KR100857509B1 - 글루코사민을 포함하는 관절염 치료용 경피흡수제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 글루코사민 또는 그의 염을 포함하는 관절염 치료용 경피흡수제제에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 약효의 신속한 발현, 피부투과도, 및 약효의 장기 지속성이 우수하고, 피부 자극성이 낮아 장기간 사용시에도 아무런 부작용 없이 글루코사민을 안전하게 체내로 전달할 수 있어, 경구투여가 곤란한 소아나 노인의 골관절염 치료에 특히 유용하다.

글루코사민, 관절염, 경피흡수제제

Description

글루코사민을 포함하는 관절염 치료용 경피흡수제제 {Transdermal preparation comprising glucosamine for treating arthritis}

도 1은 무모 마우스 피부에서의 본 발명의 실시예 1 내지 5에 따른 경피흡수제제로부터 글루코사민의 시간에 따른 피부투과량을 나타낸 그래프이다.

본 발명은 글루코사민 또는 그의 염을 포함하는, 보다 바람직하게는 글루코사민 또는 그의 염을 포함하고 경피흡수촉진제, 수용성 고분자, 약효증진제, 보습제 및 pH 조정제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함하는 관절염 치료용 경피흡수용 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 1) 약물 보호층, 2) 상기 경피흡수용 조성물을 포함하는 약물 함유층, 및 3) 박리층을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제에 관한 것이다.

글루코사민(C₆H₁₃ON₅)은 헥소사민의 일종이며, 대표적인 천연 아미노당(糖)으 로 키토사민이라고도 한다. 주로 D체, 2-아미노-2-데옥시-D-글루코오스로 존재하고, 동식물ㆍ미생물의 다당류, 특히 무코다당ㆍ당단백질 및 당지질의 구성성분이며, 그의 L체는 스트렙토마이신의 구성성분이다. N-아세틸화 중합체인 키틴을 염산으로 가수분해하면 염산염으로서 얻어진다. 유리의 글루코사민은 녹는점이 110℃(분해)이고 물에 잘 녹아 염기성을 나타내며 불안정하다. 염산염은 안정하며, 결정을 잘 형성하고 물에 잘 녹으며, 변선광(變旋光)을 나타낸다. 고유광회전도는 [α]D²⁰=＋72.5이고, 펠링액을 환원하며, 페닐히드라진 아세트산염과 반응하여 D-글루코오스, D-만노오스와 동일한 오사존을 생성한다. 모르건-엘손 반응으로 검출되고, 아황산으로 탈(脫)아미노되어 2, 5-안히드로당(키토오스)으로 변한다

연골은 연골세포와 기질로 구성되어 있는데, 연골 기질을 구성하는 주요한 성분이 콜라겐 (10~15%)과 프로테오글리칸(5~10%)이다. 프로테오글리칸은 한 줄의 중심단백(core protein)에 여러 개의 글리코스아미노글리칸이 붙어있는 구조를 가지고 있는데, 이 글리코스아미노글리칸과 프로테오글리칸을 만드는 과정에 쓰이는 주요 성분이 바로 글루코사민이다.

글루코사민은 구성 형태상 글루코스와 아민이 합쳐진 것으로, 우리 몸에서는 주로 글루타민이 아민을 글루코스에 내어줌으로써 생성되지만, 노화가 되면서 생성률은 점차 떨어지게 되며 일반식사로는 충분한 양을 섭취하기가 어렵다. 통상 조개류의 키틴(chitin)으로부터 만들어진 글루코사민이 건강기능식품으로 경구 투여된다. 이렇게 경구 투여된 글루코사민은 간을 제외하고는 관절의 연골에 가장 많이 흡수되고 실제로 방사선 동위원소를 붙인 실험에 의하면 연골세포에 의해 프로테오글리칸을 합성하는데 사용되어지는 것으로 보고되고 있다.

