CN106692113A - 一种治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗偏瘫的士的宁贴剂及其制备方法。本发明贴剂由背衬层、药物储库与防黏层组成，药物储库包括主药士的宁、透皮促进剂与压敏胶，其中士的宁用量占药物储库质量的0.2wt%～10wt%，透皮促进剂占药物储库质量的0.5wt%～20wt%。本发明贴剂所含士的宁能持续地从药物储库中释放，并可恒速地经皮吸收而维持相对稳定的血药浓度，故本发明贴剂能避免士的宁注射给药时因血药峰浓度所致的毒性反应，为士的宁临床治疗中风偏瘫提供了一种安全有效的新剂型，具有可预见的社会与经济价值。

Description

一种治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂及其制备方法。
背景技术
脑卒中，俗称中风，是因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄，闭塞或破裂而造成急性脑血液循环障碍。在我国，脑卒中是一种发病率、死亡率与致残率都非常高的中老年人疾病，50-70%存活患者遗留偏瘫、失语等严重后遗症，给社会和家庭带来沉重的负担。中风偏瘫目前主要采用运动疗法、物理疗法、康复工程等治疗手段，但这些方法多需专业的医护人员参与，康复周期长，治疗费用高。目前治疗中风偏瘫可选用的临床药物较少，通常使用中药辅助治疗，然而中药治疗中风偏瘫需由专业的中医师根据患者的病情对症下药，其临床疗效也往往因人而异。
士的宁能选择性兴奋脊髓，增强骨骼肌的紧张度，且能增强大脑皮质的感觉中枢功能，临床可用于偏瘫的治疗。士的宁生理活性极强，其注射液常规给药剂量为每日仅需单次皮下或肌内注射1mg，而且士的宁也是剧毒物质，治疗指数窄，注射量超过5mg即可出现士的宁中毒的症状，易引起面、颈部肌肉僵硬，角弓反张，惊厥等严重不良反应，甚至导致患者因呼吸肌的强直收缩、麻痹而窒息死亡。士的宁目前仅有注射剂上市，因注射给药后血药浓度能快速地达到峰值而易引起毒副作用，故硝酸士的宁注射液在治疗中风偏瘫的临床用药实践中鲜有应用。经皮给药贴剂所含的药物能以恒定的速率经皮吸收进入体循环，并可在给药后较长一段时间内维持有效的血药浓度，疗效持久平稳。若需中断给药，只需患者自行揭去贴剂即可。但由于皮肤角质层具有优良的屏障作用，药物往往经皮渗透速率非常低，难以经皮吸收达到全身有效的血药浓度。士的宁为亲酯性的生物碱，分子式C21H22N202，相对分子质量为334，易溶于氯仿，略溶于水和乙醇，具有适于经皮吸收的理化性质。
发明内容
本发明针对现有技术存在的缺陷，提供一种治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，具体地是提供有一种士的宁经皮给药系统，能使士的宁以适宜的速率经皮吸收进入体循环，且能在给药后一段时间内达到并维持有效的血药浓度，达到安全有效地治疗中风偏瘫的目的。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
提供一种治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，由载药压敏胶层、背衬层与防黏层组成，其特征在于，所述的载药压敏胶层包括以下重量百分比的各组分组成：
士的宁 0.2～10wt%；
经皮吸收促进剂 0.5～20wt%，压敏胶余量；其中，所述背衬层为含铝聚乙烯复合膜、PVC或弹性无纺布，所述防黏层为表面经硅油防黏处理的含氟聚酯膜或纸。
由于皮肤的优良屏障，大多数药物难以经皮吸收达到全身有效的血药浓度，因此，提高士的宁经皮吸收的速率是士的宁透皮贴剂经皮吸收达到全身有效血药浓度的关键技术；也是需要突破的技术门槛。本发明提供的士的宁经皮贴剂创造性地士的宁游离碱为原料药，应用有机酸类作为促透剂能大大的提高士的宁经皮吸收的速率，且经过对各组分的优化可以达到本发明所述铁剂可以长期以稳定的速率释放士的宁，达到安全有效地治疗效果。
进一步地，所述的载药压敏胶层包括以下重量百分比的各组分组成：
士的宁 0.5～5wt%；
经皮吸收促进剂 1～15wt%，压敏胶余量。
更进一步地，所述的载药压敏胶层包括以下重量百分比的各组分组成：
士的宁 1～3wt%；
经皮吸收促进剂 2～8wt%，压敏胶余量。
进一步地，所述的压敏胶为丙烯酸酯压敏胶、硅酮压敏胶、聚异丁烯压敏胶中的一种或两种及以上组成，优选为硅酮压敏胶。
进一步地，所述的经皮吸收促进剂为氮酮类、脂肪酸酯类、脂肪酸类、醇类、表面活性剂类、胺类、萜类经皮吸收促进剂中的一种或两种及以上组成。
更进一步地，所述的脂肪酸类经皮吸收促进剂为油酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸或硬脂酸；优选为质量比为1:1的肉豆蔻酸异丙酯和月桂酸。
更进一步地，所述的萜类经皮吸收促进剂为冰片、薄荷脑、香芹酮、薄荷醇、柠檬烯或萜品油烯；优选为柠檬烯、萜品油烯。
