制备方法，包括如下步骤：

骨架材料、黏性剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂和水各组分的重量份比为：0.1～0.3∶0.5～1∶2～4∶0.015～0.025∶0.015～0.025∶5～8；

取骨架材料、芍药苷与水混合，得混合物I；取黏性剂、保湿剂、透皮吸收促进剂及水混和，得混合物II；取交联剂、交联调节剂及水混和，得混合物III；将混合物I、II、III混合后，倒入涂布机上；将背衬层与保护层分别铺展于涂布机上；通过挤压的方式得到含有芍药苷的贴剂，干燥后，成品中含水量为5-9％。

14、权利要求13含有芍药苷的经皮给药制剂的制备方法，其特征在于：

骨架材料、黏性剂、保湿剂、交联剂、交联调节剂和水的重量份比为：0.1～0.2∶0.8～1∶2～3∶0.01～0.02∶0.01～0.02∶6～7；将混合物II、III混合后，再与混合物I混合；干燥后，成品中含水量为6-8％。

15、权利要求1-12任一权利要求所述含芍药苷的经皮给药制剂在制备防治心脑血管疾病药物中的应用。