현재까지 글루코사민은 가장 효과적인 골관절염 제제로 알려져 있다. 1960년대에 독일에서 최초로 퇴행성 관절염에 효과가 있다는 임상연구 결과가 발표되었으며 당시는 주사형 제제의 글루코사민을 사용하였다. 1980년대로 들어서면서 이탈리아 제약회사인 Rotta에서 현재 사용하는 경구용 제제를 만들었고, 이후 그 편리성에 따라 경구용 제제가 주종을 이루고 있다.

2000년 McAlindon 등이 JAMA에 발표한 글루코사민과 콘드로이틴의 관절염에 대한 효과 여부에 관한 메타분석(metaanalysis)에 따르면, 글루코사민은 보통의 효과, 콘드로이틴은 큰 효과가 있는 것으로 결론 내리고, 적어도 4주는 지나야 효과가 커지므로 최대한의 효과를 얻기까지는 한 달 이상의 복용이 필요함을 보고하였다.

또한, 2002년 Karel Pavelka 등도 Arch Int Med에 이와 비슷한 보고를 하였다. 본 보고서에 따르면, 3년 후 위약군에서는 평균 관절강의 축소가 -0.19mm로 의미 있게 좁아졌던 것에 반해 글루코사민 투여군에서는 +0.04mm로 통계학적으로 의미 있는 변화가 없었고, 증상에 있어서는 위약군에서는 적은 정도의 호전을 보였으나, 글루코사민 투약군에서는 시작 시점과 비교해서 증상점수가 20~25% 정도 개선되는 효과를 보였으며, 두 군간의 약물 복용에 따른 부작용에 있어서 유의한 차이는 없었다고 한다.

이 두 논문은 글루코사민이 비교적 장기적 투여에도 거의 부작용이 없는 안 전한 약이며 증상의 완화뿐 아니라 질병 조절제(disease modifying agent)로서의 역할을 하고 있음을 강력히 시사하고 있다.

이와 같이 글루코사민은 관절염 치료제로서 광범위하게 사용되고 있음에도 불구하고 현재까지 글루코사민을 포함하는 경피흡수제제가 개발된 바가 없다. 경피흡수제제는 주사제나 경구제에 비해 피부에 붙여서 적용가능하기 되기 때문에 부작용 발현의 가능성이 낮고, 환자도 편리하게 사용할 수 있는 장점이 있다.

이에, 본 발명자들은 글루코사민을 포함하는 경피흡수제제가 투여 후 신속히 효과를 발현할 뿐 아니라, 지속적인 피부투과성을 나타내고, 피부자극이 거의 없음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 글루코사민을 포함하는 경피흡수제제를 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 경피흡수제제는 투여 후 신속히 약효를 발현할 뿐 아니라, 피부투과도 및 약효의 장기 지속성이 우수하고, 피부 자극성이 낮아 장기간 사용시에도 아무런 부작용 없이 글루코사민을 안전하게 체내로 전달할 수 있어, 경구투여가 곤란한 소아나 노인의 골관절염 치료에 특히 유용하다.

본 발명은 글루코사민 또는 그의 염을 포함하는 관절염 치료용 경피흡수용 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는 상기 경피흡수용 조성물은 경피흡수촉진제, 수용성 고분자, 약효증진제, 보습제 및 pH 조정제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 1) 약물 보호층, 2) 상기 경피흡수용 조성물을 포함하는 약물 함유층, 및 3) 박리층을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제에 관한 것이다.

이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.

본 발명의 경피흡수용 조성물은 유효성분으로서 글루코사민 또는 그의 염을 포함한다. 본 발명의 조성물에 있어서, 글루코사민 또는 그의 염의 함량은 바람직하게는 0.1 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 20중량%를 함유한다. 이러한 배합비율은 약물의 피부투과도, 약효의 지속성 및 약물의 안정성 등을 양호하게 유지하며, 경제적으로도 우수한 글루코사민 함유 경피흡수제제를 제공할 수 있다는 측면에서 바람직하다. 여기서, 글루코사민의 배합량이 0.1 중량% 미만일 경우에는 충분한 약효를 얻을 수 없고, 배합량이 25중량%를 초과하면 약물의 결정 석출 및 점착력 감소 등의 문제가 발생할 우려가 있다.

