CN102283820B

CN102283820B - 格拉司琼经皮贴剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102283820B
Application number: CN201110219451.0A
Authority: CN
Inventors: 方亮; 赵南晰
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2011-08-02
Filing date: 2011-08-02
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2031-08-02
Also published as: CN102283820A

Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种经皮通透性好、疗效持久平稳、价格低廉的格拉司琼经皮贴剂及其制备方法。该经皮贴剂由背衬层、载药压敏胶层及防粘层构成，载药压敏胶层由主药格拉司琼、压敏胶、经皮吸收促进剂组成，其中主药格拉司琼的用量占0.2wt%-15wt%，压敏胶用量占70wt%-95wt%，经皮吸收促进剂用量占0.5wt%-20wt%。

Description

格拉司琼经皮贴剂及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药技术领域，特别提供了一种5-HT₃受体拮抗剂格拉司琼的经皮贴剂及其制备方法。

背景技术：

无论在发达国家还是发展中国家，癌症都是导致人们死亡的主要原因。据中国医师协会统计，我国现有癌症患者约310万，每年新增发病人数大概是220万，每年的死亡人数是160万。癌症患者在接受放化疗过程出现的严重恶心及呕的吐现象（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）极大地降低了患者的依从性，影响治疗效果，最终将严重影响患者对治疗的信心甚至放弃治疗。因而能有效预防和治疗放化疗后恶心、呕吐等副作用的药物受到了医生和广大癌症患者的极大欢迎。

目前抗呕吐药物主要分为以下几种：5-HT₃受体拮抗剂、吩噻嗪类、丁酰苯类、抗组胺药、抗胆碱能药、酰苯胺类和其它药物，其中以5-HT₃受体拮抗剂的临床应用最为广泛。因其对5-HT₃受体有高度选择性，对呼吸和血流动力学无明显影响，所以成为防治CINV的首选。其作用机制是选择性阻断位于化学感受诱发区和迷走神经末梢的5-HT₃受体，从而达到中枢外周的双重抑制作用。

格拉司琼是一种强效高选择性的外周和中枢神经系统5-HT₃受体拮抗剂。对因放化疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用，且不具有其他止吐药物的副作用，如锥体外系反应。与昂丹司琼相比，格拉司琼具有药效强、用量少等优势。

目前格拉司琼在国内的上市剂型较为单一，仅有片剂、胶囊剂和注射剂。注射剂需要在特定的环境和专业人员的操作下才能使用，而且病人要承受一定的痛苦；口服给药具有较强的首过效应，生物利用度低，更为重要的是，在恶心和呕吐为主要病症的前提下，应用止吐口服制剂是不尽合理的。因此开发一种能够维持治疗剂量，同时还可以防止疼痛、降低胃肠道副作用的格拉司琼新剂型是具有重大意义的。

经皮给药系统（Transdermal delivery system, TDDS）是一种新型的给药系统，具有避免口服给药引起的不良反应和肝脏的首过效应，血药浓度平稳，使用方便，可随时中断给药，以及缓控释等诸多优点。因此，认为放、化疗后和术后的透皮止吐疗法具有提高疗效、减轻患者痛苦的潜能。针对这一课题，已有一些文献和专利进行了报道。

美国专利W098/53815公开了在丙烯酸黏合剂中包含托烷司琼或格拉司琼且适合于经皮给药的组合物。然而经证实在含有亲核部分，如羟基、羧基等的黏合剂存在时不适合，这种不稳定性涉及药物与聚合物黏合剂内交联的增加，且药物的碱性可以催化此过程。WO2004069141、EP20040708393和中国专利200480003579.1公开了用于格拉司琼透皮给药的黏合剂贴剂，其中包含非酸性亲核部分的丙烯酸黏合剂，对比阐述了含有非酸性羟基集团压敏胶比含有羧基压敏胶可能明显增加格拉司琼的经皮通透量。但是，这种非酸性的羟基集团仍可能与格拉司琼结合形成氢键，阻碍药物从压敏胶中的释放。中国专利200810228371.X公开了一种格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂，该发明在贴剂制备过程中加入了少量氢氧化钠水溶液。然而，极性小分子的加入会改变整个压敏胶体系的性质、影响体系的稳定性，而且加入的氢氧化钠会增加贴剂对皮肤的刺激性。

2008年美国FDA批准了一种商品名为Sancuso®的格拉司琼经皮贴剂上市，然而其昂贵的价格（国内网站售价为614美元，合人民币4,111元）使许多癌症患者及家属望而却步，以致他们无法从这种新的制剂中获益。