进一步地，所述压敏胶层还包括重量百分比为1%～10%的功能添加剂；所述功能添加剂为惰性填充剂、增粘剂、抗氧剂中的一种或两种及以上组成。
进一步地，所述载药压敏胶层厚度为50µm～500µm；所述压敏胶层面积为10cm2 ～100cm2 ，优选为20cm2 ～80cm2。
本发明还提供一种制备上述任意一项所述治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂的方法，其特征在于：将士的宁、压敏胶和经皮吸收促进剂混合均匀，涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成型，制得所述士的宁经皮贴剂。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，可有效避免目前已上市的硝酸士的宁注射剂存在的给药后迅速达到血药峰浓度，易出现士的宁中毒的症状的问题，提供一种能让士的宁以相对恒定速率通过皮肤，达到全身治疗效果的临床治疗中风偏瘫用的士的宁新剂型；通过对各组分的精确选择以及优化调整，本发明制备得到的士的宁贴剂的家兔药动学的研究表明，本发明贴剂能在给药1h达到全身有效的血药浓度，并且在给药后24小时内维持血药浓度相对稳定；本贴剂使用方便，若要中断给药，只需揭去贴剂即可；本贴剂还具有黏贴性能好，贴敷舒适等优点。
本发明提供的治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，所述士的宁能以适宜的速率经皮吸收进入体循环而达到有效的血药浓度，并能在给药后一段时间内维持血药浓度相对稳定，且制备方法简单稳定，易于工业化生产，为临床治疗中风偏瘫提供一种安全有效的士的宁新剂型。
说明书附图
图1为贴剂组家兔体内的士的宁血药浓度—时间曲线；
图2为肌肉注射组家兔体内的士的宁血药浓度—时间曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明。除非特别说明，本发明实施例中采用的原料和方法为本领域常规市购的原料和常规使用的方法，所使用的设备为本领域常规设备。
实施例1
将0.4g士的宁与19.6g的硅酮压敏胶7-4301混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例2
将0.4g士的宁与19.6g的硅酮压敏胶7-4302混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例3
将0.4g士的宁与19.6g的丙烯酸酯压敏胶87-4098混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例4
将0.4g士的宁与19.6g的丙烯酸酯压敏胶87-2677混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例5
将0.4g硝酸士的宁与19.6g的硅酮压敏胶7-4302混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
体外经皮吸收实验：
以新鲜的去毛猪耳朵皮肤为模型，采用立式经皮吸收扩散池，其接收池容积为6.8mL，实验过程中将贴片粘贴在猪耳朵皮肤的角质层一侧，真皮层一侧朝向接收池，向接收池中注满pH7.4的磷酸缓冲液，固定好接受池与扩散池，将其置于37℃循环水浴中，磁力搅拌转速设为300r/min，透皮开始后第1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、24h取样1ml，取样后立即补充新鲜的接收液，高效液相色谱法测定接收液中士的宁的浓度。以士的宁累积透皮量Q（µg.cm-2）为纵坐标，时间t（h）为横坐标，进行线形回归，y = ax + b，a 为透皮速率常数J(µg·cm-2·h-1)。
表1 士的宁不同压敏胶贴剂中药物经皮渗透参数（mean±S.D，n=4）
实施例 J(µg·cm-2·h-1) Q24h(µg·cm-2)
1 0.22±0.14 6.10±1.41
2 0.25±0.06 7.41±2.61
3 0.20±0.20 5.29±1.95
4 0.11±0.01 3.11±0.95
5 0.06±0.01 1.75±0.35
J：透皮速率常数；Q24h：24小时累积透皮量
结论：游离士的宁在硅酮压敏胶7-4302中的透皮速率以及24小时透皮累积量最大；硝酸士的宁在硅酮压敏胶7-4302中的透皮速率以及24小时透皮累积量远远低于游离士的宁。
实施例6
将0.1g士的宁与19.9g的硅酮压敏胶7-4301混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例7
将1.0g士的宁与19.0g的硅酮压敏胶7-4302混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例8