바람직하게는 상기 경피흡수용 조성물은 경피흡수촉진제, 수용성 고분자, 약효증진제, 보습제 및 pH 조정제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함 할 수 있다.

상기 경피흡수촉진제는 글루코사민의 경피흡수를 돕는 작용을 한다. 경피흡수촉진제는 피부에 자극적이지 않고 흡수 촉진효과 발현이 빠르고 가역적이어야 하며 목적하는 약물의 투과만을 선택적으로 촉진시켜야 하고 다른 물질의 투과나 체내에서의 물질소실에는 영향을 미치지 않아야 한다.

본 발명에 있어서, 경피흡수촉진제로는 경피흡수제제에 사용되는 일반적인 종류가 사용 가능하며, 바람직하게는 탄화수소 (예: 알칸, 알켄 등), 알코올 (예: 알카놀, 알케놀, 에탄올과 같은 1가 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등과 같은 글리콜 등), 지방산 (예: 라우르산, 올레산, 스테아르산 등), 에스테르 (예: 디부틸 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리세릴 모노라우레이트 등), 아미드 (예: 2-피롤리돈 등), 계면활성제 (예: 트윈 20), 테르펜 (예: 멘톨, 유칼립톨 등), 유레아 및 아존으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함한다. 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 라우르산, 스테아르산, 올레산, 디부틸 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리세릴 모노라우레이트, 디메틸설퍼옥사이드, 피롤리돈, 트윈, 에탄올, 멘톨 및 유칼립톨로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 경피흡수촉진제로 사용될 수 있다.

이와 같은 흡수촉진제들은 여러 가지 기전을 통하여 피부투과를 촉진하게 되는데, 예를 들어, 계면활성제의 경우에는 각질층과 작용하여 단백질을 변형시키는 것으로 알려져 있다. 이 효과는 극성이 있는 약물에 더욱 효과적인데 이는 계면활성제가 케라틴이라고 하는 세포내 경로의 단백질 성분의 물질과 강하게 작용하기 때문이다. 올레산이나 아존과 같은 물질은 각질층의 지방성분에 작용해 유동성을 증가시킴으로써 약물의 흡수를 증가시킨다.

본 발명의 경피흡수용 조성물에서, 경피흡수촉진제의 바람직한 함량은 0.1 내지 30 중량%이다. 여기서, 경피흡수촉진제의 함량이 0.1 중량% 미만일 경우 유효성분인 글루코사민의 흡수촉진 효과 및 일정한 약물방출성을 제대로 발휘하기 어려우며, 30 중량%를 초과할 경우 경피흡수촉진제와 글루코사민과의 상호작용에 의해 약물의 방출이 저하될 우려가 있으며 함량증가에 따른 점착물성의 저하가 우려되어 바람직하지 못 하다.

상기 수용성 고분자는 바람직하게는 젤라틴, 히아루론산 또는 그의 염, 콜라겐, 잔사 고무, 아카시아 고무, 구어 고무, 카라기산, 아르긴산, 아르긴산나트륨, 한천, 아라비아 고무, 토라간 고무, 카라야 고무, 펙틴, 녹말, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 가용성 녹말, 카르복시메틸녹말, 디알데히드녹말, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아크릴레이트, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산-2-에틸헥실 공중합체, 메틸비닐에테르-무수말레산 공중합체 및 이소부틸렌-무수말레인산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함한다. 수용성 고분자는 경피흡수제제 제조시 톨루엔과 같은 용매에 용융하여 사용하는 폴리이소부틸렌과 같은 고분자에 비해 사용이 용이하고 피부에 대한 자극이 적어 바람직하다. 그러나 본 발명에 있어서 수용성 고분자 이외의 고 분자 사용을 배제하는 것은 아니다.