目前我国还未见自主研发的格拉司琼贴剂上市，这表明现有的技术还有待于提高和完善，人们期望获得一种疗效更突出、使用更安全、价格更低廉的格拉司琼贴剂产品。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种经皮通透性好、疗效持久平稳、价格低廉的格拉司琼经皮贴剂及其制备方法。该经皮贴剂由背衬层、载药压敏胶层及防粘层构成，载药压敏胶层由主药格拉司琼、压敏胶、经皮吸收促进剂组成；如有需要还可以加入惰性填充剂、增塑剂、增黏剂和抗氧剂等，各项用量分别为1wt%~10wt%。

载药压敏胶层中，主药格拉司琼为游离碱形式，用量占0.2wt%~15wt%。市售格拉司琼原料药均为其盐酸盐，因而在制备贴剂前需自制格拉司琼游离碱。以浓度为0.1mol/L ~ 1mol/L的氢氧化钠水溶液滴定盐酸格拉司琼水溶液，至不再有白色沉淀产生。用适宜的单一或混合有机溶剂对以上混合物进行萃取，脱水后蒸发有机溶剂即得格拉司琼游离碱。所用有机溶剂包括脂肪醇类、醚类、烷烃类、卤代烷烃类、脂肪酸酯类，其中优选烷烃类、卤代烷烃类及脂肪酸酯类。

不同有机溶剂萃取得到的格拉司琼游离碱存在不同的结晶形态及物理性质。物理性质的差异主要表现在熔点方面，如乙醚萃取物的熔点为152.95℃，而二氯甲烷萃取物的熔点为121.62℃。熔点较低的化合物具有更好的经皮通透性，因此本方法优选熔点为(122±2) ℃的格拉司琼游离碱为制备贴剂的原料药。

压敏胶所选用的基质材料为不含有官能团的丙烯酸类聚合物以及它们的衍生物，优选国民淀粉公司代号为DT-4098的压敏胶，其用量为载药压敏胶层的70wt％~95wt％。

处方前研究结果显示：有机酸薄荷醇衍生物对格拉司琼经皮通透能力的促进作用明显优于相同浓度的常用促进剂，如薄荷醇壬酸酯的促透能力为油酸的2.43倍；且当二者联合应用时的促透能力为单独使用薄荷醇壬酸酯时的1.53倍，具有一定的协同作用。因此，在进行贴剂处方设计时选择有机酸薄荷醇衍生物作为主要的经皮吸收促进剂，以常用促进剂作为辅助。

贴剂处方中的经皮吸收促进剂包含A、B两组化合物，它的选用可能为A组中的单一化合物，亦可选用A组中的某一组分与B组中的一个或一个以上化合物联合应用，且具有协同作用。A组化合物为中国专利CN200710158246.1 中所述的有机酸薄荷醇衍生物，有机酸选自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、乳酸、水杨酸、肉桂酸，其中优选有机酸碳链长度为5~10的化合物；B组化合物包括一些常用的促进剂，如：薄荷醇、桉树脑、α-蒎烯、d-苎烯、3-蒈烯、α-萜品醇、松油-4-醇、香芹醇、α-红没药醇、香芹酮、长叶薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、葑酮、环己烯氧化物、苎烯氧化物、蒎烯氧化物、环戊烯氧化物、驱蛔萜、7-氧杂二环[2,2,1]正庚烷、黄樟脑、橙花叔醇、香叶醇、桉叶油、土荆芥子油、衣兰油、樟脑、冰片、二甲基亚砜、癸基甲基砜、氮酮、油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、NexACT88、甘油单油酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、单月桂酸甘油酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、三油酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆、Transcutol P、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氨基酸及其酯、卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、鞘磷脂、SEPA等，其用量为载药压敏胶层的0.5wt%~20 wt%。

背衬层选用织物或非织物，可以为铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚氨酯膜、聚乙烯单层膜、聚烯烃单层膜、乙烯醋酸乙烯酯膜或弹性无纺布。防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸、氟聚合物涂层聚酯膜离型膜和聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜。

制备工艺为将主药格拉司琼与经皮吸收促进剂溶解在适宜的有机溶剂中，如酮类、脂肪醇类、脂肪醇酯类或它们的混合物，其用量可以根据药物的溶解性和含药压敏胶层混合物的流动性进行调节。再加入压敏胶，充分混匀后转移涂布于防粘层上，经20℃~100℃的阶段升温干燥，然后用背衬层覆盖，冲切成一定大小、规格即可。载药压敏胶层厚度可以为20~200μm。