将1.5g士的宁与18.5g的丙烯酸酯压敏胶87-4098混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
表2不同含量士的宁贴剂中药物经皮渗透参数（mean±S.D，n=4）
实施例 J(µg·cm-2·h-1) Q24h(µg·cm-2)
2 0.25±0.06 7.41±2.61
6 0.10±0.20 3.16±0.92
7 0.27±0.04 8.01±1.86
8 0.23±0.01 7.15±1.95
结论：在硅酮压敏胶7-4302含2%士的宁时透皮速率及24小时透皮累积量接近到峰值。
实施例9
将0.4g士的宁、1.0g油酸分散于18.6g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例10
将0.4g士的宁、1.0g月桂酸分散于18.6g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例11
将0.4g士的宁、1.0g棕榈酸分散于18.6g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例12
将0.4g士的宁、1.0g桉叶素分散于18.6g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例13
将0.4g士的宁、1.0g柠檬烯分散于18.6g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例14
将0.4g士的宁、1.0g萜品油烯分散于18.6g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例15
将0.4g士的宁、1.0g氮酮分散于18.6g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例16
将0.4g士的宁、0.2g氮酮分散于19.4g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实施例17
将0.4g士的宁、1.0g肉豆蔻酸异丙酯分散于18.6g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实验例18
将0.4g士的宁、0.5g月桂酸、0.5g柠檬烯分散于18.6g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实验例19
将0.4g士的宁、0.5g月桂酸、0.5g氮酮分散于18.6g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
实验例20
将0.4g士的宁、0.5g月桂酸、0.5g肉豆蔻酸异丙酯分散于18.6g硅酮压敏胶7-4302中，混合均匀后涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成贴剂。
表3 不同促透剂种类对士的宁贴剂中药物经皮透过的影响（mean±S.D.）（n=4）
实施例 J(µg·cm-2·h-1) Q24h(µg·cm-2)
2 0.25±0.06 7.41±2.61
9 0.31±0.08 9.34±4.33
10 1.22±1.15 25.75±6.14
11 0.64±0.35 15.02±11.98
12 1.04±0.11 19.36±2.30
13 1.59±0.21 30.57±3.43
14 1.37±0.02 25.41±8.79
15 1.19±0.31 28.70±5.63
16 1.05±0.31 25.30±4.25
17 1.69±0.02 33.01±6.98
18 2.08±0.79 43.68±14.87
19 1.82±1.11 38.34±9.18
20 2.85±1.09 48.68±16.71
结论：与不含促透剂相比加入促透剂能增大士的宁贴剂中药物的透皮速率以及累积透皮量，在脂肪酸类促透剂中以月桂酸的促透作用最为明显，在萜烯类促透剂中以柠檬烯的促透作用最为明显。联合促透剂的效果优于单一促透剂，月桂酸和肉豆蔻酸异丙酯1:1合用对士的宁的促透作用最优。
士的宁注射液与贴剂的家兔体内药动学研究
贴剂的压敏胶与透皮促进剂均会对贴剂所含士的宁经皮吸收可能产生重要的影响，本发明士的宁贴片的制剂组方进行了研究，优选实施例20的贴剂制剂处方，该处方体外透皮吸收速率为2.85±1.09µg·cm-2·h-1（见表3）。本发明贴剂士的宁稳态经皮吸收速率达到2.85µg·cm-2，若按给药面积50cm2计算，本发明贴剂士的宁经皮吸收量高达3.42mg，而士的宁临床用药仅需每日单次皮下或肌内注射1mg，故本发明贴剂经皮给药完全可能达到全身有效的血药浓度。
为验证本发明贴剂在体内是否能达到有效的血药浓度到并维持稳定的血药浓度，对士的宁注射液与表3中编号20所得的士的宁贴剂分别进行了家兔药动学的实验研究。