더욱 바람직하게는 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산나트륨, 및 카르복시셀룰로스나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 수용성 고분자로 사용될 수 있다.

본 경피흡수용 조성물에서 수용성 고분자의 바람직한 함량은 0.5 내지 50 중량%이며, 이 범위 내에서 수용성 고분자가 수분 함량의 유지 및 안정성 향상, 피부에 대한 부착성 증가의 기능을 효과적으로 발휘할 수 있다.

상기 약효증진제로는 바람직하게는 천연유황, 선인장추출물, 박하유, 라벤다, 로즈마리 및 세이지로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 사용된다. 이들 약효증진제는 글루코사민의 관절염 치료 효능을 상승시키는 역할을 한다. 본 경피흡수용 조성물에서 약효증진제의 바람직한 함량은 0.1 내지 10 중량%이다.

박하(Menthol)는 꿀풀과의 다년생 초본으로, 진경작용, 진통작용 및 방부작용이 있는 것으로 알려져 있다. 박하는 꽃피기전, 꽃핀 후, 가을 1년 3차에 걸쳐 줄기를 베어서 수증기 증류한 것을 사용한다. 그렇게 수득된 정유의 70 ~ 90%는 멘톨 성분으로, 구체적으로 L-멘톨, 이소-멘톤, 피넨, 캄펜, 리모넨 등이 포함될 수 있으며, 그 밖에 성분으로는 비타민C, 카로틴, 피톨, 베타인 등이 포함될 수 있다.

천연유황(MSM)은 피부 조직에서 수분의 손실을 막고, 피부의 탄력성을 유지시켜주는 기능을 한다. 또한, 피부조직에 침착된 유해 물질을 해독시켜 주는 것으로 알려져 예로부터 광물질 유황은 피부병 치료제로 자주 사용되어 왔다. 또한 연 골과 근육 등에서 유황대사의 이상으로 인한 만성 관절 질환에 효과적이며, 항알레르기 작용도 인정되고 있다. 음용하면 장의 유동이 촉진되어 변비를 없애고 담즙준비를 도와 간기능을 개선시켜 준다.

라벤다(Lavender)는 지중해연안, 유럽남부, 유럽중부, 인도, 프랑스남부가 원산지인 꿀풀과에 속하는 다년초로, 학명은 Lavendula L.이다. 라벤다는 정신을 안정시키고 숙면을 유도하며 불면증과 두통등의 진통에 좋은 것으로 알려져 있다. 또한, 햇빛에 의한 화상이나 피부개선에 효과가 있으며 살균, 진정, 진통, 방충작용을 할 뿐만 아니라, 정신을 편안하게 하여 숙면에 도움을 주며 정신을 진정시켜 준다.

로즈마리(Rosemary)는 추위에 강한(-5 ~ 0℃) 다년생의 상록 저목으로, 항균작용, 살균작용, 소독작용, 기억력증진, 무기력증 해소, 두통, 피로회복, 노화방지, 비듬억제, 눈의 세정효과, 정, 진통, 방충작용이 있는 것으로 알려져 있다.

세이지(Sage)는 Clary Sage, Tricolor Sage, Golden Variegated Sage, Pineapple Sage, Purple Sage 등의 품종을 사용한다. 약용으로는 잎을 삶아서 인후염 및 위장염에 사용한다. 방부ㆍ항균ㆍ항염 등 살균 소독작용이 있으며 염증의 소염제로도 이용한다. 또한 중풍이나 심한 운동 뒤의 피로도 씻어 준다.