应用于本发明体外经皮通透实验的皮肤模型为家兔腹部皮肤或巴马香猪腹部皮肤。试验装置为水平双室扩散池，有效扩散面积为0.95cm²,接收池体积为3.0ml，试验过程中进行持续磁力搅拌，搅拌速度为600~800rpm，使用外周循环水浴维持体系的温度为32℃。

本发明提供的格拉司琼经皮贴剂选用格拉司琼游离碱为原料药，其经皮通透能力明显强于盐酸格拉司琼；所使用的主要经皮促进剂有机酸薄荷醇衍生物使药物的经皮通透量得到了很大的提高，并且促进剂的联合应用具有很好的促透效果；该贴剂可通过调节给药面积控制给药剂量，使疗效持久平稳，可实现连续7天持续释放药物；若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；本贴剂还具有粘附性、柔顺性好等优点。

附图说明：

附图1为不同有机溶剂萃取得到的格拉司琼游离碱DSC图谱，(A)为实施例1制得的格拉司琼游离碱的熔点，(B)为实施例2制得的格拉司琼游离碱的熔点；

附图2为实施例3、4、5分别制得的经皮贴剂中主药格拉司琼的体外经皮通透行为曲线，所用皮肤模型为离体家兔腹部皮肤（n=4）；

附图3为实施例6制得的贴剂中主药格拉司琼经家兔腹部皮肤的体外通透行为曲线，对照组为不含有促进剂的经皮贴剂（n=4）；

附图4为实施例7制得的贴剂中主药格拉司琼游离碱经家兔腹部皮肤的体外通透行为曲线（n=4）；

附图5为实施例7-3所得的贴剂中主药格拉司琼经不同动物腹部皮肤连续七天的体外通透行为曲线（n=4）。

具体实施方式：

通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是：本发明决不仅限于实施例，或者仅表现为实施例。

实施例1

将1.0g盐酸格拉司琼溶解于20ml蒸馏水中，以0.2mol/L的氢氧化钠水溶液进行滴定至不再有白色沉淀产生。用120ml二氯甲烷分5次萃取，合并萃取液，加入适量的无水硫酸钠脱水，然后旋转蒸发即得格拉司琼游离碱。

实施例2

除用乙醚进行萃取外，用实施例1相同的方法，制得格拉司琼游离碱。

实施例3

将二氯甲烷萃取得到的格拉司琼游离碱0.1g溶于2.0g乙酸乙酯中，与5.0g国民淀粉公司的丙烯酸酯类压敏胶DT-4098充分混匀，按一定厚度均匀涂布于防粘层上，经过25℃、40℃、100℃阶段干燥，然后覆盖弹性无纺布作为背衬层，冲切，即得厚度为100μm、面积为50cm²的经皮贴剂。

实施例4

将乙醚萃取得到的格拉司琼游离碱0.1g溶于2.0g乙酸乙酯中，与5.0g国民淀粉公司的丙烯酸酯类压敏胶DT-4098充分混匀，按一定厚度均匀涂布于防粘层上，经过25℃、40℃、100℃阶段干燥，然后覆盖弹性无纺布作为背衬层，冲切，即得厚度为100μm、面积为50cm²的透皮贴剂。

实施例5

将盐酸格拉司琼0.11g溶解于1.0g乙酸乙酯和1.0g无水乙醇的混合物中，与5.0g国民淀粉公司的丙烯酸酯类压敏胶DT-4098充分混匀，按一定厚度均匀涂布于防粘层上，经过25℃、40℃、100℃阶段干燥，然后覆盖弹性无纺布作为背衬层，冲切，即得厚度为100μm、面积为50cm²的透皮贴剂。

实施例6

按表1所示配方（重量百分比）首先将二氯甲烷萃取得到的游离碱、促进剂溶解于1.5g丙酮中，然后加入压敏胶DT-4098，充分混合均匀，按一定厚度涂布于防粘层上，经过20℃、40℃、80℃阶段干燥，然后用背衬层弹性无纺布复合，制成厚度为100μm、面积为52 cm²的压敏胶分散型贴剂。

表1

贴片编号	格拉司琼	促进剂	压敏胶（DT-4098）
				6-1	1%	——	至100%
6-2	1%	10%薄荷醇油酸酯	至100%
				6-3	1%	10%薄荷醇癸酸酯	至100%
6-4	1%	10%薄荷醇壬酸酯	至100%