将8只体重相近的家兔随机分为贴剂组和肌肉注射组，每组4只。按最优配方制备贴片，在贴剂组家兔背部同一部位预先用电推剪剃去兔毛，将4cm×4cm大小的贴片粘贴脱毛部位皮肤上，用医用胶带固定；肌肉注射组家兔于后腿肌肉处按0.2mg/kg注射硝酸士的宁溶液。贴剂组家兔在给药后0h、0.5h、1、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、25h、26h、28h、32h、36h从家兔耳缘静脉采血0.3ml；肌肉注射组家兔在0h、0.08h、0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、13h从家兔耳缘静脉采血0.3ml，分离出血浆并采用UPLC/MS/MS测定血浆中的士的宁浓度，所得家兔体内的士的宁血药浓度—时间曲线分别如附图1、附图2所示。
士的宁家兔肌注0.3mg/kg时，给药10分钟内家兔出现剧烈抽搐，四肢肌肉强直，呼吸急促，家兔中毒死亡。家兔肌注0.2mg/kg约15分钟时出现四肢肌肉强直，呼吸急促等中毒症状，2.0小时后家兔基本恢复；据此推测家兔肌注0.2mg/kg产生疗效的较佳时间段应为2.0至4.0小时，2.0小时与4.0小时对应的血药浓度分别为17.6ng/ml与9.0ng/ml。本发明剂家兔经皮给药后约1小时血药浓度即可达到21ng/ml，随后24小时内血药浓度维持相对稳定，围绕在10ng/ml上下波动，据此推断本发明贴剂经皮给药后应能达到治疗的血药浓度。

Claims (10)

1.一种治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，由载药压敏胶层、背衬层与防黏层组成，其特征在于，所述的载药压敏胶层包括以下重量百分比的各组分组成：
士的宁 0.2～10wt%；
经皮吸收促进剂 0.5～20wt%，压敏胶余量；其中，所述背衬层为含铝聚乙烯复合膜、PVC或弹性无纺布，所述防黏层为表面经硅油防黏处理的含氟聚酯膜或纸。
2.根据权利要求1所述治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，其特征在于，所述的载药压敏胶层包括以下重量百分比的各组分组成：
士的宁 0.5～5wt%；
经皮吸收促进剂 1～15wt%，压敏胶余量。
3.根据权利要求2所述治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，其特征在于，所述的载药压敏胶层包括以下重量百分比的各组分组成：
士的宁 1～3wt%；
经皮吸收促进剂 2～8wt%，压敏胶余量。
4.根据权利要求1所述治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，其特征在于，所述的压敏胶为丙烯酸酯压敏胶、硅酮压敏胶、聚异丁烯压敏胶中的一种或两种及以上组成，优选为硅酮压敏胶。
5.根据权利要求1所述治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，其特征在于，所述的经皮吸收促进剂为氮酮类、脂肪酸酯类、脂肪酸类、醇类、表面活性剂类、胺类、萜类经皮吸收促进剂中的一种或两种及以上组成。
6.根据权利要求5所述治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，其特征在于，所述的脂肪酸类经皮吸收促进剂为油酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸或硬脂酸；优选为质量比为1:1的肉豆蔻酸异丙酯和月桂酸。
7.根据权利要求5所述治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，其特征在于，所述的萜类经皮吸收促进剂为冰片、薄荷脑、香芹酮、薄荷醇、柠檬烯或萜品油烯；优选为柠檬烯、萜品油烯。
8.根据权利要求1所述治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，其特征在于，所述压敏胶层还包括重量百分比为1%～10%的功能添加剂；所述功能添加剂为惰性填充剂、增粘剂、抗氧剂中的一种或两种及以上组成。
9.一种制备如权利要求1至8任意一项所述治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂的方法，其特征在于：将士的宁、压敏胶和经皮吸收促进剂混合均匀，涂布于防粘层上，在50～80℃下干燥，再与背衬层复合，冲切成型，制得所述士的宁经皮贴剂。
10.根据权利要求1至8任意一项所述治疗偏瘫的士的宁经皮贴剂，其特征在于，所述载药压敏胶层厚度为50µm～500µm；所述压敏胶层面积为10cm2 ～100cm2 ，优选为20cm2 ～80cm2。
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