상기 보습제로는 바람직하게는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 및 부틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 사용된다. 보습제는 본원발명의 경피흡 수용 조성물이 적당한 습윤상태를 유지하고, 수분의 휘산성이 향상되는데 기여한다. 본 경피흡수용 조성물에서 보습제의 바람직한 함량은 0.1 내지 40 중량%이다.

상기 pH 조정제로는 바람직하게는 시트르산, 주석산, 아세트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 및 디에탄올아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 사용되며, 본 경피흡수용 조성물의 pH를 4 내지 8, 바람직하게는 4.5 내지 7, 더욱 바람직하게는 5 내지 6.5의 범위로 조정하는 것이 바람직하다. 이러한 pH 범위에서 피부자극성의 완화, 제제로부터의 약물방출성, 경피에 대한 흡수성 및 제제의 안정성의 향상 또는 점착성의 유지를 도모할 수 있으며, pH 조정제의 함량은 pH의 농도에 따라서 적당히 사용한다. 본 경피흡수용 조성물에서 pH 조정제의 바람직한 함량은 0.1 내지 10 중량%이다.

본 발명의 글루코사민 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제는 1) 약물 보호층, 2) 상기 경피흡수용 조성물을 포함하는 약물 함유층, 및 3) 박리층을 포함하여 구성될 수 있다.

상기 약물 보호층은 약물함유층 및 약물함유층 내의 약물과 첨가물의 손실을 막기 위해 적용되는 불투과성의 층으로, 피부에 부착 또는 보관하는 동안 제제로부터 약물이 손실되는 것을 방지하기 위하여 얇고 유연성이 있으며 피부와의 반응성이 없어 알러지 반응을 야기시키지 않는 것을 사용한다. 약물보호층으로는 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈 레이트, 알루미늄 처리된 폴리에스테르 등의 단층 필름, 또는 수분흡수 능력이 있는 부직포, 면포, 직물 등과 상기 단층 필름을 적층한 다층의 라미네이트 필름 등을 사용할 수 있으며, 종래의 경피흡수제제에서 이용되고 있는 약물보호용 필름 중 어느 것을 사용하여도 무방하다.

상기 약물 함유층은 상기 언급된 글루코사민 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수용 조성물을 포함하는 층으로, 보다 바람직하게는 글루코사민 또는 그의 염을 포함하고 글루코사민의 피부침투나 약효를 높여주는 보조성분으로서, 상기 언급된 경피흡수촉진제, 수용성 고분자, 약효증진제, 보습제 및 pH 조정제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함한다. 약물 함유층의 지지체로는 종래의 경피흡수제제에서 이용되고 있는 부직포나 필름을 사용한다.

상기 박리층은 제제가 피부에 적용되기 전까지 약물함유층의 피부부착면에 부착되어 약물함유층 내의 약물과 첨가물을 보호하고 제제를 지지해주는 역할을 하며, 제품이 피부에 적용될 때 제거하는 것으로서, 종래의 경피흡수제제에서 이용되고 있는 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 알루미늄, 셀룰로오스와 같은 필름을 사용할 수 있고, 필요에 따라 이들 필름을 적층할 수 있다. 또한 박리층은 제제로부터 박리층을 제거할 때 매트릭스의 잔해가 박리층에 남지 않고 쉽게 제거되는 것을 사용하는 것이 바람직하며, 경피흡수제제에 통상적으로 사용되는 어떠한 물질이나 형태의 것을 사용해도 무방하다.

본 발명의 글루코사민 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제의 제조방법은 다음과 같다.

수용성 고분자를 정제수와 필요에 따라 보습제로 혼합 분산한 후, 필요에 따라 pH 조정제 및 기타 첨가제를 첨가하여 균일한 연합물로 만들어 A액으로 한다. 글루코사민 또는 그의 염을 필요에 따라 경피흡수촉진제와 균일하게 혼합하여 B액으로 한 후, A액 중에 B액을 교반하면서 혼합시켜 시간이 경과되면서 점착력이 증가된 약물함유층을 제조한다. 제조된 약물함유층을 코팅기로 약물보호 필름 위에 코팅하고 그 위에 박리용 필름을 붙여 본 발명의 경피흡수제제를 제조한다.