实施例7

按表2所示配方（重量百分比）首先将二氯甲烷萃取得到的游离碱、促进剂溶解于2g乙酸乙酯中，然后加入压敏胶DT-4098，充分混合均匀，按一定厚度涂布于防粘层上，经过20℃、40℃、80℃阶段干燥，然后用背衬层聚酯类复合膜复合，制成厚度为100μm、面积为52 cm²的压敏胶分散型贴剂。

表2

Figure 2011102194510100002DEST_PATH_IMAGE002

实施例8

将二氯甲烷萃取得到的格拉司琼游离碱0.01g溶于2.0g乙酸乙酯中，与5.0g国民淀粉公司的丙烯酸酯类压敏胶DT-4098充分混匀，按一定厚度均匀涂布于防粘层上，经过25℃、40℃、100℃阶段干燥，然后覆盖弹性无纺布作为背衬层，冲切，即得厚度为80μm、面积为70cm²的透皮贴剂。

实施例9

将二氯甲烷萃取得到的格拉司琼游离碱0.88g溶于2.0g乙酸乙酯中，与5.0g国民淀粉公司的丙烯酸酯类压敏胶DT-4098充分混匀，按一定厚度均匀涂布于防粘层上，经过25℃、40℃、100℃阶段干燥，然后覆盖弹性无纺布作为背衬层，冲切，即得厚度为60μm、面积为40cm²的透皮贴剂。

实施例10

将二氯甲烷萃取得到的格拉司琼游离碱0.1g溶于2.0g乙酸乙酯中，与1.9g不含官能团的丙烯酸酯类聚合物充分混匀，按一定厚度均匀涂布于防粘层上，经过25℃、40℃、100℃阶段干燥，然后覆盖弹性无纺布作为背衬层，冲切，即得厚度为70μm、面积为35cm²的透皮贴剂。

实施例11

将二氯甲烷萃取得到的格拉司琼游离碱0.72g、油酸1.45g溶于2.0g乙酸乙酯中，与5.0g国民淀粉公司的丙烯酸酯类压敏胶DT-4098充分混匀，按一定厚度均匀涂布于防粘层上，经过25℃、40℃、100℃阶段干燥，然后覆盖弹性无纺布作为背衬层，冲切，即得厚度为50μm、面积为35cm²的透皮贴剂。

实施例12

将二氯甲烷萃取得到的格拉司琼游离碱0.1g、Transcutol P 0.03g溶于2.0g无水乙醇中，与5.0g国民淀粉公司的丙烯酸酯类压敏胶DT-4098充分混匀，按一定厚度均匀涂布于防粘层上，经过25℃、40℃、100℃阶段干燥，然后覆盖弹性无纺布作为背衬层，冲切，即得厚度为100μm、面积为50cm²的透皮贴剂。

实施例13

将二氯甲烷萃取得到的格拉司琼游离碱0.1g、薄荷醇乳酸酯0.3g和丙二醇0.2g溶于2.0g丙酮中，与5.0g国民淀粉公司的丙烯酸酯类压敏胶DT-4098充分混匀，按一定厚度均匀涂布于防粘层上，经过25℃、40℃、100℃阶段干燥，然后覆盖弹性无纺布作为背衬层，冲切，即得厚度为100μm、面积为50cm²的透皮贴剂。

实施例14

将二氯甲烷萃取得到的格拉司琼游离碱0.1g、薄荷醇乳酸酯0.3g和丙二醇0.2g溶于1.5g乙酸乙酯与1.0g无水乙醇组成的混合溶剂中，然后加入增塑剂增塑剂0.62g并与5.0g国民淀粉公司的丙烯酸酯类压敏胶DT-4098充分混匀，按一定厚度均匀涂布于防粘层上，经过25℃、40℃、100℃阶段干燥，然后覆盖弹性无纺布作为背衬层，冲切，即得厚度为120μm、面积为40cm²的透皮贴剂。

实施例15

将二氯甲烷萃取得到的格拉司琼游离碱0.1g、薄荷醇乳酸酯0.3g和丙二醇0.2g溶于1.5g乙酸乙酯与1.0g无水乙醇组成的混合溶剂中，然后加入增塑剂增塑剂0.06g并与5.0g国民淀粉公司的丙烯酸酯类压敏胶DT-4098充分混匀，按一定厚度均匀涂布于防粘层上，经过25℃、40℃、100℃阶段干燥，然后覆盖弹性无纺布作为背衬层，冲切，即得厚度为120μm、面积为40cm²的透皮贴剂。