본 발명의 경피흡수제제는 패취제, 카타플라스마제, 플라스타제 등과 같은 통상의 경피투여용 제형으로 제제화될 수 있으며, 바람직하게는 카타플라스마제와 패취제의 중간형태로 일반적인 조성은 카타플라스마제를 바탕으로 하되, 코팅량과 두께는 패취제와 비슷하게 제조하여 사용 시 부착의 편리성과 피부친화성, 및 다양성을 개선시킨 제제이다.

본 발명의 경피흡수제제의 바람직한 면적은 5~140cm²이고, 바람직한 중량은 5-30g이며, 1일 1~2회 환부에 부착하는 것이 바람직하다.

본 발명의 글루코사민 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제는 글루코사민의 피부침투를 증진시키는 최적의 경피흡수촉진제의 배합에 의해 신속한 효과 발현 이 가능하고, 피부투과도 및 약효의 장기 지속성이 우수하다. 또한, 피부 적합성이 우수한 구성성분으로 이루어져 있어 홍반, 부종과 같은 피부 부작용이 적으며 장기간 사용시에도 글루코사민을 안전하게 체내에 전달할 수 있다. 따라서, 본 발명의 경피흡수제제는 24시간 약물 방출이 가능하여 경구투여가 곤란한 노인 환자들에게 특히 유용하게 사용될 수 있다.

이와 같은 본 발명을 다음의 실시예 및 시험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1~5

수용성 고분자인 젤라틴 1.75g, 폴리비닐알코올 0.88 g, 폴리아크릴산나트륨 4.1g 및 카르복시셀룰로오스나트륨 2.25g과 부형제인 카올린 4g, 보습제인 농-글리세린 18.5g 및 D-소르비톨액 17.14g을 정제수 50.5g에 혼합 분산하였다. 그 후, pH 조정제로 주석산 0.88g을 첨가하여 균일한 연합물로 제조하였다.

글루코사민 및 글루코사민염 1.5g을 하기 표1에 열거된 경피흡수촉진제와 균일하게 혼합 교반하였다.

상기 제조된 연합물 중에 글루코사민 및 경피흡수촉진제의 혼합물을 교반하면서 혼합시켜 본 발명의 경피흡수용 조성물을 제조하였다.

제조된 조성물을 코팅기로 약물보호 필름 위에 도포하고 그 위에 박리용 필름을 붙여 본 발명의 경피흡수제제를 제조하였다.

상기와 동일한 조성 및 방법을 사용하되, 하기 표 1에 기재된 경피흡수촉진제의 종류 및 함량만을 변화시켜 실시예 1 내지 5의 경피흡수제제를 제조하였다.

시험예1

상기 실시예 1 내지 5에서 제조된 글루코사민 함유 경피흡수제제의 피부투과도를 알아보기 위하여 무모마우스의 피부와 프란츠 확산셀(Franz diffusion cell, 유효면적: 4㎠, 수용사의 부피: 11㎖)을 사용하여 부침상태(Sink condition)하에서 피부투과시험을 실시하였다.

수용상(receptor phase)은 인산완충용액 pH 5.8(sigma)을 사용하여, 수용상을 프란츠 확산 셀에 채우고 37 ± 0.5℃로 유지시킨 다음 피부를 장착하고, 피부의 표피층에 상기 경피흡수제제를 부착하여 투과시험을 실시하였다. 피부는 4주령의 털이 제거된 쥐로부터 피부층만을 적출한 다음, 진피층의 지방층을 제거한 후 사용하였으며 피부를 확산 장치에 장착한 후, 실험이 진행되는 동안 수용상은 자석교반기를 이용하여 600rpm으로 교반하였다.

투과된 약물을 정량하기 위하여 도포 후 일정시간이 경과한 후, 수용상 1㎖를 취하여 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)를 수행하였으며, 프란츠 확산 셀은 다시 수용상으로 채워 넣었다. 고성능 액체크로마토그래피는 캡셀 팩 C₈ (크기 4.6 * 250mm, H₂O) 컬럼을 HPLC 컬럼 홀더에 설치하고 유속을 600㎕/분, 자외선 탐지기 파장을 195㎚로 설정하였으며, 용출용매는 아세토니트릴 : 인산완충용액 = 40 : 60 혼합용매를 사용하여 수행하였다. 인산완충용액은 인산칼륨 0.01M 및 인산 혼합용액으로 pH 1.5가 되도록 제조 하였다. 시료는 10㎕ 주입하였고, 컬럼온도는 35℃에서 HPLC시스템을 작동하여, 투과된 약물을 정량분석 하였으며, 그 결과를 표 2와 도 1에 나타내었다.

상기 표 2와 도 1로부터, 실험 시작 후 15, 30, 45, 60분까지 약 3mg정도의 글루코사민이 피부 투과되는 양상을 나타내었으며, 그 이후부터 글루코사민이 시간당 1~2mg씩 계속해서 피부 투과되었음을 확인할 수 있다. 즉, 글루코사민의 투여량(loading dose)에 따라 초기에 피부투과량이 크게 나타나고, 시간이 경과하면 초기 보다 피부투과량이 감소되지만 5시간까지 일정한 투과양상을 나타내었다. 결과적으로 국소로의 글루코사민 전달 효율이 일정시간까지 지속되었다.

결론적으로, 피부 투과 실험 결과 마우스 피부 에서 모두 Higuchi 확산식을 따르고, 초기 1시간까지의 투과량이 평균 약 3mg 정도로 1시간 이후 시간당 투과량에 비해 2배 이상 높았음을 알 수 있다.

본 발명의 글루코사민 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제는 신속한 효과 발현이 가능하고, 피부투과도 및 약효의 장기 지속성이 우수하다. 또한, 홍반, 부종과 같은 피부 자극성이 낮아 장기간 사용시에도 아무런 부작용 없이 글루코사민을 안전하게 체내에 전달할 수 있어, 24시간 약물 방출이 가능하고 경구투여가 곤란한 노인 환자들에게 특히 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (9)

1) 약물 보호층, 2) 글루코사민 또는 그의 염을 0.1 내지 25 중량% 포함하는 관절염 치료용 경피흡수용 조성물을 함유하는 약물 함유층, 및 3) 박리층을 포함하여 구성되는 경피흡수제제.

제1항에 있어서, 상기 경피흡수용 조성물이 경피흡수촉진제, 수용성 고분자, 약효증진제, 보습제 및 pH 조정제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.

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제2항에 있어서, 상기 경피흡수촉진제는 탄화수소, 알코올, 지방산, 에스테르, 아미드, 계면활성제, 테르펜, 유레아 및 아존으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.

제2항에 있어서, 상기 경피흡수촉진제의 함량은 0.1 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.

제2항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 젤라틴, 히아루론산 또는 그의 염, 콜라겐, 잔사 고무, 아카시아 고무, 구어 고무, 카라기산, 아르긴산, 아르긴산나트륨, 한천, 아라비아 고무, 토라간 고무, 카라야 고무, 펙틴, 녹말, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 가용성 녹말, 카르복시메틸녹말, 디알데히드녹말, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아크릴레이트, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산-2-에틸헥실 공중합체, 메틸비닐에테르-무수말레산 공중합체 및 이소부틸렌-무수말레인산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.

제2항에 있어서, 상기 수용성 고분자의 함량은 0.5 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.

제2항에 있어서, 상기 약효증진제는 천연유황, 선인장추출물, 박하유, 라벤다, 로즈마리 및 세이지로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.

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