Claims

1.格拉司琼经皮贴剂，由背衬层、载药压敏胶层及防粘层构成,其特征在于：载药压敏胶层包括主药格拉司琼、压敏胶、经皮吸收促进剂，其中主药格拉司琼的用量占0.2wt%～15wt%，压敏胶用量占70wt%～95wt%，经皮吸收促进剂用量占0.5wt%～20 wt%,所述的格拉司琼为熔点为122±2℃的格拉司琼游离碱，压敏胶所选用的基质材料为不含有官能团的丙烯酸类聚合物以及它们的衍生物，所述的经皮吸收促进剂包含A、B两组化合物，选用A组中的单一化合物，或选用A组中的某一组分与B组中的化合物联合应用；所述的A组经皮吸收促进剂为有机酸薄荷醇衍生物，所述的B组经皮吸收促进剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、异丁醇、正十二醇、正辛醇中的一种或两种；或二甲基亚砜、癸基甲基砜的一种或两种；或油酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、dodecyl-2-N,N-dimethylaminopropionate hydrochloride、三油酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯、油酸乙酯、甘油单油酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、单月桂酸甘油酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯中的一种或多种；或泊洛沙姆、Transcutol P、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80的一种或多种；或薄荷醇及其有机酸酯、桉树脑、α-蒎烯、d-苎烯、3-蒈烯、α-萜品醇、松油-4-醇、香芹醇、α-红没药醇、香芹酮、长叶薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、葑酮、环己烯氧化物、苎烯氧化物、蒎烯氧化物、环戊烯氧化物、驱蛔萜、7-氧杂二环[2,2,1]正庚烷、黄樟脑、橙花叔醇、香叶醇、桉叶油、土荆芥子油、衣兰油、樟脑、冰片中的一种或多种；或N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1,5-二甲基-2-吡咯烷酮中的一种或两种；或氮酮、1-(2-(decylthio)ethyl)azocyclopentan-2-one、Dermac SR-38中的一种或两种；或尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯的一种或两种；或二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的一种或两种；或卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、鞘磷脂的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的格拉司琼经皮贴剂，其特征在于，载药压敏胶层中添加惰性填充剂、增黏剂和抗氧剂，其用量分别为载药压敏胶层的1wt %～10wt %。

3.根据权利要求1所述的格拉司琼经皮贴剂，格拉司琼游离碱的制备过程为：以浓度为0.1mol/L ～ 1mol/L的氢氧化钠水溶液滴定盐酸格拉司琼水溶液，至不再有白色沉淀产生，用适宜的单一或混合有机溶剂对以上混合物进行萃取，脱水后蒸发有机溶剂即得。

4.根据权利要求3所述格拉司琼游离碱的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为脂肪醇类、醚类、烷烃类、卤代烷烃类或脂肪酸酯类。

5. 根据权利要求1所述的格拉司琼经皮贴剂，其特征在于：所述的有机酸薄荷醇衍生物中，有机酸选自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、乳酸、水杨酸或肉桂酸。

6. 根据权利要求1所述的格拉司琼经皮贴剂，其特征在于：背衬层所选用的材料为铝聚乙烯复合膜、聚酯类复合膜、聚氨酯膜、聚乙烯单层膜、聚烯烃单层膜、乙烯醋酸乙烯酯膜或弹性无纺布。

7. 根据权利要求1所述的格拉司琼经皮贴剂，其特征在于：防粘层所选用的材料为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸、氟聚合物涂层聚酯膜离型膜和聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜。

8. 根据权利要求1所述的格拉司琼经皮贴剂，其特征在于：所述载药压敏胶层厚度为20～200μm，贴剂使用面积为10～100cm²。

9. 一种如权利要求1所述的格拉司琼经皮贴剂的制备方法，其特征在于：将主药格拉司琼与经皮吸收促进剂溶解在适宜的有机溶剂中，或者再添加适量的惰性填充剂、增黏剂和抗氧剂，再加入压敏胶充分混合后，转移涂布于防粘层上，经过20℃～100℃的程序升温干燥，然后用背衬层覆盖，冲切成一定大小、规格即可。

10.根据权利要求9所述的格拉司琼经皮贴剂的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为酮类、脂肪醇类、脂肪醇酯类或它们中两种以上的混合物，其用量根据药物的溶解性和含药压敏胶层混合物的流动性进行调节。

11. 权利要求1所述的格拉司琼经皮贴剂在制备预防和治疗放化疗或手术后引发的恶心及呕吐现象药物中的应用。